FI77442C - Foerfarande foer framstaellning av prostaglandinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av prostaglandinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77442C FI77442C FI824017A FI824017A FI77442C FI 77442 C FI77442 C FI 77442C FI 824017 A FI824017 A FI 824017A FI 824017 A FI824017 A FI 824017A FI 77442 C FI77442 C FI 77442C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- trihydroxy
- prost
- Prior art date
Links
- -1 prostaglandin compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKNUVDJTBVCQY-REQUTJCGSA-N 2-cyclohexyl-7-[(1R,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C(C(=O)O)CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC OFKNUVDJTBVCQY-REQUTJCGSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- MDRYJUADKAKGPL-ZLBDCPSSSA-N 2-ethoxyethyl 7-[(1R,2S)-2-oct-1-ynylcyclopentyl]-2-pentylhept-5-enoate Chemical compound C(C)OCCOC(C(CCC=CC[C@H]1CCC[C@@H]1C#CCCCCCC)CCCCC)=O MDRYJUADKAKGPL-ZLBDCPSSSA-N 0.000 description 1
- NRWVFXJFKFFHDN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O NRWVFXJFKFFHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INGXVIYZCYAGKF-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N=C(N(CCOCC)C1CCCCC1)O Chemical compound C1(CCCCC1)N=C(N(CCOCC)C1CCCCC1)O INGXVIYZCYAGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLBASXWCYZNFJ-UHFFFAOYSA-N CCCCC(OCCN1CCCCC1)=O.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCC(OCCN1CCCCC1)=O.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 IZLBASXWCYZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 208000032160 Vaginal laceration Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150117300 ctrC gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
77442
MENETELMÄ PROSTAGLANDIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI -FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV PROSTAGLANDINDERIVAT
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti vaikuttavien optisesti aktiivisten tai raseemisten 13, 14-didehydroprostaglandiinien valmistamiseksi.
Keksintö tarjoaa kaavan (I) mukaisia optisesti aktiivisia tai raseemisia prostaglandiinijohdannaisia
R
v\ i‘ "f ΞΕ CsC-C-C"(CH2)m'R8 OH λ 1 H 5 °7 jossa R on -Ο-ζΏ^^-Ζ, jossa n on kokonaisluku 1-4 ja Z on alempi alkoksi-, alempi dialkyyliamino-, piperidino- tai morfolinoryhmä; on hydroksi tai alempi alkanoyyIloksi; toinen ryhmistä R^ ja
Rc on hydroksi ja toinen on vety; kukin ryhmistä R, ja R_ voi j o / toinen toisestaan riippumatta olla vety, fluori tai alempi alkyyli; m on 0, 1, 2, tai 3; ja Rg on C^-C^ -sykloalkyyli.
Lisäksi keksintö koskee näiden johdannaisten farmaseuttisesti ja veterinäärisesti hyväksyttäviä suoloja.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat sikäli edullisia, että ne ovat voimakkaampia, varsinkin parenteraalisesti annettuina, ja vaikutukseltaan pitempiaikaisia, erityisesti suun kautta annettuina, kuin ennestään tunnetut sukulalsyhdisteet ja erityisesti ne, joita on selostettu USA:n patenttijulkaisussa nro 3 935 254 ja brittiläisessä patenttijulkaisussa nro 2 009 145.
7 7 4 4 2
Edellä annettu tämän keksinnön mukaiset yhdisteet kattava kaava sisältää kaikki mahdolliset isomeerit ja erityisesti stereoisomeerlt ja niiden seokset, esimerkiksi epimeeriseokset. Kaksoissidos 5(6) on clskaksoissidos. Tämän keksinnön kaavoissa tarkoittavat pysty-katkoviivat (llllllll) sitä, että substituentit ovat -konfigu-raatiossa eli renkaan tai sivuketjun tason alapuolella. Kiilat ( -—e ) tarkoittavat sitä, että substituentit ovat /S-konfiguraa-tiossa eli renkaan tai sivuketjun tason yläpuolella. Kiharaiset viivat (^ ) tarkoittavat sitä, että ryhmät voivat olla sekä - tai (h -konf iguraatiossa että (oi, )-konfiguraatiossa eli kahden epimeerin seoksia, jos se hiiliatomi, johon ne ovat kiinnittyneet, on asymmetrinen. Esimerkiksi asemassa 15 olevaan hiiliatomiin kiinnittynyt hydroksiryhmä voi olla (o<)-, (fl )-tai ( oi, [*> )-konf iguraatiossa eli 15(o<·)- ja 15( )-epimeerien seoksena. Samalla tavalla, kun asemassa 16 olevalla hiiliatomilla on kaksi eri substituenttia, nämä voivat olla 16 (o<)~* 16 (/^)-tai 16(2«!, fi)-konf iguraatiossa, joista viimeksimainittu on 16(oi.) — ja 16((3> )-diastereoisomeerin seos. Kullekin asymmetria-keskukselle annetut symbolit (S) ja (R) on valittu sekvenssi-säännön mukaan järjestämällä ligandit laskevan atomiluvun mukaisesti.
Alkyyliryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia.
Kun R^ on alkanoyylioksi, se on mielellään C2-Cg-alkanoyyli-oksiryhmä, esimerkiksi asetoksi tai propionyylioksi.
Kun toinen tai molemmat ryhmät Rg ja R^ ovat Cj-C^-alkyyli, kyseeseen tulevat mielellään metyyli tai etyyli.
Rg on mielellään syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli.
Kuten edellä on mainittu, tämä keksintö kattaa myös kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ja veterinää-risesti hyväksyttävät suolat.
Edullisia kaavan (1) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat happo-additiosuolat, jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon tai rikkihapon, kanssa tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, bentsoehapon, sitruunahapon, viini-hapon, malonihapon, hydroksimeripihkahapon, maleiinihapon,
II
3 77442 fumaarihapon, kanelihapon, mantelihapon tai salisyylihapon, kanssa tai orgaanisten sulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon p-tolueenisulfonihapon tai sykloheksyylisulfonihapon kanssa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa a) kaavan (II) mukainen optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste tai sen reaktiivinen johdannainen, R*
/ t COOH
\A ί4 f6 = CSC-C-C-(CH_) -Rfi ~— ? } C. IB o R,i k | jossa ® ^
Rj on hydroksi tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterihapen välityksellä; R^ on hydroksi, alempi alkanoyylioksi tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterihapen välityksellä; toinen ryhmistä R^ ja R^ on hydroksi tai tunnettu suojaryhmä, joka on kiinnittynyt ketjuun eetterihapen välityksellä, ja toinen on vety; ja R^, R^, m ja Rg ovat edellä määriteltyjä; saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa H - R (III) jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste R' ly f* ?6 § \ec-C-c-(CH2)B-R8 n · \i ϊ 1 «5 4 77442 jossa R, Ry Ry Ry Ry Ry Ry m ja Rg ovat edellä määriteltyjä, ja tarvittaessa poistetaan hydroksin suojaryhmät; tai b) optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa oleva kaavan (V) mukainen yhdiste <$
Ctrc § ▼m-c·-C'(CH.) -R_ (V) S i . 2 m o ·, j R' R 7 L 5 7 jossa M on -CsC- tai -CH*C- ja L on bromi, kloori tai jodi; ja Rj, R^, Ry Ry Ry m ja Rg ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan Wittigin reagenssin kanssa, joka sisältää ryhmän -(Cl^^-COR, jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste
OH
/ COR
Vv ? ?6 = CSC- C-C -(CH_ ) — R (VI) ·— < j 2 in 8
Rl R*5 «7 jossa R, Ry Ry Ry Rg, Ry m ja Rg ovat edellä määriteltyjä, joka yhdiste voidaan II- ja 15-hydroksiryhmien ollessa suojatussa muodossa haluttaessa esteröidä niin, että saadaan kaavan (VI) il 5 77442 mukaisen yhdisteen 9 «*-alkanoyylioksijohdannainen» ja sitten poistaa mahdolliset suojaryhmät 11- ja/tal 15-asemista sekä kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä että sen alkanoyylioksijohdannaisista, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on hydroksi tai alempi alkanoyylioksi ja R, R^, R^, R^, R^, m ja Rg ovat edellä määriteltyjä.
Haluttaessa voidaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden isomeerien seos jakaa yksittäisiksi Isomeereiksi.
Tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen tai ketjuun eetterlhappiatomin välityksellä, so. eetterlryhmä, pitäisi voida helposti muuntaa hydroksiryhmäksi miedoissa reaktio-olosuhteissa, esim. happohydrolyysillä. Esimerkkeinä voidaan mainita asetaall-eetterlt, enolleetterlt ja sllyylleetterit. Edullisia ryhmiä ovat seuraavat: O-Alk
'DC
CH3 CK- -O ' Hr · O-Alk 3 joissa T on -0- tai -CHg- ja alk tarkoittaa alempaa alkyyllryhmää.
6 77442
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen voi olla esim. asyylihalogenidi, atsidi, reaktiivinen esteri tai suola, kuten sellainen suola, joka on muodostunut alkali- tai maa-alkali-metallin tai orgaanisen emäksen kanssa.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa joko huoneenlämpdtllassa tai jäähdytyksen alaisena sopivassa lluottl-messa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanlssa, bentseenlssä, tolueenissa, kloroformissa, metyleenlklorldissa, dimetyyliforma-mldissa haluttaessa emäksen, esim. natriumbikarbonaatin, kallumbl-karbonaatln, natriumkarbonaatin, läsnäollessa tai muun haponsltojan, kuten anionlsen vaihtohartsin, läsnäollessa.
Kun kaavan (11) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, reaktio on edullista suorittaa kondensointlaineen, esim. karbodi-lmldin, karbonyylldl-imidatsolin tms., läsnäollessa.
Erityisesti voidaan kaavan (II) mukaisen hapon ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa R on -O-(CH-) -Z, eli kaavan H-0-(CH*) -Z, c n t n jossa n ja Z ovat edellä määriteltyjä, mukaisen yhdisteen välinen reaktio suorittaa sopivan vedenpoistoreagenssln läsnäollessa, joka, kuten edellä on mainittu, voi olla karbodl-imidl ja erityisesti
IV V
sellainen, jonka kaava on R -N-ON-R , jossa kukin ryhmistä IV V
R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voi olla alkyyli tai sykloalkyyli, esim. etyyli, 3-dlmetyyllamlnopropyyll, iso-propyyll tai sykloheksyyli. Tämä reaktio voidaan suorittaa lnertlssä lluottimesea, joka voi olla esim. CH^Cl^, CHCl^, etyylleetterl, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, bentseeni, tolueenl tai sopiva hiilivety, kuten pentaanl, heksaanl, ja haluttaessa sopivan asylointikatalyytin, kuten pyridiinin, A-dimetyyliaminopyridiinin, läsnäollessa.
tl 7 77442
Reaktio on edullista suorittaa kahdessa vaiheessa· joista ensimmäisessä vaiheessa valmistetaan kaavan (IX) mukainen substituoitu isoureajohdannainen
IV V
R -NH-C = N-R (IX) o-(ch ) -z 2 n
IV V
jossa R , R , n ja Z ovat edellä määriteltyjä, ja toisessa vaiheessa tämä yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen sopivan prostaanihapon kanssa.
Kun kaavan (V) mukaisessa laktolissa M on -CaC- tai -CH=CL-, jossa L on bromi tai jodi, Wlttigin reaktio voidaan suorittaa käyttämällä noin 1 - korkeintaan 4 moolia, mielellään 2 moolia Wlttigin reagenssia per mooli laktolia, ja reaktioaika voi olla 10 - 20 minuutista useihin tunteihin riippuen lämpStilasta, reaktioseoksen väkevyydestä ja käytetystä Wlttigin reagenssista.
Kun kaavan (V) mukaisessa laktolissa M on -CH=CL-, jossa L on kloori, on tarpeen, esim. käyttämällä 1,5 - 2,5 moolia Wlttigin reagenssia per mooli laktolia, pidentää reaktioaikaa korkeintaan 10 tuntiin, tai, jossa on tarpeen lyhentää reaktio-aikoja, pitää käyttää suuri ylimäärä Wlttigin reagenssia, vähintään 5 moolia Wlttigin reagenssia per mooli laktolia, jolloin reaktio-ajaksi tulee noin 30 minuuttia. Näin ollen, kun kaavan (V) mukaisessa laktolissa M on CH=CL-, L on mielellään bromi tai jodi.
Kun kaavan (V) mukaisessa laktolissa M on -CH*CL-, jossa L on bromi, kloori tai jodi, asemassa 14 olevaan hiiliatomiin liittynyt vetyatomi voi olla joko trans-asennossa, so. geometriset trans-isomeerit, tai cis-asennossa, so. geometriset cis-isomeerit.
Ne ovat mielellään trans-asennossa. Wlttigin reaktio suoritetaan käyttämällä sellaisia olosuhteita, joita tavallisesti käytetään tällaisessa reaktiossa, so. orgaanisessa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä, heksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, tetra-hydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforamidissa, 77442 emäksen, mielellään natriumhydridin ja kalium-tert.-butoksidin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on noin 0 °C ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, mielellään huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella. Termi "Wittigin reagenssi" sisältää yleisen kaavan (Q^P-iC^^-COR Hai mukaiset yhdisteet, joissa Q on aryyli, esim. fenyyli tai alkyyli, esim. etyyli; Hai on halogeeni, esim. bromi tai kloori, ja R on edellä määritelty. Wittigin reagenssin valmistusta on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa Tripett; Quart. Rev.: (1963) XVII, No. 4, 406. Kun kaavan (V) mukaisessa laktolissa M on -CH*CL-, jossa L on edellä määritelty, tapahtuu dehydrohalogenaatio Wittigin reagenssin kanssa tapahtuvassa reaktiossa yhtä helposti silloin, kun asemassa 13 olevaan hiileen sitoutunut vetyatomi ja asemassa 14 olevaan hiiliatomiin sitoutunut halogeeniatomi ovat trans-asennossa, kuin silloin, kun ne ovat cis-asennossa.
Mahdollinen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen 9 oi -ryhmän asylointi niin, että saadaan 9 oi. -a lkanoyy Iloksi johdannainen, voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, esim. käsittelemällä anhydridillä tai halogenidilla, esim. karboksyylihapon kloridilla emäksen läsnäollessa.
Tunnetut suojaryhmät, jotka ovat liittyneet renkaaseen tai ketjuun eetterihappiatomin välityksellä, voidaan tarvittaessa poistaa miedoissa happohydrolyysiolosuhteissa, esim. mono- tai polykarboksyylihapolla, esim. muurahais-, etikka-, oksaall-, struuna- tai viinihapolla, liuottimessa, joka voi olla esim. vesi, asetoni, tetrahydrofuraani, dimetoksletaani tai alifaatti-nen alkoholi tai näiden seos tai sulfonihapolla, esim. p-tolueenisulfonlhapolla, liuottimessa, kuten alifaattisessa alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa tai polystyreeni-hartsilla. Voidaan esimerkiksi käyttää 0,1 - 0,25 N polykarbok-syylihapon, kuten oksaalihapon tai sitruunahapon, vesiliuosta sopivan matalalla kiehuvan apuliuottlmen kanssa, joka sekoittuu veteen ja voidaan helposti poistaa vakuumissa reaktion loputtua.
Mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostaminen sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen jakaminen yksittäisiin isomeerelhin voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi geometristen isomeerien, esim. cis- ja
II
9 77442 trans-isomeerien, seoksen jakaminen voidaan suorittaa fraktio-naalisella kiteytyksellä tai kromatografisesti joko pylväskromato-grafisesti tai korkeapainenestekromatografisesti. Kaavojen (11) ja (V) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja (esim. muutamia niistä on kuvattu brittiläisissä patenteissa nro 1 483 880 ja L 583 263), tai ne voidaan saada tunnetuista yhdisteistä ennestään tunnetuilla menetelmillä. Esim. kaavan (V) mukainen laktoli, jossa M on -C *C-, voidaan valmistaa dehydro-halogenoimalla kaavan (V) mukainen laktoli, jossa M on -CH=CL-, jossa L on halogeeni. Dehydrohalogenointi voidaan suorittaa aprottisessa liuottimessa, mielellään dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforamidissa, käsittelemällä emäksellä, joka on mielellään kalium-tert.-butylaatti, alkalimetalliamidi tai CH^SC^-Cl^ -anioni.
Myös kaavan (lii) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä ennestään tunnetuista yhdisteistä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä ihmisten ja eläinten lääkityksessä kaikissa sellaisissa sairauksissa, joissa tarvitaan prostaglandiineja, mutta niihin liittyy se etu, että ne ovat vastustuskykyisiä 15-prostaglandiinidehydrogenaasi-entsyymin suhteen, joka, kuten tunnettua, nopeasti inaktivoi luonnolliset protaglandiinit. Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet, esimerkiksi 5c-9<x , llcx , 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon etoksietyyliesteri ja 5c-9oC, Hoc, 15(S)-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-16-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksietyyliesteri, ovat suun kautta annettuina vaikutukseltaan paljon pitkäaikaisempia kuin vastaavat happo- tai alkyyliesterljohdannalset.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, sen lisäksi, että niillä on pitempiaikainen vaikutus suun kautta annettuina, ovat vaikutukseltaan myös pitempiaikaisia ja voimakkaampia kuin luonnolliset prostaglandiini myös parenteraalisesti, esim. intravenöörlsesti 10 77442 tai intramuskulaarlsesti ruiskeina annettuina tai vaginaalisestl tai hengittämällä annettuina.
Tämä ero johtuu siitä seikasta, että keksinnönmukaiset yhdisteet ovat sekä vastustuskykyisempiä aineenvaihdunnallisille inaktivoitumisille että adsorboituvat tehokkaammin epiteeli-kudoksiin kuin vastaavat happoanalogit.
Koska keksinnönmukaisten yhdisteiden polaarisuus on vähentynyt ja hydrofiilisyys on parantunut, ne adsorboituvat helpommin ja levittyvät alussa nopeasti kudokseen ja sen jälkeen ne vapautuvat hitaasti takaisin vereen, jossa ne hydrolysoituvat vapaiksi hapoiksi, ja näin ollen saavutetaan korkeammat aktiivisten prostanoidien pitoisuudet vereen.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyyden havaittiin olevan aivan merkityksetön ja näin ollen niitä voidaan käyttää turvallisesti sekä ihmisten että eläinten lääkityksessä.
Toksisuus (suuntaa-antava akuutti toksisuus, so. LD(.q) arvioitiin esim. seuraavalla tavalla: yhdeksän tuntia paastolla pidetyille hiirille annettiin suun kautta yhtenä annoksena suuruudeltaan kasvavat annokset ja sitten niitä pidettiin häkeissä ja ruokittiin normaalisti ja LD^q todettiin seitsemäntenä päivänä käsittelystä. Esimerkiksi yhdisteen 5c-9<* , 11X, 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yonihapon 2-etoksietyyli-esterin LD^-annoksen havaittiin olevan > 3 g ruumiinpainon kiloa kohti.
Vertailukokeissa eräiden keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden, nimittäin 5c-9:k , 11X-15(S)-trihydroksi-18,19, 20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yy nihapon 2-etoksi-etyyliesterin (yhdiste A), 5c-9<* , lloi-15(S)-trihydroksi-18, 19.20- trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-piperi-dinoetyyliesterin (yhdiste B), 5c-9»<, 11X-15(S)-trihydroksi-18, 19-20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfo-liinoetyyliesterin (yhdiste C) ja 5c-9<* , lloi -15(S)-trihydroksi- 18.19.20- trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-3tynihapon 2-(N, N-dimetyyliamino)-etyyliesterin (yhdiste D) farmakologista aktiivisuutta verrattiin aktilvislmman FI-patenttijulkaisun 63932 esittämän yhdisteen, nimittäin 5c-9oc , 11«C -15(S)-trihydroksi-
II
11 77442 18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon metyyli-esterin (yhdiste F) ja kahden muun saman patentin esittämän yhdisteen, nimittäin 5c-9<* , ll°<-15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon (yhdiste E) ja 5c-9j< , 11 *-15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon-pentyyliesterin (yhdiste G) farmakologiseen aktiivisuuteen. Kokeissa tutkittiin luteolyyttistä vaikutusta raskaana olevissa hamstereissa.
Koskemattomia naarashamstereita (Charles River, Italia), joiden paino oli 90 - 120 g, paritettiin illoin täysikasvuisten koiras-hamstereiden kanssa. Vaginajäijissä olevat siittiöt todettiin seuraavina aamuina hamsterien hedelmöittymisen toteamiseksi raskauden ensimmäisenä päivänä. Raskauden viidennen päivän aamuna eläimille annettiin ihonalaisesti (0,1 ml/100 g) eri prostaglan-diinijohdannaisia propyleeniglygoliin liuotettuina. Raskauden kymmenentenä päivänä kohtu tutkittiin kevyessä eetterinukutuksessa suoritetulla vatsaleikkauksella, ja mikäli kohdussa ei ollut elävää sikiötä, raskauden todettiin keskeytyneen.
Kutakin yhdistettä annettiin eri suuruisina annoksina tarkoituksella saada selville sen annoksen suuruus, jolla raskaus keskeytyi 50 %:ssa eläimistä (ED^q). Koetulokset ovat seuraavassa taulukossa.
TAULUKKO
YHDISTE LUTEOLYYTTINEN VAIKUTUS
A 4 B 6 C 6 D 5 E 12 F 9 G 15 12 77442
Taulukon tulosten perusteella on ilmeistä, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä A, B, C ja D on yllättävät, FI-patenttijulkaisusta 63932 tunnettujen yhdisteiden E, F ja G ominaisuuksia paremmat ominaisuudet.
Kuten jo aikaisemmin mainittiin, tämän keksinnön kattamia yhdisteitä voidaan käyttää samoihin tarkoituksiin kuin luonnollisia prostaglandiineja. Esimerkiksi näillä yhdisteillä ja erityisesti 9o<-hydroksijohdannaisilla on syöksysynnytyksen aiheuttava vaikutus eli niitä voidaan käyttää oksitosiinin tilalla saamaan aikaan kohdun supistukset tai poistamaan kuollus sikiö kohdusta sekä ihmiseltä että eläimeltä.
Tässä sovellutuksessa yhdisteitä annetaan joko intravenöösisenä infuusiona annoksena, joka on noin 1,01 - 0,15 yt/g/kg/min, kunnes synnytys on saatettu päätökseen, tai suun kautta yhtenä tai useampina annoksina, joiden suuruus on noin 0,05 mg - noin 5 mg annosta kohti.
Lisäksi on tämän keksinnön kattamilla yhdisteillä, erityisesti 9oC-hydroksijohdannaisilla, luteolyyttinen vaikutus ja ne ovat voimakkaampia, varsinkin parenteraalisesti annettuina, kuin vastaavat ennestään tunnetut, edellä mainitut yhdisteet. Esimerkiksi 5c-9x , llx, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yyinihapon 2-etoksietyyliesterin luteolyyttinen aktiivisuus ED^-arvona ilmaistuna ja hamstereilla subskutaanina injektiona arvioituna (menetelmä: A.B. Labhsetwar, Nature, voi 230, s. 528 (1971)) on k yg/kg, kun taas samossa koeolosuhteissa ennestään tunnetun 5c-9x , llo<. , 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon metyyliesterin ED^Q-arvoksi saatiin 9 fjg/kg. Näin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää syntyvyyden-säännöstelyssä, koska näihin liittyy etuna huomattavasti vähentynyt kyky stimuloida sileitä lihaksia, ja näin ollen luonnollisiin prostaglandiineihin liittyviä sivuvaikutuksia, kuten oksentamista ja ripulia, ei esiinny.
i3 77442
Kaikissa edellä kuvatuissa käyttötarkoituksissa riippuu tarkka annosten suuruus kulloinkin hoidettavasta tapauksesta ja jää hoitavan lääkärin harkinnan varaan edellä annettujen suuntaviivojen mukaisesti.
Kaavan (IV) mukaisilla yhdisteillä on samat farmakologiset vaikutukset kuin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niitä annetaan ihmisille ja eläimille samoissa hoitotarkoituksissa, samansuuruisina annoksina ja samoilla antotavoilla.
Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset valmistetaan yleensä tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa. Esimerkiksi kiinteät suun kautta annettavat muodot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää laimentimia, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissi-tärkkelystä ja perunatärkkelystä; liukuaineita, esim. piidioksidia, talkkia, stearilnihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabi-kumeja, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyylisellu-loosaa, polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita, esim. tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia; poreiluseoksia; väriaineita; makeutusalneita; kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja yleensä ottaen myrkkyvaikutuksettomia ja farmokologlsesti inaktiivisia farmaseuttisissa formulaatiolssa käytettyjä aineita. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. käyttämällä sekoitus-, rakeistus-, tabletointi-, sokeripäällystys- tai kalvopäällystysmenetelmiä. Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset dispersiot voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita. Siirapit voivat sisältää kantaja-aineena esim. sakkaroosia tai sakkaroosia glyseriinin kanssa ja/tai mannitolia ja/tai sorbitolia; ja erityisesti diabeetikoille annettaviksi tarkoitetut siirapit voivat sisältää kantaja-aineena vain sellaisia aineita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi tai metaboloituvat glukoosiksi vain hyvin pienessä määrin, kuten sorbitolia.
14 77442
Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantaja-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyylisellu-loosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai polyvinyylialkoholia. Intra-muskulaarisina ruiskeina annettaviksi tarkoitetut suspensiot tai liuokset voivat yhdessä vaikuttavan aineen kanssa sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa myös sopivan määrän lidokaiinihydrokloridia.
Intravenöösisinä ruiskeina tai infuusioina annettaviksi tarkoitetut liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esim. steriiliä vettä tai mielellään ne voivat olla steriilien, isotonisten veteen tehtyjen suolaliuosten muodossa.
Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, esim. kaakaovolta, polyetyleeni-glykolia, polyoksietyleenisorbitaanirasvahapon pinta-aktiivista esteriä tai lesitiiniä.
Kuten jo edellä mainittiin, voi anto tapahtua myös sisäänhengittä-mällä. Tässä tapauksessa voivat sopivat seokset sisältää vaikuttavan aineen, joka mielellään on suolan muodossa, suspension tai liuoksen, kuten natriumsuolan vesiliuoksena, joka annetaan tavanomaisen sumuttimen avulla. Vaihtoehtoisesti voivat seokset olla vaikuttavan aineen suspentiolta tai liuoksia tavanomaisessa nesteytetyssä ponneaineessa, kuten diklooridifluorimetaanissa tai diklooritetra-fluorietaanissa, jotka annetaan paineistetusta säiliöstä, so. aero-solisuihkuttimesta.
Jos lääkeaine ei liukene ponneaineeseen, saattaa olla tarpeen lisätä apuliuotinta, kuten etanolia, dipropyleeniglykolia, isopropyylimyris-taattia ja/tai pinta-aktiivista ainetta, seokseen, jotta lääkeaine saataisiin suspendoiduksi väliaineeseen ja tällaiset pinta-aktilviset aineet voivat olla mitä tahansa sellaisia, joita tavallisesti käytetään tähän tarkoitukseen, kuten ionoitumattomia pinta-aktiivisia is 7744 2 aineita, esim. lesitiiniä. Muita sopivia farmaseuttisia muotoja voivat olla esim. jauheet. Jauheet voidaan antaa sopivan sisään-puhalluslaitteen välityksellä, ja tässä tapauksessa vaikuttavan aineen muodostama hienojakoinen jauhe voidaan sekoittaa laimentlmeen, kuten laktoosiin.
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä.
Lyhenteen THP, DMSO, THF ja EtOH tarkoittavat tetrahydropyranyyliä, dimetyyllsulfoksidia, tetrahydrofuraania ja etyylialkoholia vastaavasti. Kalkki lämpötilat tarkoittavat Celsius-asteita ja optiset kierto-kyvyt on mitattu 20 °C:ssa niin, että aineen väkevyys on 1 paino-% - tietyssä liuottimessa.
Esimerkki 1
Liuosta, jossa oli 1,162 g kalium-tert.-butoksidia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyllsulfoksidia, sekoitettiin kuivan typen alla ja siihen lisättiin 4,3 g trifenyylifosfoniumpentaanihapon 2-piperidinoetyyli-esteriä. Lisäyksen aikana reaktioseoksen lämpötila pidettiin vesi-hauteen avulla alle 30 °C:ssa ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa • · oli 0,830 g 3> , 5X , dihydroksi-2/^-/2-bromi-3(S)-hydroksi-5- sykloheksyyli-pent-trans-l-enyyliZ-W -sykloheksyyli-asetaldehydi-',*-laktoli-bis-THP-eetteriä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyllsulfoksidia. Reaktio tapahtui täydellisesti noin 30 minuutissa, sitten reaktio-seos jäähdytettiin lisäämällä vettä ja uutettiin dietyylleetterlllä.
Kun liuotin haihdutettiin ja epäpuhdas tuote puhdistettiin slllka-geelillä käyttämällä eluenttina heksaani-etyyllasetaattlseosta (6:4), saatiin 0,810 g puhdasta 5c-9ot, 11*. ,15(S)-trihydroksi-18, 19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-piperidino-etyyliesterin 11,15-bis-THP-eetteriä; /ö(_7p +61,7 (C*l EtOH).
5c-9o<., 11*., 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-(piperidino)-etyyliesterin 11,15-bis-THP-eetteri (0,810 g) liuotettiin asetonin (10 ml) ja IN oksaalihapon (10 ml) seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 16 77442 6 Cuntia 40 °C:ssa. Reaktioliuos laimennettiin 10 ml:lla vettä. Asetoni tislattiin ja seos uutettiin etyylieetterillä. Epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyli-asetaatti-sykloheksaaniseosta (50:50) ja saatiin 0,535 g puhdasta 5c-9ot , 11<*. , 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-y yrihapon 2-(piperidino)-etyyliesteriä; A7d - +22,7 (OI EtOH).
Esimerkki 2
Suspensiota, jossa oli 1,49 g NaH (80 Z mineraaliöljyssä) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (40 ml), kuumennettiin typplatmosfäärissä 3 tuntia 60 °C:ssa, kunnes vedyn vapautuminen lakkasi, ja sen jälkeen liuos jäähdytettiin 10 - 15 °C:een ja siihen lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa oli trifenyyli-(4-)morfolino-2-etoksikarbonyylibutyyli)-fosfoniumbromidia (13,63 g) 20 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia.
Näin saatuun syvänpunaiseen liuokseen lisättiin 1,1 g 3 X, 5<X -dihydroksi-2/Ί -/2-bromi-3(S,R)-hydroksi-4(S)-fluori-5-syklo-heksyyli-pent-trens-l-enyyli7-l<*-syklopentaani-asetaldehydi- / -laktolia. Kun liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti, saatu seos laimennettiin jäävesiseoksella (1:1) ja uutettiin sen jälkeen die-tyylieetterillä. Liuotin poistettiin ja epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (80:20) ja saatiin 0,975 g puhdasta 5c-9 * , llx, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-sykloyheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteriä; /«X7β * +26,3 (OI EtOH).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisella tavalla: 5c-9x , llx, 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyli-proet-5- en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /ö« +20,1; 5c-9X , 11X, 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-syklopentyyli-prost-5- en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /*_7β - +26,1;
II
17 77442 5c-9P , 11*, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-20-nor-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yjnihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /x_7p ** +29,5; 5c-9 11X , 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-20-nor-19-syklo- heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; A7d - +26, 50-9^, 11 *, 15(S)-trihydroksi-19,20-dinor-18-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /\7p +30,7; 5c-9* , IIP , 15(S)-trihydroksi-19,20-dinor-18-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; / *_7ρ * 33,2; 5c-9* , llö', 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-19,20-dinor-18-sykloheksyyli-proset-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /\7d - +13; 5c-9£<, 11CX, 15 (R, S)-trihydroksi-16 (S) -f luori-19,20-dinor-18-sykloheksyyli-prost-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /X7D - +20; 5c-9 *, 11*·., 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-l7-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /X_7d - +17,6; 5c-9 X , 11*, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; * +19,6; 5c-9* , 11*, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19»20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyli-esteri; /*_7p * +13 5c-9<*, 11*, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyli-esteri; /-''_7β * +16; 5c-9#, 11*, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /*_7p +13,9; 5c- 9* , 11X , 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /X_7d * +21; 5c-9* , 11 Λ , 15(S)-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-16-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /\7d - +36,9; 5c-9* , llX, 15(S)-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-16-syklo-pentyyli,prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /*7d - +42,2; 18 77442 5c-9* , ΙΙΧ , 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-17,18,19,20-tetranor-16,sykloheksyyli,prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyli-esterl; /\7p * +14,1; 5c-9^C , 11*, 15(R»S)-trihydroksi-16(S)-fluori-17,18,19,20, tetranor-16-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /\7p * +20,5; 5c-90( , lli\, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-16-metyyli-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-^nihapon 2-oorfollno; /\?D - +33,1; 5c-9* , 110( , 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-16-metyyli-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-jy nihapon 2-morfolino-etyyliesteri; /Λ.7ρ m 37,6; 5c-9* , 11*, 15(R)-trihydroksi-16(R)-fluori-16-metyyli-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yimihapon 2-oorfolino-etyyliesteri; /R_7D * +44,4; 5c-9tV , 11** , 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyli-prost- 5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /3(_7p +21,2; 5c-9X, 11 , 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-syklopentyyli-prost- 5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; yfyjD - +27; 5c-9f , 11X , 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-20-nor-19-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; C*JD - +28,2; 5c-9X, 11 *, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-20-nor-19-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /~xjD * +29,6; 5c-9X , 11V, 15(S)-trihydroksi-19,20-dinor-18-sykloheksyyli-prost,5-en-13->ynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /X_7p +31,7; 5c-9X, 11*. 15(S)-trihydroksi-19,20-dinor-18-syklopentyyli-prost-5-en-l3-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /<<_7p +32,6; 5c-9 0( , 11°^, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-19,20-dinor-l8-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /¾7d - +18; 5c-9^, 11 *, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-19,20-dinor-18-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; />_7d “ +22i 5c-9*, 11 0(, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli, prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /\7β +29,7;
II
19 77442 5c-9* , 11*· , 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /cK7D +22,2; 5c-9X, 11*·, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; L\7o - +14; 5c-9 , 11^(, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17- sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; M7d - +17; 5c-9<*, 11*, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; M_7d - +14,8; 5c-90(, 110(, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; M_7d - +24; 5c-9^, 11*, 15(S)-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-16-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /Ä7d - +38,6; 5c-9*·, 11X, 15(S)-trihyrdoksi-17,18,19,20-tetranor-l6-syklo-. . pentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; - +41,2; 5c-9*\ , 110* , 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-17,18,19,20-tetra-nor-16-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /?_7d - +16; 5c- 9X, 11*. 15 (R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-17,18,19,20-tetranor-16-sykloheskyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /X_7D * +22,7; 5c-9(X^ 110(, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-16-metyyli-18,19,20-trinor-17-syiloheksyyli,prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /X7D * +34,6; 5c-9*-, llOC, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-16-metyyli- 18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi- etyyliesteri; /Ζ7ό +39,2; 5c-9C/, 11D(, 15(R)-trihydroksi-16(R)-fluori-16-metyyli-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /0(7jj +46; 5c-9cX, 110(, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-piperidino-etyyliesteri; /Τ^7β +22,7; 2° 7 74 4 2 5c-9 11* , 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-l7-sykloheksyyli- prost-5-en-13-yynihapon 2-(N, N-dimetyyliamino)-etyyliesteri; /X720 - +28,5;
Esimerkki 3
Kupari(1)kloridia (0,017 g) lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 1,373 g disykloheksyyllkarbodidlmldiä (DCC) 0,661 g.ssa 2-etoksi-etanolia. Seosta sekoitettiin noin 1 tunti 0 °C;ssa, sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jossa sitä pidettiin 24 tuntia. Sitten seos laimennettiin heksaanilla (5 ml), suodatettiin silikageelillä ja pestiin heksaanilla.
Kun liuotin poistettiin, saatiin 1,00 g puhdasta disykloheksyyli-2-etoksi-etyyli-lsoureaa. Tämä tuote liuotettiin 10 ml:aan tetra-hydrofuraania (tislattu CaC^.'n kanssa) ja lisättiin liuokseen, jossa oli 5c-9·*., 11c*, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-y/nihappoa (1 g) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania.
Seos kuumennettiin 60 °C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 6 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja näin saatu epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelillä käyttämällä eluenttlna etyyli-asetaatti-sykloheksaaniseosta (70/30). Tuotteeksi saatiin 0,850 g puhdasta 5c-9=*, 1115(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteriä; /^_7d - +29,7; /^_7365 “ +97,4 (OI EtOH)
Kun meneteltiin analogisesti, saatiin seuraavat yhdisteet: 5c-9 X, 11>C , 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yjnihapon 2-etoksi-etyyliesteri; * +21,2; 5c-9X , 11^, 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /*^7^ “ +27; 5c-9 X., 11 Kj 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-20-nor-19-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /*7d - +28,2;
II
21 77442 5ο-9Λ' , il X, 15(R,S)-trihydroksi-16(S),fluori-20-nor-19-sykloheksyyli,prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri: L\7d -+29,6, 5c-9y t , 15(S)-trihydroksi-19,20-dinor-18-sykloheksyyli-prost- 5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri, /X_7Q - +31,7, 5C-9PC , 11Λ.» 15(S)-trihydroksi-19,20-dinor-18-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; - +32,6; 5c-9 11X, 15(R)-trihydroksi-16(S)-f luori-^^O-dinor-ie- sykloheksyyli-prost-S-en-n-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; l*JO * +18; 5c-9X, 11X, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-19,20-dinor-18-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /%7d ' +22; 5c-9S*s 11^, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheptyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /<3c7D - +19,2; 5c-9X, 11ÖC, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-syklopenteely-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /0<7D - +22,2; 5c-9iX., HOC, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /VD" +l4i 5c-9X, llX, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yytiihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /'X7d - +17; 5c-9X, ll£*., !5(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /JOD - +14,8; 5ο-9<Χ, 11£X_, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /K7d - +24; 5c-9 X, ilCKj 15(S)-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-16-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /3ς70 - +38,6; 5c-9X., 11 X., 15(S)-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-16-syklo-pentyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /X7d - +41,2; 22 7744 2 5c-9X., 11 K, 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-17,18,19,20-tetranor- 16-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; L~V» - +16; 5c-9r<„ llX. , 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-17,18,19,20-tetranor-16-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /^_7d - +22,7; 5c-9K, 11X , 15(R)-trihydroksi-16(S)-fluori-16-oetyyli-18,19,ΣΟΙ rinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /V7d . +34,6; 5c-9·^-, 110(,, 15(R,S)-trihydroksi-16(S)-fluori-16-metyyli-18,19,ΣΟΙ rinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; /0<7d - +39,2; 5c-9?C, 11^(, 15(R)-trihydroksi-16(R)-fluori-16-metyyli-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri; IJXJO - +46; 5c-9X, 11X., 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-(N, N-dimetyyliamino)-etyyllesteri; /0CJ20 * +28,5;
Esimerkki 4 5c-9<X, llo<, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-(piperidino)-etyyliesterin 11,15-bis-THP-eetteri (0,720 g) liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml kuivaa CCl^ ja 0,5 ml pyridiiniä, ja sen jälkeen 0,1 ml asetyylikloridia lisättiin tipoittain liuokseen.
Liuosta sekoitettiin noin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, neutraloitiin 10-prosenttisella NaH^PO^-liuoksella ja uutettiin etyylieetterlllä.
Liuotin poistettiin ja epäpuhdas 5c-9e<, Ilot., 15(S)-trihydroksi- 18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yy nihapon 2-(piperi-dino)-etyyliesterin 11,15-bis-THP-eetteri-9-asetaatti liuotettiin asetonin (10 ml) ja IN oksaalihapon (10 ml) seokseen ja sekoitettiin 6 tuntia 40 °C:ssa. Reaktioliuos laimennettiin 10 ml:11a vettä. Asetoni tislattiin ja seos uutettiin etyylieetterlllä.
23 77442
Kun epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-sykloheksaaniseosta (50:50), saatiin 0,295 g puhdasta 5c-9a4, llx, 15(S)-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-(piperidino)-etyyliesteri-9-asetaattia; /x7D * +86,2 (OI EtOH).
Formulaatioesimerkit
Formulaatio I: Tabletti (1 mg)
Tabletit, joista kukin painaa 80 mg ja sisältää 1 mg vaikuttavaa ainetta, valmistetaan seuraavasti:
Seos (100 000 tablettia varten) 5c-9ot, 11*, 15(15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteriä 100 g
Laktoosia 5000 g
Malssitärkkelystä 2720 g
Talkkijauhetta 150 g
Magnesiumstearaattia 30 g 5c-9<< , llx, 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteri, laktoosi ja puolet maissltärkkelyksestä sekoitetaan keskenään ja seos puristetaan sitten sellaisen seulan läpi, jonka seulakoko on 0,5 mm. Maissi-tärkkelys (18 g) suspendoidaan lämpimään veteen (180 ml). Saatu tahna käytetään jauheen granulointiin. Rakeet kuivataan, hienonnetaan seulalla, jonka seulakoko on 1,4 mm ja loput tärkkelyksestä, talkki ja magnesiumstearaatti lisätään, sekoitetaan huolellisesti ja prosessoidaan tableteiksi käyttämällä painimia, joiden halkaisija on 5 mm.
77442 24
Formulaatio II: Intramuskulaarinen injektio
Injektoitava farmaseuttinen seos valmistettiin liuottamalla 1 - 5 mg 5c-9s<. , 11°< , 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyll-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyllesteriä steriiliin propyleeniglykoliin (1-5 ml).
Formulaatio III: Kapseli (1 mg) 5c-9*< , 11¾. , 15(S)-trihydroksi-20-nor-19-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapon 2-etoksi-etyyliesteriä 1,0 mg
Laktoosia 89,8 mg
Malssitärkkelysta 9,0 mg
Magnesiumstearaattia 0,2 mg
Yhteensä 100,0 mg Tämä formulaatio kapseloitiin kaksiosaisiin kovaliivate-kapseleihin.
Il
Claims (2)
- 25 77442 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien optisesti aktiivisten tai raseemisten prostaglandiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi % k j * · OH *5 *7 jossa R on -0-(0Ηλ) -Z, jossa n on kokonaisluku 1-4 ja Z on alempi 2 n alkoksi-, alempi dialkyyliamino-, piperidino- tai morfolino-ryhmä; on hydroksi tai alempi alkanoyy1ioksi; toinen ryhmistä R^ ja R on hydroksi ja toinen on vety; kukin ryhmistä R,. ja R_ .!. b o / voi toinen toisestaan riippumatta olla vety, fluori tai alem- pi alkyyli; m on 0, 1, 2, tai 3; ja R on C -C -sykloalkyyli, • e * o o / tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste tai sen reaktiivinen johdannainen *3 jL· /\—cooh \ j[ !'< *« f>cEC-i-di) A n * 5 7 26 7 7 4 4 2 jossa R'.^ on hydroksi tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterihapen välityksellä; R'3 on hydroksi, alempi alkanoyy1ioksi tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterihapen välityksellä; toinen ryhmistä R' ja R'_ on hydroksi tai tunnettu suojaryhmä, joka on kiin-4 5 nittynyt ketjuun eetterihapen välityksellä, ja toinen on vety; ja R_, R_, m ja R. ovat edellä määriteltyjä; saatetaan 6 7 o reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa n am H - * jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste I. i\==^^\c°R CL H6 c=C-C—C-tCH^.-Rg * \ * *1 «V *7 jossa R, R' , R'., R'Λ, R' , Rc, R„, m ja R„ ovat edellä määriteltyjä, ja tarvittaessa poistetaan hydroksin suojaryhmät; tai b) optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa oleva kaavan (V) mukainen yhdiste OH O \TL 54 [* l i ..S 7 li 27 7 7442 u jossa M on -C = C- tai -CH=C- ja L on bromi, kloori tai jodi; ja R' , R ’ ., R' , R~ , R-» m ja R. ovat edellä määriteltyjä, 1. o o / ö saatetaan reagoimaan Wittigin reagenssin kanssaa, joka sisältää ryhmän -(CH^)^-CoR, jossa R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste OH \ 1 Γ416 <vi) Y^CiC-C—C-(CH2)e-R8 ’»» *5 *7 jossa R , R 1 ^ , R14, R'^, Rg, R7» m Ja Rg ovat edellä määri teltyjä, joka yhdiste voidaan 11- ja 15-hydroksiryhmien ol-lessa suojatussa muodossa haluttaessa esteröidä niin, että saadaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen 9«. _ alkanoyyliok-si johdannainen, ja sitten poistaa mahdolliset suojaryhmät 11-ja/tai 15-asemista sekä kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä että sen alkanoyylioksijohdannaisista, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi tai alempi alkano-yylioksi, ja R, R4, R^, R^, R m ja Rg ovat edellä määriteltyjä» ja/tai haluttaessa jaetaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi. 28 77442
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande optiskt aktiva eller rasemiska prostaglandinderivat enligt formeln (I) och deras faramceutiskt godtagbara salter, ' C0R o νΛ i4 f6 = CSC-C-C"(CH2)m"R8 OH il r5 r7 där R avser -0-(CH*)„-z, där n är ett heltal 1-4 och Z en lägre alkoxi_;en lägre dialkylamino-, en piperidino- eller en morfolinogrupp; R3 avser hydroxi eller en lägre alkanoylo*; den ena av grup-perna R* och Re är hydroxi och den andra väte; var och en av grupperna R«. och R-* kan oberoende av varandra vara väte, fluor eller en lägre alkyl; m är 0, 1, 2 eller 3; och Re är en Ce-C-^-cykloalkyl, kännetecknat därav, att a) en optiskt aktiv eller rasemisk förening enligt formeln (II) eller dess reaktiva derivat R· s f4 *6 g ^csc-c-C-(CH2)m-R8 R*1 i. L 1 r5 r7 29 77442 där R'i är hydroxieller en känd skyddsgrupp, son är bunden vid ringen via etersyre,· R'3 är hydroxi, en lägre alkanoyloxi eller en känd skyddsgrupp, son är bunden vid ringen via etersyre; den ena av grupperna R'® och R’® är hydroxieller en känd skyddegrupp, eom är fäst vid keden via etersyre, och den andra är väte, och R®, R-^, in och R® Mr ovan definierade; bringas att reagera med en förening enligt formel (III) H-R (III) där R är ovan definierad, varvid en optiskt aktiv eller rasemisk förening enligt formel (IV) erhälles «*3 / ] COR f4 ?6 = CSC-C-C -( CH ) — R — i < e Dl o Rl «*5 «7 där R, R a, R x, r ®, R'e, R®, R-*, m och R® är ovan definierade, och vid behov avlägsnas hydroxi’ skyddsgrupper; eller b)en i en optiskt aktiv eller rasemisk form föreliggande före- OH ning enligt formeln (V) ? Vf Π6 ^J^M-C_c-(CH2)m-Re *. *7 där M är -C=C- eller -CH=C1 och L är brom, klor eller jod; och R’i, R’®, R’®, R®, R-y, m och R® är ovan definierade, bringas att reagera med Wittigs reagens, som innehäller gruppen - (CH3e)®-coR, där R är definierad ovan, varvid en optiskt aktiv eller rasemisk förening enligt formeln (VI) erhälles
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8135799 | 1981-11-27 | ||
| GB8135799 | 1981-11-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824017A0 FI824017A0 (fi) | 1982-11-23 |
| FI824017L FI824017L (fi) | 1983-05-28 |
| FI77442B FI77442B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77442C true FI77442C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=10526190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824017A FI77442C (fi) | 1981-11-27 | 1982-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av prostaglandinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4543353A (fi) |
| JP (1) | JPS58103356A (fi) |
| AT (1) | AT392964B (fi) |
| AU (1) | AU552847B2 (fi) |
| BE (1) | BE895137A (fi) |
| CA (1) | CA1237718A (fi) |
| CH (1) | CH656877A5 (fi) |
| DE (1) | DE3241399A1 (fi) |
| DK (1) | DK528982A (fi) |
| FI (1) | FI77442C (fi) |
| FR (1) | FR2517302A1 (fi) |
| GB (1) | GB2111986B (fi) |
| IE (1) | IE54347B1 (fi) |
| IL (1) | IL67103A (fi) |
| IT (1) | IT1153080B (fi) |
| NL (1) | NL8204611A (fi) |
| SE (1) | SE454588B (fi) |
| SU (2) | SU1301309A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA827825B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2130575B (en) * | 1982-11-09 | 1985-12-11 | Erba Farmitalia | Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins |
| GB8329559D0 (en) * | 1983-11-04 | 1983-12-07 | Erba Farmitalia | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations |
| US4877871A (en) * | 1988-06-14 | 1989-10-31 | Nabisco Brands, Inc. | Synthesis of sucrose polyester |
| US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| EP1159266B1 (en) | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
| US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| WO2010102078A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US20090238763A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| US20090221703A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| JP5378219B2 (ja) * | 2006-10-02 | 2013-12-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| US7507817B2 (en) * | 2006-11-17 | 2009-03-24 | Allergan, Inc. | Prostaglandin prodrugs |
| CN101687792B (zh) * | 2007-06-04 | 2016-03-02 | 于崇曦 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其医药用途 |
| US7964595B2 (en) * | 2008-01-18 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Thiophenyl prostaglandin derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension |
| EP2300439A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-03-30 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted hydantoins, and related compounds |
| CA2728229A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and related compounds |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20100204335A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Kit and composition for eyelash growth |
| RU2630577C2 (ru) | 2008-12-04 | 2017-09-11 | Чунси ЮЙ | Композиции интенсивного проникновения и их применение |
| US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| SG10201805840WA (en) * | 2009-11-09 | 2018-08-30 | Allergan Inc | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
| JP5925158B2 (ja) * | 2013-06-04 | 2016-05-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6030168B2 (ja) * | 2015-03-09 | 2016-11-24 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP6306067B2 (ja) * | 2016-01-08 | 2018-04-04 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE445717C (de) * | 1924-05-16 | 1927-06-17 | Chr Jonathan Sternkopf | Vorrichtung zum Herstellen von Holzschliff fuer die Papier- u. dgl. Fabrikation |
| GB1425961A (en) * | 1972-04-13 | 1976-02-25 | Erba Carlo Spa | Prostanoic acid derivatives |
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| IL51877A (en) * | 1976-06-01 | 1981-09-13 | Carlo Erba Sa | -nor-16-benzyl or phenoxy-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation |
| FI71138C (fi) * | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner |
| IT1088966B (it) * | 1977-11-15 | 1985-06-10 | Erba Carlo Spa | 13,14-dideidro-prostaglandine |
| SE446993B (sv) * | 1980-07-09 | 1986-10-20 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av blekt slipmassa |
| SE434069B (sv) * | 1980-07-09 | 1984-07-02 | Mo Och Domsjoe Ab | Forfarande for framstellning av slipmassa |
-
1982
- 1982-10-25 US US06/436,419 patent/US4543353A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-25 CH CH6213/82A patent/CH656877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 IE IE2568/82A patent/IE54347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-26 AU AU89797/82A patent/AU552847B2/en not_active Ceased
- 1982-10-26 ZA ZA827825A patent/ZA827825B/xx unknown
- 1982-10-28 IL IL67103A patent/IL67103A/xx unknown
- 1982-11-03 FR FR8218434A patent/FR2517302A1/fr active Granted
- 1982-11-04 CA CA000414934A patent/CA1237718A/en not_active Expired
- 1982-11-09 DE DE19823241399 patent/DE3241399A1/de active Granted
- 1982-11-18 AT AT4214/82A patent/AT392964B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 IT IT24327/82A patent/IT1153080B/it active
- 1982-11-23 FI FI824017A patent/FI77442C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 BE BE0/209565A patent/BE895137A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 SU SU823515155A patent/SU1301309A3/ru active
- 1982-11-25 SE SE8206731A patent/SE454588B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-26 GB GB08233732A patent/GB2111986B/en not_active Expired
- 1982-11-26 NL NL8204611A patent/NL8204611A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-26 DK DK528982A patent/DK528982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-26 JP JP57206282A patent/JPS58103356A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-31 SU SU843697654A patent/SU1321372A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8204611A (nl) | 1983-06-16 |
| FI77442B (fi) | 1988-11-30 |
| DE3241399C2 (fi) | 1990-10-31 |
| GB2111986B (en) | 1985-05-15 |
| CH656877A5 (de) | 1986-07-31 |
| IE822568L (en) | 1983-05-27 |
| BE895137A (fr) | 1983-05-25 |
| IT8224327A0 (it) | 1982-11-19 |
| FR2517302B1 (fi) | 1984-12-14 |
| GB2111986A (en) | 1983-07-13 |
| SE454588B (sv) | 1988-05-16 |
| SU1301309A3 (ru) | 1987-03-30 |
| AU8979782A (en) | 1983-06-02 |
| FI824017L (fi) | 1983-05-28 |
| SE8206731L (sv) | 1983-05-28 |
| AT392964B (de) | 1991-07-25 |
| IL67103A0 (en) | 1983-02-23 |
| JPH0369899B2 (fi) | 1991-11-05 |
| ATA421482A (de) | 1990-12-15 |
| FR2517302A1 (fr) | 1983-06-03 |
| JPS58103356A (ja) | 1983-06-20 |
| DK528982A (da) | 1983-05-28 |
| FI824017A0 (fi) | 1982-11-23 |
| IT1153080B (it) | 1987-01-14 |
| CA1237718A (en) | 1988-06-07 |
| ZA827825B (en) | 1983-08-31 |
| AU552847B2 (en) | 1986-06-26 |
| SU1321372A3 (ru) | 1987-06-30 |
| US4543353A (en) | 1985-09-24 |
| IL67103A (en) | 1986-11-30 |
| DE3241399A1 (de) | 1983-06-01 |
| IT8224327A1 (it) | 1984-05-19 |
| SE8206731D0 (sv) | 1982-11-25 |
| IE54347B1 (en) | 1989-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av prostaglandinderivat. | |
| FI71138C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner | |
| FI73969C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva trans-4-aminometylcyklohexankarboxylsyraderivat. | |
| US7674921B2 (en) | Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2α analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension | |
| US4317915A (en) | Novel thiophene derivatives | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| EP1254112A2 (en) | Ocular hypotensive lipids | |
| AU2001236665A1 (en) | Ocular hypotensive lipids | |
| US4428963A (en) | Novel thiophene derivatives | |
| US4217360A (en) | Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4436934A (en) | Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis | |
| US4351949A (en) | Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis | |
| JPH08333366A (ja) | 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬組成物 | |
| JP2002516859A (ja) | メラトニン作動性薬剤であるヘテロ環シスシクロプロパン誘導体 | |
| AU2001233286A1 (en) | Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2alpha analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| US3951959A (en) | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes | |
| JPS58203981A (ja) | ジヒドロベンゾピランおよびジヒドロベンゾチオピランの置換されたイミノ誘導体 | |
| GB2056992A (en) | 25 - halocholest - 5 - end 3 ,22 - diols and esters thereof | |
| US3331855A (en) | Derivatives of reserpinediol and deserpidinediol | |
| FI81573B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-azolylmetyl-3-difluorbensyloxi-2,3-dihydro- fluorbenso/b/tiofener. | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU191110B (en) | Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines | |
| US4658033A (en) | Synthesis of interphenylene prostaglandin analogs | |
| US3468906A (en) | 1,1-diphenyl-1-lower alkanoyloxy and carbolower alkoxy alkenamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |