KR19990087485A - 엔도텔린 전환 효소 억제제로서 레트로아미드 결합을 가진 황유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 생성물은 물론, 그의 모든 이성질체와, 유기 염기 및 무기 염기 부가염에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식 중,
R1은 특히 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐 라디칼이고, n1 및 n2는 0 또는 1이고, R2는 특히 수소이거나 또는, 또한 치환될 수 있는 페닐로 치환된 메틸이고, A는 특히 카르복시이거나, 또는 특히 페녹시로 치환된 알킬이다.

Description

엔도텔린 전환 효소 억제제로서 레트로아미드 결합을 가진 황 유도체
본 발명은 레트로아미드 결합을 포함하는 신규의 황 유도체, 이들의 제조 방법, 수득되는 신규 중간체, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 이러한 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 하기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기산 및 유기산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 하기 화학식 (Ⅰ)의 생성물이다.
상기 식 중,
R1은 할로겐 원자, 다음의 라디칼 즉, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 벤질옥시 및 디옥솔 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐 라디칼을 나타내고,
n1 및 n2는 동일하거나 또는 상이하고, 정수 0 또는 1을 나타내고,
R2는 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자와, 다음의 라디칼, 즉 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 및 분지쇄 알콕시, 시아노, 및 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 벤질옥시, 티에닐, 나프틸 및 페닐 (이들 중 마지막 3개의 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자와, 다음의 라디칼 즉, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 및 분지쇄 알콕시, 시아노, 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 페닐, 페닐티오 또는 인돌릴 라디칼로 치환되고, 제2의 페닐 라디칼로 임의로 치환되는 메틸 라디칼을 나타내고,
A는 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼, 유리 또는 염생성된 테트라졸릴 라디칼이거나, 또는 탄소 원자수 10 이하이고, 할로겐 원자와 다음의 라디칼 즉, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 및 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 라디칼인 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 알콕시, 페녹시, 페닐, 나프틸, 티에닐, 인돌릴 및 피리딜로부터 선택된 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고,
1 및 2는 적절하다면, 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 비대칭 중심을 나타낸다.
화학식 (Ⅰ)의 생성물에서,
-직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼이라는 용어는 다음 라디칼, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실과, 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실은 물론 이들의 직쇄 및 분지쇄 위치 이성질체를 가리키고,
-직쇄 및 분지쇄 알콕시 라디칼이라는 용어는 다음의 라디칼, 즉 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 직쇄, sec- 또는 t-부톡시, 펜톡시 또는 헥속시는 물론 이들의 직쇄 또는 분지쇄 위치 이성질체를 가리키고,
-할로겐 원자라는 용어는 바람직하게는 염소 원자를 가리키나, 또한 플루오르, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 수 있다.
히드록실 라디칼은 특히 트리플루오로메틸술포닐옥시 라디칼의 형태일 수 있다.
키르복시 라디칼 또는 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 라디칼들은 당업자들에게 공지되어 있는 다양한 기에 의해 염생성 또는 에스테르화될 수 있는데, 이중에서 예를 들 수 있는 것은
-염생성 화합물 중에서는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 등가물과 같은 무기 염기, 또는 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸-글루카민과 같은 유기 염기가 있다.
나트륨 또는 칼륨염이 바람직하고,
-에스테르화 화합물 중에서는, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시- 및 이소프로폭시-카르보닐, n-부톡시-, 이소부톡시- 및 t-부톡시-카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 알콕시 카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐기를 형성시키기 위한 알킬 라디칼을 들 수 있고, 이들 알킬 라디칼은 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노, 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있는데, 예컨대 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸기가 있다.
또한 메톡시메틸, 에톡시메틸 라디칼; 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 아세톡시에틸과 같은 아실옥시알킬 라디칼; 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼, 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼과 같은 알킬옥시카르보닐옥시 알킬 라디칼과 같은 쉽게 분해가능한 에스테르의 잔기로 형성되는 라디칼을 들 수 있다.
이러한 에스테르 라디칼의 목록은 예를 들어, 유럽 특허 제0 034 536호에서 찾을 수 있다.
아미드화된 카르복시라는 것은 동일하거나 상이한 R6및 R7라디칼이 수소 원자, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸 라디칼과 같은 탄소 원자수 1 내지 4인 알킬 라디칼을 나타내는 CON(R6)(R7) 타입의 기를 의미한다.
상기한 CON(R6)(R7)기 중에서, N(R6)(R7)라디칼이 아미노, 모노 또는 디메틸아미노 라디칼을 나타내는 것이 바람직하다.
N(R6)(R7) 라디칼은 또한 추가의 헤테로원자를 함유하거나 또는 함유하지 않을 수 있는 헤테로고리를 나타낼 수 있다. 이것으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 라디칼을 들 수 있다. 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼이 바람직하다.
보호된 히드록실 라디칼의 보호기의 예는 특히 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, printed in 1981 by Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons]에 주어져 있다.
화학식 (Ⅰ)의 생성물의 무기산 또는 유기산과의 부가염은 예를 들어 다음의 산, 즉 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산과 같은 알킬모노술폰산, 예컨대 메탄디술폰산, 알파-에탄디술폰산, 베타-에탄디술폰산과 같은 알킬디술폰산, 벤젠술폰산과 같은 아릴모노술폰산 및 아릴디술폰산으로 형성된 염일 수 있다.
더욱 구체적으로는, 예를 들어 염산 또는 메탄술폰산으로 형성된 염을 들 수 있다.
입체이성질은체는 화학식은 동일하지만 공간적으로 상이하게 배열되는 상이한 기를 갖는 화합물의 이성질체로서 가장 넓은 의미로 정의될 수 있다는 것을 기억해야 한다.
상기한 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체, 모든 라세미 변체, 모든 광학적 이성질체, 및 하기에 나타낸 활성을 갖는 생성물의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 (Ⅰ)의 생성물은 특히 비대칭인 ①과, R2가 수소 원자를 나타내지 않을 경우 비대칭인 ②의 2개의 중심 ① 및 ②를 포함한다. 본 발명의 구체적인 대상은 첫 번째 비대칭 중심 ①이 바람직하게는 R형이고, 두 번째 중심 ②가 바람직하게는 라세미 또는 거울상이성질체적 R 또는 S형일 수 있는 화학식 (Ⅰ)의 생성물이다.
본 발명의 구체적인 대상은 R1, R2및 n2가 상기한 의미를 갖고, n1이 정수 1을 나타내고, A가 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼이거나, 또는 탄소 원자수 10 이하이고, 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼, 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 탄소 원자수 4 이하인 알콕시 라디칼 및 페녹시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타내는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기산 및 유기산과의 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 대상은 R1이 할로겐 원자로 임의로 치환되거나, 또는 임의로는 트리플루오로메틸술포닐옥시 라디칼 형태의 히드록실 라디칼로 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐 라디칼을 나타내고, n1이 정수 1을 나타내고, n2가 정수 0을 나타내고, R2가 수소 원자이거나, 또는 그 자체, 시아노 라디칼로 임의로 치환되는 티에틸 또는 페닐 라디칼로 그 자체 임의로 치환되는 페닐 라디칼로 치환된 메틸 라디칼을 나타내고, A는 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼이거나, 또는 페녹시 라디칼로 치환되는 탄소 원자수 10 이하인 알킬 라디칼을 나타내는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물이다.
특히, R1은 임의로 브롬 원자로 치환되는 페닐 또는 비페닐 라디칼을 나타낼 수 있다.
본 발명의 상당히 구체적인 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 대상은 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 다음 화학명의 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물이다:
-[S-(R*,S*)]N-[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]-알파-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-프로판아미드,
-2'-시아노-알파-[[[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐](1,1'-비페닐)-4-프로판산,
-(R)N-(1-머캅토메틸)-2-페닐에틸)-11-페녹시-운데칸아미드.
본 발명의 대상은 또한 화학식 (Ⅱ)의 생성물에 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 작용시켜서 화학식 (Ⅳ)의 생성물을 수득하거나, 또는 화학식 (Ⅴ)의 산 할라이드를 작용시켜서 화학식 (Ⅵ)의 생성물을 수득하고, 필요하고 요구된다면, 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 생성물을 하나 이상의 다음 반응, 즉
-에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화 반응,
-시아노 관능기 또는 아미드 관능기의 산 또는 테트라졸릴 관능기로의 전환 반응,
-알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응,
-산 관능기의 에스테르화, 염생성 또는 아미드화 반응,
-라디칼로부터 티올 관능기를 방출시키는 반응,
-보호된 반응성 관능기에 의해 담지될 수 있는 보호기의 제거 반응,
-상응하는 염을 수득하기 위한 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기에 의한 염생성 반응을 임의의 순서로 처리하여서 화학식 (Ⅰ)의 생성물을 수득하거나, 또는 화학식 (Ⅰ)의 생성물을 화학식 (Ⅰ)의 다른 생성물로 전환시킬 수 있는 것을 특징으로 하는, 이렇게 함으로써 수득되는 모든 가능한 라세미형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형의 상기한 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 제조 방법이다.
상기 식 중,
n1, n2는 상기된 바를 의미하고,
R은 알킬 또는 아릴알킬 라디칼을 나타내고,
R'1은 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호된 R1에 대해 상기된 의미를 갖고,
R'2는 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호된 R2에 대해 상기된 의미를 갖고,
A'는 특히 A'이 유리 카르복시 라디칼을 나타내지 않는 것과 같이, 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호된 A에 대해 상기된 의미를 갖고,
Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명을 수행하기 위한 바람직한 조건하에서, 상기된 방법을 다음 방식으로 수행할 수 있다.
-바람직하게는, 상기된 화학식 (Ⅰ)의 생성물과 화학식 (Ⅲ)의 생성물과의 반응을 예를 들어, 메틸 클로라이드 중 EDC, 또는 트리에틸아민 존재하의 BOP 메틸 시아나이드 또는 DDC와 같은 커플링제로 수행하고,
-바람직하게는, 상기한 화학식 (Ⅱ)의 생성물과 화학식 (Ⅴ)와의 반응을 피리딘 존재하의 메틸렌 클로라이드에서 수행한다. 화학식 (Ⅴ)의 화합물에서, 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자이다.
R'1,R'2및 A'의 값에 따라, 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 생성물은 화학식 (Ⅰ)의 생성물을 구성하거나, 또는 구성하지 않고, 화학식 (Ⅰ)의 생성물을 생성시킬 수 있거나, 또는 예를 들어 하기된 바와 같이 수행될 수 있는 상기된 하나 이상의 반응에 가해짐으로써 화학식 (Ⅰ)의 다른 생성물로 전환될 수 있다.
상기 정의된 반응의 특정 화합물에 의해 수행될 수 있는 다양한 반응성 관능기는 필요하다면 보호될 수 있다: 이것의 예는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있는 히드록실 또는 유리 카르복시 라디칼이다.
반응성 관능기의 보호의 예로는 이에 한정되지는 않지만 다음의 목록을 들 수 있다.
-아민기는 펩티드 화학 분야에 공지되어 있는 것과 같은 다른 카르바메이트 형태로 보호될 수 있고,
-히드록시기는 t-부틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피란일, 벤질 또는 아세틸과 같은 알킬 라디칼로 보호될 수 있다.
상기된 생성물은 필요하다면 임의의 카르복시 관능기에 대해 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화, 염생성 또는 아미드화 반응의 대상일 수 있다.
상기된 생성물의 산 관능기는 필요하다면, 주위 온도에서 예를 들어 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 존재하의 메틸렌 클로라이드에서 1차 아민 또는 2차 아민에 의해 아미드화될 수 있다.
산 관능기 산은 예를 들어, 벤질 에스테르 또는 t-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학분야에 공지되어 있는 에스테르와 같은 쉽게 분해가능한 에스테르로 형성된 에스테르 형태로 보호될 수 있다.
에스테르 관능기의 상기된 생성물의 산 관능기로의 임의의 비누화 반응은 필요하다면, 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 조건, 특히 예를 들어 메탄올과 같은 알콜성 매질에서 소다 또는 가성칼륨이나, 또한 염산 또는 황산으로, 산 또는 알칼리 가수분해시킴으로써 수행될 수 있다.
상기된 생성물의 임의의 시아노 관능기는 필요하다면, 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 조건, 예를 들어 바람직하게는 동비율인 황산, 빙초산 및 물의 혼합물과 같은 산 매질에서나, 또한 환류하의 소다, 에탄올 및 물의 혼합물에서 수행되는 이중 가수분해에 의해 산 관능기로 전환될 수 있다.
상기된 생성물의 임의의 시아노 관능기는 필요하다면, 예를 들어 문헌 [J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll]에 기재된 방법에 나타난 바와 같이 니트릴 관능기에 대해, 예컨대 아지드화 나트륨 또는 트리알킬틴 아지드와 같은 금속 아지드를 고리화첨가 반응하는 것과 같은 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 조건하에서 테트라졸릴 관능기로 전환될 수 있다.
산 관능기는 발간물 [Bio. Med. Chem. Leh. 1995, 145]에 나타난 바와 같이 테트라졸로 전환될 수 있다.
특히 상기된 생성물의 메톡시와 같은 임의의 알콕시 관능기는 필요하다면, 예를 들어, 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 조건하에서, 예컨대 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 삼브롬화붕소, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드, 또는 환류하의 물 또는 트리플루오로아세트산에서 브롬화수소산 또는 염산에 의해 히드록실 관능기로 전환될 수 있다.
상기된 생성물의 임의의 히드록실 관능기는 필요하다면, 예를 들어 산을 이용하는 죤스 시약의 작용에 의한 것과 같은 조건의 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 조건하에서 산화에 의해 산 관능기로 전환될 수 있다.
예를 들어, 상기된 바와 같은 보호기의 제거는 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 조건하에서, 특히 염산, 벤젠 술폰산 또는 파라톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 수행되는 산 가수분해, 또는 촉매접촉 수소첨가에 의해 수행될 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진으로 제거될 수 있다.
사용될 수 있는 상이한 보호기의 목록은 예를 들어, 부루키나 파소 특허 제2 499 995호에서 알 수 있다.
상기된 생성물은 필요하다면, 예를 들어 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 따른 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 염생성 반응의 대상일 수 있다.
상기된 생성물의 임의의 광학적 활성 형태는 당업들에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 따른 라세미체의 분할에 의해 제조될 수 있다.
상기된 이러한 반응의 실례가 하기 제조 실시예에 주어졌다.
엔도텔린과 그 전구체 빅 (Big) 엔도텔린의 구조 및 특성은 예를 들어, 국제 공개 제93/11154호와 같은 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 (Ⅰ)의 생성물은 이른바 엔도텔린이 빅 엔도텔린으로부터 적절히 수득될 수 있게 하는 엔도텔린 전환 효소에 대해 억제 활성을 가지므로, 이것은 매우 강력한 혈관 수축제인 것임을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 화학식 (Ⅰ)의 생성물은 비정상적으로 높은 엔도텔린의 양으로부터 유래되는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
상기된 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 물론 그들의 부가염은 유용한 약리학적 특성이 있다.
따라서, 엔도텔린 전환 효소에 대한 억제 특성이 부여된 상기된 화학식 (Ⅰ)의 생성물은 특히 그 양을 감소시킬 수 있으므로 엔도텔린의 효과, 특히 엔도텔린에 의해 유도되는 혈관 수축제 효과 및 승압제 효과를 감소시킬 수 있다. 특히 허혈방지 효과는 주목할만한다.
따라서 화학식 (Ⅰ)의 생성물은 또한 모든 수준의 세포 타입, 특히 평활근 세포, 섬유아세포, 신경 세포 및 뼈 세포에서 엔도텔린의 자극 효과를 감소시키는 효과가 있다.
이들의 특성은 치료에 이들을 사용하는 것을 정당화하고, 본 발명의 구체적인 대상은 의약으로서 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 제약상 허용 가능한 무기산 및 유기산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 대상은 또한 의약으로서
R1이 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐 라디칼을 나타내고, n1이 정수 1을 나타내고, n2이 정수 0을 나타내고, R2가 수소 원자이거나, 또는 그 자체, 시아노 라디칼로 임의로 치환되는 티에틸 또는 페닐 라디칼로 그 자체 임의로 치환되는 페닐 라디칼로 치환된 메틸 라디칼을 나타내고, A가 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼이거나, 또는 페녹시 라디칼로 치환된 탄소 원자수 10 이하인 알킬 라디칼을 나타내는 화학식 (Ⅰ)로 정의되는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미 이성질체형, 또는 광학적으로 활성인 이성질체형은 물론 제약상 허용 가능한 무기산 및 유기산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 바람직한 생성물이다.
본 발명의 상당히 구체적인 대상은 의약으로서, 실시예에 하기된 생성물과, 특히 다음 화학명의 상기 정의된 화학식 (Ⅰ)의 생성물은 물론 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 제약상 허용 가능한 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이다.
-[S-(R*,S*)]N-[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]-알파-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-프로판아미드,
-2'-시아노-알파-[[[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐](1,1'-비페닐)-4-프로판산,
-(R)N-(1-머캅토메틸)-2-페닐에틸)-11-페녹시-운데칸아미드.
따라서 본 발명의 대상인 의약은 엔도텔린 전환 효소의 억제제를 사용하여 예를 들어, 혈관 경련, 뇌출혈의 결과로 인한 혈관경련, 관경련, 말초 혈관 경련은 물론 신장 기능부전증과 같은 질병을 치료하는데서 그들의 용도를 찾는다.
이들 의약은 심근 골굴절, 울혈성 심기능부전증의 치료, 협착증의 후혈관성형 재발의 예방, 특히 동맥경화증, 폐 고혈압과 같은 고혈압의 특정 형태의 치료는 물론 천식 치료에 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 대상인 의약은 또한 골다공증, 진립선 비대증의 치료와 신경원 보호체로서의 용도를 찾을 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기된 의약 1종 이상을 포함하는 제약 조성물에 까지 확장된다.
이들 제약 조성물은 협측, 직장 경로에 의해, 피부 및 점막에 대한 국소 적용으로서 비경구적 경로, 또는 국부적 경로에 의하거나, 또는 정맥내 또는 근육내 경로를 통한 주사에 의해 투여될 수 있다.
이들 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를 들어 단순 정제 또는 당 피막 정제, 캡슐, 과립, 좌약, 주입 가능한 제제, 연고, 크림, 겔 및 에어로졸 제제와 같은 인간 의학에 흔히 사용될 수 있는 모든 제약 형태로 제공될 수 있으며, 이들은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 활성 성분은 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 부형제, 동물 또는 식물 유래의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 방부제와 같이, 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 혼합될 수 있다.
사용되는 생성물, 치료할 환자 및 문제의 질병에 따라 다양할 수 있는 통상적인 용량은 예를 들어, 경구 경로인 경우 성인 1일 당 1 내지 300 mg, 또는 정맥내 경로인 경우 1일 당 1 내지 100 mg일 수 있다.
공지되어 있는 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 특정 출발 생성물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 따르거나, 또는 예를 들어 유럽 특허 제0465369호에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다.
특히 화학식 (Ⅱ)의 특정 생성물은 또한 예를 들어, 이들을 상기된 반응 조건하에서 수행되는 하나 이상의 상기된 반응에 가함으로써 화학식 (Ⅱ)의 다른 생성물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물에 대한 제조를 하기 실시예에 나타냈다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물이 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태일 수 있고, 그 결과로서 수득되는 화학식 (Ⅳ)의 생성물도 또한 라세미 또는 광학적으로 순수한 형태일 수 있다는 것을 주목해야만 한다.
n1이 정수 1을 나타내고, R'1이 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 아미노산 L-페닐알라민으로 출발하여 S형의 화학식 (Ⅱ)의 생성물을 생성시키거나, 또는 아미노산 D-페닐알라민으로 출발하여 R형의 화학식 (Ⅱ)의 생성물을 생성시키거나, 또는 아미노산 L-, D-페닐알라민의 혼합물로 출발하여 라세미형의 화학식 (Ⅱ)의 생성물을 생성시키는 것 중 어느 하나로, 유럽 특허 제0465369호의 제조예 1E에 나타난 바와 같이 제조될 수 있고, 이렇게 수득된 화학식 (Ⅱ)의 이들 화합물은 화학식 (Ⅲ)의 혼합물과의 반응 후, 독립적으로 ①에서 S형 (실시예 1), R형 (실시예 2) 또는 라세미형 (실시예 5)일 수 있는 화학식 (Ⅳ)의 생성물 각각을 생성시킨다.
특히 R'1이 비페닐 라디칼을 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 생성물은 티로신으로부터 출발하여 수득될 수 있다.
이러한 반응은 하기 실시예 7의 제조에 나타나 있다.
n1이 정수 0을 나타내는 화학식 (Ⅱ)의 다른 화합물은 상응하는 산으로부터 출발하여 문헌에 기재된 커티우스 (Curtius) 반응에 의해 원하는 아민을 생성시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 질소에 대해 치환될 수 있는 아미노산을 나타내고, 화학식 (Ⅲ)의 이러한 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅴ)의 화합물은 바람직하게는 상업상 입수 가능한 상응하는 산 자체로부터 제조되거나, 또는 말로네이트에 대한 알킬 할라이드의 축합과 같이 당업자들에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 따라 제조된 산 클로라이드이다.
마지막으로, 본 발명의 대상은 신규 산업적 제품으로서 상기된 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 화합물이다.
특히 본 발명의 대상은 엔도텔린 전환 효소의 억제제를 제조하기 위한 상기된 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 용도이다.
따라서 본 발명의 구체적인 대상은 엔도텔린 전환 효소를 억제시킴으로써, 특히 엔도텔린에 의해 유도되는 고혈압, 혈관 경련, 뇌출혈의 결과로 일어나는 증세, 신장 기능부전증, 심근 골굴절, 심 기능부전증과 같은 질병의 치료는 물론 협착증의 후혈관형성 재발과, 심장 및 혈관 섬유증의 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한 상기된 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 용도이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지는 않으면서 이를 설명한다.
실시예 1 : [S-N-(1-머캅토메틸)-2-페닐에틸)-2-(((페닐메톡시)카르보닐)아미노)-인돌-3-프로판아미드
단계 1 : [S-(R*,R*)] N-[1-[(아세틸티오)메틸]-2-페닐에틸]-알파-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-프로판아미드
1-(3-디메틸아미노 프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 183 mg을 메틸렌 클로라이드 10 ㎖에 혼입시키고, 트리에틸아민 120 ㎕을 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 10분 동안 수행하고, N-카르보벤질옥시 트립토만 (NCBz Trp) 300 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 10분 동안 다시 방치시킨 후 이어서 출발 생성물로서 L-페닐알라민을 사용하여 유럽 특허 제0465369호의 제조예 1E에 나타난 바와 같이 제조된 S형의 아민 히드로클로라이드 200 mg을 한번에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반시킨 후 증발시키고, 에틸 아세테이트 30 ㎖에 용해시키고, 0.1 N 염산으로 2회에 이어서 염수 (2회)로 세척하였다. 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산 : 50-50으로 실리카 상 크로마토그래피한 후 예상 생성물 270 mg을 수득하였다.
단계 2 : [S-N-(1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸)-2-(((페닐메톡시)카르보닐)아미노)-인돌-3-프로판아미드
상기 단계 1에서 수득한 생성물 120 mg을 메탄올 3 ㎖에 혼입시켰다. 이어서 1N 소다 0.34 ㎖을 첨가하고, 반응 매질을 1 시간 동안 0℃에 방치시켰다. 물 4 ㎖에 용해시킨 후, pH가 약 0.5가 될 때까지 1N 염산으로 산성화를 수행하고, 형성된 침전물을 여과 제거시켰다. 건조 후, 융점 164℃의 예상 생성물 120 mg을 수득하였다. 메탄올 중 농도 0.5에서 광회전력 αD= -20.8°.
분석 IR (CHCl3) cm-1
=C-NH 3477 - 3420
>=O 1716 - 1673
SH 2570
방향족
C=C 1620 - 1578 - 1585 - 1497
아미드 Ⅱ
실시예 2 : [(R*,S*)-N-[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]-알파-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-프로판아미드
출발 생성물로서 D-페닐알라민을 사용하여 유럽 특허 제0465369호의 제조예 1E에 나타난 바와 같이 제조된 R형의 아민 히드로클로라이드로 실시예 1의 단계 1과 같이 실험을 수행하였다. 이런 방식으로 예상 생성물 120 mg을 수득하였다. 클로로포름 중 농도 0.75에서의 광회전력 αD= +8.5°.
분석
실시예 3 : [S-(R*,R*)]-2-(((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)아미노)-N-(1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸)-인돌-3-프로판아미드
단계 1 : [S-(R*,R*)]-N-[1-[(아세틸티오)메틸]-2-페닐에틸]-알파-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-프로판아미드
N-CBZ-트립토판 (N-카르보벤질옥시-Trp) 대신 N-BOC-트립토판 (N-t-부틸옥시카르보닐-Trp)을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 같이 실험을 수행하였다. 이런 방식으로 예상 생성물 270 mg을 수득하였다.
단계 2 : [S-(R*,R*)]-2-(((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)아미노)-N-(1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸)-인돌-3-프로판아미드
실시예 1의 단계 2와 같이 실험을 수행하고, 이런 방식으로 융점 77℃의 예상 생성물 120 mg을 수득하였다.
메탄올 중 농도 0.5에서의 광회전력 αD= -22.4°.
분석
NMR (1H, CDCl3, 250 MHz, δppm)
0.87 (t, 1H, SH); 1.44 (s, 9H, tbu); 2.26 (m, CH2, 2H); 2.65 (m, 2H, CH2-ph); 3.10 (dd, 1H, CH2); 3.30 (dd, 1H, CH2); 4.22 (m, 1, 1H, CH); 4.39 (m, CH, 1H); 5.13 (d, 1H, NH); 5.84 (d, 1H, NH); 6.99 (s, 1H, H2, 인돌); 7 내지 7.22 (m, 7H); 7.36 (d, 1H, Ar); 7.67 (s, 1H, Ar); 8.04 (ws, 1H, NH 인돌).
IR (CHCl3) cm-1
=C-NH 3477 - 3420
>=O 1706 - 1672
SH 2570
콘주게이션계
아미드 Ⅱ+1620 - 1605 - 1513 - 1496 - 1490
방향족
tBu의 Me 1368
실시예 4 : 2'-시아노-알파-[[[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐]-(1,1'-비페닐)-4-프로판산
단계 1 : 2'-시아노-알파-(에톡시카르보닐)-(1,1'-비페닐)-4-프로파노일 클로라이드
펜탄으로 2회 예비세척시킨 60% 오일 중 수소화나트륨 105 mg을 테트라히드로푸란 15 ㎖에 혼입시키고 아르곤하 0℃에 방치시켰다. t-부틸 에틸 말로네이트 0.5 ㎖의 용액을 테트라히드로푸란 1 ㎖에 적가하고 전체를 주위 온도에서 30분 동안 방치시킨 후 이어서 0℃로 되돌리고, 유럽 특허 제0465368호의 실시예 49에 나타난 바와 같이 제조된 4'-(브로모메틸)-(1,1'-비페닐)-2-카르보니트릴 410 mg의 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반시킨 후 이어서 1N 염산을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 이어서 에틸 아세테이트로 추출을 수행한 후 건조시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트-시클로헥산 : 25-75로 실리카 상 크로마토그래피한 후 메틸렌 클로라이드 10 ㎖에 용해된 오일 400 mg을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 10 ㎖을 첨가하고 전체를 주위 온도에서 3 시간 동안 방치시킨 후 이어서 증발을 수행하였다. 오일성 잔류물을 티오닐 클로라이드 10 ㎖에 용해시키고 밤새 교반하에 방치시켰다. 티오닐 클로라이드를 증발시킨 후 예상되는 산 클로라이드를 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : 에틸[R-(R*,R*)] 및 [R-(R*,S*)]알파-[[[1-[(아세틸티오)메틸]-2-페닐에틸]아미노]카르보닐]-2'-시아노-(1,1'-비페닐)-4-프로파노에이트
메틸렌 클로라이드 10 ㎖을 상기 단계 1에서 수득한 생성물에 첨가하고, 반응 매질을 환류시킨 후 유럽 특허 제0465369호의 제조예 1E에서 수득한 아민 히드로클로라이드 377 mg을 첨가하였다. 이어서 피리딘 몇 방울을 첨가하여 pH 약 4-6을 이루고, 환류하에서 4 시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서 용액을 증발시키고, 용리제로서 에틸 아세테이트-시클로헥산-메틸렌 클로라이드 : 25-25-50으로 실리카 상 크로마토그래피한 후 예상 생성물 400 mg을 수득하였다.
분석
단계 3 : 2'-시아노-알파-[[[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐]-(1,1'-비페닐)-4-프로판산
상기 단계 2에서 수득한 생성물 400 ㎖ 테트라히드로푸란 5 ㎖에 혼입시키고, 물 2.5 ㎖을 첨가하였다. 이어서 수산화리튬 115 mg을 주위 온도에서 첨가하고, 전체를 2 시간 동안 교반하에 방치시켰다.
이어서 반응물을 1N 염산을 첨가하여 pH 약 2로 산성화시킨 후 이어서 H2O 5 ㎖을 첨가한 후, 추출을 메틸렌 클로라이드 + 10% 메탄올로 3회 수행하였다. 건조 및 증발 후 용리제로서 메틸렌 클로라이드 - 메탄올 : 90-10으로 실리카 상 크로마토그래피를 수행하고, 예상 생성물 (백색 발포체) 280 mg을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 수득하였다. Tgum은 약 130℃.
분석
실시예 5 : (S) 알파-(((1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸)아미노)카르보닐)벤젠프로판산
단계 1 : 알파-(에톡시카르보닐)-벤젠프로파노일 클로라이드
4'-(브로모메틸)(1,1'-비페닐)2-카르보니트릴 대신 벤질 브로마이드 (상업용)를 사용하여 실시예 4의 단계 1과 같이 실험을 수행하고, 이 방식으로 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 에틸[S-(R*,R*)] 및 [S-(R*,S*)]알파-[[[1-[(아세틸티오)메틸]-2-페닐에틸]아미노]카르보닐]벤젠프로파노에이트
실시예 4의 단계 2와 같이 실험을 수행하고, 이 방식으로 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3 : (S) 알파-(((1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸)아미노)카르보닐)벤젠프로판산
실시예 4의 단계 3과 같이 실험을 수행하고, 이 방식으로 융점 65-70℃의 예상 생성물을 수득하였다.
분석 :
NMR (DMSO, 300MHz, δ ppm)
2개의 부분입체이성질체 (S,R) 및 (S,S)의 혼합물
1.75 및 2.22 (wt, SH); 2.3 내지 4.5 (m, 8H); 7 내지 7.30 (m, 10H); 8.09 및 8.56 (d, 1H, CONH); 12.52 (넓은 m, COOH).
실시예 6 : (R) N-(1-머캅토메틸)-2-페닐에틸)-11-페녹시-운데칸아미드
단계 1 : 11-페녹시-운데카노일 클로라이드
11-페녹시 운데카노산 (상업용) 250 mg을 순수한 티오닐 클로라이드 2 ㎖과 혼합하고, 전체를 주위 온도에 밤새 방치시켰다. 이 방식으로 예상 생성물 265 mg을 수득하였다.
단계 2 : (R) N-[1-(아세틸티오)메틸]-2-페닐에틸]-11-페녹시-운데칸아미드
상기 단계 1에서 수득한 생성물 265 mg과, 유럽 특허 제0465369호의 제조예 1E에서 수득한 아민 히드로클로라이드 (R형) 120 mg으로 출발하여 실시예 4의 단계 2와 같이 실험을 수행하였다. 이 방식으로 예상 생성물 150 mg을 수득하였다.
단계 3 : N-(1-머캅토메틸)-2-페닐에틸)11-페녹시-운데칸아미드
상기 단계 2에서 수득한 생성물 100 mg을 메탄올 4 ㎖에 혼입시키고, 2N 소다 120 ㎕을 0℃에서 첨가하였다. 전체를 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 물 10 ㎖을 첨가하고, 형성된 백색 침전물을 여과 제거시키고 건조시켰다. 이 방식으로 융점 65℃의 예상 생성물 70 mg을 수득하였다.
NMR (CDCl3, 300 MHz, δppm)
1.20 내지 1.82 (m, 17H); 2.14 (t, COCH2); 2.66 (m, 분할된 AB/시스템, CH,CH2SH); 2.88 (m, ph-CH2,CH); 3.95 (t, CH2-CH2-OPh); 4.37 (m, CH2-CH(NH)CH2); 5.55 (d, NHCO); 6.85 내지 6.97 (m, 2H); 7.16 내지 7.35 (m, 8H).
실시예 7 : 2'-시아노-알파-[[[1-(메캅토메틸)2-비페닐에틸]아미노]카르보닐]-(1,1'-비페닐)-4-프로판산
R형이고, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38, 1689]에 기재된 제제인 S형의 거울상이성질체로서 제조된 생성물 (R)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노][1,1'-비페닐]-4-프로판산을 출발 생성물로 사용한 후 이어서 유럽 특허 제0465369호의 단계 D에 나타난 바와 같은 상응하는 히드로클로라이드를 제조함으로써 제조된 R1이 페닐을 나타내는 아민 히드로클로라이드 대신, R1이 비페닐을 나타내는 아민 히드로클로라이드를 출발 생성물로 사용하여 실시예 4와 같이 실험을 수행하였다. 이 방식으로 실시예 7의 예상 생성물을 수득하였다.
적절하다면, 4'-(브로모-메틸)(1,1'-비페닐)2-카르보니트릴 대신 아릴보론산으로서 4'-2-티에닐 보론산을 사용하여 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 38, 2357, 1995]에 기재된 방법에 따라 제조된 4'-2-티에닐 벤질 브로마이드를 사용하여 상기 실시예 4 및 7과 같이 진행시킴으로써 이 방식으로 실시예 8, 9 및 10의 다음 생성물을 수득하였다.
실시예 8 : [[[1-(머캅토메틸)-2-비페닐에틸]아미노]카르보닐]-(1,1-티에닐페닐)-4-프로판산
분석 :
MS : (M-CO2)H+: 458
실시예 9 : [[[1-(머캅토메틸)2-페닐에틸]아미노]카르보닐](1,1-티에닐페닐)4-프로판산
실시예 10 : 2'-시아노-알파-[[[1-(머캅토에틸)2-(파라트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐에틸]아미노]카르보닐(1,1'-비페닐)4-프로판산
분석 :
제약 조성물의 실시예 11 :
다음 방식에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 4의 생성물 50 mg
완전한 정제를 위한 부형제 200 mg
(부형제에 대한 상세한 기술 : 락토스, 활석, 전분, 스테아르산 마그네슘).
약리학적 결과
엔도텔린 전환 효소 (ECE)에 대한 억제 효과 측정
하기 a)에 나타난 바와 같이 제조된 생성물 (2,3-3H)프로피오닐-b-ET-1 (19-35)이 하기 b)에 나타난 바와 같이 ECE의 억제 활성을 측정하고자 하는 생성물 P의 존재하에서 ECE에 의해 생성물 (2,3-3H)프로피오닐-b-ET-1 (19-21)로 분해되는 시험을 이용하였다 : 따라서 생성물 P의 ECE 억제 활성은 방사성을 계수함으로써 측정하였을 때 형성된 화학식 (Ⅱ)의 생성물의 양 만큼 높거나, 낮을 것이다. 실험을 다음과 같이 수행하였다.
a) - 삼중수소 펩티드 (2,3-3H)프로피오닐-b-ET-1 (19-35)의 제조
N-숙신이미딜-(2,3-3H)프로피오네이트 (Amersham code TRK.556)를 톨루엔 5 ㎖ 중 1 mCi/ml, 99 mCi/mmol5 mCi 및 50 나노몰의 용액으로 만들었다.
10 ㎕의 용액을 수득할 때까지 톨루엔을 증발 제거시킨 후 이어서 가성칼륩상에서 밤새 미리 건조시킨 b-ET-1 (19-35) (분자량 = 2014.2) 0.2 mg을 포함하는 DMSO 용액 25 ㎕를 첨가하였다. 증발을 10분 동안 계속한 후 이어서 질소 스트림하에서 15분 동안 교반시켜 잔류 톨루엔을 제거하였다.
이어서 교반을 4일 동안 서서히 수행하였다.
정제를 하기 위해 pH 6.5의 인산염 완충제 225 ㎕ 및 아세토니트릴 50 ㎕을 첨가한 후 이어서 10분 동안 교반을 수행하고 수득된 방사성 용액을 누클레오실 (Nucleosil) C18컬럼 (150 x 4.6 mm)상에서 150 ㎕의 2개의 주입액으로 분리하였다.
아세토니트릴 0 내지 20%의 구배를 이용하여 20분에 걸쳐서 한 후 20 내지 35%로 50분에 걸쳐서 유속 0.8 ㎖/분으로 용출을 수행하였다.
분석 :
액체 신틸레이션 카운터 (scintillation counter)로 트리튬을 계수함으로써 분획 (신틸레이션용 HiSafe3 5 ml 당 1 ㎕)을 분석하였다.
방사성 분획을 합하고, -80℃ 또는 -20℃에서 저장될 수 있는 실리콘 처리한 에펜도르프 (Eppendorf) 튜브에 200 ㎕ 샘플로 분별하였다.
수득된 생성물의 특성
dpm = 0.5 mCi에 상응하는 1 067 274 560.
방사성 수율 : 10%.
특이적 활성: (99 x 10)/30.5 = 32.5 Ci/mmol.
b) 엔도텔린 전환 효소 (ECE)에 대한 억제 활성 측정
ECE 10 ㎕, 즉 정제된 ECE 1 내지 2 ㎍을 50 mM 트리스 (Tris) 말리에이트 완충제 (pH=6.5) 400 ㎕, 5M 염화나트륨 20 ㎕, 및 억제 활성을 시험하고자 하는 생성물 P 5 ㎕의 상이한 농도 (1 nM 내지 1 mM 사이로 비교)의 용액 (즉, 생성물 P의 최종 농도 10 nM 내지 1 mM) 에서 37℃에서 30분 동안 예비배양시켰다.
상기된 바와 같이 제조된 (2,3-3H)프로피오닐-b-ET-1 (19-35) 10 ㎕을 1.8 x 10-12M의 최종 농도로 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
37℃에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 반응을 에틸 아세테이트 600 ㎕를 첨가함으로써 중단시키고, 2분 동안 기계적 교반을 시킴으로써 (2,3-3H)프로피오닐-b-ET-1 (19-21)을 추출하였다.
유기상 300 ㎕을 제거하고, 액체 신틸레이터 5 ㎕을 첨가하고, 방사성을 액체 신틸레이션 카운터로 1분 동안 계수하였다.
측정을 6회 실시한 ECE 대조구 (시험하고자 하는 생성물의 ECE 억제 활성이 없는 대조구 효소)를 제외하고는 3회 반복하여 각각의 측정을 수행하였다.
관계를 확립시켜 백분율 저해를 계산하였다 : (시험 생성물 - 블랭크)÷(대조구 효소 - 블랭크).
효소가 없이 수득된 용액으로부터 출발하여 블랭크를 수행하였다.
알려진 억제제, 즉 포스포르아미돈인 P1, 및 N-(페닐에틸포스포닐)-Leu-Trp (TAKEDA 제품)인 P2에 이것을 적용시킴으로써 시험을 유효하게 하였다.
하기 표는 P 생성물로서 시험하고자 하는 본 발명의 실시예에서의 생성물의 ECE 억제 활성을 이용하여 수득된 결과를 나타낸다.
수득된 cpm으로부터, 억제제 농도 (nM)에 대한 억제 백분율의 도표를 작성함으로써 ECE의 50% 억제를 일으키는 농도에 상응하는 IC50을 계산하였다.
수득된 수치 결과를 하기 표에 나타냈다.
실시예의 생성물 IC50(nM)
4 30
6 220
10 150

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 엔도텔린 전환 효소의 억제를 필요로 하는 병리 치료용 의약을 제조하기 위한, 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기산 및 유기산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 하기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 용도.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식 중,
    R1은 할로겐 원자, 다음의 라디칼 즉, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 벤질옥시 및 디옥솔 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐 라디칼을 나타내고,
    n1 및 n2는 동일하거나 또는 상이하고, 정수 0 또는 1을 나타내고,
    R2는 수소 원자이거나, 또는 할로겐 원자와, 다음의 라디칼, 즉 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 및 분지쇄 알콕시, 시아노, 및 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 벤질옥시, 티에닐, 나프틸릴 및 페닐 (이들 중 마지막 3개의 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자와, 다음의 라디칼 즉, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 및 분지쇄 알콕시, 시아노, 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 페닐, 페닐티오 또는 인돌릴 라디칼로 치환되고, 제2의 페닐 라디칼로 임의로 치환되는 메틸 라디칼을 나타내고,
    A는 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼, 유리 또는 염생성된 테트라졸릴 라디칼이거나, 또는 탄소 원자수 10 이하이고, 할로겐 원자와 다음의 라디칼 즉, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 시아노, 및 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 라디칼인 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 임의로 보호된 히드록실, 탄소 원자수 4 이하인 알콕시, 페녹시, 페닐, 나프틸, 티에닐, 인돌릴 및 피리딜로부터 선택된 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고,
    ① 및 ②는 적절하다면, 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 비대칭 중심을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 n2가 제1항에 나타낸 의미를 갖고, n1이 정수 1을 나타내고, A가 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼이거나, 또는 탄소 원자수 10 이하이고, 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼, 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 탄소 원자수 4 이하인 알콕시 라디칼 및 페녹시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타내는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기산 및 유기산과의 부가염, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐 원자로 임의로 치환되거나, 또는 임의로는 트리플루오로메틸술포닐옥시 라디칼 형태의 히드록실 라디칼로 임의로 치환되는 페닐 또는 비페닐 라디칼을 나타내고, n1이 정수 1을 나타내고, n2가 정수 0을 나타내고, R2가 수소 원자이거나, 또는 그 자체, 시아노 라디칼로 임의로 치환되는 티에틸 또는 페닐 라디칼로 그 자체 임의로 치환되는 페닐 라디칼로 치환된 메틸 라디칼을 나타내고, A는 유리, 염생성, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시 라디칼이거나, 또는 페녹시 라디칼로 치환되는 탄소 원자수 10 이하인 알킬 라디칼을 나타내는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미 이성질체형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 다음 화학명이, [S-(R*,S*)]N-[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]-알파-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-프로판아미드, 2'-시아노-알파-[[[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐](1,1'-비페닐)-4-프로판산, (R)N-(1-머캅토메틸)-2-페닐에틸)-11-페녹시-운데칸아미드인 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 용도.
  5. 화학식 (Ⅱ)의 생성물에 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 작용시켜서 화학식 (Ⅵ)의 생성물을 수득하거나, 또는 화학식 (Ⅴ)의 산 할라이드를 작용시켜서 화학식 (Ⅵ)의 생성물을 수득하고, 필요하고 요구된다면, 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 생성물을 하나 이상의 다음 반응, 즉
    -에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화 반응,
    -시아노 관능기 또는 아미드 관능기의 산 또는 테트라졸릴 관능기로의 전환 반응,
    -알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응,
    -산 관능기의 에스테르화, 염생성 또는 아미드화 반응,
    -라디칼로부터 티올 관능기를 방출시키는 반응,
    -보호된 반응성 관능기에 의해 담지될 수 있는 보호기의 제거 반응,
    -상응하는 염을 수득하기 위한 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기에 의한 염생성 반응을 임의의 순서로 처리하여서 화학식 (Ⅰ)의 생성물을 수득하거나, 또는 화학식 (Ⅰ)의 생성물을 화학식 (Ⅰ)의 다른 생성물로 전환시킬 수 있는 것을 특징으로 하는, 이렇게 함으로써 수득되는 모든 가능한 라세미형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형의 상기한 바와 같은, 제1항에 정의된 용도를 위한 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    <화학식 Ⅳ>
    <화학식 Ⅴ>
    <화학식 Ⅵ>
    상기 식 중,
    n1 및 n2는 상기된 바를 의미하고,
    R은 알킬 또는 아리알킬 라디칼을 나타내고,
    R'1은 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호된 R1에 대해 상기된 의미를 갖고,
    R'2는 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호된 R2에 대해 상기된 의미를 갖고,
    A'는 특히 A'이 유리 카르복시 라디칼을 나타내지 않는 것과 같이, 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호된 A에 대해 상기된 의미를 갖고,
    Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
  6. 상기 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 모든 가능한 라세미형, 거울상이성질체적 이성질체형 및 부분입체이성질체적 이성질체형은 물론 제약상 허용 가능한 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 형태인 생성물로서, [S-(R*,S*)]N-[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]-알파-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-프로판아미드, 2'-시아노-알파-[[[1-(머캅토메틸)-2-페닐에틸]아미노]카르보닐](1,1'-비페닐)-4-프로판산, (R)N-(1-머캅토메틸)-2-페닐에틸)-11-페녹시-운데칸아미드.
  7. 제6항에 정의된 생성물 1종 이상을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물.
  8. 엔도텔린 전환 효소의 억제제의 제조를 위한 제5항에 정의된 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 생성물의 용도.
  9. 엔도텔린 전환 효소를 억제시킴으로써, 특히 엔도텔린에 의해 유도되는 고혈압, 혈관 경련, 뇌출혈의 결과로 일어나는 증세, 신장 기능부전증, 심근 골굴절, 심 기능부전증과 같은 질병의 치료는 물론 협착증의 후혈관형성 재발과 심장 및 혈관 섬유증의 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 4항 및 8항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 생성물의 용도.
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EP1578418A2 (en) * 2002-12-20 2005-09-28 Bayer HealthCare AG Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE30415T1 (de) * 1984-04-02 1987-11-15 Squibb & Sons Inc Enkephalinas-inhibitoren.
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
CA2043741C (en) * 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
IT1266571B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari

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