AT304471B

AT304471B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-sek.Amino-2-hydroxy-3-[(p-alkenyloxy- oder p-alkinyloxy)-phenoxy]propanen und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT304471B
Application number: AT694571A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-04-03
Filing date: 1970-04-01
Publication date: 1973-01-10
Also published as: AT305983B; AT311340B; AT308722B; AT305985B; AT305982B

Description

Gegenstand der Erfindung ist einverfahren zur Herstellung von neuen 1-sek.Amino-2-hydroxy-3- (p-alke- nyloxy-oder p-alkinyloxy)-phenoxy-propanen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, wobei das mehrfach gebundene A torr'pair durch mindestens ein Kohlenwasserstoffatom vom Sauerstoffatom getrennt ist, R] eine Allyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls alkylierte Cycloalkyl-, Cycoa1kel1yl-,
EMI1.2

Cycloalkylniederalkenyl-oder Cycloalkenylniederalke-nylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalb durch niedereAlkylgruppen,

niedere Alkoxygruppen, Halogene und/oder Trifluoromethylgruppen im aromatischen Teil substituierte Aralkylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt, R, Rg und R4 unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen, niedere Alk- oxygruppen, Halogene, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Gruppen RO-, worin R die angegebene Bedeutung hat, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Cyanalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinvl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl- oder Phenylsulfonylgruppen oder insbesondere Wasserstoff bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.

Der Rest R ist vor allem eine in beliebiger Stellung verbundene gerade oder verzweigte Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Oetenyl-oder Nonenylgruppe oder eine entsprechende Gruppe mit Dreifachbindung, unter der Voraussetzung, dass das mehrfach gebundene Atompaar vom Sauerstof'atom durch vorzugsweise 2 oder 3, vor allem aber ein Kohlenstoffatom getrennt ist.

Vorzugsweise ist aber der Rest R die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe.

Als Alkylgruppen R1 kommer. vor allem niedere gerade oder besonders verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, vor allem aber Isobutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl und ganz besonders sekundäre oder tertiäre Alkylgruppen dieser Art, wie z.B. sek.Butyl. Pentyl-(2), Pentyl-(3), 1,1-Dimethyl-propyl, tert. Butyl und vor allem Isopropyl, in Frage. Als niedere Alkenylgrupper sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R zu erwähnen.

Durch Heteroatome unterbrochene bzw. durch Hydrox- uppen substituierte Alkylgruppen sind vor allem niedere Oxaalkylgruppen, vor allem solche, die sich von den genannten bevorzugten Alkylgruppen ableiten,
EMI1.3
kette eine Doppelbindung aufweisen sowie niedere Alkyl-, 2. B. Methyl- oder Äthylsubstitutionsprodukte dieser Gruppen, oder solche Gruppen, deren Ringe eine Endobindung oder eine Endoalkylengruppe enthalten.

Aralkylgruppen Rl sind insbesondere Phenylniederalkylgruppen, worin die Niederalkylgruppe 1 bis 3 Koh-
EMI1.4
ein-, zwei-oder mehrfach substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogene, wie Fluor, Brom oder insbesondere Chlor und/oder Trifluoromethylgruppen.
EMI1.5

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie, wie sich im Dosisbereich von 0,01 bis 30 mg/kg i. v. an der mit Dial narkotisierten Katze nach Isoproterenolgabe zeigen lässt, die cardialen ss-Rezeptoren, u. zw. bevorzugt vor den vaskulärc1 und bronchialen ss-Rezeptoren, und zeigen in einer Konzentration von 1 x 10-3 bis 1 # 10-6 g/ml am isolierten Kaninchenherzen nach Isoproterenolgabe ebenfalls eine ss-blockierende Wirkung. Ferner hemmen sie, wie sich in einer Dosierung von 0, 03 bis 30 mg/kg i. v. am Blutdruck der Katze zeigen lässt, die Kreislaufreflexe (CSR).

Die neuen Verbindungen können daher als B-Blocker und Antihypertensoren medikamentös bei Herz- und Kreislauferkrankungen oder psychosomatischen Symptomen dieser Art verwendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R die oben gegebene Bedeutung hat und R, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders eine verzweigte niedere Alkylgruppe dieser Art, und in erster Linie eine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und speziell die tert. Butyl- oder besser die Isopropylgruppe darstellt.

Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe ist.
EMI2.2

EMI2.3

EMI2.4

EMI2.5

EMI2.6
oder Thiocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe darstellen, oder ein Salz davon, die Reste X I und X2 durch Hydrolyse abspaltet und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene Säureadditionssalze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Acylreste sind insbesondere solche von Carbonsäuren, wie Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der Trichlor-äthoxycarbonylrest, oder der tert. Butoxycarbonylrest, oder Acylreste von aliphati- schen Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest.

Die Verbindungen, worin die Reste X I und X2 eine gemeinsame Bedeutung haben, kann man alternativ auch durch die allgemeine Formel
EMI2.7
beschreiben, worin R, R,,RRund R die oben gegebenen Bedeutungen haben und X für die Carbonyloder Thiocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe steht. Eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe ist dabei vor allem eine niedere Alkylidengruppe, z. B. Methylen, Äthyliden, Propyliden oder Isopropyliden, oder eine Benzyliden- oder Pyridylmethylidengruppe. Die Benzyliden- oder Pyridylmethylidengruppen können unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen.

Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogene und Trifluoromethylgruppen, insbesondere die genannten, in Betracht.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel, wie

Alkalihydroxyden, oder vorzugsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie verdünnten Säuren, z. B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure. Geht man von Verbindungen der Formel (III) aus, worin X eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe bedeutet, führt man die Hydrolyse in saurer Lösung durch.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymale- in- oder Brenztraubensäure ; Pheny1essig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensul- fonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Racematgemisches, reinen Racemats oder optischen Antipoden und/oder Salzes einsetzt.

Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als Isomerengemische, optische Antipoden oder Racemate, oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.

Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristal- lttin.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-ToluyIweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen, die als den Rest Xl und/oder X2 eine Acylgruppe aufweisen, erhält man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der Formel
EMI3.1
oder einer Verbindung der Formel
EMI3.2

mit einer Verbindung der Formel Y,-R,, (VI) worin R, R.,R,R und R4 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und bei der Kondensation von Verbindungen (IV) und (VI) Xz für Wasserstoff oder einen Acylrest und einer der Reste Y1 und Y2 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und der andere eine Aminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen Acylrest substituiert ist ; und bei der Kondensation von Verbindungen (V) und (VI) Y eine durch einen Acylrest substituierte Aminogruppe bedeutet.

Ferner sind die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) auch dadurch erhältlich, dass man ein entsprechendes p-Alkenyloxy- oder p-Alkinyloxy-Phenol, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
EMI4.1
oder
EMI4.2
umsetzt, worin X'eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und Rl, Xl und Xi dite angegebenen Bedeutungen haben.

Eine dritte Möglichkeit, die Ausgangsstoffe zu erhalten, besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel
EMI4.3

EMI4.4
< und X21 für Wasserstoff, wobei der andere für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, die Reste X bzw. X2 in üblicher Weise einführt, z. B. durch Acylierung. Auf diese Weise kann man auch Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erhalten, worin X die Carbonylgruppe oder Thiocarbonylgruppe bedeutet und die übrigen Symbole die oben gegebenen Bedeutungen haben, indem man die Aminopropanole der allgemeinen Formel (VII), worin X1, und X2, für Wasserstoff stehen, mit reaktionsfähigen Diderivaten der Kohlensäure bzw. Thiokohlen-
EMI4.5
bzw. Thiokohlensäurediestern, Kohlensäure- bzw.

Thiokohlensäurehalogenidestern,Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäuredihalogeniden, Schwefelkohlenstoff oder besonders Phosgen oder Thiophosgen umsetzt.

Die letzterwähnten Ausgangsstoffe können auch durch Ringschluss von den oben definierten Verbindungen
EMI4.6
durch Umsetzung der Natriumverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols R-OH, eingeführt.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nicht toxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu bekämpfenden Zustandes und dem einzelnen Patienten ab. Bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung verwendet man beispielsweise Ampullen von 1 bis 3 mg, insbesondere 2 mg, Wirkstoff. Die tägliche Dosis kann sich beispielsweise zwischen 1 und 3 mg bewegen. Pharmazeutische Präparate für orale Verabreichung enthalten vorteilhaft 10 bis 30 mg, insbesondere 20 mg, Wirkstoff/Dosierungseinheit, und die tägliche Dosis kann beispielsweise zwischen 10 und 120 mg liegen.

Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. So können die pharmazeutischen Präparate neben den oben genannten neuen Verbindungen weitere Herz- und Kreislaufmittel und/oder psychotrope Mittel, wie Tranquillizer, enthalten. Beispielsweise können sie gefässerweiternde, insbesondere coronarerweitemde Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglycerin, Pentaerythritoltetranitrat, Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Papaverin, Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin, Dihydroxypropyltheophyllin u. a.

coronarerweiternde Derivate des Theobromins und Theophyllins, sowie 2-Äthyl-3- (3', 5'-di-
EMI5.1
und 5 bis 50 mg Pentaerythritoltetranitrat ergibt, wobei zweckmässig die Verabreichung dreimal täglich erfolgt.

Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 10, 0 g 3-Isopropyl-5-(p-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidinon-(2) werden mit 50 ml 10n-Natronlauge während 15 min unter gutem Rühren auf 1200 erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Es verbleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan der Formel
EMI5.2
das nach Umkristallisation aus Hexan bei 77 bis 790 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123 bis 1240.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Isopropyl-5- (p-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidinon- (2) kann z. B. durch Umsetzen von 5- (p-Allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidinon- (2) in Gegenwart von Natriumhydrid mit Isopropylbromid in Toluol erhalten werden.
EMI5.3
man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um. Man erhält ho das l- (lsopropylamino)- - 2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy)-propan vom Fp. 77 bis 790.

Beispiel 5 : In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-propargyloxyphenoxy)-propan0cyclohexylsulfamat, Fp, 112 bis 1130 ; b) 1-(tert.Butylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, Fp. 127 bis 2SO ; c) 1-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan, Fp. 68 bis f. 90.

Beispiel 6 : 7, 0 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5- [ (p-allyloxy)-phenoxymethyl]-oxazolidin werden während 8 h mit 75 m1 Zn-Salzsäure auf 900 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase stellt man alkalisch durch Zugabe von 5n-Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)- - propan, das nach Sublimation bei 77 bis 790 schmilzt, zurück.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-sek. Amino-2-hydroxy-3- [ (p-alkenyloxy-oderp-alkinyloxy)- - phenoxy]-propanen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Sauerstoffatom getrennt ist, Rl eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls alkylierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl-, Cyc1oalkenylniederalkyl-,

Cyc1oalky1niederalkenyl- oder Cyc1oalkenylniederalkenyl- gruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogene und/oder Trifluoromethylgruppen im aromatischen Teil substituierte Aralkylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt, R, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogene, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Gruppen RO-, worin R die angegebene Bedeutung hat, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Cyanalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkeny1-, Alkinyl-, Alkanol-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-oder Phenylsulfonylgruppen bedeuten,

und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R, R, R , Rg und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, und einer der Reste Xl und X eine Acylgruppe und der andere eine Acylgruppe oder Wasserstoff bedeutet oder Xl und X zusammen die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe darstellen, oder ein Salz davon, die Reste XI und X durch Hydrolyse abspaltet und, wenn erwünscht,

gegebenenfalls erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder eine erhaltene freie Base in eines ihrer Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1-sek. Amino-2-hydroxy-3- [ (p-alkenyloxy- oder p-alkinyloxy)-phenoxy]-propanen der allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Sauerstoff atom ge- trennt ist, Ri eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatome unterbrochen ist und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls alkylierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyc1oalkylniederalkyl-, Cycloalkenylniederalkyl-,

Cy- cloalkylniederalkenyl-oder Cycloalkenylniederalkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogene und/oder Trifluoromethylgruppen im aromatischen Teil substituierte Aralkylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt, R, R und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogene, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Gruppen RO-, worin R die angegebene Bedeutung EMI6.3 EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> worin R, R, R , Rg und R4 die angegebenen Bedeutungen haben,

und einer der Reste Xl und X eine Acylgruppe und der andere eine Acylgruppe oder Wasserstoff bedeutet oder Xl und X zusammen die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe darstellen, oder einem Salz davon, die Reste X. und X, durch Hydrolyse abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder eine erhaltene freie Base in eines ihrer Säureadditionssalze überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin X und/oder X je einen Acylrest einer Carbonsäure bedeutet. EMI7.1 meinen Formel (II) ausgeht, worin Xl und X, zusammen für die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen stehen.

6. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , da man von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin X1 und X. zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe stehen.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man mit einem alkalischen Mittel hydrolysiert.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man mit einem sauren Mittel hydrolysiert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R und R4 für Wasserstoff stehen, hydrolysiert.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome vom Sauerstoff- EMI7.2 bindung der allgemeinen Formel (II), worin Reinen Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom getrennt ist, Reine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, hydrolysiert.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R die Allyl-, methallyl- oder Propargylgruppe bedeutet, RI eine der in einem der Ansprüche 11 und 12 angegebenen Bedeutungen besitzt, und Ry R, und R4 für Wasserstoff stehen, hydrolysiert.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R die Allyl-, Methallyl-oder Propargylgruppe bedeutet, R. für die tert. Butyl- oder die Isopropylgruppe steht, und R, Rg und R4 für Wasserstoff stehen, hydrolysiert.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R die Allylgruppe, Rl die Isopropylgruppe und R R, und R4 Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- EMI7.3

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, d a d u r c h gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R die Allylgruppe, Ri die Cyclopropylgruppe und R R, und R4 Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert.