AT392964B - Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer prostaglandinderivate - Google Patents

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AT392964B
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Description

AT 392 964 B
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel (I)
worin Y für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Z entweder für eine Gruppe der allgemeinen Formel
—N
R’ R" steht, worin R' und R", die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, oder Z für eine Gruppe der Formel -OR"' steht, worin R"’ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ für Hydioxyl oder Acyloxy steht, eines der Symbole R^ und R^ für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht, Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen, m für 0,1,2 oder 3 steht und Rg eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben den Vorteil, daß sie stärker wirksam sind, insbesondere, wenn sie parenteral verabreicht werden, und auch eine länger andauernde Aktivität haben, insbesondere, wenn sie oral verabreicht werden, als verwandte Verbindungen, die aus dem Stande der Technik bekannt sind, insbesondere diejenigen Verbindungen, die in der US-PS 3 935 254 und der GB-PS 2 009145 offenbart sind.
Auch die GB-PS-2 009145 beschreibt Prostaglandine, jedoch unterscheiden sich die in der GB-PS-2 009145 beschriebenen Verbindungen in den Substituenten in der C-l Stellung der α-Kette von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen.
Die oben für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen angegebene Formel umfaßt alle möglichen Isomeren, insbesondere Stereoisomere sowie ihre Gemische, z. B. Gemische von Epimeren. Die Doppelbindung in der 5(6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung. In den Formeln dieser Patentschrift zeigen gestrichelte Linien (1111111111111111) an, daß die Substituenten in der α-Konfiguration vorliegen, d. h. unterhalb der Ebene des Ringes oder einer Seitenkette. Keile (-^^) zeigen an, daß die Substituenten in der ß-Konfiguration vorliegen, d. h. oberhalb der Ebene des Ringes oder einer Seitenkette. Gewellte Linien (j) zeigen an, daß die Gruppen, wenn das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, asymmetrisch ist, sowohl in der a- oder ß-Konffguration als auch in der α,β-Konfiguration vorliegen können, d. h. als ein Gemisch der beiden Epimeren. Beispielsweise kann die Hydroxylgruppe, die an das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung gebunden ist, vorliegen in der a-Konfiguration, der ß-Konfiguration und der a,ß-Konfiguration, d. h. als ein Gemisch von 15a- und 15ß-Epimeren. Wenn das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung zwei verschiedene Substituenten hat, können diese in der gleichen Weise 16a, 16ß- und 16a,ß-Substituenten sein, d. h. als ein Gemisch der beiden 16a* und 16ß- -2-
AT 392 964 B
Diastereomeren vorliegen.
Die Symbole (S) und (R) jedes chiralen Zentrums werden entsprechend der Sequenzregel zugeschrieben, wobei die Liganden in der Reihenfolge der abnehmenden Ordnungszahl angeordnet werden.
Die Alkyl-, Alkoxy- und Trihalogenalkylgruppen können verzweigte oder unverzweigte Ketten sein.
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Wenn R' und/oder R" Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl.
Wenn R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, ist dieser vorzugsweise Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino oder Pyrazolidinyl.
Wenn Rm Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl.
Wenn R3 für Acyloxy steht, ist es vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy oder Propionyloxy.
Wenn Rg und/oder R7 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sind sie vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
Wenn Rg eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Y für -O-steht, n für 1,2 oder 3 steht und Z-entweder eine Gruppe der Formel:
bedeutet, worin R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Morpholinorest bilden, oder Z eine Gruppe der Formel -OR"' darstellt, worin R"' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eines der Symbole R4 und Rg für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen, m für 0,1 oder 2 steht und
Rg für einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest steht
Die Verbindungen der Formel I können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist daß man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der allgemeinen Formel (Π)
H
(Π) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R'j für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist steht und R3 für Hydroxyl, Acyloxy oder eine bekannte -3-
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Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht; eines der Symbole und R5 für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht und m, Rg, Ry und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) m
H-Y(CH2)n-Z worin Y, n und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der allgemeinen Formel (TV)
2 n 0V) erhalten wird, worin R'j, Rj, R’4, Rg, Rg, R7, Rg, Y, m, n und Z die obigen Bedeutungen haben, und dann erforderlichenfalls eine Verbindung der Formel (IV), in welcher R'3 Wasserstoff bedeutet und die
Hydroxylgruppen in 11- und 15-Stellung geschützt sind, zu einem 9a-Acyloxyderivat einer Verbindung der Formel (TV) verestert werden kann und dann sowohl in der Verbindung der Formel (IV) als auch in ihren Acyloxyderivaten, falls vorhanden, die Schutzgruppen in 9-, 11- und/oder 15-Stellung abgespalten werden und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
Eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring oder die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe, d. h. eine Äthergiuppe, sollte unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. durch Säurehydrolyse, leicht in eine Hydroxylgruppe überführbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Die bevorzugten Gruppen entsprechen den folgenden Formeln:
-4-
AT 392 964 B worin T für -O- oder -CHj- steht und Alk eine Niederalkylgruppe bedeutet.
Eine Aminoschutzgruppe kann z. B. eine Schutzgroppe sein, die gewöhnlich in der Peptidchemie verwendet wird. Beispiele von Aminoschutzgroppen sind Formyl, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes aliphatisches Acyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloracetyl, Dichloracetyl, terL-Butoxycarbonyl, p-Nitro-5 benzyloxy-carbonyl oder Trityl.
Auch die Aminoschutzgroppen werden am Ende der Reaktion dann entfernt, gewöhnlich in bekannter Weise. Wenn die Aminoschutzgruppe z. B. die Monochloracetylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit Thiohamstoff entfernt werden. Die Formylgruppe und die Trifluoiacetylgroppe können durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol entfernt werden und die Tritylgruppe durch Behandlung mit Ameisensäure oder 10 Trifluoressigsäure.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel II kann z. B. ein Acylhalogenid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz sein, wie ein mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder einer organischen Base gebildetes Salz.
Die Reaktion zwischen einer Säure der Formel Π und einer Verbindung der Formel m, d. h. ein«* Verbindung der IS Formel H-Y-(CH2)n-Z, worin Y, n und Z die obige Bedeutung haben, kann in Gegenwart eines geeigneten Wasserabspaltungsmittels ausgeführt werden, das ein Carbodiimid sein kann, insbesondere ein solches der Formel rIV-N=C=N-r\ worin und r\ die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, z. B. Äthyl, 3-Dimethylaminopropyl, Isopropyl oder Cyclohexyl. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. aus Methylenchlorid, Chloroform, Äthyläther, Tetrahydrofuran, 20 Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie Pentan oder Hexan und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators, z. B. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), ausgeführt werden.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in zwei Stufen, wobei die erste Stufe die Herstellung des substituierten Isohamstoffderivates der Formel: 25
RIV-NH-ON-RV I (K) Y-(CH2)n-Z 30 worin R*\ r\ Y, n und Z die obigen Bedeutungen haben, ist und die zweite Stufe die Umsetzung dieser Verbindung mit einer geeigneten Piostansäure der Formel Π ist.
Die fakultative Acylierung der 9a-Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel IV unter Bildung des 35 entsprechenden 9a-Acyloxyderivates kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base.
Die Entfernung der bekannten Schutzgruppen, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring bzw. an die Kette gebunden sind, kann erforderlichenfalls unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, z. B. mit einer Mono- oder Poly-carbonsäure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder 40 Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, das z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder ein niederer aliphatischer Alkohol oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel sein kann, oder mit ein« Sulfonsäure, z. B. p-ToluoIsuIfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol oder in Äthanol, oder mit einem Polystyrolsulfonsäurehatz ausgeführt werden. Z. B. wird eine 0,1- bis 0,25-normale Lösung ein« Polycarbonsäure, wie Oxalsäure oder Zitronensäure, in Wasser in Gegenwart eines 45 geeigneten niedrigsiedenden Colösungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und am Ende der Reaktion leicht im Vakuum entfernt werden kann, verwendet.
Die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren kann mittels herkömmlicher Methoden ausgeführt w«den. Z. B. kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren, z. B. cis- und transisomeren, durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, 50 entweder durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Π sind bereits bekannt (z. B. sind einige von ihn«r in der GB-PS 1483 880 und 1 583 263 beschrieben) oder können mittels bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
Auch die Verbindungen der Formel m sind bekannt od« können mittels bekannt« Verfahren aus bekannten 55 Verbindungen hergestellt werden.
Von den oben beschriebenen Reaktionszwischenprodukten sind die Verbindungen der Formel IV neu.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind brauchbar in der Therapie beim Menschen und in der Veterinärmedizin bei allen Krankheiten, bei denen natürliche Prostaglandine «forderlich sind, haben aber den Vorteil ein« besseren Beständigkeit gegen das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase, das bekanntlich die -5-
AT 392 964 B natürlichen Prostaglandine schnell inaktiviert. Außerdem zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, z. B. 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester und 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tentranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester,bei oraler Verabreichung eine länger dauernde Aktivität als die Säure- oder Alkylester-Stammderivate.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben nicht nur eine länger dauernde Aktivität, wenn sie oral verabreicht werden, sondern zeigen auch eine länger dauernde und größere Aktivität als die natürlichen Prostaglandine, auch wenn sie parenteral, z. B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, vaginal oder durch Inhalierung verabreicht werden. Dieser Unterschied ist auf die Tatsache zurückzuführen, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sowohl gegen metabolische Inaktivierungen resistenter sind als auch durch die Epithelgewebe wirksamer resorbiert werden als die entsprechenden Säureanaloge.
Was die mit ihrer verringerten Polarität und verbesserten Hydrophilität zusammenhängende verbesserte Resorption angeht, so unterliegen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen einer anfänglichen schnellen Verteilung im Gewebe und werden dann langsam wieder in das Blut zurück freigesetzt, wo sie zu freien Säuren hydrolysiert werden, wodurch höhere Blutspiegel von aktiven Prostanoiden erhalten werden. In vitro-Versuche bestätigen die extrem schnelle plasmatische Hydrolyse der erfindungsgemäß hergestellten Ester- und Amidderivate zu den entsprechenden Säurederivaten.
Die Toxizität der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen hat sich als ziemlich vemachlässigbar erwiesen, und daher können sie sowohl in der Therapie als auch in der Veterinärmedizin gefahrlos verwendet werden. Die Bewertung der Toxizität (als orientierende akute Toxizität, d. h. LD^q) wurde z. B. folgendermaßen ausgeführt: 9 h ohne Futter gelassene Mäuse wurden oral mit einer einzigen Verabreichung von zunehmenden Dosen behandelt, dann in Käfigen untergebracht und normal gefüttert; die LD^q wurde am 7. Tag nach der
Behandlung bestimmt. Z. B. wurde gefunden, daß die LD^g der Verbindung 5c-9a,l 1 α, 15(S>Trihydroxy-20-nor- 19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester größer als 3 g/kg Körpergewicht war.
Wie bereits festgestellt, können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen für die gleichen Anwendungen benützt werden, für die natürliche Prostaglandine erforderlich sind. Z. B. zeigen diese Verbindungen und insbesondere die 9a-Hydroxyderivate wehenanregende Wirkung, d. h. daß sie anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen oder zur Austreibung eines toten Fötus bei schwangeren Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren verwendet werden können. Für diesen Zweck werden die Verbindungen entweder durch intravenöse Infusion in einer Dosis von annähernd 0,01 bis 0,05 pg/kg/min bis zum Ende der Wehen oder per os in einer einzigen oder mehreren Dosen von ca. 0,05 bis ca. 5 mg pro Dosis verabreicht.
Ferner haben die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere die 9a-Hydroxyderivate, auch luteolytische Aktivität und sind, besonders wenn sie parenteral verabreicht werden, wirksamer als die oben erwähnten wohlbekannten verwandten Verbindungen. Z. B. wurde die luteolytische Aktivität einer repräsentativen Gruppe von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen beim Hamster nach subkutaner Injektion [gemäß A. B. Labhsetwar, Nature 230. 538 (1971)] bewertet, wobei die bekannte Verbindung 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-methylester unter den selben Versuchsbedingungen getestet wurde. Tabelle 1 frißt die erhaltenen Ergebnisse zusammen.
Tabelle 1
Verbindung
Luteolytische Aktivität ED5q pg/kg s.c. 4 6 6 5 9
A
B
C
D
F A:5c-9a,lla-15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinar-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, B: 5c-9oUlot-15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester, C:5c-9a,lla-15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäute-2-motpholino-äthylester; -6-
AT 392 964 B D: 5c-9a,l la-15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester und F: 5c-9cMla-15(S)-Trihydroxy-18,19,2()-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-methylest», welche in der AT-PS 351184 beschrieben wurde.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können daher für die Regelung der Fruchtbarkeit verwendet werden, wobei sie den Vorteil einer beträchtlich verringerten Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskulatur haben; somit fehlen die Nebenwirkung») von natürlich») Prostaglandinen, wie Erbrechen und Durchfall.
Eine weitere nützliche pharmakologische Eigenschaft der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, insbesondere der 9-Oxoderivate, ist ihre antihelkogene Aktivität In der Tat sind sie brauchbar zur Verringerung und Bekämpfung der übermäßigen Magensekretion bei Menschen und Säugetieren und verringern oder verhindern somit die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren und beschleunigen den Teilungsprozeß von Geschwüren, die schon im Magen-Darm-Trakt vorhanden sein könnten. In diesem Zusammenhang sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch brauchbar für die Verringerung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen, die von der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase herrühren, und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden. Bei diesen Anwendungen werden die »findungsgemäß hergestellten Verbindungen vorzugsweise auf oralem Wege in ein» einfachen oder in mehreren Dosen verabreicht, wobei die Dosis für Erwachsene von ca. 0,1 bis ca 50 pg/kg Körpergewicht variiert
Bei allen obigen Anwendungen hängt die genaue Behandlungsdosis von der Krankheitsgeschichte des Patienten, der behandelt wird, ab, und die spezifische Behandlungsdosis entsprechend den oben gegebenen Richtlinien ist dem Ermessen des Therapeuten überlassen.
Die Verbindungen d» Formel IV haben die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die V»bindungen der Formel I und werden an Menschen oder Tiere für die gleichen therapeutischen Zwecke bei den gleichen Dosierungen und auf den gleichen Verabreichungswegen verabreicht
Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate w»den gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht Z. B. können die festen oralen Formen zusammen mit der Wirksubstanz Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium· oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykorat, aufschäumende Gemische, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zuck» od» Filmbeschichtungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träg» z. B. Saccharose od» Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetes-Patienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder nur in sehr geringen Mengen zu Glucose metabolisierbar sind, z. B. Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Äthyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlarid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träg» z. B. steriles Wass» enthalt»), od» vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wäßrigen, isotonisch») Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyäthylenglykol, einen ob»flächenaktiven Polyoxyäthylensorbitanfettsänreester oder Lecithin, enthalten.
Wie oben angegeben, ist eine weitere Art der Verabreichung das Inhalieren. Für diesen Zweck geeignete Präparate können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes in Wasser sein, die mit Hilfe eines h»kömmlichen Zerstäubers verabreicht werden kann. Die Präparate können ab» auch eine Suspension od» eine Lösung des Wirkstoffes in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, enthalten, die aus einem Druckbehälter, d. h. ein» Aerosolpackung, verabreicht werden kann. Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol, Dipropylenglykol oder Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzugeben, um das Arzneimittel in dem Treibmittelmedium zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige solche Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, wie nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel, z. B. Lecithin. -7-
AT 392 964 B
Andere geeignete pharmazeutische Formen können z. B. Pulver sein. Die Pulver können mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparates verabreicht werden, und in diesem Falle können die Wirkstoffpulver mit feiner Partikelgröße mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, soll aber nicht auf sie beschränkt sein.
Die Abkürzungen THP, DMSO, THF und EtOH bedeuten Tetrahydropyranyl, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran bzw. Äthylalkohol.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt, und die Messungen der optischen Drehung beziehen sich auf 20 °C und eine Konzentration von 1 Gew.-% der Verbindung in dem speziellen Lösungsmittel.
Beispiel 1; 0,017 g Kupfer(I)-chlorid wurden zu einer Lösung von 1373 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 0,661 g 2-Äthoxy-äthanol, die auf 0 °C gekühlt war, gegeben. Das Gemisch wurde ca. 1 h lang bei 0 °C gerührt; dann ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und hielt es 24 h lang bei dieser Temperatur. Das Gemisch wurde dann mit 5 ml Hexan verdünnt, über Kieselgel nitriert und mit Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,00 g reiner Dicyclohexyl-2-äthoxy-äthylisohamstoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in 10 ml Tetrahydrofuran (destilliert über Calciumchlorid) gelöst und zu einer Lösung von 1 g 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 60 °C »wärmt und 6 h lang auf dies» Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das so erhaltene rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 70:30 als Eluiemngsmittel gereinigt 0,850 g rein» 5c-9a,l la,15(S)*Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-Äthylester wurden aufgefangen: [α]ρ=+29,7; [α]^=+97,4 (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 5c-9a,lla,15(S>Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylesta-, [a]jj=+21,2 5c-9a,l la-15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]jj=+27 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [a)D = +283 5c-9a,ll(X,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluOT-20-nOT-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-älhylester, Md=+29,6 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-1930-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [<x]D = +31,7 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [a]D = +32,6 5c-9ctllotl5(R)-Trihydroxy-16(S)-fhiQr-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [a]D=+18 5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äihoxy-äthylester; [a]D=+22 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,1930-trinor-17-cycloheptyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = +193 5c-9ot,lla,15(S)-Trihydroxy-18,1930-trinOT-17-cycl(Aq)tyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äihylester, [a]D=+22,2 -8-
AT 392 964 B 5c-9a,lloU5(R>Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-triiK)r-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-msäure-2-äthoxy-äthylester, [α]ρ = +14,2 5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-18,19^20-trmOT-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]p = +17,2 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclophenyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [a]p = +14,8 5c-9ot, 11 ot, 15(R,S>Trihydroxy- 16(S)-fluor- 18,19,20-trinor- 17-cyclophenyl-prost-5-en- 13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [α]ρ = +24 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19i0-tetranOT-16-cyclohexyl'piost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [cx]q = +38,6 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19^0-tetrancx‘-16-cyclophenyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [a]D = 441,2 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18)19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäiire-2-äthoxy-äthylester, [a]D = +16 5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [α]ρ = +22,7 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-triiior~17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäuie-2-äthoxy-äthylester, [a]jj = +34,6 5c-9oUla,15(R,S)-Tr%droxy-16(S)-fluOT-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester, [a]D=+39,2 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19^0-trinor-17-cycloliexyl-piost-5-en-13-insäuie-2-äthoxy-äthylester; [a]jj = +46 5c-9a,lla,15(S)-dihydroxy-18,19J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NJi-dimethylamino)-äthylamid; [a]jj = +27,8 (C = 1, EtOH) 5c-9a,llcc,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19i0-trinor-17-cycl(Aexyl-prost-5-en-13-insäurc-2-morpholino-äthylester; [α]ρ = +26,3 (C = 1, EtOH) 5c-9o^la,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, [a]D = +20,l 5c-9a,lloU5(S)-Trihy(koxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäuie-2-morpholmo-äthylester, ta]D=+26,4
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluOT-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-moipholiiK)-äthylester, [a]D = +29 JS -9-
AT 392 964 B 5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-inoipholino-äthylester, [a]p = +26,2 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
Md = +30,7 5c-9a,l la,15(S)-Trihydroxy- 19,20-dinor-l 8-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-morpholino-äthylester;
Md = +33,2 5c-9oUla,15(R>Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, [a]D = +18,7 5c-9ot,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19^0-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäuie-2-moipholino-äthylester, Md = +20 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-msäuie-2-inorpholino-äthylester, MD = +17,6 5c-9oc,l la,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-morpholino-äthylesten Md = +19,6 5c-9a,lla,15(R>Trihydroxy-16(S>fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-piost-5-en-13-insäure-2-moipholino-äthylester, [a]D = +13,1 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, [a]D = +13,9 5c-9oUla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, Md = +21,7 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, [a]D = +37,9 5c-9a,lla,15(S)-Trihydrc>xy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, [a]D = +42,2 5c-9a,lloc,15(R)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-piost-5-en-13-insäuie-2-morpholino-äthylester, Md = +14,1 5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-piost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = +20,5 5c-9a,llcx,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19^0-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, Md = +33,1 5c-9oc,lla,15(11,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19^0-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; Md = +37,6 -10-

Claims (2)

  1. AT 392 964 B 5c-9(x,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester, [cx]q = +44,4 Beispiel 2: 5c-9oUlcU5(S>Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(piperidino)-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther (0,720 g) wurde in 10 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 0,5 ml Pyridin und dann 0,1 ml Acetylchlorid in die Lösung getropft wurden. Die Lösung wurde ca.
  2. 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 10%-iger Natriumdihydrogenphosphatlösung neutralisiert und mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(piperidino)-äthylester-l l,15-bis-tetrahydropyranyl-äther-9-acetat in einem Gemisch aus 10 ml Aceton und 10 ml 1-normaler Oxalsäure gelöst und 6 h lang bei 40 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt. Das Aceton wurde abdestilliert und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis von 50:50 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,295 g reines 5c-9o^lloc,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-pfost-5-en-13-insäure-2-(piperidino)-äthylester-9-acetat erhalten wurden: [a]jj = +86,2 (C = 1, EtOH). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel (I)
    worin Y für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Z entweder für eine Gruppe der allgemeinen Formel R' —N R” steht, worin R' und R", die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, oder Z für eine Gruppe der Formel -OR'" steht, worin Rm Alkyl mit 1 bis -11- AT 392 964 B 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ für Hydroxyl oder Acyloxy steht, eines der Symbole und Rg für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht, Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen, m für 0,1,2 oder 3 steht und Rg eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der allgemeinen Formel (Π)
    <P) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R'^ für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht, und R3 für Hydroxyl, Acyloxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht; eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht und m, Rg, Ry und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) .(□) H-Y(CH2)n-Z worin Y, n und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der allgemeinen Formel (IV) H
    0V> -12- AT 392 964 B erhalten wird, worin R'j, R'3, R'4, R'5, Rg, R7, Rg, Y, m, n und Z die obigen Bedeutungen haben, und dann erforderlichenfalls eine Verbindung der Formel (IV), in welcher R3 Wasserstoff bedeutet und die Hydroxylgruppen in 11- und 15-Stellung geschützt sind, zu einem 9a-Acyloxyderivat einer Verbindung der Formel (IV) verestert werden kann und dann sowohl in der Verbindung der Formel (IV) als auch in ihren 5 Acyloxyderivaten, falls vorhanden, die Schutzgruppen in 9-, 11- und/oder 15-Stellung abgespalten werden und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufspaltet. 10 -13-
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