FI73969C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva trans-4-aminometylcyklohexankarboxylsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva trans-4-aminometylcyklohexankarboxylsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI73969C
FI73969C FI823923A FI823923A FI73969C FI 73969 C FI73969 C FI 73969C FI 823923 A FI823923 A FI 823923A FI 823923 A FI823923 A FI 823923A FI 73969 C FI73969 C FI 73969C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
trans
acceptable salt
Prior art date
Application number
FI823923A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI73969B (fi
FI823923A0 (fi
FI823923L (fi
Inventor
Carl Magnus Erik Svahn
Ferenc Merenyi
Lennart Elof Karlsson
Gunnar Hanshoff
Original Assignee
Kabivitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabivitrum Ab filed Critical Kabivitrum Ab
Publication of FI823923A0 publication Critical patent/FI823923A0/fi
Publication of FI823923L publication Critical patent/FI823923L/fi
Publication of FI73969B publication Critical patent/FI73969B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73969C publication Critical patent/FI73969C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compression Or Coding Systems Of Tv Signals (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

1 73969
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trans-4-aminometyylisyklo-heksaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään uusien traneksaami-hapon johdannaisten ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka on tarkoitettu käytettäväksi lääketieteessä, erityisesti sellaisten sairauksien hoitamiseksi, jotka johtuvat rihma-aineen lisääntyneestä liukenemisesta ja synnynnäisen verisuonihäiriöpöhön hoitoon.
Traneksaamihappoa tai trans-4-aminometyylisykloheksaanikarbok-syylihappoa: H2NCH2 —/ COOH (I) käytetään kliinisesti rihma-aineen liukenemista ehkäisevänä lääkkeenä. Trans-isomeeri on biologisesti aktiivinen, kun taas cis-isomeeri on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen. Traneksaamihapon tavallinen antotapa on suun kautta, mutta sitä voidaan myös antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, ruiskeena. Traneksaamihapon rajoitetun absorption johdosta, kun sitä annetaan suun kautta - tavallisesti 35-40 % annetusta traneksaamihaposta absorboituu - on kuitenkin käytettävä suhteellisen suuria annoksia, tyypillisesti noin 3-6 g per 24 h. Näin suuri annostus aiheuttaa joissakin potilaissa ei-toivottuja sivuvaikutuksia maha-suolistoseudulla, luultavasti johtuen absor-boimattoman lääkkeen aiheuttamasta paikallisesta ärsytyksestä.
Suun kautta otettavista aktiivisista rihma-aineen liukenemista ehkäisevistä lääkkeistä, joilla on parantuneet absorptio-ominaisuudet suun kautta antamisen jälkeen ja alentunut ei-toivottu maha-suolivaikutus, on olemassa tarvetta.
2 73969
Esillä oleva keksintö aikaansaa uusia traneksaamihappo-estereitä, joilla on nämä ominaisuudet.
Traneksaamihappoa on selostettu esimerkiksi brittiläisessä patenttijulkaisussa 949 512. Traneksaamihapon estereitä on selostettu esimerkiksi julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 1972, voi. 15, n:o 3, sivut 247-255, ja julkaisussa Derwent abstracts 27462 F, 31374 F, 67786 R, 06434 V, 80109 X, 56916 Y ja 46818 A.
Esillä olevan keksinnön mukaan on todettu, että yhdisteet, joilla on kaava
O O
A~\J 11 1
H2NCH2—^( y—C-0-CH-0-C-Rx I
R2 ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R1 on (a) 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, (b) 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, (Ο -ΛΛ-οη2νη2, (d) -<^~J>-CH2NH2; R2 on (a) H, (b) 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3 3 (c) -COOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmä , 4 5 4 5 (d) -CONR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa tai ovat erilaisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia; tai jossa ja R2 tarkoittavat yhdessä radikaalia Ö 3 73969 ovat rihma-aineen liukenemista ehkäiseviä yhdisteitä, jotka suun kautta annettuna absorboituvat huomattavasti suuremmassa määrin kuin traneksaamihappo sellaisenaan, Kaavan I yhdisteet hydrolysoituvat nopeasti organismissa, jolloin traneksaamihappoa vapautuu ja vaikuttaa biologisesti.
12 3 4
Havainnollisia esimerkkejä radikaaleista R , R , R ja R ovat: R^: C2H5' CH2CH2CH3, CH(CH3)2, n-butyyli, iso-butyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, OCH^, OC2He., OC^C^CH^ , OCH(CH3)2, n-butoksi, iso-butoksi, sek.-butoksi, tert.-butoksi, ^-CH2NH2 / ^)~ CH2NH2; R2: H, CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, n-butyyli, iso-butyy-li, sek.-butyyli, tert.-butyyli, COOCH3, COOC^H^, COO-n-C3H^, /CH3 /C2H5 C00-n-C.Ho, CONH(CH^),, CON , CON , 4 9 3 2 \ \ C2H5 Xc2H5 n-C3H7 CON ' n-C3H7 R3: CH3, C2Hg, CH2CH2CH3, CH(CH3>2, n-butyyli, iso-butyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli.
R4 ja R5: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2.
Havainnollisia esimerkkejä kaavan I yhdisteistä on annettu alla olevissa taulukossa, joissa eri yhdistelmiä ryhmistä 1 . 2 R ja R on annettu: 4 73969 o o /"“λ il II i h2nch2—/V- C-O-CH-O-C-R1 R2 R1 R2 CH3 h
CoHK H
CH2CH2CH3 h CH(CH3)2 h
n-butyyli H
isobutyyli H
sek.-butyyli H
tert.-butyyli H
ch3 ch3 C2H5 CH3 CH2CH2CH3 ch3 CH(CH3)2 ch3 n-butyyli CH3 isobutyyli CH3 sek.-butyyli CH3 tert.-butyyli CH3 ch3 C2H5 C2H5 c2H5 CH(CH3)2 c2h5 tert.-butyyli ^2Η5
ch2nh2 H
CH2NH2 CH3 -(~\-CH2m2 c2h5 —(^~^)-ch2nh2 CON(CH3)2 -ΛΛ-οη2νη2 con(c2h5)2 ^)-ch2nh2 cooch3 jatkuu 5 73969 R1 R2 -(^J)-ch2nh2 cooc2h5 -yV)-CH2HH2 h -<^)-CH2m2 ch3 ^-ch2nh2 CON(CH3)2 -^~~^-ch2nh2 cooch3 ^-CH2NH2 COOC2H5 och3 h oc2h5 h OCH2CH2CH3 h OCH(CH3)2 h
O-n-butyyli H
O-isobutyyli H
O-sek.-butyyli H
O-tert.-butyyli H
och3 CH3 OC2H5 CH3 OCH2CH2CH3 ch3 OC(CH3)2 CH3 0-n-C4Hg CH3 O-isobutyyli CH3 O-sek.-butyyli CH3 O-tert.-butyyli CH3 och3 c2h5 oc2h5 c2h5 2
Radikaalit R-1· ja R tarkoittavat edullisesti: R1: 1) 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2) 1—4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, 2 3) radikaalia ,-y —/ V-CH2NH2; 6 73969
R2: 1) H
2) CH3.
1 2
Radikaalien R ja R edullisia yhdistelmiä ovat: R1 R2
1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä H
1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä CH3
1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä H
1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä CH^ CH2NH2 h -<^Vch2nh2 CHj
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat:
/Λ f I
H2NCH2-/ V- C-0-CH-0-C-0C2H5 CH3 o o h2nch2^ V C-0-CH2-0-C-CH(CH3) 2 o o
ΓΛ II II
H2NCH2—C-O-CH-O-C-OCH (CH3) 2
CH
O J O
r~\j in h2nch2--< V-c-0-ch2-0-c-/ ch2nh2
Keksinnön mukaisille yhdisteille luonteenomainen piirre on, että yhdisteiden trans-muoto on edullinen.
Kaavan I yhdisteet esiintyvät cis- ja trans-konfiguraatios-sa. Näiden molempien konfiguraatioiden yhdisteet,kuten myös niiden seokset,sisältyvät esillä olevan keksinnön yhdistei- 7 73969 siin. Trans-konfiguraation yhdisteet ovat edullisia. Cis-ja trans-isomeerit voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä.
Esillä olevan keksinnön yhdisteiden käyttöala on sama kuin traneksaamihapolla. Tämä tarkoittaa sitä, että yhdisteitä käytetään rihma-aineen liukenemista ehkäisevinä aineina, so. sellaisten sairauksien parantamiseksi nisäkkäissä ja ihmisessä, jotka johtuvat lisääntyneestä fibrinolyysistä. Pibrinolyysi voi lisääntyä esimerkiksi kuukautisten aikana ja myös leikkaustoimenpiteiden johdosta.
Eräs toinen käyttöala keksinnön .yhdisteille on vatsahaavan hoito. Tällaisessa hoidossa voidaan yhdisteitä antaa 100-2000 mg päivässä.
Eräs toinen käyttöala keksinnön yhdisteille on synnynnäinen verisuOnihäiriöpöhön hoito.
Kliinisessä käytössä keksinnön yhdisteitä annetaan tavallisesti suun kautta, ruiskeena tai ulkonaisesti farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää aktiivista ainesosaa alkuperäisen yhdisteen tai mahdollisesti sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai ruuansulatuksessa hajoava kapseli, ja tällaiset valmisteet muodostavat keksinnöllisen piirteen. Yhdisteitä voidaan myös käyttää ilman kantaja-ainetta. Esimerkkeinä farmaseuttisista valmisteista voidaan mainita tabletit, tipat, geelit, salvat, voiteet, silmätipat, nenäsuihkeet jne. Aktiivinen aine muodostaa tavallisesti 0,05-99 % tai 0,1-99 % paino-% valmisteesta, esimerkiksi 0,5-20 % valmisteissa, jotka on tarkoitettu ruiskutettaviksi ja 10-90 % valmisteissa, jotka on tarkoitettu annettaviksi suun kautta.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan antaa suolojen . muodossa fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Sopivia happoja, joita voidaan käyttää, ovat esimerkiksi 8 73969 suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai viinihappo.
Esillä olevalla keksinnöllä aikaansaadaan farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana vähintään yhtä keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa. Tällaiset seokset voidaan muodostaa esimerkiksi annettaviksi suun kautta, ulkonaisesti, peräsuoleen tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi suun kautta annettavien annosyksikköjen muodossa, jotka sisältävät keksinnön yhdistettä vapaan emäksen muodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, voidaan aktiivinen ainesosa sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantajan, esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylo-pektiinin, selluloosajohdannaisen tai gelatiinin kanssa ja se voi myös sisältää voiteluaineita kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai karbovahaa tai muita polyetyleeni-glykolivahoja ja se voidaan puristaa tablettien tai rakeiden keskusten muodostamiseksi. Rakeita haluttaessa voidaan ytimet päällystää, esimerkiksi väkevillä sokeriliuoksilla, jotka voivat sisältää arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuviin orgaanisiin liuottimiin tai orgaanisten liuottimien seoksiin. Väriaineita voidaan lisätä näihin päällysteisiin. Pehmeiden gelatiinikapselien (helmenmuotoi-set suljetut kapselit) valmistamiseksi, jotka sisältävät gelatiinia,esimerkiksi glyseriiniä, tai samanlaisten suljettujen kapselien muodostamiseksi, voidaan aktiivinen aines sekoittaa karbovahan kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita kiinteän jauhemaisen kantajan, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, (esimerkiksi perunatärkkelyksen, maissi-tärkkelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa ja voivat myös sisältää magnesium- 9 73969 stearaattia tai steariinihappoa. Peräsuoleen annettavat an-nosyksiköt voivat olla peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainetta seoksena karbovahan tai muiden polyetyleeniglykolivahojen kanssa. Kukin annosyksikkö sisältää edullisesti 50-500 mg aktiivista ainesosaa.
Suun kautta otettavat nestevalmisteet voivat olla siirappien, suspensioiden tai emulsioiden muodossa, jotka esimerkiksi sisältävät noin 0,1 - 20 paino-% aktiivista ainetta ja myös, haluttaessa sellaisia lisäaineita kuin stabilointiaineita, suspendointiaineita, dispergointiaineita, makuaineita ja/tai makeutusaineita.
Peräsuoleen annettavat nestevalmisteet voivat olla vesi-liuosten muodossa, jotka sisältävät noin 0,1-2 paino-% aktiivista ainetta ja sen lisäksi, haluttaessa stabilointiaineita ja/tai puskurointiaineita.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolista ruisketta varten voi kantaja olla steriili ruunasulatuskanavan ulkopuolisesta hyväksyttävä neste, esimerkiksi pyrogeenivapaa vesi tai polyvinyylipyrrolidonin vesiliuos tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti hyväksyttävä öljy, esimerkiksi arakkisöljy ja mahdollisia stabilointiaineita ja/tai puskurointiaineita. Liuoksen annosyksiköt voidaan edullisesti sulkea ampulleihin, jolloin kukin annosyksikkö edullisesti sisältää 0,1 - 10 mg aktiivista ainesosaa.
Annos, jollaisena aktiiviset ainesosat annetaan, voi vaihdella hyvin laajalla alueella ja riippuu eri tekijöistä, kuten esimerkiksi kunkin potilaan yksilöllisistä tarpeista. Sopiva suun kautta annettava annostusalue voi olla 0,5-5 g päivässä.
Aktiivisia ainesosia sisältävät farmaseuttiset seokset muodostetaan sopivasti siten, että ne antavat annoksia, jotka ovat näiden rajojen sisäpuolella, joko yksittäisinä annoksina tai moninkertaisina annosyksikköinä.
10 73969
Keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä A. saattamalla yhdiste, jolla on kaava
z1z2nch2-^ COOH II
1 2 jossa Z ja Z ovat H tai suojaryhmä, tai sen funktionaali-sesti ekvivalenttinen johdannainen, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
O
Il 1
HO-CH-OC-R III
I 2 tai sen funktionaalisesti ekvivalenttisen johdannaisen kans-1 2 sa, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin mahdollinen amiinisubstituentti ryhmässä R^ myös voi olla 1 2 suojattu suojaryhmillä Z ja Z , sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava
zV^-Q- COO-CH-OCO-R1 IV
R2 minkä jälkeen tarvittaessa suojaryhmät Z^ ja Z2 poistetaan kaavan I yhdisteen muodostamiseksi.
Funktionaalisesti ekvivalenttisia hydroksiryhmän johdannaisia yhdisteessä III ovat esimerkiksi halogeeni, kuten kloori tai bromi tai jodi, ja sulfonaatit, kuten 0S02CH3, 0S02-{3 , ja 0S02^y CH3.
Funtionaalisesti ekvivalenttisia karboksyyliryhmän johdannaisia yhdisteessä II ovat esimerkiksi karboksyylihappo-suola, kuten metallisuola, ammoniumsuola tai suola substi-tuoidun ammoniumryhmän kanssa, esimerkiksi natrium-, kalium-, (C2H5)3N-, (C4Hg)4N+- ja pyridiinisuola, tai aktivoitu 11 73969 karboksyyliryhmä, esimerkiksi happokloridi, alkyyliesteri, happoanhydridi tai seka-anhydridi muurahaishappoesterien tai karboksyylihappojen kanssa, sulfoni- tai epäorgaaniset esterit tai johdannaiset, jotka on saatu karboksyylihapon ja karbodi-imidin tai samalla tavalla toimivien yhdisteiden, kuten N^N^-karbonyylidi-imidatsolin tai N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3'-sulfonaatin reaktiosta, jolloin karboksyyliryhmäjohdannainen on yllä määritelty karboksyylihapon suola, kun radikaali OH kaavassa III on korvattu halogeenilla.
1 2
Suojaryhmät Z ja Z poistetaan tunnetulla tavalla.
1 2
Suojaryhmät Z ja Z ovat edullisesti ryhmä, joka voidaan poistaa neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa tai hyd-raamalla, erityisesti katalyyttisella hydrauksella. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat tert.-butoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, dibentsyyli, trifenyylimetyyli, alkyylikarbonyyli ja aryylikarbonyyli.
B. Pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava
X1-^ VcOOCH-OCO-R1 VII
Y_y i2 ΈΓ 12 1 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on -CN, -CHjNOj, -CHjN^, -CONHj tai -CH=N-OH kaavan I yhdisteen muodostamiseksi.
Pelksitys suoritetaan tunnetulla tavalla, esimerkiksi katalyyttisena hydrauksena.
C. Kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 pm Ο CH2NH2 tai O* H2NH2, pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava
X1-^ V- COOCH-R6 IX
\ / l2 12 73969
Esimerkkejä yhdisteiden V ja VI funktionaalisesti ekviva-lenttisista johdannaisista ovat samat johdannaiset, joita on selostettu yhdisteiden II ja III yhteydessä menetelmässä A.
C. Pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava
X1^ COOCH-OCO-R1 VII
R2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä ja X1 on -CN, -CH2NO2, -CH2N2, -CONH2 tai -CH=N-OH kaavan I yhdisteen muodostamiseksi.
Pelksitys suoritetaan tunnetulla tavalla, esimerkiksi katalyyttisena hydrauksena.
D. Pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava
OHC-<v V-COOCH-OCO-R1 VIII
1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, ammoniakin läsnäollessa kaavan I yhdisteen muodostamiseksi.
Pelkistys voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi katalyyttisenä hydrauksena. Ammoniakki voi olla läsnä NH^OH:n muodossa.
E. Kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 pm O CH2NH2 tai CH2NH2, pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava
X1-/ V- COOCH-R6 IX
\_/ l2
IT
73969 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin yllä, on -OCO-^~~^-X^ tai -OCoY Vx1 ja X1 on -CN, -CH2N02, CH2N3, -CONH2 tai '—' , 1 CH=N-OH, kaavan I muodostamiseksi, jossa R on -O CH2NH2 tai O CH2NH2.
Pelkistys suoritetaan tunnetulla tavalla.
D. Kaavan I yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R^ on O CH2NH2 tai CH2NH2, pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava
X1—// VW COOCH-R6 X
\=/ i2
R
2 6 1 jossa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, kaavan I yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ on CH2NH2 tai y~CH2NH2.
Pelkistys suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
E. Kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on ^—CH2NH2 saattamalla yhdiste, jolla on kaava
Z1 z2nch2-^ COOH XI
1 2 jossa Z ja Z tarkoittavat vetyä tai yllä määriteltyä suojaryhmää, tai sen funktionaalisesta ekvivalenttinen johdannainen, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
HO-CH-OH XII
h 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai sen funktionaalisesta ekvivalenttisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava 14 73969 0
Z1Z2NCH2-^ COO-CH-O-C-^ ^y.CH2NZ1Z2 XIII
R2 i 2 minkä jälkeen suojaryhmät Z ja Z haluttaessa poistetaan.
Esimerkkejä ryhmistä, jotka ovat funktionaalisesti ekviva-lenttisia karboksyyli- ja hydroksiryhmien kanssa kaavoissa XI ja XII ovat esimerkiksi yllä olevassa menetelmässä A mainitut ryhmät.
F. Kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on CH2NH2, saattamalla yhdiste, jolla on kaava z1z2nch2^ ^--cooh xi ja yhdiste, jolla on kaava
z1 z 2nch2^~)-^ooh XIV
. 1 2 joissa kaavoissa Z ja Z tarkoittavat vetyä tai yllä määriteltyä suojaryhmää, tai niiden funktionaalisesti ekviva-lenttinen johdannainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
HO-CH-OH XII
1 2 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai sen funktionaalisesti ekvivalenttisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava
O
z1z2nch2-^ ^-coO-CH-0-Ϊ-^ ch2nz1z2 XV
l2 1 2 minkä jälkeen suojaryhmät Zx ja Z haluttaessa poistetaan.
15 73969
Esimerkkejä ryhmistä, jotka ovat funktionaalisesti ekviva-lenttisia karboksyyli- ja hydroksiryhmien kanssa kaavoissa XI, XIV ja XII ovat, esimerkiksi yllä olevassa menetelmässä A mainitut ryhmät. Menetelmässä F suojaryhmät Z yhdisteessä XI ja yhdisteessä XIV ovat sopivasti erilaisia.
Haluttaessa voidaan menetelmillä A-F saatu kaavan I yhdiste muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla terapeuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Kaavan I yhdiste tai sen terapeuttisesti hyväksyttävä suola voidaan myös tarvittaessa erottaa tunnetulla tavalla sen cis- ja trans-isomeereiksi. Kuten yllä on todettu, on pääasiallinen biologinen aktiviteetti trans-isomeerissä.
Menetelmissä A-F lähtöaineena käytettyjä yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetulla menetelmillä.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla. Esimerkki 1
Pivaloyylioksimetyylitrans-4-aminometyylisykloheksaani- karboksylaattihydrokloridin valmistus (menetelmä A)_
Kloorimetyylipivalaattia (33,2 g; 0,22 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumbromidia (22,4 g; 0,22 moolia) dimetyyliformamidissa. Kahden tunnin jälkeen lisättiin 16 73969 liuosta, jossa oli trans-4-(tert.-butyylioksikarbonyyli-aminometyyli)sykloheksaanikarboksyylihappoa trietyyliamii-nissa (24 g; 0,24 moolia) ja dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tislaamalla ja vettä (1 litra) ja dikloorimetaania lisättiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 55 g. Tätä tuotetta liuotettiin etyyliasetaattiin ja jäähdytettiin. Suolahapon liuosta etyyliasetaatissa lisättiin. Tunnin jälkeen lisättiin eetteriä. Sakka suodatettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 30,2 g, sp. 165°C asetonista suoritetun kiteytyksen jälkeen.
Laskettu yhdisteelle C]_4H2 6C^N04 : C 54,6? H 8,51; N 4,55; O 20,8; Cl 11,5 Saatu; C 54,7; H 8,38? N 4,51; O 21,1; Cl 11,5.
Esimerkki 2
Ftalidyylitrans-4-aminometyylisykloheksaanikarboksylaatti- hydrokloridin valmistus (menetelmä A)_
Liuosta, jossa oli 3-bromiftalidia (70,5 g; 0,33 moolia) dimetyyliformamidissa (65 ml) lisättiin tipottain jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli trans-4-(tert.-butyylioksi-karbonyy1iaminometyy1i)syklohek saanikarboksyy1ihappoa (77,1 g; 0,3 moolia) trietyyliamiinissa (36,4 g; 0,36 moolia) ja dimetyyliformamidia (195 ml). 18 tunnin jälkeen haihdutettiin liuotin, vettä (1,5 1) ja etyyliasetaattia (1,5 1) lisättiin. Etyyliasetaattiuute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 122 g. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin (400 ml) ja etyyliasetaatti/suolahappoa lisättiin jäähaudelämpötilassa. Kahden tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa sakka suodatettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 63,8 g. Tämä aine liuotettiin metanoliin, suodatettiin puuhiilen läpi ja saostettuu dietyylieetterillä. Saanto 54,4 g (56 %), sp. 212°C.
Laskettu yhdisteelle C26H20NO4: C 59,0; H 6,19; N 4,30; O 19,64; Cl 10,88 Saatu: C 59,1; H 6,18; N 4,13; O 19,65; Cl 11,15.
73969 17
Esimerkki 3 1-(etyylioksikarbonyylioksi)etyylitrans-4-aminometyyli-sykloheksaanlkarboksylaattihydrokloridin valmistus (menetelmä A) Liuosta, jossa oli trans-4-(tert.-butoksikarbonyyliaminome-tyyli)sykloheksaanikarboksyylihappoa (25,7 g; 0,1 moolia) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (34 g; 0,1 moolia) 2N natriumhydroksidissa (100 ml) uutettiin etanolivapaana kloroformina. Kloroformiliuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 50 g. Tämä liuotettiin trikloorietyleeniin (200 ml) ja etyyli(1-kloorietyyli)karbonaattia (16,8 g; 0,11 moolia) lisättiin. Kolmen tunnin refluksoinnin jälkeen liuos pestiin laimealla rikkihapolla, natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vedellä. Kloroformin haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin, joka oli jäähdytetty 0°C:een. Tähän liuokseen lisättiin kylmää kloorivetyhapon etyyliasetaattiliuosta. Kolmen tunnin jälkeen jäähaudeläm-pötilassa haihdutettiin liuos, jolloin saatiin 23 g. Tämä liuotettiin isopropyylialkoholiin ja saostettiin di-iso-propyylieetterillä. Saanto 15 g (49 %), sp. 139°C.
Laskettu yhdisteelle C^2H24C^-N05: C 50,4; H 7,81? N 4,51; O 25,8; Cl 11,5 Saatu: C 50,4; H 7,82; N 4,80; O 25,4; Cl 11,7.
Esimerkki 4 1-(isopropyylioksikarbonyylioksi)etyylitrans-4-aminometyyli-sykloheksaanokarboksylaattihydrokloridin valmistus (menetelmä A)_
Isopropyyli-(1-kloorietyyli)karbonaattia (22 g; 0,3 moolia) lisättiin natriumbromidiin (13,5 g; 0,13 moolia) dimetyyli-formamidissa (120 ml). Tätä seosta sekoitettiin 3 h ja sen jälkeen se lisättiin trans-4-(tert.-butoksikarbonyyliamino-metyyli) sykloheksaanikarboksyylihappoon (30,8 g; 0,12 moolia) liuotettuna dimetyyliformamidiin (450 ml) ja trietyyli-amiiniin (24 g; 0,24 moolia). Tätä seosta sekoitettiin 120° C:ssa 60 h. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesekn. Eetterikerros pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9 g öljyä.
18 73969 Tämä öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin kloo-rivetyhapolla etyyliasetaatissa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetonista saatiin 3,3 g tuotetta, sp. 158°C.
Laskettu yhdisteelle C^I^gClNOg: C 51,9; H 8,09; N 4,33; O 24,7; Cl 11,0 Saatu: C 51,8; H 8,09; N 4,13; O 24,2; Cl 11,1.
Lähtöaineena käytetty isopropyyli-(1-kloorietyyli)karbonaatti valmistettiin seuraavasti.
1-kloorietyylikloroformaattia (28,5 g; 0,2 moolia) sekoitettiin isopropyylialkoholin kanssa (13,2 g; 0,22 moolia) ja kuumennettiin 90°C:een. Huoneen lämpötilaan suoritetun jäähdytyksen jälkeen pestiin tuote vedellä ja natriumbikarbo-naattiliuoksella ja kuivattiin. Saatiin 30 g. NMR-spektri (CDC13) 1,40 (CH3)2C; δ 1,85 CH3C; δ 5,10 C-CH-C; δ 6,45 OCH(C)Cl.
Esimerkki 5 1-(asetyylioksi)et-ylitrans-4-aminometyylisykloheksaani- karboksylaatin valmistus (menetelmä A)_ 1-(asetyylioksi)etyylikloridia (24,5 g; 0,2 moolia) sekoitettiin natriumbromidin kanssa (21 g; 0,2 moolia) dimetyyli-formamidissa (400 ml). Tähän seokseen lisättiin 2 tunnin sekoituksen jälkeen trans-4-(tert.-butoksikarbonyyliamino-metyyli)sykloheksaanikarboksyylihappoa (64,3 g; 0,25 moolia) ja trietyyliamiinia (50 g; 0,5 moolia) lisättiin. Tätä seosta sekoitettiin 24 h 35°C:ssa. Vettä ja dietyylieetteriä lisättiin. Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,5 g. Tätä tuotetta liuotettiin etyyliasetaattiin, jäähdytettiin ja sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa, joka sisälsi kloorivetyhappoa. Dietyylieetteriä lisättiin 3 tunnin jälkeen ja sakka poistettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, Saatiin 5 g, joka uudelleen-kiteyttämisen jälkeen isopropyylialkoholi/isopropyylieet-teristä antoi 4,5 g, sp. 126°C.
19 73969
Laskettu yhdisteelle C12H22C1N04: C 51,5; H 7,93; N 5,01; O 22,9; Cl 12,7 Saatu: C 51,4; H 7,93; N 4,41; O 23,2; Cl 12,8.
Esimerkki 6
Isobutyryylioksimetyylitrans-4-aminometyylisykloheksaani- karboksylaatin valmistus (menetelmä A)_
Natriumbromidia (3,8 g; 0,037 moolia) ja isobutyryylioksi-metyylikloridia (5,1 g; 0,037 moolia) sekoitettiin dimetyy-liformamidin (40 ml) kanssa ja sekoitettiin 3 h huoneen lämpötilassa. Trans-4-(tert.-butoksikarbonyyliaminometyyli)-sykloheksaanikarboksyylihappoa (15,4 g; 0,06 moolia) liuotettiin dimetyyliformamidiin (100 ml) ja trietyyliamiinia (12 g; 0,12 moolia) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin 100 h huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin ja vettä sekä dietyylieetteriä lisättiin. Eetterikerros pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,1 g. Tämä tuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja etyyliasetaatti/kloorivety-happoa lisättiin. Kolmen tunnin seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin eetteriä ja sakka otettiin talteen. Saanto 3,5 g, sp. 100°C.
Tuote liuotettiin kloroformiin. Jonkin verran liukenematta jäänyttä ainetta poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin. Sp. 104°C.
Laskettu yhdisteelle C13H24C1N04: C 53,2: H 8,23; N 4,77; O 21,8; Cl 12,1 Saatu: C 53,5; H 7,78; N 4,65; O 21,2; Cl 12,1.
Lähtöaineena käytetty isobutyryylioksimetyylikloridi valmistettiin seuraavasti:
Isobutyryylikloridia (53 g; 0,5 moolia) sekoitettiin para-formaldehydin (15 g; 0,5 moolia) kanssa ja käsiteltiin 90° C:ssa. Reaktio pantiin käyntiin lisäämällä katalyyttinen määrä sinkkikloridia. Kolmen tunnin jälkeen uutettiin seos pentaanilla. Pentaaniliuos pestiin, kuivattiin ja haihdu- 20 73969 tettiin, jolloin saatiin 44 g. Tämä tuote tislattiin 44-48° C:ssa 0f5 kPa:n paineessa.
Esimerkki 7 1-(isobutyryylioksi)etyylitrans-4-aminometyylisykloheksaa- nikarboksylaatin valmistus (menetelmä A)_
Natriumbromdiia (13,5 g; 0,132 moolia) ja 1-(isobutyryylioksi) etyylikloridia (19,9 g; 0,132 moolia) lisättiin dime-tyyliformamidiin (120 ml). Kolmen tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin liuosta, jossa oli trans-4-(tert.-butok s ikarbonyy1iaminometyy1i)syklohek saanikarbok syy1i-happoa (30,8 g; 0,12 moolia) ja trietyyliamiinia (24 g; 0,24 moolia) dimetyyliformamidissa (200 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 h ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Vettä ja dietyylieetteriä lisättiin ja eette-rikerros lisättiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 13 g öljyä, öljy liuotettiin ja etyyliasetaattia sekä etyyliasetaatti/hydrokloorivetyhappoa lisättiin. Dietyylieetteri lisättiin 3 tunnin jälkeen ja sakka otettiin talteen. Saanto oli 2,5 g, sp. 100°C.
Laskettu yhdisteelle C]_4H26C^N04 ! C 54,6; H 8,51; N 4,55; O 20,8; Cl 11,5 Saatu; C 54,4; H 8,53; N 4,31; O 20,1; Cl 11,7.
Esimerkki 8 1-(pivaloyylioksi)etyylitrans-4-aminometyylisykloheksaani- karboksylaattihydrokloridin valmistus (menetelmä B)_
Liuosta, jossa oli (1-pivaloyylioksi)etyylitrans-4-cyano-sykloheksaanikarboksylaattia (4,4 g; 1,5 mmoolia) etyylialkoholissa ja kloroformissa hydrattiin käyttäen platinaoksi-dia (0,5 g) katalyyttinä. 20 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Tuote uudelleenkiteytettiin isopropyylial-koholin ja di-isopropyylieetterin seoksesta. Saanto 1,7 g, sp. 85°C.
Laskettu yhdisteelle C]_5H28C1N04: C 56,0; H 8,77; N 4,35; O 19,0; Cl 11,0 Saatu: C 56,0; H 8,94; N 4,45; O 19,7; Cl 11,3.
73969 21
Samalla tavoin kuin on selostettu esimerkissä 8 valmistettiin seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki 9 1-(etyylioksikarbonyylioksi)etyylitrans-4-aminometyylisyklo- heksaanikarboksylaattihydrokloridin valmistus_
Otsikon yhdiste, sp. 139°C, saatiin 1-(etyylioksikarbonyylioksi) etyylitrans-4-syanosykloheksaanikarboksylaatista.
Esimerkki 10
Isobutyryylioksimetyylitrans-4-aminometyylisykloheksaani- karboksylaatin valmistus_
Otsikon yhdiste, sp. 104°C, saatiin isobutyryylioksimetyyli-trans-4-syanosykloheksaanikarboksylaatista, sp. 33-35°C.
Esimerkki 11
Metaanidiolibis-(trans-4-aminometyylisykloheksaanikarboksy- laattl)dihydrokloridln valmistus (menetelmä C)_
Liuokseen, jossa oli metaanidiolibis-(trans-4-syanosyklo-heksaanikarboksylaattia) (8,5 g) 200 ml:ssa jääetikkahappoa, lisättiin katalyyttiä (5 % palladiumia hiilellä) 1 g, ja tätä seosta hydrattiin Parr-laitteistossa 5 h 0,4 MPa:ssa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja isopropyyHalkoiin seokseen ja kloorivetyhappoa liuotettuna etyleeniase-taattiin lisättiin. Kiteinen sakka kiteytettiin isopropyyli-alkoholista. Saanto 3,2 g, sp. 270°C.
Laskettu yhdisteelle C17H32N2°4C1: C 51,2; H 8,08; N 7,02; O 16,0; Cl 17,8 Saatu: C 49,4; H 8,09; N 7,11; O 15,8; Cl 17,9.
Lähtöaineena käytetty metaanidiolibis-(trans-4-syanosyklo-heksaanikarboksylaatti) valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli trans-4-syanosykloheksaanikarboksylaattia (7,7 g; 0,05 moolia) tetrabutyyliammoniumvetysulfaatissa 2n natriumhydroksidissa uutettiin kolmasti metyleenidiklo- 22 73969 rilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutettiin ja ref-luksoitiin 120 h. Liuotin pestiin laimealla rikkihapolla, vedellä ja laimealla natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto 6,8 g, sp. 94°C uudelleen-kiteytyksen jälkeen isopropyylialkoholista.
Laskettu yhdisteelle ci7H22^2^4: C 64,1; H 6,97; N 8,80; O 20,1 Saatu: C 64,2; H 6,97; N 8,66: O 20,5.
Esimerkki 12 1,1-etaanidiolibis-(4-aminometyylisykloheksaanikarboksy- laatti)dihydrokloridin valmistus (menetelmä D)_
Liuosta, jossa oli 1,l-etaanidioli-trans-4-syanosykloheksaa-nijarboksylaatti-4-syanobentsoaattia (4,4 g; 0,0134 moolia) absoluuttisessa etanolissa ja kloroformissa hydrattiin 20 h 22°C:ssa Parr-laitteistossa 3,4 MPa:ssa käyttäen pla-tinaoksidia katalyyttinä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotetin haihdutettiin, jolloin saatiin 5,0 g. Uudelleenkiteytyksen jälkeen 2-propanolista, joka sisälsi metanolia, saatiin 2,5 g otsikon yhdistettä, sp. 260°C.
Laskettu yhdisteelle ci8H34N2°4C^2: C 52,3; H 8,29; N 6,78; 0 15,5; Cl 17,2 Saatu: C 52,1; H 8,22; N 6,55; O 15,5; Cl 16,9
Esimerkissä 12 lähtöaineena käytetty yhdiste valmistettiin seuraavasti.
a) 1-(trans-4-syanosykloheksanoyylioksi)etyylikloridi Trans-4-syanosykloheksaanikarboksyylihappoa (7,7 g; 0.05 moolia) ja tionyylikloridia (8,0 g; 0,066 moolia) sekoitettiin ja refluksoitiin 30 min. Tionyylikloridiylimäärä haihdutettiin tyhjössä. Paraldehydiä (2,5 g; 0,062 moolia) ja katalyyttinen määrä sinkkikloridia lisättiin ja seosta kuumennettiin 90°C:ssa 1 1/2 h sekoittaen. Jäähtynyt seos uutettiin eetterillä, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, tuote tislattiin 112°C:ssa/l Pa. Saanto 6,5 g öljyä.
73969 23 b) l,l-etaanidiolitrans-4-syanosykloheksyylikarboksylaatti- 4-syanobentsoaatti_
Liuosta, jossa oli 4-syanobentsoehappoa (11 g; 0,075 moolia) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (25,5 g; 0,075 moolia) liuotettuna 2'M natriumhydroksidiin (80 ml) uutettiin etanoli-vapaalla kloroformilla. Liuotin kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 600 ml:aan kloorietyleeniä ja l-(trans- 4-syanosykloheksanoyylioksi)etyylikloridia (10,8 g? 0,05 moolia) lisättiin ja liuos refluksoitiin 8 h. Liuos pestiin, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 15,8 g, sp. 105°C uudelleenkiteytyksen jälkeen etanolista.
Laskettu yhdisteelle C18H18N2°4: C 66,2; H 5,36; N 8,59; O 19,6 Saatu: C 66,2; H 5,54; N 8,46; O 20,0.
Esimerkki 13 1.1- etaanidiolibis-(trans-4-aminometyylisykloheksaanikarbok- sylaatti)hydrokloridin valmistus (menetelmä D)__ 1.1- etaanidiolibis-(trans-4-syanosykloheksaanikarboksylaat-tia) (6 g) liuotettiin seokseen, jossa oli vedetöntä etanolia ja kloroformia. Platinaoksidia (1 g) lisättiin ja seosta hydrattiin 3,1 MParssa 22°C:ssa 15 h. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Tuote kiteytettiin 2-propanolin ja metanolin seoksesta. Saanto 5,5 g, sp. 260°C.
Laskettu yhdisteelle C^g H34N2°4C125 C 52,3; H 8,29; N 6,78; O 15,5; Cl 17,2 Saatu: C 51,6; H 8,33; N 6,97; O 15,6; Cl 17,4
Esimerkissä 13 käytetty lähtöaine valmistettiin seuraavasti.
1.1- etaanidioli-bis-(trans-4-syanosykloheksaanikarboksylaatti Trans-4-syanosykloheksaanikarboksyylihappoa (11,5 g; 0,075 moolia) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (25,5 g; 0,075 moolia) liuotettiin 2M natriumhydroksidiin ja uutettiin etanolivapaalla kloroformilla. Kloroformiliuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloo- 24 73969 rietyleeniin (600 ml) ja 1-(trans-4-syanosykloheksanoyyli-oksi)etyylikloridia (10,8 g; 0,05 moolia) lisättiin. Liuosta refluksoitiin 8 h, sen jälkeen se pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto 17,1 g, sp. 75-76°C.
Esimerkki 14 1,1-propaanidiolibis-(trans-4-aminometyylisykloheksaani- karboksylaatti)dihydrokloridi (menetelmäp )_
Otsikon yhdiste, sp. 270°C, saatiin 1,1-propaanidiolibis-(trans-4-syanosykloheksaanikarboksylaatista) analogisesti esimerkin 13 kanssa. Sp. oli 270cC. NMR-spektri oli yhtäpitävä odotetun rakenteen kanssa.
Laskettu yhdisteelle : C 53,4; H 8,49; N 6,56; O 15,3; Cl 16,6 Saatu: C 52,5; H 8,51; N 6,46; O 14,8; Cl 16,0.
Esimerkissä 4 lähtöaineena käytetty 1,1-propaanidiolibis-(trans-4-syanosykloheksaanikarboksylaatti) oli öljy ja se saatiin 1-(trans-4-syanosykloheksanoyylioksi)propyyliklori-dista kuten 1,1-etaanidiolibis-(trans-4-syanosykloheksaani-karboksylaatti).
1-(trans-4-syanosykloheksanoyylioksi)propyylikloridi oli öljy, joka saatiin samalla tavoin kuin 1-(trans-4-syano-sykloheksanoyylioksi)etyylikloridi (esimerkki 12a).
Esimerkki 15
Metaanidiolibis-(trans-4-aminometyylisykloheksaanikarboksy- laatti)dihydrokloridin valmistus (menetelmä E)__
Dijodimetaania (53,6 g; 0,2 moolia), trans-4-(tert.-butyyli-oksikarbonyyliaminometyyli)sykloheksaanokarboksyylihappoa (51,4 g; 0,2 moolia) ja trietyyliamiinia (44 g; 0,44 moolia) liuotettiin dimetyyliforraamidiin (400 ml) ja sekoitettiin 45°C:ssa 144 h. Trietyyliamiinia (44 g; 0,44 moolia) lisättiin vielä ja sekoitusta jatkettiin 70°C:ssa vielä 96 h. Liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saanto oli 163 g. 5,4 g tätä raaka-ainetta liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) 73969 25 ja klooorivetyhappoa etyyliasetaatissa lisättiin (150 ml). Eetterin (2,5 1) lisäämisen jälkeen saatiin sakka (3,7 g). Tämä liuotettiin mefcanoliin ja saostettiin asetonilla. Saanto oli 2,7,g, sp. 270°C.
Laskettu yhdisteelle ci7H32N2C^2°4: C 51,1: H 8,08; N 7,02; O 16,0; Cl 17,8 Saatu: C 51,1; H 7,99; N 6,89; O 15,9; Cl 17,1.
Esimerkki 16 2.2- dihydroksi-N-N-dimetyyliasetamidibis(trans-4-aminometyy- lisykloheksaanikarboksylaatin) valmistus (menetelmä E)_ a) 2,2,-dihydroksi-N,N-dimetyyliasetamidibis-/trans-4-(tert.-butyylioksikarbonyyliaminometyyli)sykloheksaanikarbok-sylaatti/
Natriumbromidia (10,2 g; 0,1 moolia) ja 1,l-dikloori-N,N-dimetyyliasetamidia (7,8 g; 0,05 moolia) lisättiin kuivaan dimetyyliformamidiin (100 ml) ja seosta sekoitettiin 4 h. Lisättiin trietyyliamiinia (20,7 g; 0,2 moolia) ja trans-4-(tert.-butyylioksikarbonyyliaminometyyli)sykloheksaani-karboksyylihappoa (25,7 g; p,l moolia) liuotettuna dimetyyliformamidiin. Seosta sekoitettiin 84 h 50°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin dietyylieetteriin ja pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös sekoitettiin pentaanin kanssa. Saanto oli 7 g, sp. 110°C.
Laskettu yhdisteelle C3QH5iIi309: C 60,3; H 8,60; N 7,03; O 24,0 Saatu: C 59,8; H 8,49; N 7,06; O 23,8.
b) 2,2-dihydroksi-N,N-dimetyyliasetamidibis-(trans-4-amino- metyylisykloheksaanikarboksylaatti_ 2.2- dihydroksi-N,N-dimetyyliasetamidi-bis-/trans-4-(tert.-butyylioksikarbonyyliaminometyyli)sykloheksaanikarboksy-laattia/ (3 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja etyyliasetaattia sisältävää kloorivetyhappoa (50 ml) lisättiin. Kahden tunnin jälkeen haihdutettiin liuotin ja jäännös liuotettiin metanoliin ja eetteriä lisättiin. Muodostuneen sakan (0,9 g) sp. oli 220°C.
26 73969
Laskettu yhdisteelle C20H37C^2^3°55 C 51,1; H 7,93; N 8,93; O 17,0; Cl 15,1 Saatu: C 50,0; H 7,93; N 8,61; O 17,0; Cl 15,1.
Esimerkki 17 2,2-dihydroksi-N,N-dietyyliasetamidibis-(trans-4-aminometyy- lisykloheksaanikarboksylaatti) (menetelmä E)_
Otsikon yhdiste saatiin 1,l-dibromi-N,N-dietyyliasetami-dista ja trans-4-(tert.-butyylioksikarbonyyliaminometyyli)-sykloheksaanikarboksyylihaposta analogisesti esimerkin 16 kanssa. Sp. 220°C.
Laskettu yhdisteelle C22H41C12N3°5: C 53,0; H 8,29; N 8,43; O 16,1; Cl 14,2 Saatu: C 52,9; H 8,36; N 8,19; O 16,3; Cl 14,2.
Esimerkki 18
EtyyIibis-(trans-4-aminometyylisykloheksaanikarbonyylioksi- asetaatin) valmistus (menetelmä E)__
Otsikon yhdiste, sp. 150°C, saatiin etyylibis-/trans-4-(tert.-butyylioksikarbonyyliaminometyyli)sykloheksaanikarbo-nyylioksl^asetaatista, sp. 126°C, samalla tavoin kuin on selostettu esimerkissä 16.
Laskettu yhdisteelle C20H36N2°6C12: C 51,0; H 7,10; N 5,94; O 20,4; Cl 15,0 Saatu: C 50,0; H 7,65; N 6,09; O 19,9; Cl 15,1.
Esimerkki 19
Bis-(pivaloyylioksimetyylitrans-4-aminometyylisykloheksaani- karboksylaatti)-fumaraatin valmistus_
Liuokseen, jossa oli pivaloyylioksimetyylitrans-4-aminome-tyylisykloheksaanikarboksylaattia (1 g; 4 mmoolia) etyyliasetaatissa (200 ml), lisättiin fumaarihapon (0,35 g; 3 mmoolia) metanoliliuosta (10 ml). Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin di-isopropyylieetterillä. Saatiin kiteinen tuote, sp. 158°C.
73969 27
Laskettu yhdisteelle C32H54N2° 12 : C 58,3; H 8,26; N 4,25; O 29,1 Saatu: C 57,9; H 8,18; N 4,33; O 28,9.
Esimerkki 20
Metaanidiolibis-(4-aminometyylisykloheksaanikarboksylaatti)- dihydrokloridin valmistus (menetelmä D )_
Metaanidiolibis-4-syanobentsoaattia (2 g; 0,014 moolia) liuotettiin absoluuttisen etanolin ja kloroformin seokseen ja hydrattiin 5 h 40°C:ssa 3,5 MPatssa platinoaksidin (0,3 g) läsnäollessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös otettiin isopropanoliin ja suodatettiin. Di-isopropyylieetteriä lisättiin ja sakka otettiin talteen. Saanto oli 1,3 g, sp. 250°C.
Laskettu yhdisteelle C^H^^O^Cl: C 51,2; H 8,08; N 7,02; Cl 17,8 Saatu: C 50,3; H 7,92; N 7,01; Cl 17,8.
Esimerkissä 20 käytetty lähtöaine valmistettiin seuraavasti: Metaanidiolibis-4-syanobentsoaatti 4-syanobentsoehappoa (29,4 g; 0,2 moolia) liuotettiin 400 ml saan IM natriumhydroksidia ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Dikloorimetaaniliuos refluksoitiin 96 h. Liuos pestiin laimealla rikkihapolla, vedellä ja natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja kuivattiin. Haihdutettaessa liuotin saatiin 20,1 g, sp. 208°C.
Laskettu yhdisteelle ci7HioN2°4: C 66,7; H 3,29; N 9,15; O 20,9 Saatu: C 66,5; H 3,31; N 8,95; O 21,2.
Esimerkki 21 - Metaanidiolitrans-4-aminometyylisykloheksaanikarboksylaatti- 4-aminometyylibentsoaattidihydrokloridin valmistus (menetelmä F)_
Tetrabutyyliammoniumtrans-4-(bentsyylioksikarbonyyliamino-metyyli)sykloheksaanikarboksylaattia (42,5 g; 0,08 moolia) 28 73969 ja tetrabutyyliammonium-4-(tert.-butyylioksikarbonyyli-aminometyyli)bentsoaattia (39/4 g; 0,08 moolia) refluksoi-tiin dikloorimetaanissa (800 ml) 120 h. Pesun ja kuivauksen sekä liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin 31 g öljyä.
Tämä öljy liuotettiin jääetikkahappoon ja etikkahappoon liuotettua kloorivetyhappoa lisättiin. Kolmen tunnin jälkeen otettiin talteen sakka (11,7 g), sp. yli 270°C. Tämä sakka hylättiin.
Emäliuokseen lisättiin 11,7 g dietyylieetteriä ja sakka (7,0 g) otettiin talteen. Tuote uudelleenkiteytettiin 2-propanolista useita kertoja, jolloin saatiin 2,3 g metaani-diolitrans-4-(bentsyylioksikarbonyyliaminometyyli)syklohek-saanikarboksylaatti-4-aminometyylibentsoaatti-hydrokloridia, sp. 162°C. 0,7 g tätä tuotetta liuotettiin 50 ml saan etikka-happoa ja hydrattiin ilmakehän paineessa käyttäen 10 %:sta palladiumia hiilellä katalyyttinä. 20 tunnin jälkeen poistettiin katalyytti suodattamalla ja etyyliasetaattiin liuotettua kloorivetyhappoa lisättiin. Liuotin haihdutettiin. Tuote kiteytettiin isopropyylialkoholi-di-isopropyylieette-riseoksesta. Saanto oli 0,3 g, sp. 240°C.
Laskettu yhdisteelle C17H26N2°4C12! C 51,9; H 6,66; N 7,12; Cl 18,0 Saatu: C 50,1: H 6,87; N 7,19; Cl 17,5.
Alla olevissa esimerkeissä esitetään, miten keksinnön yhdisteitä voidaan lisätä farmaseuttisiin seoksiin:
Esimerkki 22 . Tabletit Kukin tabletti sisältää:
Aktiivista ainetta sen hydrokloridisuolan muodossa 500,0 mg
Selluloosaa 100,0 mg
Polyvinyylipyrrolidonia 20,0 mg
Talkkia 15,0 mg
Magnesiumstearaattia 15,0 mg 650,0 mg 73969 29
Esimerkki 23. Peräpuikot Jokainen peräpuikko sisältää:
Aktiivista ainetta sen hydrokloridin muodossa 300,0 mg
Askorbyylipalmitaattia 1,0 mg
Peräpuikkoperusainetta (Imhausen H) ad 2000,0 mg
Esimerkki 24. Geeli
Aktiivista yhdistettä sen hydrokloridin muodossa 50 mg
Nestemäistä paraffiinia 190 mg
Valkoista pehmeää paraffiinia 760 mg
Esimerkki 25. Siirappi
Aktiivista yhdistettä hydrokloridin muodossa 100 mg
Sorbitolia 180 mg
Sorbiinihappoa 1 mg
Natriumpyrosulfiittia 0,1 mg
Aromiainetta
Puhdistettua vettä ad 1 ml
Esimerkki 26. Liuos
Aktiivista yhdistettä sen hydrokloridin muodossa 100 mg
Tislattua vettä ad 1 ml
Esimerkki 27. Voide
Aktiivista yhdistettä sen hydrokloridin muodossa 50 mg
Puuvillansiemenöljyä 28,5 mg
Kolesterolia 28,5 mg
Valkoista pehmeää paraffiinia 893 mg
Biologisia testejä
Alla olevissa osissa A, B ja C selostetuissa biologisissa testeissä käytettiin testiyhdisteitä trans-muodossa ja hyd-rikloridisuolan muodossa. Taulukoissa 1 ja 2 annetut testitulokset ovat keskiarvoja.
30 73969 A. Testi elävässä elimistössä - keksinnön yhdisteiden ab- sorptio rotissa suun kautta antamisen jälkeen_
Keksinnön yhdisteiden, jotka ovat traneksaamihapon este-reitä, suun kautta antamisen jälkeisen absorption tutkimiseen valittiin rottia. Itse traneksaamihapon absorptio on hyvin huono rotissa.
Absorptio rotissa määritettiin seuraavasti: urospuolisille rotille annettiin kolmen tai neljän ryhmissä testiyhdistettä letkuruokinnalla (1 mmooli/kg - 0,1 mmoolia/kg, 2 ml/kg). Virtsa kerättiin 0-6, 6-24, 24-48 ja 48-72 tunnin jälkeen. Kunkin jakson lopussa häkit puhdistettiin 20 ml :11a tislattua vettä, joka myös otettiin talteen ja analysoitiin. Virtsanäytteiden traneksaamihappopitoisuus analysoitiin sen jälkeen kaasukromatografiamenetelmällä J, Wessman'in ja S. Strömberg'in mukaan, Anal. Chem. £9 (1977) 369. Tulokset on esitetty taulukossa 1, jossa kokonaisabsorptio on esitetty virtsanäytteistä saadun traneksaamihapon määränä mooleissa verrattuna annetun testiyhdisteen määrään, myös tra-neksaamihapoksi laskettuna.
73969 31
Taulukko 1. Keksinnön yhdisteen absorptio suun kautta antamisen jälkeen
Testiyhdiste Absorptio mooli-% y—y (neljän testin keski- H~NCH,-( V- COOCH-OCO-R1 arvot) 2 2^^ l2
R
R1 R2
Traneksaamihappo (referenssi) 11 + 1,4 CH3 CH3 59+6 CH(CH3)2 H 53+3 CH(CH3)2 CH3 69+3 C(CH3)3 h 60+10 C(CH3)3 CH3 76+4 OCH2CH3 CH3 67+11 OCH(CH3)2 CH3 87 + 14 ÖlR1 ja R2 yhdessä) 56 + 11 -0-CH2NH2 h 66+11 y~CH2NH2 COOCH2CH3 63 + 8 H2NH2 CON(CH3)2 55 + 18 -^^-CH2NH2 H 34+9
Taulukosta 1 nähdään, että kaikki testiyhdisteet absorboituivat paljon suuremmassa määrin kuin traneksaamihappo.
1 2
Yhdiste, jossa R on OCH(CH3)2 ja R on CH3 absorboitui erityisen suuressa määrin, eli 87 %:sesti. Traneksaamihappo absorboitui 11 %:sesti.
32 73969 B. Koelasitesti - keksinnön yhdisteiden hydrolyysi fosfaat- tipuskurissa ja ihmisen plasmassa_
Esillä olevan keksinnön yhdisteet, jotka ovat traneksaami-hapon estereitä, muuttuvat elävässä elimistössä tranek-saamihapoksi joko absorboituessaan maha-suoliseinämän läpi tai veressä olevien entsyymien vaikutuksesta. Keksinnön yhdisteiden stabiilisuuden testaamiseksi verrattiin muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden puoliintumisaikaa ihmisen plasmassa saman esterin puoliintumisaikaan saman pH:n omaavassa fosfaattipuskurissa. Puoliintumisaika, so. aika jonka sisällä hydrolysoitumattoman testiyhdisteen määrä alenee 50 %:lla, laskettiin koskemattoman testiyhdisteen vähenemisestä ajan mukana. Koskemattoman testiyhdisteen väheneminen mitattiin UV:11a 210 nm:ssä käyttäen tehokasta nestekro-matografiaa (HPLC) käänteisfaasilla käyttäen metanolin ja fosfaattipuskurin seoksia eluantteina. Pysyvyyttä plasmassa tutkittiin lisäämällä 50-100 ml testiyhdisteen varasto-liuosta 500-1000 mlraan 37°C:een termostoitua plasmaa.
-3
Testiyhdisteen väkevyys plasmassa oli 2,3 · 10 M. Plasma-näytteet otettiin suoraan kolonniin suodatuksen jälkeen. Puoliintumisaika puskuriliuoksessa määritettiin samalla tavoin, paitsi että mitään suodatusta ei tarvittu. Tulokset on annettu taulukossa 2.
73969 33
Taulukko 2. Traneksaamihapon esterien puoliintumisaika fosfaattipuskurissa, pH 7,5,ja ihmisen plasmassa
Testiyhdiste Puoliintumisaika fosfaattipus- veri- 0 O kurissa plasmassa H2NCH2-^ yi-O-CH-O-C-R1 pH 7,5 (min) (mm) R2 R1 R2 _ CH3 CH3 4,08 · 103 9 CH(CH3)2 H 2,16 · 103 0,5 C(CH3)3 H 8,82-103 5 OCH2CH3 CH3 5,40 · 103 1,5 -0-CH2NH2 H 1,56 - 103 1,5 —^ CH2NH2 CH3 4,20 · 103 11
Taulukosta 2 nähdään, että testatut keksinnön yhdisteet hydrolysoituvat hyvin nopeasti ihmisen plasmassa verrattuna hydrolyysinopeuteen fosfaattipuskurissa.
C. Rihma-aineen liukenemista ehkäisevä vaikutus tranek - saamihappoon verrattua_
Traneksaamihapon ja muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden rihma-aineen liukenemista ehkäiseviä ominaisuuksia testattiin keinotekoisessa verenkiertojärjestelmässä, chandler-loopissa (Chandler A.B., In vitro thrombolytic coagulation of blood. A method for producing a thrombus.
Lab. Invest. 7, 110, 1958). Ihmisen verta sekoitettiin 125 J-merkityn rihma-aineen kanssa, jaettiin 1,5 ml:n annoksiin ja pantiin muoviputkiin. Uudelleenkalkkeuttamisen jälkeen silmukoita pyöritettiin 24 h, jona aikana muodos- 125 tui J:llä merkittyjä hyytymiä. Rihma-aineen liuotus, 125 mitattuna J:llä merkittyjen rihma-aineiden hajoamistuotteiden vapautumisella hyytymistä, aloitettiin lisäämällä 34 73969 20 PU/ml porsaan kudosaktivaattoria silmukoihin. Hyytymä 125 liukeni 6 tunnin aikana ja J:n FDP-kumulatiivinen vapautuminen merkittiin liukenemisajän funktiona. Kun tranek-saamihappoa lisättiin järjestelmään ennen kudosaktivaat-torin lisäämistä, estyi hyytymän liukeneminen annoksesta riippuvalla tavalla. Keksinnön yhdisteiden vaikutusta hyytymän liukenemiseen testattiin tässä järjestelmässä ja verrattiin traneksaamihapon ehkäisevään vaikutukseen. Testi-yhdisteiden keskimääräinen ehkäisevä vaikutus 1 mikromoo-li/l:n pitoisuudessa on esitetty taulukossa 3. Mitään merkittävää eroa (p>0,05) traneksaamihapon ja testattujen keksinnön yhdisteiden rihma-aineen liukenemista ehkäisevän vaikutuksen välillä ei havaittu tässä testijärjestelmässä.
Taulukko 3. Keksinnön mukaisten yhdisteiden rihma-aineen liukenemista ehkäisevä vaikutus verrattuna traneksaamihapon rihma-aineen liukenemista ehkäisevään vaikutukseen.
Testiyhdiste Porsaan kudosaktivaattorin ._ aiheuttaman fibrinolyytti- H2NCH2~^ y~ COO(j:H-OCO-R sen aktiviteetin prosen- tuaalinen inhibiitio r!_______
Traneksaamihappo (referenssi) 25,6 +3,9 CH3 CH3 19,5+4,7 CH(CH3)2 H 32,4 +5,3 CH(CH3)2 CH3 23,8 + 5,7 C(CH3)3 H 19,3 + 4,3 OCH2CH3 CH3 23,4 + 5,1 OCH(CH3)2 CH3 25,8 + 5,5 y~CH2NH2 CON(CH)2 32,2 + 4,7

Claims (8)

  1. 35 73969
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen trans-4-araino-metyylisykloheksaanikarboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi/ jolla on kaava 0 0 /—\ H II , H0NCH~—( V-C-O-CH-O-C-R I I, ja sen terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi/ jossa kaavassa 1 R on (a) 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, (b) 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, (O) -Λ~\εΗ2ΝΗ2, (d) CH2NH2; R2 on (a) H, (b) 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3 3 (c) -COOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai (d) -CONR R , jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia . 1-3 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä; . . - 12 - - tai jossa R ja R tarkoittavat yhdessä ryhmää & tunnettu siitä, että A. yhdiste, jolla on kaava z1 z2nch2—COOH II 36 7 3 9 6 9 1 2 jossa Z ja Z tarkoittavat vetyä tai suojaryhmää, tai sen funktionaalisesta ekvivalenttinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0 11 1 HO-CH-OC-R1 III I2 Rz tai sen funktionaalisesti ekvivalenttisen johdannaisen 1 2 kanssa, jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, jolloin mahdollinen amiinisubstituentti ryhmässä R myös voi 1 2 olla suojattu suojaryhmillä Z ja Z , sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava z1z2nch0-< >—COO-CH-OCO-R1 IV i* 1 2 minkä jälkeen suojaryhmät Z ja Z tarvittaessa poistetaan kaavan I yhdisteen muodostamiseksi; B. pelkistetään yhdiste, jolla on kaava X1 —/ ) COOCH-OCO-R1 VII V_y i2 Rz 12. jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on -CN, -Cr^NC^f -CONH2 tai -CH=N-OH kaavan I yhdisteen muo dostamiseksi; , 1 C. kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R on —^ CH^NH^ tai —^ ^—CH2NH2, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava X1—( COOCH-R6 IX N_/ l2 73969 37 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä, on -QCQ—^ tai -0C0—^ y~.X1 ja X2 3 4 on -CN, -CH2NC>2, CH^, -CONH2 tai -CH=N-OH, kaavan I yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on {}ηΛ tai y-CH2NH2; D. kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R^ on -(3cH2NH2 tai CH2NH2, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava y}-V 'S—COOCH-R6 X \=J 12 Rz Λ /· A jossa R , Rd ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, kaavan I ... Ί ' : yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on —^~^-CH2NH2 tai yCH2NH2; E. kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R1 on '· : ^-CH2NH2, saatetaan yhdiste, jolla on kaava Z1 Z 2NCH 2~~( ^~~ C00H XI 1 2 jossa Z ja Z tarkoittavat vetyä tai edellä määriteltyä suojaryhmää, tai sen funktionaalisesti ekvivalenttinen johdannainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HO-CH-OH v__ | XII ; - '2 • · 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai sen funktionaalisesti ekvivalenttisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava 1 2 /“λ » 1 2 Z Z NCH,—( VCOO-CH-O-C—( )—CH..NZ Z XIII 2 v_y i2 2 2 2 minkä jälkeen suojaryhmät Z ja Z tarvittaessa poistetaan; 3 4 F. kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R on 38 73969 —^ ^-CH2NH2, saatetaan yhdiste, jolla on kaava zVNCH2-{3—COOH X! ja yhdiste, jolla on kaava Z1Z2NCH2—^ ^—COOH XIV 1 2 joissa kaavoissa Z ja Z tarkoittavat vetyä tai edellä määriteltyä suojaryhmää, tai niiden funktionaalisesti ekvi-valenttinen johdannainen, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HO-CH-OH XII I 2 R 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai sen funktionaalisesti ekvivalenttisen johdannaisen kanssa, sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava O z1 Z2NCH2—^ COO-yH-O-C —^ <H2NZ1Z2 R2 XV 1 2 minkä jälkeen suojaryhmät Z ja Z tarvittaessa poistetaan, minkä jälkeen siten saatu kaavan I yhdiste tarvittaessa erotetaan trans-muodossa ja/tai muunnetaan terapeuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen 2 terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, jossa R on H tai CH.^. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, jossa R on 1-4 hiili- 39 73969 atomia sisältävä alkyyliryhmä tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, jossa R on ~/~VCH2™2
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, jossa R on 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai ryhmä —\~Vch2nh2 . 2 3a jossa R on H tai CH3.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, jossa R on 1-4 hiili- 2 atomia sisältävä alkoksiryhmä ja R on H tai CH3· ·. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava v 0 o - /~\ Il II H2NCH2—( Vc-o-ch-o-c-oc2h5 CH3 - tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, /-λ) 1 H2NCH2—( >-O0-CH2-0-C-CH (CH3) 2 tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, 40 73969 O O OH II C-0-CH-0-C-0CH(CH3)2 CH3 tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa, tai 0 0 H2NCH2-/ Vc-o-ch2-o-c-/ Vch2nh2 tai sen terapeuttisesti hyväksyttävää suolaa.
  7. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen yhdiste trans-isomeerin muodossa.
  8. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen yhdiste hydrokloridin muodossa. 41 . 73969
FI823923A 1981-11-17 1982-11-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva trans-4-aminometylcyklohexankarboxylsyraderivat. FI73969C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8106818 1981-11-17
SE8106818 1981-11-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823923A0 FI823923A0 (fi) 1982-11-16
FI823923L FI823923L (fi) 1983-05-18
FI73969B FI73969B (fi) 1987-08-31
FI73969C true FI73969C (fi) 1987-12-10

Family

ID=20345052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823923A FI73969C (fi) 1981-11-17 1982-11-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva trans-4-aminometylcyklohexankarboxylsyraderivat.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4483867A (fi)
EP (1) EP0079872B1 (fi)
JP (1) JPS5892611A (fi)
AT (1) ATE12224T1 (fi)
CA (1) CA1202637A (fi)
DE (1) DE3262698D1 (fi)
DK (1) DK159148C (fi)
FI (1) FI73969C (fi)
HK (1) HK49688A (fi)
NO (1) NO160778C (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
IL67623A (en) * 1983-01-05 1984-09-30 Teva Pharma 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of valproic acid,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0168043B1 (de) * 1984-07-11 1990-11-07 MERCK PATENT GmbH Flüssigkristall-Phase
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
JPH0725724B2 (ja) * 1992-06-23 1995-03-22 財団法人生産開発科学研究所 トラネキサム酸亜鉛化合物
SE9300013L (sv) * 1992-12-30 1994-07-01 Kabi Pharmacia Ab Nytt förfarande och mellanprodukter för framställning av pro- läkemedel
US5720948A (en) * 1995-11-07 1998-02-24 Helene Curtis Inc. Non-ionic surfactant emulsion vehicles and their use for deposition of drug into and across skin
US6110970A (en) * 1997-03-11 2000-08-29 Beacon Laboratories, Inc. Nitrogen-containing oxyalkylene esters and uses thereof
DE19943635A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20050025825A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US20090214644A1 (en) * 2003-07-31 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
BRPI0413756A (pt) 2003-08-20 2006-10-31 Xenoport Inc composto, métodos para tratar ou evitar espasticidade ou um sintoma de espasticidade, doença de refluxo gastro-esofágico, vìcio em droga, vìcio em ou abuso de álcool, ou vìcio em ou abuso de nicotina, e tosse ou êmese em um paciente, e, composição farmacêutica
EP1716115B1 (en) 2003-12-30 2013-02-27 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US8022106B2 (en) * 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) * 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
ATE469880T1 (de) * 2005-06-20 2010-06-15 Xenoport Inc Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs von tranexansäure und anwendung
US20100280117A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders
WO2011028234A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
WO2011091164A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug
WO2014012964A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. New antifibrinolytic compounds
KR20200007802A (ko) 2017-05-17 2020-01-22 고쿠리츠겐큐가이하츠호징 노우교 · 쇼쿠힝 산교기쥬츠 소고겐큐기코 비트리겔막 건조체의 제조 방법 및 제조 장치
CN108976146B (zh) * 2017-05-31 2020-11-27 首都医科大学 氨基正己酰氨甲环酰氨基正己酰芳香氨基酸，其合成，活性和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB949512A (en) * 1961-05-15 1964-02-12 Mitsubishi Chem Ind Pharmaceutical compositions containing 4-(aminomethyl)-cyclohexane-1-carboxylic acid
US3939200A (en) * 1966-01-06 1976-02-17 Rohm And Haas Company Aliphatic acyl-containing amine hydrochlorides
CA929942A (en) * 1968-10-14 1973-07-10 Okano Atsuji Esters and their production
US3995055A (en) * 1975-02-28 1976-11-30 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Method for treating peptic ulcers
GB1580783A (en) * 1978-04-27 1980-12-03 Daiichi Seiyaku Co Process for producing 4' - (2 - carboxyethyl)phenyl trans - 4 - aminomethyl-cyclohexanecarboxylate or the acid-additsalts thereof and intermediates for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DK509382A (da) 1983-05-18
NO160778C (no) 1989-05-31
FI73969B (fi) 1987-08-31
US4483867A (en) 1984-11-20
DK159148C (da) 1991-02-11
EP0079872B1 (en) 1985-03-20
HK49688A (en) 1988-07-15
FI823923A0 (fi) 1982-11-16
DE3262698D1 (en) 1985-04-25
EP0079872A1 (en) 1983-05-25
NO160778B (no) 1989-02-20
DK159148B (da) 1990-09-10
NO823836L (no) 1983-05-18
JPH0326183B2 (fi) 1991-04-10
FI823923L (fi) 1983-05-18
JPS5892611A (ja) 1983-06-02
ATE12224T1 (de) 1985-04-15
CA1202637A (en) 1986-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73969C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva trans-4-aminometylcyklohexankarboxylsyraderivat.
KR100428601B1 (ko) 비사이클릭아미노유도체및이들을함유하는프로스타글란딘디2길항제
KR860000264B1 (ko) 아미딘 화합물 및 그 염의 제조방법
US5661129A (en) Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents
US4868331A (en) Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments
FR2517303A1 (fr) Derives d&#39;imidazole
EP1626716B1 (en) Nitrooxyderivatives of fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin as cholesterol-reducing agents with improved anti-inflammatory, antithrombotic and antiplatelet activity
JPH085848B2 (ja) カルボン酸エステル誘導体
US4032534A (en) Certain 2-(2-thioethyl)thiazolidine-4-carboxylic acids
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
FI73206B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
JPH05262723A (ja) 新規ピロリジン化合物
GB1600127A (en) Piperazine-dione derivatives
GB2096598A (en) Novel amidine compounds
US4740523A (en) Interfuranylene prostacyclins
KR19990087485A (ko) 엔도텔린 전환 효소 억제제로서 레트로아미드 결합을 가진 황유도체
JP4717305B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬
FI85140B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat.
JPH02193965A (ja) 新規な２―ハロゲン置換ｎ―インドリルエチル―スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物におけるそれらの使用
KR20020025091A (ko) 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약
JPH02169583A (ja) ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
CA1270831A (fr) Derives d&#39;alcools primaires halogeno biphenyles utiles en therapeutique dans le traitement de l&#39;atherosclerose
EP0046597B1 (en) 2,4-diazabicyclo(3.3.0)octane-3-one derivatives, their preparation and their pharmaceutical formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA AB

MA Patent expired

Owner name: PHARMACIA AB