PL166516B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamollowych PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamollowych PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166516B1 PL166516B1 PL90288184A PL28818490A PL166516B1 PL 166516 B1 PL166516 B1 PL 166516B1 PL 90288184 A PL90288184 A PL 90288184A PL 28818490 A PL28818490 A PL 28818490A PL 166516 B1 PL166516 B1 PL 166516B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- acid
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- -1 indole-3-methyl-benzoic acid Chemical compound 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 20
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- LTUWFDJKAFHTPR-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluorobutanoic acid Chemical compound CC(F)(F)C(F)C(O)=O LTUWFDJKAFHTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PKZZMNUWBBIRHO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(iodomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CI)C(OC)=C1 VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NCC(C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZMMBKGTNDVRX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(C)CC(O)=O FFZMMBKGTNDVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CCDWGDHTPAJHOA-UHFFFAOYSA-N benzylsilicon Chemical compound [Si]CC1=CC=CC=C1 CCDWGDHTPAJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N methoxy-benzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1OC PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH KAR- BAMOILOWYCH, A MIANOWICIE 3-METOKSY-4-[L-METYLO-5- /2-M ETYLO-4,4,4-TRIFLUOROBUTYLOKARBAM OILO/INDOLILO-3- M ETYLO]-N -/2-M ETYLOFENYLOSULFONYLO/BENZAM IDU LUB JEGO SOLI DOPUSZCZONEJ DO STOSOWANIA W FARMACJI, ZNA- MIENNY TYM, ZE KWAS 3-METOKSY-4-[1-METYLO-5-/2-METYLO- 4.4.4-TRIFLUOROBUTYLOKARBAMOILO/INDOLILO-3-INETYLO/BENZO- ESOWY PODDAJE SIE REAKCJI Z 2-METYLOBENZNENOSULFONAMI- DEM W OBECNOSCI CZYNNIKA ODWADNIAJACEGO LUB REAKTYWNA POCHODNA WYMIENIONEGO KWASU BENZOESOWEGO PODDAJE SIE REAKCJI Z 2-METYLOBENZENOSUIFONAMIDEM LUB Z JEGO SOLA, PRZY CZYM, JESLI POZADANY JEST ZWIAZEK W ZASADNICZO ENANCJOMERYCZNIE CZYSTEJ POSTACI, TO REAKCJE PROWADZI SIE PRZY UZYCIU ZASADNICZO ENANCJOMERYCZNIE CZYSTEJ SUB- STANCJI WYJSCIOWEJ LUB ROZDZIELA SIE OPTYCZNIE CZYNNE POSTACIE PRZY UZYCIU KONWENCJONALNYCH METOD A JESLI POZADANA JEST SÓL DOPUSZCZONA DO STOSOWANIA W FARMACJI TO W YTWORZONY 3-M ETOKSY-4-[L-M ETYLO-5-/2-M ETYLO- 4.4.4-TRIFLUOROBUTYLOKARBAMOILO/INDOLILO-3-METYLO]-N- /2-METYLOFENYLOSULFONYLO/BENZAMID PODDAJE SIE REAKCJI Z ODPOWIEDNIA ZASADA, ZDOLNA DO UTWORZENIA KATIONU DOPUSZCZONEGO DO STOSOWANIA W FARMACJI. WZÓ R 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych, takich jak nowe pochodne 5-/2-metylo-4,4,4trifluorobutylokarbamoilo/indolowe, które wykazują działanie antagonistyczne w odniesieniu do farmakologicznego działania jednego lub więcej metabolitów kwasu arachidonowego, znanych jako leukotrieny (właściwości te poniżej określa się jako „właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienów“). Nowe pochodne użyteczne są w tych przypadkach w których taki antagonizm jest pożądany.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne do zwalczania chorób wywołanych leukotrienami, na przykład, związki te można stosować do zwalczania chorób typu alergii lub stanów zapalnych lub w przypadkach szoków endotoksycznych lub traumatycznych. Farmaceutyczne kompozycje zawierające nowe pochodne przeznaczone są do zwalczania wymienionych powyżej schorzeń.
W europejskim zgłoszeniu patentowym numer publikacji 220 066 zastrzeżono serie karbamoilowych pochodnych heterocyklicznych obejmujących pochodne 5-karbamoilomdoli o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 2-10 atomach węgla ewentualnie podstawioną jednym lub więcej podstawnikami będącymi atomami fluoru, Ra oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Rc oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, Rd oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, zaś M oznacza grupę o wzorze -CO-NH-SO2-R6, w którym R6 oznacza grupę arylową o 6-12 atomach węgla, podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach węgla, alkoksylowa o 1-4 atomach węgla lub trifluorometylowa oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne karbamoilowe o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę 2-metylo-4,4,4--rifluorobutylową zaś inne grupy posiadają znaczenie podane powyżej, wykazują wielokrotnie wyższą moc działania antagonistycznego w odniesieniu do leukotrienu w porównaniu ze związkami znanymi, co opisano i wykazano w porównawczym teście biologicznym w dalszej części niniejszego opisu. Grupa 2-metylo-4,4,4--rifluorobutylowa jest pochodną nowego związku 2-metylo~4,4,4--rifluorobutyloaminy.
166 516
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej 5t/2-metylo-4,4,4t trifluorobutylokarbamoilo/indolu o wzorze 1, zarówno w postaci czystego izomeru, zwłaszcza w postaci R jak i w postaci racematu oraz w postaci soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Zrozumiałym jest, że ze względu na asymetryczny atom węgla w grupie 2-metylo-4,4,4trifluorobutylokarbamoilowej związek o wzorze 1 może występować i być izolowanym w postaci optycznie czynnej oraz w postaci racematu. Związek taki może wykazywać polimorfizm. Związek taki może tworzyć solwaty. Zrozumiałym jest, że przedmiotem niniejszego wynalazku są postacie racemiczne, optycznie czynne, polimorficzne, solwaty jak i ich mieszaniny, wykazujące właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienu. Dobrze znane są metody wytwarzania postaci optycznie czynnych (na przykład, za pomocą rozdziału postaci racemicznych lub za pomocą syntezy z optycznie czynnych substancji wyjściowych) oraz sposoby określania właściwości antagonistycznych w odniesieniu do leukotrienów za pomocą standardowych testów opisanych poniżej. Korzystnym może okazać się zastosowanie związku o wzorze 1 w postaci obejmującej, na przykład, przynajmniej 95%, 98% lub 99% enancjomerycznego nadmiaru postaci R.
Grupa 2-metylo-4,4,4-triffuorobutylokarbamoilowa korzystnie występuje w optycznie czystej postaci R.
Szczególne postacie związku według niniejszego wynalazku przedstawia się w załączonych przykładach i można je zastosować zarówno w postaci wolnego kwasu jak i w postaci odpowiedniej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Przykłady odpowiednich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują sole utworzone z zasadami, które tworzą kation dopuszczony do stosowania fizjologicznego, taki jak, kation metalu alkalicznego, zwłaszcza litu, sodu i potasu, kation metalu ziem alkalicznych, zwłaszcza wapnia i magnezu, kation glinowy i amoniowy, jak również sole odpowiednich zasad organicznych, takich jak, trietyloamina, morfolina, piperydyna i trietanoloamina.
Sposób według wynalazku wytwarzania 3-metoksy-4-[1-metylo-5-/2-merylot4,4,4~trifluorobotylokarbamoilo/indoiilo-3-metylo]-N-/metylofenylosolfonylo/benzamidu o wzorze 1 lub jego soli polega na tym, że kwas 3-metoksy-4-[1-metylo-5-/2-me trifluorobutylokarbamoiio /fndoliIo-3-merylo]benzoesowy lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji z 2-metylobenzenosulfonianem.
W szczególności związek o wzorze 2, w którym T oznacza grupę karboksylową (związek ten w niniejszym opisie określony jest jako „kwas benzoesowy o wzorze 2“), poddaje się reakcji z 2-metylobenzenosulfonamidem w obecności czynnika odwadniającego lub reaktywną pochodną kwasu benzoesowego o wzorze 2 poddaje się reakcji z 2-metylobenzenorutfonamidem lub jego solą.
Na przykład, wolny kwas benzoesowy o wzorze 2 można poddawać reakcji z odpowiednim czynnikiem odwadniającym na przykład z dicykloheksylokarbodiimidem lub l-/3-dimetyloaminopropylr/-3-etylokarbrdπmidem lub z jego solą z chlorowodorem lub bromowodorem, ewentualnie łącznie z zasadą organiczną, na przykład 4-dimetyyoaminopirydyną oraz z 2-metylobenzenosulfonamidem w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład chlorku metylenu w temperaturze w zakresie 10-50°C, lecz korzystnie w temperaturze pokojowej lub w jej pobliżu.
Sposobem alternatywnym, reaktywną pochodną kwasu benzoesowego o wzorze 2, na przykład halogenek kwasowy (taki jak chlorek kwasowy), bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy (taki jak utworzony z kwasu N,N-difenylokarbamylowego i kwasu benzoesowego o wzorze 2, za pomocą reakcji z chlorkiem N,N-difenylokarbamrilopirydyniowym), można poddawać reakcji z solą metalu alkalicznego, takiego jak lit, sód lub potas, 2-mety!obenzenosolfonamidu, zwykle w temperaturze pokojowej lub w jej pobliżu, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, na przykład, tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie lub chlorku metylenu.
Kwas benzoesowy o wzorze 2, w którym T oznacza grupę karboksylową, można wytwarzać za pomocą rozkładu odpowiedniego estru kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym T oznacza grupę o wzorze COORh, w którym Rh oznacza grupę ochraniającą grupę karboksylową, usuwaną konwencjonalnymi sposobami (związek taki w niniejszym opisie określa się jako „ester benzoesowy o wzorze 2“), na przykład, Rh oznacza grupę fenylową, benzylową lub alkilową o 1 -6 atomach
166 516 węgla ewentualnie podstawioną grupę acetoksylową, alkoksylową o 1-4 atomach węgla lub alkilotiolową o 1-4 atomach węgla. Rh oznacza, na przykład, grupę metylową, etylową, propylową, Illrz.butylową, acetoksymetylową, metoksymetylową, 2-metoksyetylową, metylotiometylową, fenylową lub benzylową. Korzystnie Rh oznacza grupę metylową.
Rozkład estru benzoesowego o wzorze 2 można przeprowadzać wieloma sposobami znanymi w chemii organicznej. Korzystna metoda rozkładu estru benzoesowego o wzorze 2 obejmuje reakcję estru z odpowiednią zasadą, na przykład, sposobem opisanym w przykładzie If. Jeśli stosuje się wspomnianą powyżej metodę to uzyskuje się kwas benzoesowy o wzorze 2, w którym T oznacza grupę karboksylową, przy czym początkowo związek ten występuje w postaci soli z odpowiednią zasadą zastosowaną do hydrolizy i można go izolować w postaci tej soli lub przeprowadzić w wolny kwas za pomocą konwencjonalnego zakwaszania, na przykład, za pomocą reakcji z odpowiednim silnym kwasem, takim jak kwas solny lub siarkowy.
Jeśli pożądany jest związek o wzorze 1 w enancjomerycznej czystej postaci, to można go uzyskać za pomocą zastosowania enacjomerycznie czystych substancji wyjściowych, sposobem jaki opisano powyżej lub za pomocą rozdziału pożądanej optycznie czystej postaci przy użyciu konwencjonalnych sposobów. Jeśli uzyskuje się związek o wzorze 1, zaś pożądaną jest jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji, to taką sól można wytwarzać za pomocą reakcji związku o wzorze 1 z odpowiednią zasadą, która daje kation dopuszczony do stosowania w farmacji.
Niezbędne substancje wyjściowe dla sposobów opisanych powyżej można wytwarzać sposobami standardowymi w chemii organicznej. Sposoby takie są analogiczne do sposobów stosowanych w celu syntezy znanych związków chemicznych o podobnych budowach, oraz sposoby analogiczne do opisanych powyżej oraz opisane w przykładach.
Wyjściowe związki o wzorach 2 zwykle można wytwarzać z kwasu 5-indolokarboksylowego (związek o wzorze 4, w którym U oznacza grupę karboksylową). Tak więc, kwas o wzorze 4, w którym U oznacza grupę karboksylową można estryfikować konwencjonalnymi sposobami w celu uzyskania odpowiedniego estru o wzorze 4, w którym U oznacza grupę o wzorze COORj, zaś R1 posiada powyżej podane znaczenia. Ester o wzorze 4, w którym U oznacza grupę o wzorze COOR1 można podstawiać w położeniu 3 grupy indolowej przy użyciu estru a-bromotoluenokarboksylowego o wzorze 5, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, w której Rh posiada powyżej podane znaczenia, przy użyciu metody podobnej do opisanej w przykładzie Ib. Prowadzi to do odpowiedniego diestru o wzorze 6, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh zaś U oznacza grupę o wzorze -COORj. Ester a-bromotoluenokarboksylowy o wzorze 5 można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami, na przykład przedstawionymi w europejskim opisie patentowym numer 220 066 lub w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 859 692. Diester o wzorze 6 można przekształcać w odpowiedni diester o wzorze 7, za pomocą alkilowania w położeniu 1 indolu, przy użyciu sposobu podobnego do opisanego w przykładzie Ic, za pomocą konwencjonalnego czynnika alkilującego, na przykład jodku metylu.
Za pomocą selektywnego przekształcenia grupy estrowej o wzorze -COORj w grupę karboksylową, diester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh zaś u oznacza grupę o wzorze -COOR1, można przekształcić w odpowiedni kwas indolokarboksylowy o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, zaś u oznacza grupę karboksylową. Na przykład, diester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, w którym Rh oznacza grupę metylową, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR1, w której Rj oznacza grupę benzylową, można przekształcać w odpowiedni kwas indolokarboksylowy o wzorze 7, w którym U oznacza grupę karboksylową zaś T oznacza grupę o wzorze -COORh, w którym Rh oznacza grupę metylową, za pomocą wodorolizy grupy benzylowej sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie Id. Otrzymany kwas indolokarboksylowy o wzorze 7 można przekształcać w odpowiedni wyjściowy kwas benzoesowy w postaci estru o wzorze 2, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, sposobem na przykład, w przykładzie Ie i w przykładzie IIh. Zastosowanie racemicznej 2-metylo4,4,4-trifluorobutyloaminy pozwala uzyskać racemiczny ester benzoesowy o wzorze 2, zaś zastosowanie enancjomerycznie czystej aminy pozwala na otrzymanie enancjomerycznie czystego estru benzoesowego o wzorze 2.
166 516
Sposobem alternatywnym, za pomocą selektywnego przekształcenia grupy estrowej o wzorze COORh w grupę karboksylową, diester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR1 można przekształcić w odpowiedni kwas benzoesowy o wzorze 7 w którym T oznacza grupę karboksylową, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR1. Na przykład, dimetylowy ester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COQRh, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR1, w których zarówno Rh jak i R' oznaczają grupy metylowe można selektywnie hydrolizować i uzyskiwać kwas benzoesowy o wzorze 7, w którym T oznacza grupę karboksylową, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR*, w którym R’ oznacza grupę metylową.
Substancje wyjściowe o wzorze 2, w którym T oznacza grupę karboksylową lub grupę o wzorze -COORh, zarówno w postaci racemicznej jak i w postaci enantiomerycznie czystej, są nowymi związkami pośrednimi. Jeśli pożądany jest związek wyjściowy o wzorze 2, w postaci enancjomery cznie czystej, to dla specjalistów oczywistym jest że wyjściowy związek można wytwarzać przy użyciu enancjomerycznie czystej 2-mety!o-4,4,4---rifiuoi'obutyloaminy lub, że racemiczny związek wyjściowy można rozdzielać konwencjonalnymi metodami.
Jak stwierdzono poprzednio związek o wzorze 1 wykazuje właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienu. Tak więc, właściwości antagonistyczne obejmują działania w odniesieniu do jednego lub więcej metabolitów kwasu arachidonowego, znanych jako leukotrieny, na przykład, C4, D4 i/lub E4, które znane są jako silne środki spasmogenne (zwłaszcza w odniesieniu do płuc) powodują zwiększenie przepuszczalności naczyń, oraz włączają się w proces patogenezy astmy i stanów zapalnych jak również szok endotoksyczny i szok traumatyczny. Związek o wzorze 1 użyteczny jest do cł^i^^<5b wywołanych przez leukotrieny, w których pożądana jest taka aktywność. Przykłady takich chorób obejmują, na przykład, uczuleniowe choroby płuc takie jak, astma, katar sienny, uczuleniowy nieżyt nosa oraz pewne choroby zapalne, takie jak, zapalenie oskrzeli, wyprysk alergiczny i wyprysk przemieszczający się, łuszczycy, jak również, choroby którym towarzyszy skurcz naczyniowy lub skurcz serca, takie jak, szok endotoksyczny lub szok traumatyczny.
Związek o wzorze 1 wykazuje silnie antagonistyczne działanie wobec leukotrienów i użyteczny jest w przypadkach gdy taka aktywność jest pożądana. Na przykład, związek o wzorze 1 jest cennym środkiem do stosowania jako standard farmakologiczny przeznaczony do prac badawczych oraz do standaryzacji nowych modeli chorobowych i w próbach badawczych nad nowymi środkami terapeutycznymi do zwalczania chorób, w których genezie biorą udział leukotrieny.
Jeśli związek o wzorze 1, stosuje się w celu zwalczania wymienionych powyżej chorób, to zwykle podaje się go w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, która obejmuje związek o wzorze 1, jaki określono powyżej, łącznie z rozcieńczalnikiem lub nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Kompozycja ta wybrana zostaje na podstawie wybranej drogi podawania. Kompozycje takie można wytwarzać przy użyciu konwencjonalnych sposobów, dodatków i środków wiążących i mogą one występować w różnych postaciach dawkowania. Na przykład, można je stosować w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doodbytniczo,w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do podawania doodbytniczo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do podawania dożylnie lub domięśniowo w iniekcji lub infuzji, w postaci aerozoli lub w rozpylaczach jako roztwory lub zawiesiny do podawania w inhalacjach, oraz w postaci proszku łącznie z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, takim jak, laktoza, przeznaczonym do podawania przez wdmuchiwanie. Jeśli pożądaną jest stała postać związku o wzorze 1, to korzystnie stosuje się go w formie bezpostaciowej. Formę bezpostaciową można wytwarzać za pomocą dodawania kwasu solnego, jako wodnego roztworu kwasu, do roztworu soli sodowej związku o wzorze 1 w mieszaninie wodno-alkoholowej, na przykład, w mieszaninie metanolu i wody, w celu wytrącenia związku o wzorze 1.
Dla podawania doustnie w postaci tabletek lub kapsułek zwykle związek o wzorze 1 stosuje się w nich w ilości do 250 mg, najczęściej 5-100 mg. Podobnie w celu dożylnej lub domięśniowej iniekcji lub infuzji związek o wzorze 1 stosuje się wpostaci jałowego roztworu lub zawiesiny zawierającej do 10% wagowo-wagowych, zwykle 0,05-5% wagowo-wagowych.
Dawka związku o wzorze 1 konieczna do podawania, zależy od parametrów znanym specjalistom, które obejmują drogę podawania, stopień rozwoju choroby, waga i wiek pacjenta. Jednak,
166 516 zwykle związek o wzorze 1 ciepłokrwistym zwierzętom (w tym również ludziom) podaje się w dawce w zakresie, na przykład, 0,01-25 mg/kg, zwykle 0,1-5 mg/kg.
Właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienu, związku o wzorze 1, bada się za pomocą standardowych testów. Tak więc, na przykład, właściwości te bada się in vitro przy użyciu standardowych pasków tchawicy świnek morskich metodą opisaną przez Krella w J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211,436 oraz przedstawioną w europejskim opisie patentowym numer 220 066 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 859 692.
Selektywność działania związków jako antagonistów leukotrienu w przeciwieństwie do niespecyficznych depresantów mięśni gładkich można wykazać w wymienionym powyżej teście in vitro przy użyciu niespecyficznego środka spasmogennego, takiego jak, chlorek baru w stężeniu
1,5 X 10“3 molowym, oraz w obecności indometacyny w stężeniu 5 X 10® molowym.
Sposobem alternatywnym, antagonistyczne właściwości związku o wzorze 1 można badać in vitro w teście wiązania receptor-ligand opisanym przez Aharony'ego w Fed. Proc. 1987, 46, 691. Zgodnie z tym sposobem, frakcje membranowe zawierające receptory LTD4/E4, uzyskuje się z miąższu płuc świnek morskich, inkubuje w czasie 30 minut w temperaturze 22°C z 1 nanomolowym roztworem 3H-LTD4 w obecności lub bez badanego antagonisty. Specyficzne wiązanie, określone w warunkach w których zabezpiecza się przed enzymatycznym metabolizmem 3H-LTD4, określa się w wyniku odjęcia niespecyficznego wiązania określonego w obecności 1-2000 razy większego nadmiaru nieznaczonego LTD4 od totalnego wiązania 3H-LTD4. Każdą próbę wykonuje się dwa razy i wyniki (wartości Ki) są zwykle średnimi z szeregu takich pomiarów dla poszczególnych partii receptorów.
Procent hamowania uzyskany dla badanego antagonisty, w odniesieniu do wiązania kontrolnego (sam nośnik) wyraża się jako stosunek logarytmu stężenia molowego antagonisty do połowy wartości stężenia maksymalnego hamowania (IC50) określonego za pomocą komputerowej nieliniowej analizy najmniejszego kwadratu. Stałą wiązania (Ki) oblicza się następnie z wartości IC50, za pomocą równania Cheng-Prusoffa:
+ IH
Kd w którym [L] oznacza stężenie 3H-LTD4 zaś Kd stałą powinowactwa LTD4 do tego receptora, określone oddzielnie dla każdego rodzaju. (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).
Zwykle związki o wzorze 1 wykazują statystycznie znaczną aktywność jako antagoniści LTC4, LTD4 i/lub LTE4 w jednym z opisanych powyżej testów przy stężeniu około 10~8 molowym lub znacznie mniejszym. Na przykład, wartość pKi 9,4 jest zwykle typowa dla związku według przykładu II.
Aktywność jaką wykazują związki według niniejszego wynalazku będąca antagonistyczną w odniesieniu do leukotrienu można badać in vivo, przy użyciu zwierząt laboratoryjnych, na przykład, rutynowym testem aerozolowym na świnkach morskich opisanym przez Snydera i jego współpracowników, J. Pharmacol. Methods, 1988,19,219. W tym teście obserwuje się szczególną użyteczność antagonistycznych właściwości w odniesieniu do leukotrienu, karbamoilowych pochodnych o wzorze 1. Zgodnie z tym testem świnkom morskim wstępnie podaje się badany związek w postaci roztworu w glikolu polietylenowym (zwykle 1 godzinę przed aerozolowym wywołaniem leukotrienu LTD4 wychodząc z 2 ml roztworu o stężeniu 30 mikrogramów/ml). Oddziaływnie badanego związku na średni czas rozpoczęcia leukotrienem wywołanych zmian w próbie oddychania (takiej jak, określanie początku zaburzeń oddechu) określa się w teście i porównuje z tym parametrem u kontrolnych nie poddawanych działaniu związku świnek morskich. Procentową wartość ochronnego działania związku badanego oblicza się na podstawie czasu upływającego do początku zaburzeń oddechu do jego wartości uzyskanej dla zwierząt kontrolnych. Zwykle wartość ED50 dla związku według przykładu II, po podaniu doustnie wynosi 1,1 mikromola/kg, przy czym nie stwierdza się jakichkolwiek działań ubocznych nawet po wielokrotnym zwiększeniu minimalnych dawek skutecznych. Dla porównania można przytoczyć wartość ED50,
166 516 która dla związku o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę cyklopentylometylową, Ra oznacza atom wodoru, Rd oznacza grupę metylową, Rc oznacza grupę metoksylową, zaś M oznacza grupę o wzorze -CO-NH-SO2-R6, w którym R6 oznacza grupę 2-metylofenylową (przykład X w europejskim opisie patentowym numer 220066), wynosi 19,2 mikromola/kg.
Wynalazek niniejszy ilustruje się poniższymi przykładami, w których poniżej zestawione określenia, jeśli nie podano inaczej, przyjmują znaczenia podane poniżej.
(i) temperaturę określa się w stopniach Celsjusza (°C), reakcje przeprowadza się w temperaturze pokojowej lub w temperaturze otoczenia, co oznacza temperatury w zakresie 18-25°C, reakcje wrażliwe na działanie powietrza lub wilgoci przeprowadza się w atmosferze obojętnej (argonu lub azotu), (ii) oddestylowywanie rozpuszczalnika przeprowadza się przy użyciu wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 paskali) przy temperaturze łaźni do 60°C.
(iii) szybką chromatografię kolumnową przeprowadza się na żelu krzemionkowym Merck Kiesdgel (Art 9385) zaś chromatografię kolumnową normalną na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel 60 (Art 7734), przy czym te substancje uzyskuje się z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy, chromatografię cienkowarstwową (TLC) przeprowadza się na 0,25 mm warstwie żelu krzemionkowego GHLF na płytkach Analtech (Art 21521) uzyskiwanych z firmy Analtech, Newart, DE, Stany Zjednoczone Ameryki, chromatografię gazowo-cieczową (GLC) przeprowadza się na wytopionej, krzemionkowej, szklanej kolumnie kapilarnej o wymiarach 0,2mm X 25 m, wypełnionej 5% fenylometylosilikonem jako fazą stacjonarną, z szybkością przepływu 0,7 ml/min, ze wzrostem temperatury w granicach 50°C w ciągu 5 minut i następnie 10°C/min do temperatury 275°C, temperatura injektora 225°C oraz temperatura detektora 275°C, z czasem retencji (tR określonym w minutach, (iv) zwykle, przebieg reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, zaś czas reakcji podaje się tylko w celu zilustrowania, (v) temperaturę topnienia podaje się jako wartość niekorygowaną, zaś (d) oznacza rozkład, temperatury topnienia podaje się dla substancji uzyskiwanych podanym sposobem, polimorfizm różnych preparatów o różnych temperaturach topnienia jest wynikiem izolacji substancji, (vi) wszystkie produkty końcowe były zasadniczo czyste według chromatografii cienkowarstwowej, wykazywały zgodny z wymaganiem wykres widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) oraz dane mikroanalizy elementarnej, (vii) wydajności podaje się tylko w celu ilustrowania, (viii) jeśli się je podaje, to dane widma magnetycznego rezonansu protonowego wyrażone są w wartościach δ dla większości charakterystycznych protonów, podane w częściach na milion (ppm), przy użyciu tetrametylosilanu jako standardu wewnętrznego (TMS), przy 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz lub 400 MHz, stosując CDCI3, DMSO-d6 lub CD3OD jako rozpuszczalniki, stosuje się następujące konwencjonalne skróty dla kształtu sygnałów, na przykład, s-singlet, d-dublet, m-multiplet, br szerokie itd., podaje się raczej obserwowane niż obliczone przesunięcia dla sygnałów złożonych, określenie „Ar“ oznacza grupę aromatyczną lub sygnał, pomiary nadmiaru enancjomerów (ee) wykonuje się za pomocą magnetycznego rezonansu 19F, przy użyciu chiralnego odczynnika - 2,2,2--riifooso-t-/9-antrylo/ttanoiu-d11 (TFAE-dn), rezonans fluoru dla związku o wzorze 1 rozpuszczonego w CDCI3, który występuje przy około -63,8 ppm, zaś dla CFCI3 przy
376,5 MHz wykazuje większe przesunięcie sygnałów dla izomeru -R niż dla sygnału izomeru-S, w obecności dodanego /R/-/-/-TFAE-dn (ix) zmnietszolie οϋηΐβηίβ okreela się w sl^^ll absolulnet w paskałach. (Paa, (x) chemiczne symbole posiadają swe konwencjonalne znaczenia, zwykle symbole jednostek podaje się w układzie SI lub w jednostkach dopuszczonych do stosowania łącznie z układem SI (na przykład, 1, ml, g, mg, godzina, minuta), (xi) stosunki objętości określa się w odniesieniu do rozpuszczalników jako objętościowo-objętościowe, (xii) widmo masowe (MS) rejestruje się przy energii 70 elektronowoltów w stanie chemicznej jonizacji lub przy wytrąceniu elektronu i zwykle podaje się w nich wartość jednego piku odpowiadającego jonowi macierzystemu.
166 516
Przykład I. Wytwarzanie 3-metoksy-4-[1-metylo-5-/2-metylo-4,4,4-trifluorobutylokarbamoilo/indolilo-3-metylo]-N-/2-metylofenylosulfonylo/benzamidu.
Roztwór kwasu 3-metoksy-4-[1-metylo-5-/2-metylo-4,4,4--rifluorobutylokarbamoiio/indolilo-3-metylo] benzoesowego (250 mg), 4-dimetyloaminopirydyny (69,8 mg), 1-/3-dimetyloaminopropylo/-3-etylokarbodiimidu chlorowodorku (127 mg) i 2-metylobenzenosulfonamidu (95,4 mg) chlorku metylenu (5 ml) miesza się w atmosferze azotu w czasie 24 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa 10% kwasem solnym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną pianę o barwie różowej, rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml), sączy przez sączek membranowy 0,45 mikrometra, wytrąca osad za pomocą dodawania do heksanu (50 ml). Uzyskane ciało stałe odsącza się i otrzymuje tytułowy związek (189,2 mg, 57%) w postaci proszku o barwie bladoróżowej i temperaturze topnienia 147-149°C.
Analiza elementarna, dla wzoru C31H32F3O3O5S obliczono- C = 60,48%,H = 5,24%, N = 6,83%, znaleziono - C = 60,39%, H = 5,60%, N = 6,59%.
Wyjściowy kwas benzoesowy uzyskuje się poniższym sposobem.
a. Wytwarzanie 5-indolokarboksylanu benzylu.
Roztwór kwasu 5-indolokarboksylowego (68,3 g), alkoholu benzylowego (64,9 g) i trifenylofosfiny (157,0 g) w retrahydrofuranie (1,2 litra) oziębia się do temperatury 5°C i wkrapla do niego azodikarboksylan dietylu (90,0 g). Po zakończeniu dodawania całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 24 godzin i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość umieszcza się w eterze dietylowym (1 litr) i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje produkt w postaci syropu o barwie żółtej, który oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii, eluując kolejno mieszaninami chlorku metylenu i heksanu w stosunkach 1:2,1: 1 i 2:1, uzyskując krystaliczny produkt o barwie żółto-białej. Substancję uciera się z mieszaniną heksanu i chlorku metylenu w stosunku 1:1 (300 ml), odsącza i uzyskuje 5indolokarboksylan benzylu w postaci ciała stałego o barwie białej (74,2 g/70%), o temperaturze topnienia 127-129°C, widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 5,39 (s, 2H, CH2), 6,61 (m, 1H, indol-H/2), 8,56 (szerokie, 1H, NH).
b. Wytwarzanie 4-/5-benzyloksykarbonyloindolilo-3-metylo/-3-metoksybenzoesanu metylu.
Roztwór 5-indolokarboksylanu benzylu (86,8 g), 4-bromometylo-3-metoksybenzoesanu metylu (89,5 g) i jodku potasu (57,4 g) w N,N-dimetyloformamidzie (900 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 10 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza z eterem dietylowym i wodą. Organiczną warstwę oddziela się i przemywa wodą. Wodne warstwy łączy się i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii szybkiej, eluuje następnie mieszaninami octanu etylu, heksanu i chlorku metylenu w stosunkach 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 i 10:40:50 i uzyskuje 4-jodometylo-3metoksybenzoesan metylu (27,8 g), odzyskuje 5-indolokarboksylan benzylu (29,6 g) oraz surowy produkt w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (50,6 g). Odzyskany 5-indolokarboksylan benzylu (29,6 g) w N,N-dimetyloformamidzie (250 ml) poddaje się reakcji z 4-jodometylo-3metoksybenzoesanem metylu (29,8 g) w temperaturze 80°C w czasie 12 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje pozostałość o barwie ciemnej. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i trzykrotnie przemywa wodą. Warstwy wodne łączy się i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii, eluując kolejno mieszaninami octanu etylu, heksanu i chlorku metylenu w stosunkach 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 i 10:40:50 i uzyskuje kolejną porcję produktu w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (31,9 g). Połączone porcje surowego produktu (82,5 g) zawiesza się w eterze dietylowym (400 ml), ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 30 minut, oziębia i sączy w celu uzyskania 4-/5-benzyloksykarbonyloindolilo-3-metylo/-3-metoksybenzoesanu metylu w postaci ciała stałego o barwie kremowej (46,1 g, 31%), widmo magnetycznego rezonansu protonowego (250 MHz, CDCI3): 3,84 (s, H, COOCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,14 (s, 2H, CH2), 5,35 (s, 2H, OCH2), 6,97 (d, 1H, indol-H/2), 8,15 (szerokie, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, indol-H/4).
166 516 9
c. Wytwarzanie 4-/5-benzyloksykarbonylo-1-metyloindolilo-3-metylo/-metoksybenzoesan metylu.
Roztwór 4-/-5-benzyloksykarbonylomdolilo---metylo/---metoksybenzoesan metylu (46,1 g) w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml) dodaje się do zawiesiny wodorku sodowego (2,83 g) w N,N-dimetyloformamidzie (-00 ml) w temperaturze 5°C w atmosferze azotu. Całość miesza się w czasie 30 minut w temperaturze 5°C i następnie poddaje działaniu jodometanu (16,6 g pozostawia w temperaturze pokojowej i całość miesza w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem (400 ml), rozcieńcza wodą (250 ml) i 1 normalnym kwasem solnym (250 ml). Otrzymany roztwór wodny ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 1 normalnym kwasem solnym, wodą i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość uciera się w ciepłym eterze dietylowym i sączy uzyskując 4-/5-benzyloksykarbonylo-l-metyloindolilo---metylo/---metoksybenzoesanu metylu w postaci ciała stałego o barwie kremowej (42,4 g, 89%). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (-00 MHz, CDCb): -,75 (s, -H, NCH-), -,87 (s, -H, COOCH-), -,90 (s, -H, OCH-), 4,12 (s, 2H, CH2), 5,-6 (s, 2H, OCH2), 6,82 (s, 1H, indol-H/2), 8,-8 (d, 1H, indo!-H/4).
d. Wytwarzanie ^^5-karboksy^1-metyloindolilo---mety^i^./---metoksybenzoesan metylu.
Roztwór 4-/5-btnzyloksykarbonylo-l-metyloindolilo---metylo/---metoksybenzoesan metylu (41,0 g) i kwasu mrówkowego (40 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (600 ml) poddaje się działaniu 10% wagowo-wagowych palladu osadzonego na węglu (10 g) i wytrząsa w atmosferze wodoru (-,45 X 105 paskala) w czasie 24 godzin. Katalizator odsącza się przez warstwę ziemi okrzemkowej, z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje ciało stałe o barwie bursztynowej. Ciało stałe uciera się w ciepłym eterze dietylowym i sączy uzyskując 4-/5-karboksy-1metyloindolilo-3-metylo/---metoksybenzoesan metylu w postaci ciała stałego o barwie jasnoszarej (28,9 g, 88%), temperaturze topnienia 249-251°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (250 MHz, DMSO-de): -,78 (s, -H, NCH3), -,64 (s, -H, COOCH3), -,9- (s, -H, OCH3), 4,09 (s, 2H, CH2), 7,12 (s, 1H, indol-H/2), 8,16 (s, 1H, indol-H/4), 12,44 (szerokie, 1H, COOH).
e. Wytwarzanie 3-metoksy-4-[-1-metylo-5-/2-metylo-4,4,,4trifluorobutylokarbamoilo/indolilo-3-metylojbenzoesan metylu.
Roztwór 4-/5-karboksy-1-metyIoindolilo-3-metylo/-3-mttoksybenzoesan metylu (2,0 g), 4dimetyloaminopirydyny (0,71 g), 1-/3-dimetyloaminopropylo/---ttylokarbodiimidu chlorowodorku (1,- g), trietyloaminy (1,0 ml) i chlorowodorku 4,4,4-trifluoro-2-metylobutyloaminy (1,2 g) w chlorku metylenu (28 ml) miesza się w atmosferze azotu w czasie 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa się 10% kwasem solnym, wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną pianę o barwie kremowej oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii, eluując mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku 1:1 i uzyskuje się 3-metoksy-4-[1-metylo-5-/2-mttylo-4,4,4-trifluorobutylokarbamoilo/indolilo/3-metylojbenzoesan metylu w postaci proszku o barwie białej (2,2 g, 82%), temperatura topnienia 168-170°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (-00 MHz, CDCI3): 1,12 (d, -H, CHCH3), 2,00 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), ί,-Μ# (m, 2H, NCH2), β,75 (s, -H, NCH3), -,90 (s, -H, COOCH3), β,9- (s, 2H, OCH-), 4,0 (s, 2H, CH2), 6,21 (t, 1H, NH), 6,82 (s, 1H, indol-H/2), 8,02 (s, 1H, indol-H/4).
f. Kwas --metoksy-4-3[-metylo-3-/2-metylo-4,4,4-3rifluolΌbutylokarbamoilo/indolilo3--metylojbenzoesowego.
Roztwór --metoksy-4-[1-metylo-5-/2-metylo-4,4,4-trifluorobutylokarbamoilo/mdolilo-3-mttylojbenzoesanu metylu (0,64 g) w metanolu (-,5 ml), oraz tetrahydrofuranie (-,5 ml) i w wodzie (1,- ml) poddaje się działaniu monowodzianu wodorotlenku litowego (0,-4 g). Całość miesza się w czasie 18 godzin i oddestylowuje rozpuszczalniki organiczne. Otrzymany wodny roztwór zakwasza się 10% kwasem solnym. Utworzony osad o barwie białej oddziela się za pomocą sączenia, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując kwas --metoksy-4-[ 1-metylo-5/2^-^met^ylo-4,4,4-trifluorobutylokarb^^m^oi^^Ci/iddol;^lo-3m^(t^^k)]t^(^r^z^c^esowy w postaci proszku o barwie białej (0,55 g, 88%). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (-00 MHz, DMSOde): 1,00 (d, -H, CHCH-), β,21 (m, 2H, NCH2), β,76 (s, -H, NCH-), -,91 (s, -H, OCH-), 4,07 (s, 2H, CH2), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,46 (m, -H, ArH), 7,68 (dd, 1H, ArH), 8,10 (d, 1H, ArH), 8,44 (t, 1H, NHCO).
166 516
4,4,4-triflooro-2-metylobutyloaminę stosowaną w etapie e powyżej, otrzymuje się sposobem następującym.
g. Wytwarzanie 3,3,3--rifluoro-1tmetylomaślano etylu.
Roztwór diizopropyloaminy (19,5 ml) w tetrahydrrforanie (200 ml) w temperaturze 0°C poddaje się działaniu n-botylolito (71 ml, 1,5 molowy roztwór w heksanie). Otrzymany roztwór miesza się w czasie 30 minut w temperaturze 0°C, po czym oziębia do temperatury -70°C. Roztwór 3,3,3-triflooromaślanu etylu (14 ml) w tetrahydroforanie (150 ml) powoli dodaje roztwór do diizopropyloamidku litowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -70°C w czasie 30 minut. W jednej porcji dodaje się roztwór jodometanu (11,5 ml) w tetrahydrofuranie, po czym usuwa łaźnię oziębiającą i mieszaninę reakcyjną pozwala na ogrzanie do temperatury pokojowej. Do całości dodaje się wodę i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa kwasem solnym (10%), wodą i solanką po czym suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną ciecz o barwie ciemnożółtej oczyszcza się za pomocą destylacji i 3,3,3--rifluoro-1-metylomaślan etylu w postaci bezbarwnej cieczy (7,8 g, 46%), o temperaturze topnienia 125-128°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDC1a): 1,30 (m, 6H, CH3), CH2CH3), 2,15 (m, 1H, H-C/3), 2,64 (m, 1H, H-C/3), 2,72 (m, 1H, H-C/2), 4,16 (q, 2H, OCH2).
h. Wytwarzanie kwasu 3,3,3-trifl·ooro-1tmetylomasłowego.
Roztwór 3,3,3-tri fluoro-1-metylo maślanu etylu (7,7 g) w metanolu (21 ml), tetrahydrofuranie (21 ml) i wodzie (8,4 ml) poddaje się działaniu monowodzianu wodorotlenku litowego (3,5 g). Całość miesza się w czasie 48 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalniki. Otrzymany roztwór wodny rozcieńcza się wodą i zakwasza 6 normalnym kwasem solnym. Wodny roztwór wyczerpująco ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując kwas 3,3,3-trifuoro-1metylomasłowy jako ciecz o barwie ciemnożółtej (6,5 g, 99%). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 1,34 (d, 3H, CH3), 2,18 (m, 1H, H-C/3), 2,67 (m, 1H, H-C/3), 2,74 (m, 1H, H-C/2), 10,6 (szerokie, 1H, COOH).
i. Wytwarzanie amidu kwasu 3,3,3-trif.uorr-1-merylomaslowegr.
Roztwór kwasu 3,3,3--rifuoro-1-metylomasłowego (6,5 g) w chlorku metylenu (42 ml) dodaje się do roztworu 1,1-karbonylodiimidazolu (7,5 g) w chlorku metylenu (40 ml). Po zakończeniu wydzielania gazu, całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 30 minut. Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i przepuszcza przez nią bezwodny amoniak w czasie 20 minut. Całość miesza się w czasie 18 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozcieńcza octanem etylu, przemywa 10% kwasem solnym, wodą i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Stałą pozostałość oczyszcza się za pomocą krystalizacji i mieszaniny eteru dietylowego i heksanu, uzyskując amid kwasu 3,3,3-trifluoro-1-metylomasłowego w postaci ciała stałego o barwie białej (4,4 g, 69%) o temperaturze topnienia 90,5-91,5°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 1,30 (d, 3H, CH3), 2,13 (m, 1H, H-C/3), 2,62 (m, 1H, H-C/3), 2,71 (m, 1H, H-C/2), 5,56 (szerokie, 2H, CONH2).
j. Wytwarzanie chlorowodorku 4,4,4-triflooro-2tmetylobotyloaminy.
Roztwór amidu kwasu 3,3,3--rifluoro-1-metylomasłowego (3,3 g) w eterze dietylowym (50 ml) dodaje się do ogrzewanej w temperaturze wrzenia zawiesiny wodorku litowoglinowego (1,2 g) w eterze dietylowym (50 ml) w takim tempie, że utrzymuje się mieszaninę w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin, oziębia do temperatury 0°C, reakcję przerywa za pomocą dodania wody (1,2 ml), po czym dodaje 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (1,2 ml) i wodę (3,6 ml). Otrzymaną zawiesinę sączy się, przesącz suszy nad siarczanem magnezowym i sączy. Poprzez przesącz przepuszcza się bezwodny chlorowodór w czasie 5 minut, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje chlorowodorek 4,4,4-triflooro-2-metyloburyloamlny w postaci ciała stałego o barwie białej (3,3 g, 88%), o temperaturze topnienia 224-225°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, DMSO-de): 1,04 (d,3H, CH3), 2,81-2,60 (szerokie, 2H, NCH2), 8,29 (szerokie, 2H, NH2).
166 516 11
Chlorowodorek aminy stosowany w etapie e powyżej, uzyskuje się również poniższym sposobem alternatywnym.
k. Wytwarzanie kwasu 3,3,3-trifluoro-1-metylomasłowego.
Do heksametylodisilazanu sodowego (roztwór 0,945 molowy w tetrahydrofuranie) (667 ml, 0,63 mola) w tetrahydrofuranie (0,9 litra) w temperaturze -78°C, w atmosferze azotu, dodaje się roztwór 3,3,3-trifluoromaślanu etylu (90,6 ml) w tetrahydrofuranie (100 ml). Całość miesza się w ciągu 1,5 godziny, po czym w czasie silnego mieszania dodaje się jodek metylu (112 ml), tak szybko jak to możliwe. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C, w czasie 2 godzin utrzymuje w tej temperaturze, po czym dodaje metanol (1 litr) i 1 normalny roztwór wodorotlenku litowego (1,2 litra), po czym mieszanie kontynuuje w czasie 48 godzin. Mieszaninę zakwasza się 2 normalnym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik w temperaturze 30°C. Po połączeniu z produktem oddzielnego przekształcenia 3,3,3-trifluoromaślanu etylu (97,79 g), po destylacji uzyskuje się kwas 3,3,3-trifluoro-1-metylomasłowy (173,24g, 96%) w postaci ciała stałego zmieszanego z cieczą, zanieczyszczony kwasem 3,3,3-trifluoromasłowym i kwasem 2,2dimetylo-3,3,3-trifluoromasłowym, o temperaturze wrzenia 48,0-108°C (pod ciśnieniem 9900 paskali). Za pomocą chromatografii cieczowo-gazowej uzyskano wartość czasu retencji tR = 6,1 minut.
l. Wytwarzanie chlorku kwasu 3,3,3-trifuoro-1-metylomasłowego.
Do kwasu 3,3,3-trifuoro-ł-metylomasłowego (172g) w chlorku metylenu (150ml) i N,Ndimetyloformamidzie (3,5 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu wkrapla się chlorek oksalilu (125 ml). Pozwala się aby temperatura wzrosła do temperatury otoczenia i całość miesza się w czasie 16 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, destylację prowadzi się przy użyciu koncentrycznej kolumny destylacyjnej (40 cm X 15 mm) i uzyskuje chlorek kwasu 3,3,3--π^ογο-1metylomasłowego (około 99% czystości, 79,87 g, 42%) o temperaturze wrzenia 115,0-116,0°C (ciśnienie atmosferyczne, mierzone w temperaturze pokojowej jako 1017,4389 · Π)-1 kPa). Za pomocą chromatografii cieczowo-gazowej wartość czasu retencji określono jako 5,04 minut. W widmie masowym MS/CI/: 139 (M + H-HO).
m. Wytwarzanie amidu kwasu 3,3,3-trifluorot1-metylo-masłowego.
Do chlorku kwasu 3,3,3-trifluoro-1tmetylomasłowego (35 g) w chlorku metylenu (300 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu wprowadza się metodą pęcherzykową amoniak w czasie 15 minut. Całość miesza się w czasie 1 godziny w temperaturze 0°C i następnie w temperaturze otoczenia w czasie 16 godzin, po czym dodaje 600 ml octanu etylu i mieszaninę w stosunku 1: 110 % kwasu solnego i solanki (500 ml). Po oddzieleniu warstwy organicznej, wodną warstwę alkalizuje się za pomocą 1 normalnego wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozostałość łączy się z produktem identycznej reakcji. Połączone ciało stałe rozpuszcza się w octanie etylu (200 ml) i dodaje do heksanu (2 litry). Uzyskuje się amid kwasu 3,3,3-trifluoro-łtmetylomasłowego (56,9 g, 91%) w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 90,5-91,5°C. Za pomocą chromatografii cieczowo-gazowej określa się czas retencji, tR = 12,04 minut, widmo masowe wykazuje MS/CI/: 156 (M + H).
Analiza elementarna: dla wzoru C5H8F3NO:
obliczono: C = 38,72%, H = 5,20%, N = 9,03%, znaleziono: C = 38,59%, H = 5,11%, N = 8,56%.
n. Wytwarzanie chlorowodorku 4,4,4-trifluoro-2-metylobutylo-aminy.
Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (15,5 g) w eterze dietylowym (290 ml) dodaje się roztwór amidu kwasu 3,3,3-trifluoro-1tmetylomasłowego (31,74 g) w eterze dietylowym (0,5 litra) z taką szybkością aby utrzymać stan wrzenia. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin, po czym oziębia do temperatury 0°C, reakcję przerywa za pomocą dodania roztworu siarczanu sodowego i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę suszy się nad siarczanem sodowym i sączy przez warstwę ziemii okrzemkowej i przemywa eterem
166 516 dietylowym. Przesącz poddaje się działaniu gazowego chlorowodoru (14,9 g, 0,409 mola) i następnie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i łączy z produktem z pochodnej reakcji z amidem kwasu 3,3,3-trifluoΓo-1-merylo-masłowego (25 g). Po krystalizacji z chlorku metylenu i eteru dietylowego a następnie ucieraniu z octanem etylu uzyskuje się chlorowodorek 4,4,4-ΐrifluoro-2-merylobutylbaminy (51,35 g, 79%) w postaci ciała stałego o barwie jasnoróżowej, o temperaturze topnienia 224,5-225,5°C. Widmo masowe (CI): 142 (M + H-HC1). .
Analiza elementarna: dla wzoru C5H11CIF3N:
obliczono: (3 = 33,,1%^ = 6,24%, N = 7,89%, znaleziono: C = 33,93%, H = 6,11%, N = 3,,7%.
Przykładu. Wytwarzanie amidu kwasu /R/-3-meroksy-4-[1-merylo-5-/2-merylo-4,4,4-rrifluorobutylokarbamoilo/indolll.o-3-metylo]-N-/2-metylofenylosulfbnylo/benzoesowego.
Mieszaninę kwasu /R/-3-metoksy-4-[ 1 -merylo-5-/2-merylo-4,4,4~trifluoiΌbutylokarbamoilo/indoillo-3-metylo] benzoesowego (14,21 g), 4-dimetyloaminopirydyny (4,39 g), chlorowodorku l-/3-dimetyloamieopropylo/-3-ety!okaΓbodiimidu (8,34g) i 2-merylobenzeeosulfonamidu (5,15 g) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (270 ml) i roztwór miesza w atmosferze azotu w czasie 48 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (300 ml) i trzykrotnie przemywa 1 normalnym kwasem solnym. Połączone przemycia kwasowe ponownie przemywa się chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne dwukrotnie przemywa się wodą i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej objętości metanolu i 1 normalnym roztworze wodorotlenku sodowego i uzyskany roztwór oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii na oktadecylosililowanym żelu krzemionkowym („Regis PREP-40-ODS“ - o nieregularnych kształtach, cząsteczki o wymiarach 32-74 mikrometra, pokrycie silanolem w 72%, obciążenie węglem 21%) (450 g), eluując mieszaniną metanolu i wody w stosunku 50:50, wartość pH 7,1. Odpowiednie frakcje łączy się (chromatografia cienkowarstwowa, wartość Rf = 0,73, żel krzemionkowy oktadecylosililowany, warstwa w 200 mikrometrów, obciążenie węglem 12%, eluuje się mieszaniną metanolu, wody w stosunku 80:20, buforowany 0,1% octanem amonowym, wartość pH 6,1 (oddestylowuje metanol zaś pozostałą warstwę wodną zakwasza do wartości pH 1 za pomocą 1 normalnego kwasu solnego. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (16,7 g, 88%) w postaci ciała stałego o barwie białej, temperaturze topnienia 117-120°C, o zawartości przynajmniej 99%.
Analiza elementarna dla wzoru C31H32F3N3O5S obliczono: C = 60,48%, H = 5,24%, N = 6,83%, znaleziono: C = 60,32%, H = 5,32%, N = 6,66%.
Wyjściowy kwas benzoesowy uzyskuje się sposobem poniższym.
a. Wytwarzanie kwasu 3,3,3-trifluorDmasłowego.
Roztwór monowodzianu wodorotlenku litowego (324 g) w wodzie (1,8 litra) dodaje się do mieszanego roztworu 3,3,3-trifluoromaślanu etylu (436g) w metanolu (2,0 litry) i bezwodnym tetrahydrofuranie (2,0 litry), po czym zawiesinę miesza w czasie nocy. Po oddestylowaniu z zawiesiny części rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńcza się wodą i przemywa eterem dietylowym. Wodną warstwę zakwasza się 6 molowym kwasem solnym i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, zaś pozostałość destyluje w temperaturze 165-168°C uzyskując kwas 3,3,3-trifluoromasłbwy (347 g, 95%) o temperaturze topnienia 27-30°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 2,33-2,57 (m, 2H, CF3CH2), 2,66 (t, 2H, CHzCOOH).
b. Wytwarzanie chlorku kwasu 3,3,3-trifluoibmasłowego.
Dimetyloformamid (1,0 litr) i chlorek oksalilu (239 ml) dodaje się do oziębionego do temperatury 0°C roztworu kwasu 3,3,3-trifluoromasłowego (343 g) w bezwodnym chlorku metylenu (230 ml) po czym w czasie nocy ogrzewa do temperatury pokojowej. Chlorek metylenu oddestylowuje się, zaś pozostałość destyluje do uzyskania chlorku kwasu 3,3,3-rrifluoromasłowegb (328g, 85%), temperatura wrzenia 103-106°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 2,47-2,64 (m, 2H, CF3CH2), 3,19 (t, H, CH2COC1).
166 516 1c. Wytwarzanie (4R,5S)-4-metylo-3-/3,3,3-3ΓifIuoropropylokarbonylo/-5-fenylo-23oksazolidyronu.
Roztwór n-butylolitu (2,0 mole) w heksanie dodaje się do mieszanego roztworu /4R,5S/-/ + /43metylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu (-5- g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2500 ml) w temperaturze -78°C w obojętnej atmosferze. Roztwór miesza się w temperaturze -70°C w czasie 15 minut, następnie dodaje chlorek kwasu 3,3,3-trifludromasłdwegd (-20 g) w czasie -0 minut w temperaturze -60°C, mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w czasie nocy. Z mieszaniny oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza z eterem dietylowym i wodą. Warstwę eterową przemywa się 1 normalnym kwasem solnym, dwukrotnie solanką, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt (604 g, około 100%). Po przesączeniu przez warstwę -000 ml żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną chlorku metylenu i heksanu w stosunku 1:1, uzyskuje się ciało stałe o barwie białej. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, uzyskując /4R,5S/-4-metylo--3/-,-,33trifluoropropyldkarbonylo/-5ferylo32-oksazolidynon (519g, 86%), o temperaturze topnienia 9--95°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (-00 MHz, CDCb): 0,91 (d, -H, CH3), 2,45-2,65 (m, 2H, CF 3CH2), -,18--,40 (m, 2H, CH2CO), 4,78 (m, 1H, 4-H oksazolidynon), 5,70 (d, 1H, 5-H oksazolidon), 7,-0-7,44 (m, 5H, Ar).
d. Wytwarzanie /4R,5S/-43metylo-3-//2R/-2-metyld-3,-,3-trifluoropropyk)karbonylo/-5-fenyld323dksazolidynoru.
Do mieszanego roztworu amidku bis/trimetylosililowego/sodowego (1,9 mola) w tetrahydrofurame (1900 ml) oziębionego do temperatury -40°C dodaje się roztwór /^R^S/^-metylo--/-,-,-3trifluoropropylokarbonylo/-5-fenylo-2-dksazolidynonu (517 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (800 ml) w obojętne) atmosferze. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -40°C w czasie dodatkowej połowy godziny. Do tej mieszaniny dodaje się jodometan (142 ml) w czasie około 15 minut, utrzymując wewnętrzną temperaturę w granicach --5^ do --0°C, po czym dodatkowo miesza się w czasie dodatkowych 2 godzin w temperaturze --0°C i oziębioną mieszaninę reakcyjną wylewa do roztworu chlorku amonowego w wodzie (700 g w 2 litrach wody). Mieszaninę rozcieńcza się eterem dietylowym (1 litr) i rozdziela warstwy. Organiczną warstwę przemywa się 25% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego i solanką. Warstwę wodną ekstrahuje się mieszaniną chlorku metylenu i eteru dietylowego w stosunku 1: 1 oraz chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje surowy produkt (595 g) w postaci oleju o barwie czerwonej. Produkt ten sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego (-000 ml) przy użyciu 1-5% octanu etylu w heksanie, jako eluatu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się ciało stałe o barwie białej (490 g) będące mieszaniną właściwego produktu, diastereomerycznie metylowanego produktu ubocznego i niemetylowanego związku wyjściowego. Po krystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu uzyskuje się /^R^S/^mttylo-3-//2R/-2-metylo--,-,--trifludropropylokaΓbonylo/-5-eenylo-2-oksazolidynon (-70 g, 68%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 68-70°C. Analiza metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej (Zorbax, żel krzemionkowy, 4,6 mm X 25 cm, mieszanina octanu etylu i heksanu w stosunku 1:9, szybkość przepływu 1,5 ml/minutę, detekcja w nadfiolecie przy 254 nm) wykazała, że próbkę charakteryzuje czystość około 99% (objętość retencji 2,6). Ponowna krystalizacja tego ciała stałego o barwie białej, z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu, pozwala uzyskać próbkę analityczną /4R.,5S/-4-metyld---//2R0-2-metylo3-,-,--trifluoropropylokarbonylo/-5-fenylo-23dksazollidyndnu (-00 g, 55%) w postaci przezroczystych, bezbarwnych igieł o temperaturze topnienia 74,5-75°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (-00 MHz, CDCl-): 0,89 (d, -H, 4-CH3 z dksazolidynonu), 1,— (d, -H, CH/CH3/CO), 2,10-2,-1 (m, 1H, CF3CH2), 2,74-2,97 (m, 1H, CF3CH2), 4,0--4,17 (m, 1H, CHCO), 4,97 (m, 1H, 4-H z oksazolidynonu), 5,71 (d, 1H, 5-H z oksazdlidynonu), 7,26-7,44 (m, 5H, fenyl), analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje 99,9% czystości.
Analiza elementarna: dla wzoru C15H16F3NO3 obliczono: C = 57,14%, H = 5,11%, N=4,44%, znaleziono: C = 57,17%,H = 5,16% , N = 4,59%.
166 516
e. Wytwarzanie /R/-2-metylo-4,4,4-trifluorobutanolu-1.
Wodorek litowo-glinowy (10,26g) dodaje się do mieszanego roztworu /4R,5S/-4-metylo-3//2R/-2-metylo-3,3,3-trifluoropropylokarbonylo/-5-fenylo-2-oksazolidynonu (28 g) w bezwodnym eterze dietylowym (200 ml) w temperaturze -20°C w obojętnej atmosferze, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury 0°C. Całość miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze 0°C, dodaje wodę (10,27 ml), 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (10,27 ml) i wodę (31 ml) i całość miesza w czasie 20 minut. Odsącza się sole i przemywa destylowanym eterem dietylowym. Roztwór eterowy suszy się węglanem potasowym i rozcieńcza pentanem. Wytrąca się /4R,5S/-/ + /-4metylo-5-fenylo-2-oksazolidynon, który następnie izoluje się za pomocą sączenia. Przesącz destyluje się, uzyskując szereg frakcji. Pierwsza frakcja (temperatura łaźni do 60°C) zawierała pentan i eter dietylowy, druga frakcja (temperatura łaźni 60-100°C) zawierała 12 g produktu w postaci oleju obejmującego mieszaninę o składzie 40:60 /R/-2-metylo-4,4,4-trifluorobutanolu-l (obliczonego jako 4,8 g alkoholu) oraz eter dietylowy, co stwierdza się metodą magnetycznego rezonansu protonowego. Uzyskaną pozostałość ogrzewa się na łaźni o temperaturze 85°C pod ciśnieniem 13330 paskali i uzyskuje dodatkowo 7,2g /R./-2-metylo-4,4,4-trifluorobutanolu-1 (łączna wydajność 12,0g, 94%). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3-D 2O): 1,06 (d, 3H, CH3), 1,41 (szerokie t, 1H, OH), 1,86-2,07 (m, 2H, CH/CH3/ oraz jeden z CF3CH2), 2,31-2,42 (m, 1H, jeden z CF3CH 2), 3,49 (dd, 1H, jeden z CHzOH), 3,58 (dd, 1H, jeden z CH2OH).
f. Wytwarzanie /R/-2-22-metylo-4,4,4-tπfuorobutyto/-1H-izoindolo-1,3/2H/-dionu.
Azodikarboksylan dietylu (15,4 ml) dodaje się do mieszanej i oziębionej do temperatury 0°C zawiesiny /R/-2-metyIo-4,4,4-trifIuoro butanolu— (około 12,0g) ftalimidu (13,4g) i trifenylofosfmy (23,7 g) w eterze dietylowym (około 6,5 g patrz wyżej) i bezwodnym tetrahydrofuranie (110 ml). Całość ogrzewa się do temperatury pokojowej w czasie nocy i dodatkowo miesza w czasie 8 godzin. Z mieszaniny oddestylowuje się rozpuszczalnik, do pozostałości dodaje chlorek metylenu i otrzymaną zawiesinę sączy. Przesącz oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii, eluując mieszaniną chlorku metylenu i heksanu, uzyskując /R/-2-22-metylo-4,4,4-trifluorobutyto/-1H-izoindolo-1,3/2H/-dion (17,1 g, 75%) w postaci ciała stałego o barwie białej, temperaturze topnienia 45-47°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (400 MHz, CDCI3): 1,08 (d, 3H, CH3), 1,94-2,07 (m, 1H, CF3CH2), 2,14-2,31 (m, 1H, CF3CH2), 2,36-2,50 (m, 1H, CHCH3), 3,58 (dd, 1H, CH2N), 3,64 (dd, 1H, CH2N).
g. Wytwarzanie chlorowodorku /R/-2-mεtylo-4,4,42tri-luoΓobutyloaminy.
Monowodzian hydrazyny (3,1 ml) dodaje się do mieszanego roztworu /R/-2-/2-niePIk^-^^,4,4tri fluorobut y yo/-1 H-izoindolo-1,3/2H/-dionu (17,1 g) w bezwodnym etanolu (85 ml) i ogrzewa do temperatury wrzenia. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin, po czym roztwór oziębia się, dodaje etanol (40 ml), po czym roztwór zakwasza do wartości pH 1, za pomocą stężonego kwasu solnego i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, zaś pozostałość oczyszcza za pomocą sublimacji, przy temperaturze łaźni 170°C, pod ciśnieniem 6,6 paskali. Uzyskuje się chlorowodorek /R/-2-metylo-4,4,45trifluorobutyloaminy w postaci ciała stałego o barwie białej (9,89 g, 88%) o temperaturze topnienia 187-191°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, DMS0-d6-D-0): 1,05 (d, 3H, CH3), 2,06-2,36 (m, 2H, CF3CH 2), 2,362,54 (m, 1H, CHCH3), 2,73 (dd, 1H, CH-N), 2,87 (dd, 1H, CH-N), 8,20 (szerokie, 2H, NH-).
h. Wytwarzanie /R/-3-metoksy-4-[1-metylo-5-/2-metylo-4,4,4--rifuorobutylokarbamoilo/iedolo-3-metylo]bfnzoesan metylu.
Mieszaninę /R/-2-metylo-4,4,4-triiluororutyloaminy chlorowodorku (9,79 g), 4-(5-karboksy1-mftylolndolilo-3-metylo/-3-mftoksybfnzoesaeu metylu (20,55 g), 4-dimetyloaminopirydyny (7,45 g), chlorowodorku 1-/3-dimetyloamipopropylo/-3-ftylokarbodiimidu (15,07g) i trietyloaminy (9,3 ml) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (240 ml) i całość miesza w obojętnej atmosferze w czasie 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (200 ml) i dwukrotnie przemywa 1 normalnym kwasem solnym. Połączone warstwy kwasowe ponownie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, zaś połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii szybkiej eluując mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku 97:3 i uzyskuje /R/-3-metoksy-4-[1 -metylo-5-/2-metylo-4,4,4-trilluorobutylokarbamollo/indolilo-3-melylo]tenzoesan metylu (14,48 g, 55%) w postaci ciała stałego o barwie białej, temperaturze topnienia 150151°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCh): 1,12 (d, 3H, CH3), 1,98-2,08 (m, 1H, CHCH^, 2,12-2,44 (m, 2H, CF3CH2), 3,30-3,58 (m, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH), 3,90 (s, 3H, OCH^, 3,93 (s, 3H, OCH^, 4,13 (s, 2H, ArCH2Ar'), 6,23 (szerokie t, 1H, NHCO).
i. Wytwarzanie kwasu /R/-3-metoksy/4-[1-metylo-5-/2-metylo/4,4,4-trilluorobutylo/ karbamoilo/indolilo-3-metylo] benzoesowego.
Roztwór monowodzianu wodorotlenku litowego (7,68 g) w wodzie (50 ml) dodaje się do mieszanego roztwoπt/R/-3-metoksy-4-[1-metylo-5//2-metyIo/4,4,4-trilluorobutylokarbamoilo/indo/ lilo-3-metylo]benzoesanu metylu (14,38 g) w metanolu (120 ml) i destylowanym tetrahydrofuranie (120 ml) w obojętnej atmosferze. Po upływie 18 godzin rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość rozpuszcza w wodzie (250 ml) i destylowanym tetrahydrofuranie (23 ml), zakwasza do wartości pH 1 za pomocą dodawania stężonego kwasu solnego, po czym rozcieńcza wodą (150 ml). Osad odsącza się, przemywa wodą i uzyskuje kwas /R/-3-metoksy/4-[1/metylo-5-/2-metylo-4,4,4trifluorobutylokarbamoilo/indolllo-3-melylo]~benzoesowy (14,28 g, 100%) o temperaturze topnienia 218-223°C. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, DMSO-de): 1,00 (d, 3H, CH3), 2,04-2,28 (m, 2H, CF3CH2), 2,32-2,44 (m, 1H, CHCH 3), 3,21 (szerokie t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 3H, OCH^, 4,07 (s, 2H, ArCH2Ar'), 8,43 (szerokie t, 1H, NHCO).
WZÓR 3
wzór 4 wzór 5
WZÓR 6 WZÓR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (2)
1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych, a mianowicie 3-metoksy-4-[1metylo^-^-metylo-^A^trifluorobutylokarbamoilo/indolilo-S-metyloj-N-^-metylofenylosulfonylo/benzamidu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, znamienny tym, że kwas 3-metoksy-4--l-metylo-5-/2-metylo-4,4,4--rifluoΓobutylokarbamoiio/indoliio-3-meΐy!o/benzoesowy poddaje się reakcji z 2-metylobenzenosulfonamidem w obecności czynnika odwadniającego lub reaktywną pochodną wymienionego kwasu benzoesowego poddaje się reakcji z 2-metylobenzenosulfonamidem lub z jego solą, przy czym, jeśli pożądany jest związek w zasadniczo enancjomerycznie czystej postaci, to reakcję prowadzi się przy użyciu zasadniczo enancjomerycznie czystej substancji wyjściowej lub rozdziela się optycznie czynne postacie przy użyciu konwencjonalnych metod a jeśli pożądana jest sól dopuszczona do stosowania w farmacji to wytworzony 3-metoksy-4-[ 1 -metylo-5-/2-metylo-4,4,4-tri fluorobutylokarbamoilo/indolilo-3metylo]-N-/2-metylofenylosulfonnlo//benzamidpoddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, zdolną do utworzenia kationu dopuszczonego do stosowania w farmacji.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wyjściowy kwas 3-metoksy-4^[1metyio-5-/2-metylo-4,4,4-tΓifluorobutylokarbamoiio/indoillo-3-metyio] benzoesowy w zasadniczo czystej postaci (R).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898927981A GB8927981D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Carbamoyl derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL288184A1 PL288184A1 (en) | 1992-04-21 |
| PL166516B1 true PL166516B1 (pl) | 1995-05-31 |
Family
ID=10667774
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90304868A PL167449B1 (pl) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PL |
| PL90288184A PL166516B1 (pl) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamollowych PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90304868A PL167449B1 (pl) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0432984B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0822849B2 (pl) |
| KR (1) | KR100192999B1 (pl) |
| CN (1) | CN1025786C (pl) |
| AP (1) | AP192A (pl) |
| AT (1) | ATE163641T1 (pl) |
| AU (1) | AU642182B2 (pl) |
| BG (2) | BG60015B2 (pl) |
| CA (1) | CA2031897C (pl) |
| CZ (1) | CZ282068B6 (pl) |
| DE (1) | DE69032083T2 (pl) |
| DK (1) | DK0432984T3 (pl) |
| ES (1) | ES2112832T3 (pl) |
| FI (1) | FI95029C (pl) |
| GB (2) | GB8927981D0 (pl) |
| GR (1) | GR3026279T3 (pl) |
| HR (1) | HRP930326B1 (pl) |
| HU (2) | HU210441B (pl) |
| IE (1) | IE904448A1 (pl) |
| IL (1) | IL96621A (pl) |
| MY (1) | MY106363A (pl) |
| NO (1) | NO174198C (pl) |
| PL (2) | PL167449B1 (pl) |
| PT (1) | PT96154B (pl) |
| RO (1) | RO108562B1 (pl) |
| RU (1) | RU2002740C1 (pl) |
| SI (1) | SI9012330A (pl) |
| SK (1) | SK614690A3 (pl) |
| TW (1) | TW219329B (pl) |
| YU (1) | YU48218B (pl) |
| ZA (1) | ZA909898B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59103389D1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-12-08 | Ciba Geigy Ag | Substituierte Indole. |
| GB9020338D0 (en) * | 1990-09-18 | 1990-10-31 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| ES2050611B1 (es) * | 1992-10-08 | 1994-12-16 | Ici Plc | Una nueva forma fisica de un derivado de carbamoilindol con propiedades antagonistas de leucotrienos. |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| WO1996008496A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazolopyridazines process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
| US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
| JP2008515971A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | デコード ジェネティクス イーエイチエフ | 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物 |
| ES2395929T3 (es) * | 2005-02-25 | 2013-02-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuestos de indol para tratar trastornos respiratorios |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524152A (en) * | 1982-12-30 | 1985-06-18 | Pennwalt Corporation | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| AU609704B2 (en) * | 1985-10-17 | 1991-05-09 | Ici Americas Inc. | Indole and indazole ketosulphone leukotriene antagonists |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| GB8906032D0 (en) * | 1988-04-14 | 1989-04-26 | Ici America Inc | Hetera-aliphatic carboxamides |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
-
1989
- 1989-12-11 GB GB898927981A patent/GB8927981D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-10 IE IE444890A patent/IE904448A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 PL PL90304868A patent/PL167449B1/pl unknown
- 1990-12-10 DK DK90313373T patent/DK0432984T3/da active
- 1990-12-10 NO NO905327A patent/NO174198C/no unknown
- 1990-12-10 AU AU67917/90A patent/AU642182B2/en not_active Ceased
- 1990-12-10 YU YU233090A patent/YU48218B/sh unknown
- 1990-12-10 RU SU04831920A patent/RU2002740C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 SI SI9012330A patent/SI9012330A/sl unknown
- 1990-12-10 AP APAP/P/1990/000230A patent/AP192A/en active
- 1990-12-10 BG BG093426A patent/BG60015B2/bg unknown
- 1990-12-10 EP EP90313373A patent/EP0432984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 AT AT90313373T patent/ATE163641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 HU HU908137A patent/HU210441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 CA CA002031897A patent/CA2031897C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-10 CZ CS906146A patent/CZ282068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 PL PL90288184A patent/PL166516B1/pl unknown
- 1990-12-10 MY MYPI90002157A patent/MY106363A/en unknown
- 1990-12-10 BG BG095502A patent/BG50606A3/xx unknown
- 1990-12-10 ES ES90313373T patent/ES2112832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 RO RO146517A patent/RO108562B1/ro unknown
- 1990-12-10 IL IL9662190A patent/IL96621A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DE DE69032083T patent/DE69032083T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 SK SK6146-90A patent/SK614690A3/sk unknown
- 1990-12-10 GB GB9026797A patent/GB2238790B/en not_active Revoked
- 1990-12-10 ZA ZA909898A patent/ZA909898B/xx unknown
- 1990-12-11 FI FI906084A patent/FI95029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 CN CN90110406A patent/CN1025786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 PT PT96154A patent/PT96154B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 JP JP2419290A patent/JPH0822849B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 KR KR1019900020547A patent/KR100192999B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 TW TW079110705A patent/TW219329B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 HR HRP-2330/90A patent/HRP930326B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00183P patent/HU210877A9/hu unknown
-
1998
- 1998-03-05 GR GR980400270T patent/GR3026279T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021500330A (ja) | Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン化合物 | |
| JPH09501429A (ja) | 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類 | |
| JPH047746B2 (pl) | ||
| HUT65590A (en) | Novel derivatives of thiopyranopyrrole and preparation thereof | |
| US20230348441A1 (en) | Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator | |
| PL166516B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamollowych PL PL PL | |
| JPH01311063A (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| JPH0578349A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH10500106A (ja) | 治療物質としての置換された縮合および橋かけ二環式化合物 | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| RU2054417C1 (ru) | Способ получения 3-алкилированного индола и (2-нитрофенил)-ацетальдегид | |
| JP4636521B2 (ja) | ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環系化合物 | |
| KR19990087485A (ko) | 엔도텔린 전환 효소 억제제로서 레트로아미드 결합을 가진 황유도체 | |
| US5286740A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| HU212936B (en) | Process for producing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine | |
| WO2019120198A1 (zh) | 一类喹啉衍生物 | |
| CZ216895A3 (en) | Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| EP0337765B1 (en) | Acylsulfonamide derivatives of alpha-carbocyclyltoluic acids used as leukotriene antagonists | |
| JPH0118916B2 (pl) | ||
| JP4061333B2 (ja) | ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体 | |
| JPH0328438B2 (pl) | ||
| HK1003830B (en) | Carbamoyl derivatives | |
| JPWO2001036420A1 (ja) | ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環性アザインドリジン誘導体 |