CZ282068B6

CZ282068B6 - 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ282068B6
Application number: CS906146A
Authority: CZ
Inventors: Robert Toms Jacobs
Original assignee: Zeneca Limited
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1997-05-14
Also published as: EP0432984A3; KR100192999B1; EP0432984A2; YU233090A; ZA909898B; HU210441B; HU210877A9; DE69032083T2; HUT56345A; AU6791790A; CA2031897C; PT96154A; IE904448A1; PT96154B; IL96621A0; AU642182B2; ES2112832T3; TW219329B; PL288184A1; SK614690A3

Abstract

Popisuje se 3-methoxy-4-|1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl|-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli. tyto nové sloučeniny antagonizují farmakologické účinky leukotrienů a jsou použitelné v případě, že je takový antagonismus žádoucí, zejména při léčení onemocnění souvisejících s leukotrieny, například při léčení alergických nebo zánětlivých onemocnění nebo endotoxických nebo traumatických šokových stavů. Popisují se rovněž farmaceutické prostředky pro použití při uvedeném léčení, které obsahují uvedené nové sloučeniny, způsoby jejich použití a způsoby a meziprodukty pro přípravu uvedených nových sloučenin.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových karbamoylových derivátů a zejména nových 5-(2-methyl-4,4,4trifluorbutylkarbamoyl)indolových derivátů, které antagonizují farmakologické účinky metabolitů na bázi kyseliny arachidonové, známých jako leukotrieny (tyto vlastnosti budou dále označovány jako leukotrienové antagonistické vlastnosti). Uvedené nové deriváty jsou použitelné všude tam, kde je tento typ antagonismu žádoucí. Takové sloučeniny tedy mohou být použitelné při léčení těch onemocnění, jejichž chemismus zahrnuje uvedené leukotrieny, například při léčení alergických nebo zánětlivých onemocnění anebo při léčení endotoxických nebo traumatických šokových stavů. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové deriváty a určené pro léčení uvedených onemocnění, způsoby jejich použití a způsoby přípravy a meziprodukty pro získání uvedených nových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 220 066 je popsána skupina karbamoylových heterocyklických sloučenin, která zahrnuje 5-karbamoylindolové deriváty obecného vzorce Ia

(Ia) ve kterém mimo jiné

R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo několik fluorových substituentů,

Ra představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rc znamená atom vodíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Rd představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a

M znamená zbytek vzorce -CO.NH.SO₂R⁶, ve kterém

R⁶ představuje aiylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, aminoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

- 1 CZ 282068 B6

Podstata vynálezu

Nyní bylo nově zjištěno, že obzvláště vhodné leukotrienové antagonistické vlastnosti mají nové karbamoylové deriváty uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R¹ znamená 2-methyl-4,4,4trifluorbutylovou skupinu, přičemž ostatní uvedené symboly mají výše uvedený význam.

Předmětem vynálezu je 5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indolový derivát vzorce I

(I) v racemické formě nebo ve formě v podstatě čistého enantiomeru, zejména v (R)-formě, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Vzhledem ktomu. že 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoylová skupina obsahuje asymetricky' substituovaný atom uhlíku, existuje sloučenina obecného vzorce I v opticky aktivní nebo racemické formě a může být také v této formě izolována. Tato sloučenina může vykazovat polymorfii a může mít formu solvátů. Vynález tedy zahrnuje racemickou nebo opticky aktivní nebo polymorfní formu anebo solvát sloučeniny vzorce I anebo směsi těchto forem, která, popřípadě které mají leukotrienové antagonistické vlastnosti, přičemž je ze známého stavu techniky velmi dobře známo, jak takovou opticky aktivní formu připravit /například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek/ a jak stanovit uvedené leukotrienové antagonistické vlastnosti dále popsanými standardními testy. Může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorce I ve formě, která je charakterizovaná jako forma obsahující například 95 %, 98 % nebo 99 % enantiomemí přebytek /R/-formy.

Je výhodné, když 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoylová skupina má opticky aktivní /R/formu.

V připojených příkladech jsou popsány specifické formy sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto formy mohou být použity ve formě volné kyseliny nebo ve formě odpovídající farmaceuticky přijatelné soli.

Jakožto příklady vhodných farmaceuticky přijatelných soli lze uvést soli vytvořené s bázemi, které tvoří fyziologicky přijatelný kationt, jakým je alkalický kov /zejména lithium, sodík nebo draslík/, kov alkalických zemin /zejména vápník nebo hořčík/ nebo hliník, anebo amonné soli, stejně jako soli připravené s vhodnými organickými bázemi, jakými jsou zejména triethylamin, morfolin, piperidin a triethanolamin.

Sloučenina vzorce I může být připravena postupy, které jsou velmi dobře známé pro přípravu strukturně analogických karboxylových sloučenin. Způsoby přípravy výše uvedeným způsobem definované sloučeniny vzorce I spadají rovněž do rámce vynálezu. Sloučenina vzorce I může být připravena:

-2CZ 282068 B6

A/ reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém T znamená karboxylovou skupinu /tato sloučenina bude dále označována jako kyselina benzoová obecného vzorce II/ s 2-methylbenzensulfonamidem v přítomnosti dehydratačního činidla nebo reakcí reaktivního derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II s 2-methylbenzensulfonamidem nebo jeho solí.

Tak například volná kyselina benzoová obecného vzorce II může být uvedena v reakci s vhodným dehydratačním činidlem, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-/3dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimid, nebo sjeho hydrochloridem nebo hydrobromidem, případně společně s organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin, a s 2-methylbenzensulfonamidem v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například v přítomnosti methylenchloridu. při teplotě v teplotním rozmezí například od 10 do 50 °C, výhodně při teplotě okolí nebo při teplotě blízké teplotě okolí.

Alternativně může být reaktivní derivát kyseliny benzoové obecného vzorce II, například halogenid uvedené kyseliny /například chlorid kyseliny/, anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny /například vytvořený z kyseliny Ν,Ν-difenylkarbamové a kyseliny benzoové obecného vzorce II reakcí sodné soli posledně uvedené kyseliny s N,N-difenylkarbamoylpyridiniumchloridem/ uveden v reakci se solí alkalického kovu /jakým je zejména lithium, sodík nebo draslík/·' 2-methylbenzensulfonamidu, výhodně při teplotě okolí nebo teplotě blízké teplotě okolí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo methylenchlorid.

Kyselina benzoová obecného vzorce II /kde T znamená karboxylovou skupinu/ může být získána rozkladem vhodného esteru kyseliny obecného vzorce II /T znamená COOR^h, kde R^h znamená odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce; tato sloučeninu bude dále uváděna jako ester kyseliny benzoové obecného vzorce II/. Uvedenou ochrannou skupinou může být například fenylová skupina, benzylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku případně nesoucí acetoxylový substituent nebo substituent tvořený alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Konkrétně může být uvedená ochranná skupina tvořena například methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, acetoxymethylovou skupinou, methoxymethylovou skupinou, 2-methoxyethylovou skupinou, methylthiomethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou. S výhodou R^h znamená methylovou skupinu.

Rozklad uvedeného esteru kyseliny benzoové obecného vzorce II může být proveden libovolným vhodným postupem známým z organické chemie. Výhodnou metodou pro rozklad esteru kyseliny benzoové obecného vzorce II je reakce tohoto esteru s vhodnou bází, jak je to například popsáno v připojeném příkladu 1 /stupeň f/. V případě, že se použije tato metoda, potom se rezultující kyselina benzoová obecného vzorce II /T znamená karboxylovou skupinu/ nejdříve získá ve formě odpovídající soli báze použité pro hydrolýzu, přičemž může být izolována jako

-3 CZ 282068 B6 taková nebo může být převedena na volnou kyselinu konvenčním postupem pro převod soli na odpovídající volnou kyselinu, který může například spočívat v reakci s vhodnou silnou kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.

Sloučenina vzorce I může být také připravena:

B/ Acylací 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu s karboxylovou kyselinou vzorce III

ve kterém U znamená karboxylovou skupinu /tato sloučenina bude dále uváděna jako kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III/ v přítomnosti dehydratačního činidla nebo s reaktivním derivátem kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce III. Odborníkovi v daném oboru je zřejmé, že použitím racemického 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu se získá racemický karbamoylový derivát obecného vzorce I a že použití 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu, který je v podstatě enantiomemě čistý, povede k odpovídajícímu karbamoylovému derivátu vzorce I, který je rovněž v podstatě enantiomemě čistý.

Tak například kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III může být uvedena v reakci s vhodným dehydratačním činidlem, jakým je například l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimid, nebo jeho hydrochloridem nebo hydrobromidem, případně společně s organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin, a s 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminem nebo jeho solí, zejména s hydrochloridem nebo hydrobromidem, případně společně s organickou bází, například s 4-dimethylaminopyridinem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě například v rozmezí od 10 do 85 °C, například v tetrahydrofuranu při teplotě 67 °C nebo při teplotě blízké 67 °C.

Alternativně může být jako acylační činidlo použit reaktivní derivát kyseliny indolkarboxylové obecného vzorce III, například halogenid kyseliny /jako například chlorid kyseliny/, anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny /zejména připravený s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin/ nebo nižší alkylester /jako například methylester/, výhodně společně s inertním rozpouštědlem nebo ředidlem, jakým je například dichlormethan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan.

Kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, může být získána rozkladem vhodného indolesteru obecného vzorce III, ve kterém U znamená COOR^J, kde R^J znamená odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce /tato sloučenina bude dále uváděna jako indolester obecného vzorce III/, například fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně nesoucí acetoxylový substituent nebo substituent tvořený alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Konkrétně R^J například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu,

-4CZ 282068 B6 methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. S výhodou R^J znamená methylovou a benzylovou skupinu.

Rozklad indolesteru obecného vzorce III může být proveden libovolným vhodným postupem známým v organické chemii. Výhodná metoda rozkladu uvedeného indolesteru obecného vzorce III spočívá v reakci tohoto esteru s vhodnou bází, jak je to například popsáno v příkladu 3 /stupeň c/. V případě, že se použije tato metoda, potom se rezultující kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nejdříve získá ve formě odpovídající soli báze použité pro hydrolýzu, přičemž může být izolována jako taková nebo může být převedena na volnou kyselinu konvenčním postupem pro převod soli na volnou kyselinu, například reakcí s vhodnou silnou kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina.

Nový 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin, a to jak v racemické formě, tak i ve formě v podstatě čistého enantiomeru, zejména v /R/-formě /výhodně izolovaný jako adiční sůl kyseliny, například hydrochlorid/ a způsob jeho přípravy rovněž spadají do rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že uvedený amin je použitelný jako chemický meziprodukt. Tento nový amin může být připraven v racemické nebo opticky aktivní formě z kyseliny 4,4,4-trifluormáselné nebo jejího esteru, například ethylesteru, jak je to popsáno v příkladové části. V příkladu 1 /stupně g ažj a kaž u/ jsou popsány dva obdobné postupy přípravy racemického 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochloridu. Příprava opticky aktivního /R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu izolovaného ve formě hydrochloridů za použití pomocného chirálního činidla /4R,5S/-/+/-4-methyl-5-fenyl-2oxazolidinonu je popsána v příkladu 2 /stupně a až g/.

V případě, že je žádoucí připravit v podstatě enantiomemě čistou sloučeninu vzorce I, potom může být tato sloučenina připravena z enantiomemě čistých výchozích materiálů, jak to již bylo popsáno výše, nebo oddělením požadované opticky aktivní formy za použití konvenčních postupů. V případě, že je získána sloučenina vzorce laje žádoucí získat její farmaceuticky přijatelnou sůl, potom může být tato farmaceuticky přijatelná sůl získána reakcí sloučeniny vzorce I s vhodnou bází, která poskytuje fyziologicky přijatelný kationt.

Výchozí látky potřebné pro výše uvedené postupy mohou být připraveny postupy, které jsou zvoleny ze skupiny zahrnující standardní techniky organické chemie, techniky, které jsou analogické s technikami pro přípravu již známých, strukturně podobných sloučenin a techniky, které jsou analogické s výše popsanými postupy a postupy popsanými v připojených příkladech.

Výchozí látky vzorců II a III mohou být výhodně připraveny z kyseliny indol-5-karboxylové /obecný vzorec IV

ve kterém U znamená karboxylovou skupinu/. Kyselina obecného vzorce IV, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, může být takto esterifikována konvenční metodou za vzniku odpovídajícího esteru obecného vzorce IV, ve kterém U znamená skupinu COOR^J, kde R^J má výše uvedený význam. Ester obecného vzorce IV, ve kterém U znamená COOR^J může být substituován v poloze 3 indolu za použití alfa-bromesteru obecného vzorce V

-5CZ 282068 B6 (V)

ve kterém T znamená skupinu COOR^h a R^h má výše uvedený význam, za použití metody, která je analogická s metodou popsanou v příkladu 1 /stupeň b/ za vzniku odpovídajícího diesteru obecného vzorce VI

ve kterém T znamená skupinu COOR^h a U znamená skupinu COOR^J. Alfa-bromester obecného vzorce V může být připraven konvenční metodou, například metodou popsanou ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 220,066 a v patentu US 4,859 692. Diester obecného vzorce VI může být převeden na odpovídající diester obecného vzorce VII

CH₃

(VII) alkylací v poloze 1 indolu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1 /stupeň c/, a konvenčního alkylačního činidla, jakým je například methyljodid.

Selektivní konverzí esterové skupiny obecného vzorce COOR^j na karboxylovou skupinu může být diester obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COOR^h a U znamená COOR^j, převeden na odpovídající kyselinu indolkarboxylovou obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COOR^ha U znamená karboxylovou skupinu. Tak například diester obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COOR^h, kde R^h znamená methylovou skupinu a U znamená COOR*, kde R^J znamená benzylovou skupinu, může být převeden na odpovídající kyselinu indolkarboxylovou obecného vzorce VII, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu a T znamená COOR^h, kde R^h znamená methylovou skupinu, hydrogenolýzou benzylové skupiny za použití metody, která je analogická s metodou popsanou v příkladu 1 /stupeň d/. Rezultující kyselina indolkarboxylová obecného vzorce VII může být převedena na odpovídající výchozí ester kyseliny benzoové obecného vzorce II, ve kterém T znamená COOR^h za použití postupu, který je analogický s postupem, který byl výše uveden pod odstavcem B, například postupem popsaným v příkladu 1 /stupeň e/

-6CZ 282068 B6 a v příkladu 2 /stupeň h/. Je samozřejmé, že použití racemického 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu vede k racemickému esteru kyseliny benzoové obecného vzorce II a že použití v podstatě enantiomemě čistého aminu vede k v podstatě enantiomemě čistému esteru kyseliny benzoové obecného vzorce II.

Alternativně selektivní konverzí esterové skupiny obecného vzorce COOR na karboxylovou skupinu může být diester obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COOR^h a U znamená COOR^J, převeden na odpovídající kyselinu benzoovou obecného vzorce VII, ve kterém T znamená karboxy lovou skupinu a U znamená COORÍ Tak například dimethylester obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COOR^h a U znamená COOR^J, přičemž jak R^h, tak i R^J znamená methylovou skupinu, může být selektivně hydrolyzován postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3 /stupeň a/, za vzniku kyseliny benzoové obecného vzorce VII, ve kterém T znamená karboxylovou skupinu a U znamená COOR^J, kde R^J znamená methylovou skupinu. Rezultující kyselina benzoová obecného vzorce VII může být převedena na výchozí indolester obecného vzorce III, ve kterém U znamená COOR^j, za použití postupu, který je analogický s postupem uvedeným v odstavci A, například postupem uvedeným v příkladu 3 /stupeň b/.

Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém T znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu COOR^h, a to jak v racemické formě nebo ve formě v podstatě čistého enantiomeru, jsou novými sloučeninami a spadají také do rozsahu vynálezu vzhledem ktomu, že jsou použitelné jako chemické meziprodukty. V případě, že je žádoucí získat výchozí látku obecného vzorce II ve formě v podstatě čistého enantiomeru, potom je zřejmé, že tento výchozí produkt může být připraven za použití v podstatě enantiomemě čistého 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu, zatímco racemický výchozí produkt může být na požadovanou enantiomemí formu rozštěpen vhodnou konvenční metodou.

Jak již bylo uvedeno, vykazuje sloučenina obecného vzorce I leukotrienové antagonistické vlastnosti. Tato sloučenina tedy antagonizuje alespoň jeden z účinků metabolitů kyseliny arachidonové, známých jako leukotrieny, například C₄, D₄ a/nebo E₄, které jsou známé jako silné spasmogeny /zejména v plicích/, a zvyšuje takto vaskulámí permeabilitu; uvedené metabolity mají souvislost s patogenesí astma a zánětů, jakož i s patogenesí endotoxického a traumatického šoku. Sloučenina obecného vzorce Ije tedy použitelná při léčení onemocnění, souvisejících s leukotrieny, kdy je žádoucí antagonizovat účinek právě uvedených leukotrienů. Taková onemocnění zahrnují například alergické plicní choroby, zejména astma, sennou rýmu a alergickou rinitidu, a některá zánětlivá onemocnění, zejména bronchitidu, ektopické a atopické ekzémy a lupénku, jakož i vasospastické kardiovaskulární choroby a stavy endotoxických a traumatických šoků.

Sloučenina obecného vzorce Ije silným leukotrienovým antagonistem a je tedy použitelná všude tam, kde je tento typ antagonismu žádoucí. Sloučenina obecného vzorce Ije například cenná jako farmakologický standard pro vývoj a standardizaci nových chorobových modelů a testů, pro použití při vývoji nových terapeutických přípravků a pro léčení onemocnění souvisejících s leukotrieny.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce I použije k léčení jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění, potom se tato sloučenina obecně používá ve formě vhodného farmaceutického přípravku, který obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž takový farmaceutický přípravek má formu vhodnou pro zvolený způsob podání. Takové farmaceutické přípravky spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Mohou být získány konvenčními postupy za použití obvyklých excipientů apojiv a mohou být v rozličných dávkových formách. Tak například, mohou mít formu tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí v případě perorálního podání, formu čípků v případě rektálního podání, formu sterilních roztoků nebo suspenzí v případě podání

-7 CZ 282068 B6 formou intravenózních nebo intramuskulámích injekcí nebo infuzí, formu aerosolů nebo mlžných roztoků nebo suspenzí v případě podání prostřednictvím inhalací a formu prášků v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, například v kombinaci s laktózou, pro podání insulfací.

Jestliže je žádoucí pevná forma sloučeniny obecného vzorce I, potom může být výhodné použití amorfní formy, která může být připravena přidáním vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, k roztoku sodné soli sloučeniny obecného vzorce I ve směsi alkoholu a vody, například ve směsi methanolu a vody, za účelem vysrážení sloučeniny obecného vzorce I.

Pro perorální použití může být výhodně použita tableta nebo kapsle obsahující až 250 mg /a obvykle 5 až 100 mg/ sloučeniny obecného vzorce I. Obdobně může být pro intravenózní nebo intramuskulámí injekci nebo infuzi s výhodou použit sterilní roztok nebo suspenze obsahující až 10 % /a obvykle 0,05 až 5 %/ sloučeniny obecného vzorce I.

Podaná dávka sloučeniny se bude nezbytně měnit podle známých zásad, kdy se bere v úvahu způsob podání, stupeň vážnosti léčené choroby a hmotnost a věk pacienta. Obecně však bude sloučenina obecného vzorce I podávána teplokrevnému živočichovi /jakým je zejména člověk/ v takovém množství, že se přijatá dávka bude například pohybovat v rozmezí od 0,01 do 25 mg/kg /a obvykle v rozmezí od 0,1 do 5 mg/kg/.

Leukotrienové antagonistické vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I mohou být demonstrovány použitím standardních testů. Tak například tyto vlastnosti mohou být demonstrovány in vitro použitím standardní preparace průdušnice morčete, popsané Krell-em v J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211. 436 a v evropské patentové přihlášce 220 066; tato preparace je rovněž popsána v patentu US 4 859 692.

Selektivita účinku sloučenin v roli leukotrienových antagonistů na rozdíl od nespecifických depresantních činidel hladkých svalů může být demonstrována provedením výše uvedeného postupu in vitro za použití nespecifického spasmogenu, tvořeného chloridem bamatým v koncentraci 1,5 x 10'³ M, v přítomnosti indomethacinu v koncentraci 5 x ΙΟ’⁶ M.

Alternativně mohou být antagonistické vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I demonstrovány in vitro použitím testu využívajícího vazby receptor-ligand a popsaného Aharony-m v Fed. Proč., 1987, 46, 691. Při tomto testu se připraví membránové frakce obsahující receptory LTD₄/E₄z parenchymu plic morčete a tyto se inkubují po dobu 30 minut při teplotě 22 °C s 1 nM ³HLTD4 v nepřítomnosti nebo přítomnosti testovaného antagonistů. Specifická vazba stanovená za podmínek, které brání enzymatickému metabolismu ³H-LTD4 je výsledkem celkové vazby ³HLTD₄ minus nespecifická vazba stanovená v přítomnosti 1-2000-násobného přebytku neznačeného LTD₄. Každý test je duplikován a výsledky /hodnoty Ki/ jsou obvykle průměrem několika takových stanoveních v individuálních receptorových šaržích.

Procentická inhibice testovaným antagonistem vzhledem ke kontrolní vazbě /samotné vehikulum/ je vyjádřena jako zlomek logaritmické koncentrace /antagonistů, v molámích jednotkách/ a poloviční maximální inhibice /IC50/ stanovené počítačem prováděnou nelineární analýzou nejmenších čtverců. Vazebná konstanta /Ki/ se potom vypočte z IC₅₀ Cheng-Prusoffovou rovnicí:

IC₅₀

Ki=--------------, [L] + ----_ Kd_

-8CZ 282068 B6 ve které [L] je koncentrace ³H-LTD₄ a Kd je afinitní konstanta LTD₄ k tomuto receptorů stanovená separátně pro každou šarži /Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108/.

Obecně lze konstatovat, že testované sloučeniny obecného vzorce I vykazovaly v jednom z výše uvedených testů statisticky významnou účinnost v roli antagonistů LTC₄, LTD₄ a/nebo LTE₄ při koncentraci asi 10'⁸ M nebo ještě mnohem nižší. Tak například pro sloučeninu z příkladu 2 byla stanovena hodnota pKi rovná 9,4.

Účinnost sloučenin v roli leukotrienových antagonistů může být rovněž demonstrována in vivo na pokusných zvířatech, například použitím rutinního aerosolového testu s morčetem, popsaného Snyder-em a kol. vJ. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 219. Při tomto testu mohou být demonstrovány obzvláště užitečné leukotrienové antagonistické vlastnosti karbamoylových derivátů obecného vzorce I. Podle tohoto testu se morčata předdávkují testovanou sloučeninou ve formě roztoku v poly/ethylenglykolu/ před /obvykle jednu hodinu/ aerosolovou aplikací leukotrienu LTD₄ /vychází se od 2 ml roztoku o koncentraci 30 pg/ml/, načež se zaznamená účinek testované sloučeniny na průměrnou dobu, při které se změní charakter dýchání pokusných zvířat, kde změna je iniciována aplikovaným leukotrienem /počátek dušnosti/, a uvedený účinek se srovná s účinkem na pokusná zvířata, která nebyla předdávkována testovanou sloučeninou.

Procentická ochrana způsobená testovanou sloučeninou se vypočte ze zpoždění počátku dušnosti oproti nepředdávkovaným kontrolním pokusným zvířatům. Při perorálním podání byla pro sloučeninu obecného vzorce I z příkladu 2 stanovena dávka ED50 rovná 1,1 pmol/kg, přičemž ani při několikanásobném zvětšení této minimální účinné dávky nebyly na pokusných zvířatech pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky. Za účelem srovnání byla pro sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R¹ znamená cyklopentylmethylovou skupinu, Ra znamená vodík, Rd znamená methylovou skupinu, Rc znamená methoxylovou skupinu a M znamená zbytek obecného vzorce -CO.NH.SO2R⁶, ve kterém R⁶ znamená 2-methylfenylovou skupinu /sloučenina z příkladu 10 evropské patentové přihlášky 220 066/ stanovena perorální dávka ED50 rovná 19,2 pmol/kg.

V následující části popisu bude vynález ilustrován pomocí konkrétních příkladů provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a které vlastní rozsah vynálezu, vymezený patentovými nároky, nikterak neomezují. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:

1/ teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia /°C/; jednotlivé operace se provádí při pokojové nebo okolní teplotě, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C; reakce, které jsou choulostivé na přítomnost vzduchu nebo vlhkosti se provádí pod inertní /dusíkovou nebo argonovou/ atmosférou;

2/ odpařování rozpouštědel se provádí za použití vakuové rotační odparky /600 až 4000 Pa; 4,530 mm Hg/ s teplotou lázně až 60 °C;

3/ vysoko výkonná tlaková chromatografie se provádí na silikagelu Měrek /druh 9385/ a sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu 60 Měrek /druh 7734/; [tyto materiály byly získány od firmy E. Měrek, Darmstadt, Spolková republika Německo/; chromatografie na tenké vrstvě /TLC/ byla prováděna na silikagelových deskách GHLF /druh 21521/ Analtech 0,25 mm, získaných od firmy Analtech, Newark, DE, USA; plynokapalinová chromatografie /GLC/ byla prováděna v koloně se ztavenými kapilárami z křemenného skla 0,2 mm x 25 m se zakotvenou fází tvořenou 5% fenylmethylkřemíkem a při průtoku 0,7 mL/min a teplotním programu sušárny: 50 °C po dobu 5 minut a potom zvýšení na 275 °C rychlostí 10 °C/min; injektorová teplota je rovna 225 °C a detektorová teplota je rovna 275 °C; retenční doby jsou uvedeny /t_R/ v minutách;

4/ průběh reakcí byl sledován chromatografií na tenké vrstvě a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci;

-9CZ 282068 B6

5/ teploty tání jsou nekorigované a /d/ znamená rozklad produktu; uvedené teploty tání jsou teplotami tání produktů, připravených popsaným způsobem; může zde docházet k uplatnění polymorfie, což se může projevit tím, že se při některých přípravách izolují produkty s odlišnými teplotami tání;

6/ všechny finální produkty byly shledány čistými prostřednictvím chromatografie na tenké vrstvě a měly uspokojující nukleární magnetickorezonanční spektra a mikroanalytické údaje;

7/ výtěžky produktů jsou uvedeny pouze pro ilustraci;

8/ jsou-li uvedeny údaje nukleární magnetickorezonanční analýzy, potom jsou tyto údaje ve formě delta-hodnot pro hlavní diagnostické protony, vyjádřených v částech per milion /ppm/ vzhledem k tetramethylsilanu /TMS/ použitému jako vnitřní standard, a stanovených při 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz nebo 400 MHz za použití CDC1₃, DMSO-dé nebo CD3OD jakožto rozpouštědla; pro tvar signálu byly použity konvenční zkratky, například s znamená singlet, d znamená dublet, m znamená multiplet, br znamená široký, atd.; jsou uvedeny pozorované /spíše než vypočtené/ posuny komplexních signálů; kromě toho Ar znamená aromatickou skupinu nebo signál; měření enantiomemího přebytku /ee/ bylo provedeno ¹⁹F nukleárním magnetickorezonančním spektrem za použití chirálních činidel, přičemž v daném případě je tímto chirálním činidlem 2,2,2-trifluor-l-/9-anthryl/ethanol-dn /TFAE-dn/; fluorová rezonance pro sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěnou v CDC1₃, která se ukazuje při asi -63,8 ppm z CFCI3 v případě, že se měření provádí při 376,5 MHz, demonstruje větší posun signálu pro /R/isomer než pro signál /S/-isomeru v přítomnosti přidaného /R/-/-/-TFAE-dn;

9/ snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pa; ostatní tlaky jsou uvedeny jako změřené tlaky v barech;

10/ použité chemické symboly mají jejich obvyklé významy; je použito symbolů v souladu s mezinárodním systémem jednotek SI /například I, ml, g, mg, h, min/; kromě toho bylo použito těchto zkratek: v /objem/, w /hmotnost/, mp /teplota tání/, bp /teplota varu/;

11/ rozpouštědlové poměry jsou uvedeny v poměrech objem : objem;

a

12/ hmotová spektra /MS/ se vztahují k elektronové energii 70 elektronvoltů v chemickém ionizačním systému /Cl/ nebo v elektronovém impaktním systému /El/; obecně jsou uvedeny pouze píky přiřaditelné k mateřskému iontu.

Příklad 1

3-Methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]-N-/2methylfenylsulfonyl/benzamid

Roztok kyseliny 3-methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoové /250 mg/, 4-dimethylaminopyridinu /69,8 mg/, l-/3-dimethylaminopropyl/-3ethylkarbodiimidhydrochloridu /127 mg/ a 2-methylbenzensulfonamidu /95,4 mg/ v methylenchloridu /5 ml/ se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Tato směs se potom zředí methylenchloridem, promyje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Rezultující růžově zbarvená pěna se rozpustí v methylenchloridu /5 ml/, získaný roztok se zfiltruje přes membránový filtr /0,45 mikrometru/ a filtrát se vysráží přidáním hexanu /50 ml/. Pevný podíl se izoluje filtrací k získání požadované sloučeniny ve formě bleděrůžového prášku.

- 10CZ 282068 B6

Výtěžek produktu: 189,2 mg /57 %/; teplota tání: 147 až 149 °C.

Elementární analýza: C31H32F3N3O5S

	C/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	60,48	5,24	6,83
nalezeno	60,39	5,60	6,59

Výchozí kyselina benzoová se připraví následujícím způsobem:

Stupeň a

Benzylindol-5-karboxylát

Roztok kyseliny indol-5-karboxylové /68,3 g/, benzylalkoholu /64,9 g/ a trifenylfosfinu /157,0 g/ v tetrahydrofuranu /1,2 1/ se ochladí na teplotu 5 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku po kapkách přidá diethylazodikarboxylát /90,0 g/. Po ukončení přídavku dikarboxylátu se získaná směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se potom míchá po dobu 24 hodin, načež se odpaří. Zbytek se vyjme diethyletherem /1 1/ azfiltruje. Filtrát se odpaří k získání žlutého sirupu, který se vyčistí vysoko výkonnou tlakovou chromatografii, přičemž se jako eluční soustavy postupně použijí směsi hexanu a methylenchloridu v objemových poměrech 2:1,1:1 a 1 : 2 k získání nažloutlého pevného produktu. Tento produkt se rozetře se směsí hexanu a methylenchloridu v objemovém poměru 1 : 1 /300 ml/ a směs se zfiltruje k získání benzylindol5-karboxylátu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 74,2 g /70 %/; teplota tání: 127 až 129 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDCI3/ 5,39 /s, 2H, CH₂/,

6,61 /m, 1H, indol-H/2//, 8,56/šir, ΙΗ,ΝΗ/.

Stupeň b

Methyl-4-/5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát

Roztok benzylindol-5-karboxylátu /86,8 g/, methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu /89,5 g/ ajodidu draselného /57,4 g/ v N,N-dimethylformamidu /900 ml/ se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 hodin. Rezultující reakční směs se potom odpaří a rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Vodné podíly se sloučí a extrahují diethyletherem. Sloučený organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí tlakovou chromatografii, přičemž se jako eluční soustavy postupně použijí směsi ethylacetátu, hexanu a methylenchloridu v objemových poměrech 0 : 1 : 1, 2 : 48 : 50, 4 : 46 : 50, 5 : 45 : 50 a 10 : 40 : 50 k získání methyl-4-jodmethyl-3-methoxybenzoátu /27,8 g/, rekuperovaného benzylindol-5-karboxylátu /29,6 g/ a surového produktu ve formě žlutohnědé pevné látky /50,6 g/. Zpracování rekuperovaného benzylindol-5-karboxylátu /29,6 g/ v N,N-dimethylformamidu /250 ml/ methyl-4-jodmethyl-3-methoxybenzoátem /29,8 g/ při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin a následné odpaření poskytne temný zbytek, který se rozpustí v diethyletheru a promyje třikrát vodou. Vodné podíly se sloučí a extrahují diethyletherem. Sloučený organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí tlakovou chromatografii, přičemž se jako eluční soustavy postupně použijí směsi ethylacetátu, hexanu a methylenchloridu v objemových poměrech 0 : 1 : 1, 2 : 48 : 50, 5 : 45 ; 50 a 10 : 40 : 50 k získání dalšího podílu

- 11 CZ 282068 B6 surového produktu ve formě žlutohnědé pevné látky /31,9 g/. Sloučený surový produkt /82,5 g/ se suspenduje v diethyletheru /400 ml/, suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, načež se ochladí a zfiltruje k získání methyl-4-/5-benzyloxykarbonyIindol-3-ylmethyl/3-methoxybenzoátu ve formě pevného produktu majícího zbarvení slonové kosti.

Výtěžek produktu: 46,1 g /31 %/.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/250 MHz, CDClj/ 3,84 /s, 3H, CO₂CH₃/,

3,88 /s,3H, OCH₃/, 4,14/s, 2H, CH₂/,

5.35 /s, 2H, OCH₂/, 6,97 /d, 1H, indol-H/2//, 8,15 /šiř., 1H, NH/, 8,37 /s, 1H, indol-H/4//.

Stupeň c

Methyl-4-/5-benzyloxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát

K roztoku methyl-4-/5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /46,1 g/ vN,Ndimethylformamidu /200 ml/ se přidá kaše hydridu sodného /2,83 g/ v N,N-dimethylformamidu /300 ml/ při teplotě 5 °C pod atmosférou dusíku. Získaná směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, načež se kní přidá jodmethan /16,6 g/, nechá se ohřát na pokojovou teplotu a míchá se po dobu 16 hodin. Tato reakční směs se potom nalije na směs ledu a vody /400 ml/, získaná směs se zředí vodou /250 ml/ a IN kyselinou chlorovodíkovou /250 ml/. Rezultující vodný roztok se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučený organický extrakt se promyje /IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozetře s teplým diethyletherem a zfiltruje k získání methyl-4-/5-benzyloxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyI/-3-methoxybenzoátu ve formě pevného produktu mající zbarvení slonové kosti.

Výtěžek produktu: 42,4 g /89 %/.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDClj/ 3,75 /s, 3H, NCH₃/,

3,87 /s, 3H, CO₂CH₃/,

3,90 /s, 3H, OCH₃/, 4,12/s, 2H, CH₂/,

5.36 /s, 2H, OCH₂/, 6,82 /s, 1H, indol-H/2//, 8,38/d, 1H, indol-H/4//.

Stupeň d

Methy 1-4-/5 -karbony 1-1 -methyl indol-3 -y lmethy 1/-3 -methoxybenzoát

K roztoku methyl-4-/5-benzy!oxykarbony 1-1 -methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /41,0 g/ a kyseliny mravenčí /40 ml/ v N,N-dimethylformamidu /600 ml/ se přidá 10% palladium na aktivním uhlí /10 g/ a získaná směs se třepe pod atmosférou vodíku /3,45 baru/ po dobu 24 hodin. Katalyzátor se potom odstraní filtrací přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří k získání jantarově zbarveného pevného produktu. Tento pevný produkt se potom rozetře s teplým diethyletherem a směs se zfiltruje k získání 4-/5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl/-3methoxybenzoátu ve formě světle šedého pevného produktu.

- 12CZ 282068 B6

3,78 /s, 3H, NCH₃/,

3,64 /s, 3H, CO₂CH₃/,

3,93 /s, 3H, OCH₃/,

4,09 /s, 2H, CH₂/,

7,12/s, 1H, indol-H/2//,

8,16/s, 1H, indol-H/4//,

12,44 /šir., 1H, CO₂H/.

Výtěžek produktu: 28,9 g /88 %/; teplota tání: 249 až 251 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum: /250 MHz, DMSO-dé/

Stupeň e

Methyl-3-methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indoI-3-ylmethyl]benzoát

Roztok methyl-4-/5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /2,0g/, 4-dimethylaminopyridinu /0,71 g/, l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /1,3 g/, triethylaminu /1,0 ml/ a 4,4,4-trifluor-2-methylbutylaminhydrochloridu /1,2 g/ v methylenchloridu /28 ml/ se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se potom zředí methylenchloridem, promyje /10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Rezultující pěna mající zbarvení slonové kosti se vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 k získání methyl-3-methoxy-4-[ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoátu ve formě bílého prášku.

Výtěžek produktu: 2,2 g /82 %/; teplota tání: 168 až 170 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

1,12/d, 3 H, CHCHV, 2,00/m, 1H/,

2,22 /m, 2H/, 3,34-3,52 /m, 2H, NCH₂/,

3,75 /s,3H, NCH₃/,

3,90 /s, 3H, CO₂CH₃/,

3,93 /s, 3H, OCH₃/,

4,13/s, 2H, CH₂/,

6,21 /t, ΙΗ,ΝΗ/,

6,82 /s, 1H, indol-H/2//, 8,02 /s, 1H, indol-H/4//.

/300 MHz, CDC1₃/

Stupeň f

Kyselina 3-methoxy-4-[ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoová

K roztoku methyl-3-methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoátu /0,64 g/ v methanolu /3,5 ml/, tetrahydrofuranu /3,5 ml/ a vodě /1,3 ml/ se přidá monohydrát hydroxidu lithného /0,34 g/. Získaná směs se míchá po dobu 18 hodin, načež se organická rozpouštědla odpaří. Rezultující vodný roztok se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua k získání

- 13 CZ 282068 B6 kyseliny 3-methoxy-4-[ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoové ve formě bílého prášku.

Výtěžek produktu: 0,55 g /88 %/.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-dft/ 1,00 /d, 3H, CHCHj/,

3,21 /m, 2H, NCH₂/,

3,76 /s, 3H, NCH₃/,

3,91 /s,3H, OCH₃/, 4,07 /s, 2H, CH₂/, 7,15/m,2H, ArH/, 7,46 /m, 3H, ArH/, 7,68 /dd, 1H, ArH/, 8,10/d, 1H, ArH/, 8,44/t, 1H, NHCO/.

4,4,4-Trifluor-2-methylbutylamin, který byl použit ve stupni e, se připraví následujícím způsobem:

Stupeň g

Ethyl-4,4,4-trifluor-2-methylbutyrát

K roztoku diisopropylaminu /19,5 ml/ v tetrahydrofuranu /200 ml/ se při teplotě 0 °C přidá nbutyllithium /71 ml, 1,5M v hexanech/. Rezultující roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se ochladí na teplotu -70 °C. K lithiumdiisopropylamidovému roztoku se pomalu přidá roztok 4,4,4-trifluorbutyrátu /14 ml/ v tetrahydrofuranu /150 ml/ a rezultující směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 30 minut. V jediné dávce se přidá roztok jodmethanu /11,5 ml/ v tetrahydrofuranu, chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se potom zchladí vodou a odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje /10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Rezultující bleděžlutá kapalina se vyčistí destilací k získání ethyl-4,4,4trifluor-2-methylbutyrátu ve formě bezbarvé kapaliny.

Výtěžek produktu: 7,8 g /46 %/; teplota varu: 125 až 128 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDC1₃/ 1,30 /m, 6H, CFECH.CHj/,

2,15/m, 1H, H-C/3//,

2,64 /m, 1H, H-C/3//,

2,72 /m, 1H, H-C/2//, 4,16/q, 2H, OCH₂/.

Stupeň h

Kyselina 4,4,4-trifluor-2-methylmáselná

K roztoku ethyl-4,4,4-trifluor-2-methylbutyrátu Π,Ί g/ v methanolu /21 ml/, tetrahydrofuranu /21 ml/ a vodě /8,4 ml/ se přidá monohydrát hydroxidu lithného /3,5 g/. Získaná směs se míchá po dobu 48 hodin, načež se odpaří organická rozpouštědla. Rezultující vodný roztok se zředí vodou a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se zcela extrahuje ethylacetátem. Sloučený organický extrakt se potom promyje /vodou a solankou/, vysuší nad síranem

- 14CZ 282068 B6 hořečnatým, zfiltruje a odpaří k získání kyseliny 4,4,4-trifluor-2-methylmáselné ve formě bleděžlutého kapalného produktu.

Výtěžek produktu: 6,5 g /99 %/.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/3 00 MHz, C DC1₃/ 1,34 /d, 3 H, CH₃/,

2,18/m, 1H, H-C/3//, 2,67 /m, 1H, H-C/3//, 2,74/m, 1H, H-C/2//,

10,6 /šiř., 1H, CO₂H/.

Stupeň i

4.4.4- T rifluor-2-methy Ibutyramid

Roztok kyseliny 4,4,4-trifluor-2-methylmáselné /6,5 g/ v methylenchloridu /42 ml/ se přidá k roztoku 1,1-karbonyldiimidazolu /7,5 g/ v methylenchloridu /40 ml/. Po ukončení vývoje plynu se reakční směs zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpětného toku. Směs se potom ochladí na pokojovou teplotu, načež se skrze ní probublává po dobu 20 minut bezvodý čpavek. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje /10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Pevný zbytek se vyčistí rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu k získání 4,4,4-trifluor-2-methylbutyramidu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 4,4 g /69 %/; teplota tání: 90,5 až 91,5 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDC1₃/ 1,30 /d, 3H, CH₃/,

2,13 /m, 1H, H-C/3//, 2,62 /m, 1H, H-C/3//, 2,71 /m, 1H, H-C/2//, 5,56 /šiř., 2H, CONH₂/.

Stupeň j

4.4.4- Trifluor-2-methylbutylaminhydrochlorid

Roztok 4,4,4-trifluor-2-methylbutyramidu /3,3 g/ v diethyletheru /50 ml/ se přidá k refluxované kaši lithiumaluminiumhydridu /1,2 g/ v diethyletheru /50 ml/ v množství nezbytném k zachování zpětného toku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C a postupně promyje vodou /1,2 ml/, 10% vodným roztokem hydroxidu sodného /1,2 ml/ a opětovně vodou /3,6 ml/. Rezultující suspenze se zfiltruje. Získaný filtrát se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Skrze takto získaný filtrát se potom probublává po dobu 5 minut bezvodý chlorovodík, načež se odpaří rozpouštědlo k získání 4,4,4-trifluor-2methylbutylaminhydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 3,3 g /88 %/;

teplota tání: 224 až 225 °C.

- 15 CZ 282068 B6

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-dé/ 1,04 /d, 3H, CH₃/,

2,81-2,60 /šir.,2H, NCH₂/, 8,29 /šiř., 2H, NH₂/.

Aminhydrochlorid použitý ve stupni e může být alternativně připraven následujícím způsobem:

Stupeň k

Kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluormáselná

K hexamethyldisilazanu sodnému /0,945 M v tetrahydrofuranu/ /667 ml, 0,63 molu/ v tetrahydrofuranu /0,9 1/ se při teplotě -78 °C a pod atmosférou dusíku přidá roztok ethyl-4,4,4trifluorbutyrátu /90,6 ml/ v tetrahydrofuranu /100 ml/. Po 1,5 hodinovém míchání se k intenzivně míchané směsi přidá methyljodid /112 ml/, a to pokud možno co nejrychleji. Reakční směs se potom ohřeje na lázni udržované na teplotě 0 °C a na této lázni se potom ponechá po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá methanol /1 1/ a 1 N roztok hydroxidu lithného /1,2 1/ a směs se potom míchá ještě po dobu 48 hodin. Reakční směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Sloučená organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří při teplotě 30 °C. Po sloučení s produktem ze separátních konverzí ethyl-

4,4,4-trifluorbutyrátu /97,79 g/ se destilací získá kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluormáselná.

Výtěžek produktu: 173,24 g /96 %/.

Produkt má polotekutou formu a hnědé zbarvení a je znečištěn kyselinou 4,4,4-trifluormáselnou a kyselinou 2,2-dimethyl-4,4,4-trifluormáselnou.

Teplota varu produktu: 48,0-108 °C /9,900 Pa/;

Plynová chromatografie: t_R = 6,1 min.

Stupeň 1

2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid

Ke kyselině 2-methyl-4,4,4-trifluormáselné /172 g/ v methylenchloridu /150 ml/ a N,N-dimethylformamidu /3,5 ml/ se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku po kapkách přidá oxalylchlorid /125 ml/. Směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu 16 hodin. Po oddestilování rozpouštědla v destilační koloně s koncentrickou trubkou /40 cm x 15 mm/ se získá 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid o čistotě asi 99 %.

Výtěžek produktu: 79,87 g /42 %/;

teplota varu: 115,0 až 116,0 °C /při atmosférickém tlaku změřeném při pokojové teplotě: 101,51 kPa/.

Plynová chromatografie:

t_R = 5,04 min;

Hmotové spektrum:

/Cl/: 139/M+H-HCI/.

Stupeň m

2-Methy 1-4,4,4-trifluorbutyram id

Skrze 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid /35 g/ v methylenchloridu /300 ml/ se při teplotě 0 °C

- 16CZ 282068 B6 a pod atmosférou dusíku probublává po dobu 15 minut amoniak. Směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 16 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá ethylacetát /600 ml/ a směs 10% kyseliny chlorovodíkové a solanky /600 ml/ v objemovém poměru 1:1. Po oddělení organické vrstvy se vodná vrstva zalkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se sloučí produktem identické reakce. Sloučený pevný podíl se rozpustí v ethylacetátu /200 ml/ a získaný roztok se přidá k hexanu /2 1/ k získání 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramidu ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek produktu: 56,9 g /91 %/; teplota tání: 90,5 až 91,5 °C;

Plynová chromatografie:

t_R - 12,04 min;

Hmotové spektrum:

/Cl/ 156/M+H/.

Elementární analýza: C₅H₈F₃NO

	C/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	38,72	5,20	9,03
nalezeno	38,59	5,H	8,56

Stupeň n

2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid

K. suspenzi lithiumaluminiumhydridu /15,5 g/ v diethyletheru /290 ml/ se přidá roztok 2-methyl-

4.4.4- trifluorbutyramidu /31,74 g/ v diethyletheru /0,5 1/ takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok. Po 12 hodinovém zahřívání směsi na teplotu zpětného toku a po ochlazení na teplotu 0 °C se reakce přeruší nasyceným roztokem síranu sodného a reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu. Reakční směs se potom vysuší nad síranem sodným a zfiltruje skrze rozsivkovou zeminu za promytí diethyletherem. Filtrát se potom zpracuje plynným chlorovodíkem /14,9 g, 0,409 molu/, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a sloučí s produktem z obdobné reakce 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramidu /25 g/. Rekrystalizací z methylenchloridu a diethyletheru a následným rozmícháním s ethylacetátem se získá 2-methyl-

4.4.4- trifluorbutylaminhydrochlorid /51,35 g/ ve formě světlerůžového pevného produktu.

Výtěžek produktu: 79 %; teplota tání: 224,5 až 225,5 °C;

Hmotové spektrum:

/Cl/ 142 /M+H-HC1/.

Elementární analýza: C5H11CIF3N vypočteno nalezeno

C/%/	H/%/	N/%/
33,81	6,24	7,89
33,93	6,13	8,17

- 17CZ 282068 B6

Příklad 2 /R/-3-Methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]-N-/2methylfenylsulfonyl/benzamid

Směs kyseliny /R/-3-methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoové /14,28 g/, 4-dimethylaminopyridinu /4,39 g/, l-/3-dimethylaminopropyl/-3ethylkarbodiimidhydrochloridu /8,34 g/ a 2-methylbenzensulfonamidu /5,85 g/ se rozpustí v bezvodém methylenchloridu /270 ml/ a takto získaný roztok se míchá pod inertní atmosférou po dobu 48 hodin. Směs se potom zředí methylenchloridem /300 ml/ a třikrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Sloučené podíly kyseliny chlorovodíkové se zpětně promyjí methylenchloridem. Sloučené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou a odpaří. Zbytek se rozpustí v malém objemu methanolu a IN roztoku hydroxidu sodného a takto získaný roztok se vyčistí tlakovou chromatografií na oktadecylsilylem modifikovaném silikagelu /Regis PREP-40ODS, nepravidelně tvarované částice o velikosti 32 až 74 pm, 72% silanolový povlak, 21% Cnáplň/ /450 g/, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a vody v objemovém poměru 50 : 50 /pH 7,1/. Příslušné frakce /chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,73, oktadecylsilylem modifikovaný silikagel, 200 pm vrstva, 12% C-náplň, eluční soustava: methanol : voda v objemovém poměru 80 : 20, pH 6,1, 0,1% amoniumacetátový pufr/ se sloučí, methanol se odpaří a zbylý vodný roztok se okyselí na pH 1 IN kyselinou chlorovodíkovou. Rezultující sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua k získání požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 16,7 g /88 %/; teplota tání: 117 až 120 °C; ee alespoň 99 %.

Elementární analýza: C31H32F3N3O5S

C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 60,48 5,24 6,83

Výchozí kyselina benzoová se připraví následujícím způsobem:

Stupeň a

Kyselina 4,4,4-trifluormáselná

Roztok monohydrátu hydroxidu lithného /324 g/ ve vodě /1,8 1/ se přidá k míchanému roztoku ethyl-4,4,4-trifluorbutyrátu /436 g/ v methanolu /2,0 1/ a bezvodém tetrahydrofuranu /2,0 1/ a rezultující suspenze se míchá přes noc. Po částečném odpaření suspenze se zbytek zředí vodou a promyje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Sloučené extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje /teplota varu 165 až 168 °C/ k získání kyseliny

4,4,4-trifluormáselné.

Výtěžek produktu: 347 g /95 %/; teplota tání: 27 až 30 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDClj/ 2,33 /m, 2H, CFjCHV,

2,66 /t, 2H, CFLCOzH/.

- 18CZ 282068 B6

Stupeň b

4.4.4- trifluorbutyrylchlorid

Dimethylformamid /1,0 ml/ a oxalylchlorid /239 ml/ se přidají při teplotě 0 °C k roztoku kyseliny

4.4.4- trifluormáselné /343 g/ v bezvodém methylenchloridu a směs se přes noc přechovává při pokojové teplotě. Methylenchlorid se potom odstraní destilací a zbytek se destiluje k získání

4.4.4- trifluorbutyrylchloridu.

Výtěžek produktu: 328 g /85 %/; teplota varu: 103 až 106 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDClj/ 2,47-2,64 /m, 2H, CF3CH2/,

3,19/t,H, CH₂COC1/.

Stupeň c /4R,5S/-4-Methyl-3-/4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinin

Roztok n-butyllithia /2,0 moly/ v hexanu se přidá k míchanému roztoku /4R,5S/-/+/-4-methyl-5fenyl-2-oxazolidinonu /353 g/ v bezvodém tetrahydrofuranu /2500 ml/ při teplotě -78 °C a pod inertní atmosférou. Roztok se při teplotě -70 °C míchá po dobu 15 minut, načež se kněmu při teplotě -60 °C v průběhu 30 minut přidá 4,4,4-trifluorbutyrylchlorid a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, načež se míchá přes noc. Rezultující směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Etherová vrstva se promyje /1N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání surového produktu. Výtěžek produktu činí 604 g, tj. téměř 100 %. Filtrací skrze 3000 ml silikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a hexany v objemovém poměru 1 : 1 se získá bílý produkt. Rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanů se potom získá /4R,5S/-4-methyl-3-/4,4,4trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinon.

Výtěžek produktu: 519 g /86 %/; teplota tání: 93-95 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDClj/ 0,91 /d, 3H, CHj/,

2,45-2,65 /m, 2H, CF3CHV, 3,18-3,40 /m, 2H, CH₂CO/,

4,78 /m, 1H, 4-H oxazoliinon/, 5,70 /d, 1H, 5-H oxazolidon/, 7,30-7,44 /m, 5H, Ar/.

Stupeň d /4R,5S/-4-Methyl-3-//2R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinon

K míchanému roztoku bis/trimethylsilylamidu/ sodného /1,9 molu/ v tetrahydrofuranu /1900 ml/ ochlazenému na teplotu -40 °C se přidá roztok /4R,5S/-4-methyl-3-/4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl2-oxazolidinonu /517 g/ v bezvodém tetrahydrofuranu /800 ml/ pod inertní atmosférou. Směs se potom udržuje po dobu 30 minut na teplotě -40 °C, načež se ohřeje na teplotu -35 °C v průběhu dalších 30 minut. K. této směsi se přidá jodmethan /142 ml/ v průběhu asi 15 minut, přičemž se udržuje vnitřní reakční teplota v rozmezí od -35 do -30 °C. Směs se potom míchá ještě po dobu

- 19CZ 282068 B6 dvou hodin při teplotě -30 °C, načež se chladná reakční směs nalije do chladného vodného roztoku chloridu amonného /700 g ve 2 1 vody/. Směs se potom zředí diethyletherem /1 1/ a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje /25% vodným roztokem hydrogensíranu sodného a solankou/. Vodné podíly se extrahují směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1a methylenchloridem. Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání surového produktu /595 g/ ve formě červenavého oleje. Filtrací skrze silikagel /3000 ml/ a za použití elučního gradientu 1-5% ethylacetátu v hexanech a následným odpařením se získá bílý produkt /490 g/, který je směsí požadovaného produktu, diastereoisomemě methylovaného bočního produktu a nemethylovaného výchozího produktu. Krystalizací ze směsi diethyletheru a hexanů se získá /4R,5S/-4-methyl-3-//2R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyloxazolidinon ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 370 g /68 %/;

teplota tání: 68 až 70 °C.

Analýza provedená vysokotlakou chromatografií /silikagel Zorbax, 4,6 mm x 25 cm, 1 : 9 ethylacetát : hexany, FR = 1,5 ml/min, UV-detekce při vlnové délce 254 nm/ prokazuje, že vzorek má asi 99% čistotu /retenční objem = 2,6/. Druhá rekrystalizace tohoto bílého pevného produktu ze směsi diethyletheru a hexanů poskytuje analytický vzorek /4R,5S/-4-methyl-3-//2R/2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinonu ve formě transparentních bezbarvých jedliček.

Výtěžek produktu: 300 g /55 %/;

teplota tání: 74,5 až 75 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDCI3/ 0,89 /d, 3H, 4-CH₃ oxazolidinonu/,

1,33 /d, 3H, CH/CH3/CO/, 2,10-2,31 /m, 1H, CFjCIJ,/, 2,74-2,97 /m, 1H, CFjCHý, 4,03-4,17 /m, 1H, CHCO/, 4,79 /m, 1H, 4-H oxazolidinonu/, 5,71 /d, 1H, 5-H oxazolidinonu/, 7,26-7,44 /m, 5H, fenyl/.

Vysokotlakou chromatografií byla prokázána čistota produktu 99,9 %.

Elementární analýza: Ci5Hi6F₃NO₃

	C/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	57,14	5,H	4,44
nalezeno	57,17	5,16	4,59

Stupeň e /R/-2-Methy 1-4,4,4-trifluor-1 -butanol

K míchanému roztoku /4R,5S/-4-methyl-3-//2R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinonu /28 g/ v bezvodém diethyletheru /200 ml/ se při teplotě -20 °C a pod inertní atmosférou přidá lithiumaluminiumhydrid /10,26 g/, načež se směs ohřeje na 0 °C. Po dvou hodinách při teplotě 0 °C se ke směsi přidá voda /10,27 ml/, 10% roztok hydroxidu sodného /10,27 ml/ a znovu voda /31 ml/, načež se směs míchá po dobu 20 minut. Soli se odfiltrují a promyjí čerstvě destilovaným diethyletherem. Diethyletherový roztok se vysuší nad uhličitanem draselným a zředí pentanem. To má za následek vyloučení /4R,5S/-/+/-4-methyl-5-fenyl-2

-20CZ 282068 B6 oxazolidinonu, který se izoluje filtrací. Koncentrací filtrátu destilací se získá několik frakcí. První frakce /teplota lázně do 60 °C/je tvořena pentanem a diethyletherem; druhá sestava frakcí /teplota lázně 60 až 100 °C/ je tvořena 12 g oleje, který je směsí /40 : 60/ /R/-2-methyl-4,4,4trifluor-1-butanolu /vypočteno jako 4,8 g alkoholu/ a diethyletheru /stanoveno NMR/. Zahřátím zbylého dehtovitého zbytku /teplota lázně 85 °C/ za vakua /13,330 Pa/ se získá další podíl /7,2 g/ /R/-2-methyl-4,4,4-trifluor-1 -butanolu.

Celkový výtěžek produktu: 12,0 g /94 %/.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDC1₃-D₂O/ 1,06 /d, 3H, CH₃/,

1,41 /šiř. t, 1H, OH/,

1,86-2,07 /m, 2H, CH/CH₃/ plus jeden CF^HV, 2,31-2,42/m, 1H, jeden CFjCHj/, 3,49/dd, 1H, jeden CfLOH/, 3,58/dd, 1H, jeden CHjOH/.

Stupeň f /R/-2-/2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl/-1 H-isoindol-1,3/2H/dion

K míchané směsi /R/-2-methyl-4,4,4-trifluor-l-butanolu /asi 12,0 g/, ftalimidu /13,4 g/ atrifenylfosfinu /23,7 g/ v diethyletheru /asi 6,5 g, viz výše/ a bezvodém tetrahydrofuranu /110 ml/ ochlazené na teplotu 0 °C se přidá diethylazodikarboxylát /15,4 ml/, načež se směs přes noc udržuje při pokojové teplotě a potom se ještě míchá po dobu 8 hodin. Reakční směs se potom odpaří, ke zbytku se přidá methylenchlorid a kaše se zfiltruje. Filtrát se vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanů v objemovém poměru 1 : 1 k získání /R/-2-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl/-l H-isoindol-1,3/2H/dionu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 17,1 g /75 %/;

teplota tání: 45 až 47 °C.

Parciální nukleární magneticko-rezonanční spektrum:

/400 MHz, CDC1₃/ l,08/d,3H,CHj/,

1,94-2,07 /m, 1H, CFjCHV, 2,14-2,31 /m, 1H, CF^HV, 2,36-2,50 /m, 1H, CHCH₃/, 3,58/dd, 1H,CH₂N/, 3,64/dd, 1H, CH₂N/.

Stupeň g /R/-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid

Kmíchanému roztoku /R/-2-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl/-lH-isoindol-l,3/2H/-dionu /17,1 g/ v bezvodém ethanolu /85 ml/ zahřívanému na teplotu zpětného toku se přidá hydrazinmonohydrát /3,1 ml/. Po 3 hodinovém zahřívání směsi na teplotu zpětného toku se roztok ochladí; k roztoku se přidá ethanol /40 ml/, načež se roztok okyselí na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí sublimací /teplota lázně 170 °C při tlaku 6,6 Pa/ k získání /R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

-21 CZ 282068 B6

Výtěžek produktu: 9,89 g /88 %/;

teplota tání: 187 až 191 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-d₆-D₂O/ 1,05 /d, 3H, CH₃/,

2,06-2,36 /m, 2H, CFCHV, 2,36-2,54 /m, 1H,CHCH₃/, 2,73 /dd, 1H, CH₂N/, 2,87 /dd, 1H, CH₂N/,

8,20 /šiř. s, 2H, NH₂/.

Stupeň h

Methyl-/R/-3-methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethylJbenzoát

Směs /R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochloridu /9,79 g/, methyl-4-/5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-metoxybenzoátu /20,55 g/, 4-dimethylaminopyridinu /7,45 g/, l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /15,07 g/ a triethylaminu /9,3 ml/ se rozpustí v bezvodém methylenchloridu /240 ml/ a získaný roztok se míchá pod inertní atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se zředí methylenchloridem /200 ml/ a dvakrát promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Sloučené kyselé podíly se zpětně extrahují methylenchloridem a sloučené organické extrakty se promyjí /vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 97 : 3 k získání methyl-/R/-3-methoxy-4[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoátu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 14,48 g /55 %/; teplota tání: 150 až 151 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDCk/ 1,12/d, 3H, CH₃/,

1,98-2,08 /m, 1H, CHCH₃/, 2,12-2,44 /m, 2H, CFjCHV, 3,30-3,58 /m, 2H, CH₂N/,

3,76 /s, 3H, NCH₃/,

3,90 /s, 3H, OCH₃/, 3,93 /s, 3H, OCH₃/, 4,13 /s, 2H, ArCFLAr'/, 6,23 /šir. t, 1H, NHCO/.

Stupeň i

Kyselina /R/-3-methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyljbenzoová

K míchanému roztoku methyl-/R/-3-methoxy-4-[ l-methyl-5-/2-methy 1-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoátu /14,38 g/ v methanolu /120 ml/ a čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu /120 ml/ se pod inertní atmosférou přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného. Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě /250 ml/ a čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu /23 ml/, roztok se okyselí na pH 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zředí vodou /150 ml/. Sraženina se oddělí a promyje vodou k získání

-22CZ 282068 B6 kyseliny /R/-3-methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]benzoové.

Výtěžek produktu: 14,28 g /100 %/;

teplota tání: 218 až 223 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-dé/ 1,00/d, 3H, CH₃/,

2,04-2,28 /m, 2H, CFjCHý, 2,32-2,44/m, IH, CHCH₃/,

3,21 /šir. t, 2H, CH₂N/,

3,76 /s, 3H, NCH₃/,

3,90 /s, 3H, OCH₃/, 4,07 /s, 2H, ArCFLAr'/, 8,43 /šir. t, IH, NHCO/.

Příklad 3 /R/-3-Methoxy-4-[l-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl]-N-/2methylfenylsulfonyl/benzamid

Ke směsi 4-/5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamidu /103,5 g/, 4-dimethylaminopyridinu /112,4 g/ a l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /51,8 g/ v tetrahydrofuranu /destilovaného z natriumbenzofenonketylu/ /2,0 1/ se po dvouhodinovém míchání přidá /R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid /42,6 g/, načež se získaná reakční směs míchá přes noc /asi 18 hodin, neúplná reakce/ a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin /reakce dokončena/. Ochlazená reakční směs se zředí ethylacetátem /2 1/, promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek /138,6 g/ se sloučí s nečistým produktem z obdobných procesů /28,0 g/ a vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v postupných objemových poměrech: 1 : 0, 9 : 1 a 3 : 1 k získání pevného produktu, který se rozmíchá /dvakrát/ s etherem k získání surového požadovaného produktu /135,2 g/, který se rekrystalizuje zethanolu /1,2 1/ a acetonu /0,3 1/ po zahuštění matečného roztoku na objem asi 0,9 1 a ochlazení, a vysuší za vakua k získání požadovaného produktu ve formě bílé krystalické pevné látky.

Výtěžek produktu: 117,1 g/65 %/; teplota tání: 141,5 až 143,5 °C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-ds/ 1, 01 /d, 3H, CH₃/,

2,0-2,2 /m, 2H, CFjCH,/, 2,3-2,5 /m, IH, CHCH₃/, 2,61 /s, 3H, ArCHj/, 3,23 /šir. t, 2H, CH₂N/,

3,76 /s, 3H, NCH₃/,

3,92 /s, 3H, OCH₃/, 4,07 /s, ArCH₂Ar'/, 7,13/s, IH/, 7,17 /d, 2H/,

7,38-7,69 /m, 6H/, 7,72/d, IH/, 8,05 /d, IH/,

-23 CZ 282068 B6

8,11 /s, 1H/,

8,46/šir. t, 1H, NHCO/.

Elementární analýza: C31H32F3N3O5S vypočteno nalezeno

c/%/	H/%/	N/%/
60,48	5,24	6,83
60,47	5,27	6,67

Výchozí 5-karboxyindolový derivát může být připraven následujícím způsobem:

Stupeň a

Kyselina 4-/5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoová

K roztoku methyl-4-/5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /105,1 g/ v tetrahydrofuranu /1,4 1/ se přidá methanol /450 ml/ a deionizovaná voda /450 ml/, načež se k uvedené směsi přidá ekvimolámí množství monohydrátu hydroxidu lithného /12,00 g/. Po 28 hodinovém míchání reakční směsi se směs okyselí na pH 2 přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové /60 ml/. Po odpaření organických rozpouštědel se vyloučí surový produkt /104,2 g/, který se odfiltruje a vysuší za vakua, načež se rekrystalizuje rozpuštěním ve vroucím tetrahydrofuranu /600 ml/, přidáním toluenu /asi 1,2 1/ a zahuštěním na objem asi jednoho litru. Po ochlazení, míchání přes noc, filtraci a vysušení za vakua se získá první podíl produktu /71,1 g/. Druhá obdobná rekrystalizace tohoto produktu z tetrahydrofuranu /500 ml/ a toluenu /1 1/ poskytne kyselinu 4-/5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoovou ve formě bělavé pevné látky.

Výtěžek produktu: 58,3 g /57,7 %/.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-dé/ 3,78/s, 3H, NCH₃/,

3,83 /s, 3H, CO2CH3/,

3,92 /s, 3H, OCH₃/, 4,07 /s, ArCITAr'/, 7,17/d, 1H/, 7,18/s, 1H/, 7,43-7,50 /m, 3H/, 7,75 /dd, 1H/, 8,19/d, 1H/.

Stejná kyselina benzoová získaná obdobným postupem, avšak čištěná tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, tetrahydrofuranu a kyseliny octové v následných objemových poměrech: 1:0:0, 1 : 9 : 0 a 0 : 400 : 1 a izolací a vysušením za vakua krystalů vytvořených v odstavených methylenchlorido:tetrahydrofuranových frakcích, má teplotu tání 228,0-229,5 °C. Další množství kyseliny benzoové /23,6 g, 23,3 %/ a zpětně získaného diesteru /11,5 g, 10,7 %/ se získá zahuštěním a tlakovou chromatografií matečných louhů za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a tetrahydrofuranem s následnými objemovými poměry: 1 : 0, 3 : 1,2: 1.

Stupeň b

4-/5-Methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamid

-24CZ 282068 B6

K roztoku kyseliny 4-/5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoové /129,5 g/ v tetrahydrofuranu /3,0 1, destilovaný z natriumbenzofenonketylu/, připravenému zahříváním na teplotu 50 °C až do okamžiku, kdy dojde k úplnému rozpuštění, a následným ochlazením na pokojovou teplotu na lázni led-voda, se přidá 4-dimethylaminopyridin /56,6 g/ a l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid /102,4 g/, načež se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny. Ke směsi se potom přidá 2-methylbenzensulfonamid /67,1 g/ a reakční směs se míchá po dobu asi 3 dnů. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem /2,0 1/ a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a solankou /3-krát, až do neutrální reakce/, přičemž vodné extrakty se zpětně promyjí ethylacetátem. Sloučený ethylacetátový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a částečně odpaří k získání kaše pevného produktu v ethylacetátu /asi 0,5 1/, která se přes noc vloží do ledničky. Izolací pevného podílu se získá surový produkt ve formě světle růžové pevné látky.

Výtěžek produktu: 158,5 g /88 %/.

Chromatografií na tenké vrstvě bylo stanoveno, že produkt je v podstatě čistý. Po rekrystalizaci rozpuštěním v horkém tetrahydrofuranu /1,5 1/, filtrací za horka, zředěním ethylacetátem /2,0 1/ a zahuštěním varem na finální objem asi 2,5 1 se získá první podíl 4-/5-methoxykarbonyl-lmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamidu /105,5 g, 59 %/ ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání produktu: 211 až 213 °C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/250 MHz, DMSO-dé/ 2,60 /s, 3H, ArCHý,

3,76 /s, 3H, NCH₃/, 3,82 /s, 3H, CO₂CH₃/,

3,92 /s, 3H, ArÓCHV, 4,04 /s, 2H, ArCHjAr'/, 7,15/d, IH/,

7,22 /s, IH/,

7,38-7,58/m, 6H/, 7,75 /dd, IH/, 8,03 /dd, IH/, 8,17/d, IH/.

Zahuštěním matečných louhů byly získány dva dodatečné podíly /35,5 g, 20 %/ a surový produkt /39,5 g/.

Stupeň c

4-/5-Karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamid

Směs 4-/5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamidu /130,0 g/, tetrahydrofuranu /1,0 1/ a 1 N roztoku hydroxidu sodného /1,0 1/ se zahřívá přes noc na teplotu asi 60 °C, načež se ke směsi přidá další množství 1 N roztoku hydroxidu sodného /200 ml/ a směs se ještě zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 60 °C. Ochlazená reakční směs se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou /250 ml/ a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se třikrát promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání pevného produktu, který se vysuší za vakua při teplotě 50 °C k získání 4-/5-karboxy-lmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamidu.

Výtěžek produktu: 12,9 g /100 %, počítáno jako 0,45 hydrát/; teplota tání: 255 až 257 °C.

-25 CZ 282068 B6

Nukleární magnetickorezonanční spektrum: /300 MHz, DMSO-<V

2,60 /s, 3H, ArCHj/,

3,76 /s, 3H, NCHj/,

3,91 /s,3H, OCH₃/,

4,05 /s, 2H, ArCEfAr'/,

7,15/d, IH/,

7,19/s, IH/,

7,39-7,51 /m, 5H/,

7,58 /šiř. t, IH/,

7,72 /dd, IH/,

8,03 /dd, IH/,

8,14/d, 1ΗΛ

Elementární analýza: C₂6N₂H₂4O₆S.0,45 H₂O

	C/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	62,37	5,01	5,60
nalezeno	62,60	5,03	5,52

Methyl-4-/5-methoxykarbonyl-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát, použitý ve stupni a, může být získán z methylindol-5-karboxylátu a methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoátu za použití obdobného postupu jako je popsán ve stupni b příkladu 1 a následnou methylací za použití obdobného postupu jako je popsán ve stupni c příkladu 1. Methyl-4-/5-methoxykarbonyll-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát, získaný esterifikací kyseliny 4-/5-karboxy-lmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoové methanolem a acetylchloridem, dále filtrací skrze lože silikagelu za použití eluce methylenchloridem v kontinuálním extraktoru, odpařením a rozmícháním s etherem, má teplotu tání 138 až 139 °C.

Příklad 4

V tomto příkladu jsou ilustrovány reprezentativní farmaceutické přípravky, které mohou být použity pro terapeutické nebo profylaktické podání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli /dále uvedených jako Sloučenina X7:

1/ Tableta 1	mg/tableta
Sloučenina X' Laktóza Povidon Natriumcroskarmelóza Mikrokrystalická celulóza Stearát hořečnatý	100,0 77.5 15,0 12,0 92.5 3,0
2/ Tableta 2	300,0 mg/tableta
Sloučenina X' Mikrokrystalická celulóza Škrob Natriumglykolát škrobu Stearát hořečnatý	20,0 410,0 50,0 15,0 5,0

-26CZ 282068 B6

3/ Kapsle mg/kapsle

Sloučenina X'	10,0
Koloidní oxid křemičitý	1,5
Laktóza	465,5
Předželatinovaný škrob	120,0
Stearát hořečnatý	3,0
	600,0
4/ Injekce 1 /1 mg/ml/	mg/ml
Sloučenina X' /volná kyselina/	1,0
Hydrogenfosfát sodný	12,0
Dihydrogenfosfát sodný	0,7
Chlorid sodný	4,5
1,0 N Roztok hydroxidu sodného
/nastavení pH na 7,0 až 7,5/	q.s.
Voda pro injekce	q.s. ad 1 ml.

5/ Injekce 2/10 mg/ml/ mg/ml

Sloučenina X'	10,0
Dihydrogenfosfát sodný	0,3
Hydrogenfosfát sodný	1,1
Polyethylenglykol 400	200,0
0,1 N Roztok hydroxidu sodného
/nastavení pH na 7,0-7,5/	g.s.
Voda pro injekce	g.s. ad 1 ml

6/ Aerosol	mg/balení
Sloučenina X'	20,0
Kyselina oleová	10,0
Trichlormonofluormethan	5000,0
Dichlordifluormethan	10000,0
Dichlortetrafluorethan	5000,0

Je samozřejmé, že výše uvedené farmaceutické přípravky mohou být modifikovány podle o sobě známých farmaceutických technik tak, aby obsahovaly různá množství a různé typy aktivní přísady tvořené sloučeninou X'. Aerosol 6 může být použit v rozprašovači opatřeném mechanickou pumpičkou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-Methoxy-4-[ 1 -methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2methylfenylsulfonyljbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 3-Methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2methylfenylsulfonyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 v racemické formě.
3. 3-Methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2methylfenylsulfonyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 v čisté (R)formě.
4. 3-Methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2methylfenylsulfonyljbenzamidu podle nároků 1 až 3, ve formě farmaceuticky přijatelné lithné, sodné nebo draselné soli.
5. 3-Methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2methylfenylsulfonvljbenzamid podle nároku 1 v čisté (R)-formě.
6. Způsob přípravy 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methy 1-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1-5, vyznačující se tím, že se (A) odpovídající kyselina 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoová uvede v reakci s 2-methylbenzensulfonamidem v přítomnosti dehydratačniho činidla nebo se uvede v reakci reaktivní derivát uvedené kyseliny benzoové, jako je její halogenid, anhydrid nebo směsný anhydrid, s 2-methylbenzensulfonamidem nebo jeho solí, nebo že se (B) 2-methyl-4,4.4-trifluorbutylamin nebo jeho adiční sůl s kyselinou acyluje 4-(5-karboxy-lmethylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylsulfonyl)benzamidem v přítomnosti dehydratačního činidla nebo se acyluje reaktivním derivátem uvedeného karboxyindolu, jako je jeho halogenid, anhydrid či směsný anhydrid nebo nižší alkylester, přičemž k získání produktu v enantiomemě čisté formě se buď shora uvedený postup provede za použití enantiomemě čistého výchozího materiálu, nebo se po provedení shora uvedeného postupu oddělí požadovaná opticky aktivní forma, načež se popřípadě získaný 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid reakcí s bází poskytující fyziologicky přijatelný kation převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.

-28CZ 282068 B6
7. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění souvisejících s leukotrieny, vyznačující se tím, že obsahuje 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároků 1 až 5 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
8. Kyselina 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyljbenzoová nebo ester uvedené kyseliny benzoové s alkoholem obecného vzorce HOR^h, ve kterém R^h znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě nesoucí substituent, kterým je acetoxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo adiční sůl uvedené benzoové kyseliny s bází, jako meziprodukt pro přípravu 3-methoxy-4[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1 až 5.