BENZAMIDIN-DERIVATE MIT EINER SULFAT-GRUPPE ALS LTB4-ANTAGONISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfooxybenzamide der Formel I,
(i) worin die Reste R1, R2, R3, A1, A2, Z°, Z1, Z2, m und n die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Leukotrien B -(LTB ) Antagonisten.
Hintergrund der Erfindung Benzamidinderivate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aus dem Stand der Technik bekannt. So offenbaren zum Beispiel die Internationalen Patentanmeldungen WO 97/21670 und WO 98/11062 unter anderem Benzamidine, welche freie Hydroxygruppen aufweisen. Es gibt dort jedoch keinerlei Hinweis auf Sulfatgruppen- haltige Benzamidine.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ETB4 Antagonisten bereitzustellen, die aufgrund ihrer LJB4 antagonistischen Eigenschaften vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aufweisen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Sulfatgruppen-haltige Benzamidinderivate der allgemeinen Formel (I)
( I ) worin die Reste R1, R2, R3, A1, A2, Z°, Z1, Z2, m und n die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, eine LTB antagonistische Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in denen LTB4 Antagonisten einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Sulfooxybenza ide der allgemeinen Formel 1 worin
Z° für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
AJ und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Halogenatome, Ci-Cg- Alkyl gruppen, C2-Cg-Alkenylgruppen, Cι-C--
Haloalkylgruppen oder Ci-Cg-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder
1,3-Phenylengruppe stehen, Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel
-X -(CH2)S-X4- oder eine Einfachbindung stehen, R1 für Wasserstoff, Hydroxy, -COO-Ci-Cg-Alkyl oder -COO-C C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch
Cι-C4-Alkyl oder C C -Alkoxy substituiert sein kann, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine Ci-Cg- Alkyl, C C_-Haloalkyl, d-C8-Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder
Aralkylgruppe, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C -Alkyl stehen, X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
XJ und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantioraere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I. worin
Z° für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -Xl-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine Cι-C - Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)S-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R ' für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Cι-C -Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, XJ und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin Z° für eine Gruppe der Formel -CR4R5- steht,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine Cι-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen, vorzugsweise bedeutet A1 1,4-phenylen und A2 1,3- Phenylen, Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)S-X4- stehen, vorzugsweise bedeuten Z1 -O-CHz- und Z2 -CH2-O-
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils für 1 stehen, und s 1 bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Z° für eine Gruppe der Formel
-Xl-(CH2)r-X2-,
A2 für eine durch eine C]-C -Alkylgruppe oder C2-C -Alkenylgruppe, substituierte
1,4- -Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch eine /.-Propyl- oder AJlylgruppe substituierte 1,4- -Phenylengruppe steht,
Z2 für eine Einfachbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen, m für 0 steht, n für 1 steht, und r 2 bedeutet.
Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:
C C„- Alkyl und C C - Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Methyl, Ethyl, «-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), «-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-MethylpropyI, lJ-Dimethylethyl, w-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1- Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylproρyl, 1-Ethylproypyl, λ?-Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-MethyIpentyl, lJ-Dimethylbutyl, 1,2-
Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, lJ,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l- methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl; Ethyl, «-Propyl, /so-Propyl, n- Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder IJ -Dimethylethyl.
C2-C8- Alkenyl und C2-C4-Alkenyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Vinyl, Allyl, Prop-1-enyl, Butenyl, Pentenyi, Hexenyl, Heptenyl und Octenyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl oder Allyl.
Die Gruppe -(CH2)r- bzw. -(CH2)S- bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en). Bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). - Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoff gebundenen aromatischen Rest mit 6 bis 10 KohJenstoffatomen, vorzugsweise Phenoxy, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylengruppe gebundenen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenylalkyl, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind. Die Alkylengruppe ist in der Regel eine zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die der Formeln 1A und IB,
( IB )
Die Verbindungen IA und IB können in vivo als Metaboliten einer entsprechenden LTB4- antagonistischen Verbindung mit einer freien Hydroxygruppen entstehen und weisen im Rezeptorbindungstest folgende Kj- Werte auf:
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen: Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, cystische oder pulmonäre Fibröse, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/lschämien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt, Atherosklerose, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis
Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustände, bei denen die Kombination des LTB4 oder eines anderen Wirkstoffs (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell-Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukämie).
Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z.B. mit
Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden,
Antihistaminika, PDE4 Hemmern, Peptido-leukotrien-antagonisten und/oder PAF-
Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen. Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17 - auf die hier inhaltlich
Bezug genommen wird - dargestellt sind.
Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der
Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes, Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt.
Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5 % Wirkstoff. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien
Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen:
Formulierungsbeispiele
1. Tabletten Zusammensetzung;
Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 Gew. -Teile
Stearinsäure 6 Gew. -Teile
Traubenzucker 474 Gew. -Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet.
Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung :
Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew.-Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μ m) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 33 45 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Methoden die an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I in der Art und Weise hergestellt werden, dass man die zum Beispiel aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 97/21670 und WO 98/1 1062 bekannten Hydroxygruppen-haltige Benzamide der Formel II
(π) in der Z°, A1, A2, Z Z2, R1, R2, R3, m und n die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Schwefelsäurederivat der Formel III,
HO3S-X ( III ) worin X eine durch einen Phenolsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base und eines Metalljodids umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II oder dessen Säureadditionssalz mit einem Schwefelsäurederivat der Formel III, insbesondere Chlorsulfonsäure in einem inerten Verdünnungsmittel und in Gegenwart einer Base, oder in einem basischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin und in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalljodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljoodids, insbesondere Kaliumjodid, bei einer Temperatur von - 80 bis + 120 °C, vorzugsweise von -40 bis +100 °C, insbesondere von - 10 bis + 80 °C umsetzt. Bei den genannten bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in der Regel in 2 bis 36 Stunden, vorzugsweise 4 bis 18 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgehend von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen u.a. nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass diese Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.
Beispiel 1
Benzenecarboximidamide, 4-[[3-[[4-[ 1 -methyl- 1 -[4- (sulfooxy)phenyl]ethyljphenoxy]methylJphenyl]methoxy]-
7,54 g Benzenecarboximidamide, [[4-[[3-[[4-[l-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]-, monohydrochloride wurden in 200 ml Pyridin aufgenommen und mit 4,0 g Chlorsulfonsäure (langsam bei Raumtemperatur zugegeben) sowie einer Spur Kaliumjodid vesetzt. Die Mischung wurde 6 h bei 60°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Wasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 4,0 g (Fp. 284°C).
Beispiel 2
[lJ'-Biphenyl]-4-carboximidamide, 3'-propyl-4'-[2-[3-(sulfooxy)phenoxy]ethoxy]-
2,43 g [lJ'-Biphenyl]-4-carboximidamide, 4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)ethoxy]-3'-propyl~, monomethanesulfonate, 100 ml Pyridin und 0J g Kaliumjodid wurden zusammengegeben und unter Rühren 1,5 g Chlorsulfonsäure langsam zugetropft. Die Mschung wurde 6 Stunden bei 50-60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf 1 1 Wasser gegeben, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und 2x aus Dimethylformamid umkristallisiert. 1 ,25 g weiße Kristalle. Fp. > 270°C.
Beispiele 3-14
Analog der Beispiele 1 und 2 werden folgende Verbindungen
aus den entsprechenden Phenolen hergestellt: