PL167449B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167449B1 PL167449B1 PL90304868A PL30486890A PL167449B1 PL 167449 B1 PL167449 B1 PL 167449B1 PL 90304868 A PL90304868 A PL 90304868A PL 30486890 A PL30486890 A PL 30486890A PL 167449 B1 PL167449 B1 PL 167449B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- acid
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NCC(C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 abstract description 3
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LTUWFDJKAFHTPR-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluorobutanoic acid Chemical compound CC(F)(F)C(F)C(O)=O LTUWFDJKAFHTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 5
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PKZZMNUWBBIRHO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYHQDGAMZGNGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIOIYGGPVZPPRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NC[C@H](C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CCDWGDHTPAJHOA-UHFFFAOYSA-N benzylsilicon Chemical compound [Si]CC1=CC=CC=C1 CCDWGDHTPAJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(iodomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CI)C(OC)=C1 VTBQMDQOWSLXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940060942 methylin Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000006060 molten glass Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001921 poly-methyl-phenyl-siloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych, a mianowicie 3-metoksy-4-[1 - metylo-5-(2-metylo-4,4,4-trifluorobutylokarbamoilo )indolilo-3-metylo]-N-(2-metylofenylosulfonylo)benz- amidu lub jego soli dopuszcznej do stosowania w farmacji, znamienny tym, ze 2-metylo-4,4,4-trifluoro- butyloamine acyluje sie za pomoca 4-(5-karboksy- l-metyloindolilo-3-metylo)-3-metoksy-N-(2-metylo- fenylosulfonylo)benzamidu w obecnosci czynnika odwadniajacego lub reakcji poddaje sie reaktywna pochodna wymienionego karboksyindolu, przy czym jesli pozadany jest zwiazek w zasadniczo enancjomerycznie czystej postaci, to reakcje pro- wadzi sie przy uzyciu zasadniczo enancjomerycznie czystej substancji wyjsciowej lub rozdziela sie opty- cznie czynne postacie przy uzyciu konwencjonal- nych metod a jesli pozadana jest sól dopuszczona do stosowania w farmacji to wytworzony 3-meto- ksy-4-[1 -metylo-4,4,4-trifluorobutylokarbamoilo)indo- lilo-3-metylo]-N-(2-metylofenylosulfonylo)benzamid poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada, zdolna do utworzenia kationu dopuszczonego do stoso- wania w farmacji. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych, takich jak nowe pochodne 5-(2-metylo-4,4,4-triffuorobutylokarbamoilo)indolowe, które wykazują działanie antagonistyczne w odniesieniu do farmakologicznego działania jednego lub więcej metabolitów kwasu arachidonowego, znanych jako leukotrieny (właściwości te poniżej określa się jako „właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienów“). Nowe pochodne użyteczne są w tych przypadkach, w których taki antagonizm jest pożądany.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne do zwalczania chorób wywołanych leukotrienami, na przykład, związki te można stosować do zwalczania chorób typu alergii lub stanów zapalnych lub w przypadkach szoków endotoksycznych, lub traumatycznych.
Farmaceutyczne kompozycje zawierające nowe pochodne są przeznaczone do zwalczania wymienionych powyżej schorzeń.
W europejskim zgłoszeniu patentowym numer publikacji 220 066 zastrzeżono serie karbamoilowych pochodnych heterocyklicznych obejmujących pochodne 5-karbamoiloindoli o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę alkilową o 2 -10 atomach węgla ewentualnie podstawioną jednym lub więcej podstawnikami będącymi atomami fluoru, Ra oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Rc oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową o 1 - 4 atomach węgla, Rd oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, zaś M oznacza grupę o wzorze tCO-NH-SO2tR6, w którym R6 oznacza grupę arylową o 6 -12 atomach węgla, podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, grupa aminowa, alkilowa o 1- 4 atomach węgla, alkoksylowa o 1- 4 atomach węgla lub trifluorometylowa oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne karbamoilowe o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę 2-metylOt4,4,4-trifluorobutylową, zaś inne grupy posiadają znaczenie podane powyżej, wykazują wielokrotnie wyższą moc działania antagonistycznego w odniesieniu do leukotrienu w porównaniu ze związkami znanymi, co opisano i wykazano w porównawczym teście biologicznym w dalszej części niniejszego opisu. Grupa 2tmetylo-4,4,4-trifluorobutylowa jest pochodną nowego związku 2tmetylo-4,4,4-trifluorobutyloammy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej 5t(2-metylot4,4,4t trifluorobutylokarbamoilo)indolu o wzorze 1, zarówno w postaci czystego izomeru, zwłaszcza w postaci R jak i w postaci racematu oraz w postaci soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
167 449
Zrozumiałe jest, że ze względu na asymetryczny atom węgla w grupie 2-metylo-4,4,4trifluorobutylokarbamoilowej związek o wzorze 1 może występować i być izolowanym w postaci optycznie czynnej oraz w postaci racematu. Związek taki może wykazywać polimorfizm. Związek taki może tworzyć solwaty. Zrozumiałym jest, że przedmiotem niniejszego wynalazku są postacie racemiczne, optycznie czynne, polimorficzne, solwaty jak i ich mieszaniny, wykazujące właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienu. Dobrze znane są metody wytwarzania postaci optycznie czynnych (na przykład, za pomocą rozdziału postaci racemicznych lub za pomocą syntezy z optycznie czynnych substancji wyjściowych) oraz sposoby określania właściwości antagonistycznych w odniesieniu do leukotrienów za pomocą standardowych testów opisanych poniżej. Korzystnym może okazać się zastosowanie związku o wzorze 1 w postaci obejmującej, na przykład przynajmniej 95%, 98% lub 99% enancjomerycznego nadmiaru postaci R.
Grupa 2-metylo-4,4,4--riffuorobutylokarbamoilowa korzystnie występuje w optycznie czystej postaci R.
Szczególne postacie związku według niniejszego wynalazku przedstawia się w załączonych przykładach i można je zastosować zarówno w postaci wolnego kwasu jak i w postaci odpowiedniej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Przykłady odpowiednich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują sole utworzone z zasadami, które tworzą kation dopuszczony do stosowania fizjologicznego, taki jak kation metalu alkalicznego, zwłaszcza litu, sodu i potasu, kation metalu ziem alkalicznych, zwłaszcza wapnia i magnezu, kation glinowy i amoniowy, jak również sole odpowiednich zasad organicznych, takich jak trietyloamina, morfolina, piperydyna i trietanoloamina.
Sposób według wynalazku wytwarzania 3-metoksy-4-[1-metylo-5-(2-metylo-4,4,4-trifluorobutylokarbamoilo)indolilo-3-metylo]-N-(2-metylofenylosulfonylo)benzamidu o wzorze 1 lub jego soli polega na tym, że 2-metylo-4,4,4-trifluorobutyloaminę acyluje się za pomocą 4-(5-karboksy-1metyloindolilo-3-metylo)-3-metoksy-N-(2-metylofenylosulfonylo)benzamidu lub jego reaktywnej pochodnej.
W szczególności przeprowadza się acylowanie 2-metylo-4,4,4--riifuorobutyloaminy kwasem karboksylowym o wzorze 3, w którym U oznacza grupę karboksylową (związek ten w niniejszym opisie określany jest jako „kwas indolokarboksylowy o wzorze 3“), w obecności czynnika odwadniającego lub acylowanie to przeprowadza się przy użyciu aktywnej pochodnej kwasu indolokarboksylowego o wzorze 3. Dla specjalistów zrozumiałym jest, że zastosowanie racemicznego związku yjściowego -2-metylo-4,4,4-trifluorobutyloaminy prowadzi do racemicznej pochodnej karbamoilowej o wzorze 1, zaś zastosowanie enancjomerycznie czystej 2-metylo-4,4,4-trifluorobutyloaminy pozwala na uzyskanie enancjomerycznie czystego związku o wzorze 1.
Tak więc, na przykład, kwas indolokarboksylowy o wzorze 3 można poddawać reakcji z odpowiednim czynnikiem odwadniającym, na przykład, z 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem lub z jego solą z chlorowodorem lub bromowodorem, ewentualnie łącznie z zasadą organiczną, na przykład, 4-dimetyloaminopirydyną oraz z 2-metylo-4,4,4-triffuorobutyloaminą lub z jej solą, zwłaszcza z chlorowodorem lub bromowodorem, ewentualnie łącznie z zasadą organiczną, na przykład, 4-dimetyloaminopirydyną, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład, tetrahydrofuranu lub 1,2-dimetoksyetanu, w temperaturze w zakresie, na przykład 10-85°C, na przykład w tetrahydrofuranie w temperaturze 67°C lub w jej pobliżu.
Sposobem alternatywnym, aktywną pochodną kwasu indolokarboksylowego o wzorze 3, na przykład, halogenek kwasowy, taki jak, chlorek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy, taki jak utworzony z chloromrówczanem etylu w obecności organicznej zasady, takiej jak, na przykład, trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna, lub też ester obejmujący niższą grupę alkilową, taką jak estrowa grupa metylowa, można zastosować jako czynnik acylujący zwykle w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, na przykład, w chlorku metylenu, tetrahydrofuranie lub 1,2-dimetoksyetanie.
Kwas indolokarboksylowy o wzorze 3, w którym U oznacza grupę karboksylową można uzyskać za pomocą rozkładu odpowiedniego estru indolowego o wzorze 3, w którym U oznacza grupę o wzorze COOR1, w którym Rj oznacza grupę ochraniającą usuwaną konwencjonalnymi sposobami (który to związek w niniejszym opisie określa się jako „ester indolowy o wzorze 3“), na
167 449 przykład, grupę fenylową, benzylową lub alkilową o 1- 6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą acetoksylową, alkoksylową o 1- 4 atomach węgla lub alkilotiolową o 1- 4 atomach węgla. R’ może oznaczać grupę metylową, etylową, propylową, IIIrz. butylową, acetoksymetylową, metoksymetylową, 2-metoksyetylową, metylotiometylową, fenylową lub benzylową. Korzystnie R’ oznacza grupę metylową lub benzylową.
Zrozumiałe jest, że rozkład indolowego estru o wzorze 3 można przeprowadzać różnymi sposobami znanymi w chemii organicznej. Korzystny sposób rozkładu estru indolowego o wzorze 3 obejmuje reakcję estru z odpowiednią zasadą, na przykład, sposobem opisanym w przykładzie IIIc. Jeśli stosuje się postępowanie zgodne z powyższą metodą, to uzyskuje się kwas indolokarboksylowy o wzorze 3, w którym U oznacza grupę karboksylową, przy czym początkowo otrzymuje się odpowiednią sól z zasadą zastosowaną do hydrolizy. Sól taką można izolować po reakcji lub przekształcać w wolny kwas konwencjonalnymi metodami zakwaszania, na przykład, za pomocą reakcji z silnym odpowiednim kwasem, takim jak, solny lub siarkowy.
Nową 2-metylo-4,4,4-trifluorobutyloaminę, zarówno w postaci racemicznej, jak i w postaci czystego enancjomeru, zwłaszcza izomeru R korzystnie izoluje się w postaci soli addycyjnej, na przykład chlorowodorku. Nową aminę można wytwarzać w postaci racemicznej lub czynnej optycznie z kwasu 3,3,3-trifluoromasłowego lub jego estru, na przykład estru etylowego, metodą opisaną w przykładach. Zgodnie z przykładem I, zaproponowano dwa podobne sposoby wytwarzania chlorowodorku racemicznej 2tmetylo-4,4,‘4triffuorobutyloaminy. Wytwarzanie optycznie czynnej (R)-2-metylo-4,4,4-trifluorobutyloaminy, izolowanej w postaci chlorowodorku, przy użyciu chiralnego odczynnika pomocniczego -(4R, 5S)-( + )-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu, przedstawia się w przykładzie II.
Jeśli pożądany jest związek o wzorze 1 w enancjomerycznej czystej postaci, to można go uzyskać za pomocą zastosowania enancjomerycznie czystych substancji wyjściowych, sposobem jaki opisano powyżej lub za pomocą rozdziału pożądanej optycznie czystej postaci przy użyciiu konwencjonalnych sposobów. Jeśli uzyskuje się związek o wzorze 1, zaś pożądana jest jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji, to taką sól można wytwarzać za pomocą reakcji związku o wzorze 1 z odpowiednią zasadą, która daje kation dopuszczony do stosowania w farmacji.
Niezbędne substancje wyjściowe dla sposobów opisanych powyżej można wytwarzać sposobami standardowymi w chemii organicznej. Sposoby takie są analogiczne do sposobów stosowanych w celu syntezy znanych związków chemicznych o podobnych budowach oraz sposoby analogiczne do opisanych powyżej oraz opisane w przykładach.
Wyjściowe związki o wzorze 3 zwykle można wytwarzać z kwasu 5-indolokarboksylowego (związek o wzorze 4, w którym U oznacza grupę karboksylową). Tak więc, kwas o wzorze 4, w którym U oznacza grupę karboksylową można estryfikować konwencjonalnymi sposobami w celu uzyskania odpowiedniego estru o wzorze 4, w którym U oznacza grupę o wzorze COOR’, zaś R’ posiada powyżej podane znaczenia. Ester o wzorze 4, w którym U oznacza grupę o wzorze COOR’ można podstawiać w położeniu 3 grupy indolowej przy użyciu estru α-bromotoluenokarboksylowego o wzorze 5, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, w której Rh posiada powyżej podane znaczenia, przy użyciu metody podobnej do opisanej w przykładzie Ib. Prowadzi to do odpowiedniego diestru o wzorze 6, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR’. Ester α-bromotoluenokarboksylowy o wzorze 5 można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami, na przykład przedstawionymi w europejskim opisie patentowym numer 220066 lub w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 4 859 692. Diester o wzorze 6 można przekształcać w odpowiedni diester o wzorze 7, za pomocą alkilowania w położeniu 1 indolu, przy użyciu sposobu podobnego do opisanego w przykładzie Ic, za pomocą konwencjonalnego czynnika alkilującego, na przykład jodku metylu.
Za pomocą selektywnego przekształcenia grupy estrowej o wzorze -COOR1 w grupę karboksylową, diester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, zaś u oznacza grupę o wzorze -COOR1, można przekształcić w odpowiedni kwas indolokarboksylowy o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, za' u oznacza grupę karboksylową. Na przykład, diester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, w którym Rh oznacza grupę metylową, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR’, w której R’ oznacza grupę benzylową, można przekształcać w odpowiedni kwas indolokarboksylowy o wzorze 7, w którym U oznacza grupę karboksylową, zaś T oznacza grupę o wzorze1 -COORh, w którym Rh oznacza grupę metylową, za
167 449 5 pomocą wodorolizy grupy benzylowej sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie Id.
Sposobem alternatywnym, za pomocą selektywnego przekształcenia grupy estrowej o wzorze -COORh w grupę karboksylową, diester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR1 można przekształcić w odpowiedni kwas benzoesowy o wzorze 7, w którym T oznacza grupę karboksylową, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR1. Na przykład, dimetylowy ester o wzorze 7, w którym T oznacza grupę o wzorze -COORh, zaś U oznacza grupę o wzorze -COOR1, w których zarówno Rh jak i R1 oznaczają grupy metylowe można selektywnie hydrolizować sposobem podobnym do opisanego w przykładzie III a i uzyskiwać kwas benzoesowy o wzorze 7, w którym T oznacza grupę karboksylową, zaś U oznacza grupę o wzorze -COORj, w którym Ri oznacza grupę metylową. Otrzymany kwas benzoesowy o wzorze 7 można przekształcać w związek wyjściowy - ester indolowy o wzorze 3, w którym U oznacza grupę o wzorze -COORj, przy użyciu sposobu podobnego do opisanego, na przykład w przykładzie IIIb.
Jak stwierdzono poprzednio związek o wzorze 1 wykazuje właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienu. Tak więc, właściwości antagonistyczne obejmują działania w odniesieniu do jednego lub więcej metabolitów kwasu arachidonowego, znanych jako leukotrieny, na przykład, C4, D 4 i/lub E4, które znane są jako silne środki spasmogenne (zwłaszcza w odniesieniu do płuc) powodują zwiększenie przepuszczalności naczyń oraz włączają się w proces patogenezy astmy i stanów zapalnych jak również szok endotoksyczny i szok traumatyczny. Związek o wzorze 1 użyteczny jest do zwalczania chorób wywołanych przez leukotrieny, w którym pożądana jest taka aktywność. Przykłady takich chorób obejmują, na przykład, uczuleniowe choroby płuc takie jak, astma, katar sienny, uczuleniowy nieżyt nosa oraz pewne choroby zapalne, takie jak, zapalenie oskrzeli, wyprysk alergiczny i wyprysk przemieszczający się, łuszczycy, jak również, choroby którym towarzyszy skurcz naczyniowy lub skurcz serca, takie jak, szok endotoksyczny lub szok traumatyczny.
Związek o wzorze 1 wykazuje silnie antagonistyczne działanie wobec leukotrienów i użyteczny jest w przypadkach gdy taka aktywność jest pożądana. Na przykład, związek o wzorze 1 jest cennym środkiem do stosowania jako standard farmakologiczny przeznaczony do prac badawczych oraz do standaryzacji nowych modeli chorobowych i w próbach badawczych nad nowymi środkami terapeutycznymi do zwalczania chorób, w których genezie biorą udział leukotrieny.
Jeśli związek o wzorze 1, stosuje się w celu zwalczania wymienionych powyżej chorób, to zwykle podaje się go w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, która obejmuje związek o wzorze 1, jaki określono powyżej, łącznie z rozcieńczalnikiem lub nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Kompozycja ta wybrana zostaje na podstawie wybranej drogi podawania. Kompozycje takie można wytwarzać przy użyciu konwencjonalnych sposobów, dodatków i środków wiążących i mogą one występować w różnych postaciach dawkowania. Na przykład, można je stosować w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin przeznaczonych do podawania doustnie, w postaci czopków do podawania doodbytniczo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do podawania dożylnie lub domięśniowo w iniekcji lub infuzji, w postaci aerozoli lub w rozpylaczach jako roztwory lub zawiesiny do podawania w inhalacjach oraz w postaci proszku łącznie z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, takim jak, laktoza, przeznaczonym do podawania przez wdmuchiwanie. Jeśli pożądaną jest stała postać związku o wzorze 1, to korzystnie stosuje się go w formie bezpostaciowej. Formę bezpostaciową można wytwarzać za pomocą dodawania kwasu solnego, jako wodnego roztworu kwasu, do roztworu soli sodowej związku o wzorze 1 w mieszaninie wodno-alkoholowej, na przykład, w mieszaninie metanolu i wody, w celu wytrącenia związku o wzorze 1.
Dla podawania doustnie w postaci tabletek lub kapsułek zwykle związek o wzorze 1 stosuje się w nich w ilości do 250 mg, najczęściej 5-100 mg. Podobnie w celu dożylnej lub domięśniowej iniekcji lub infuzji związek o wzorze 1 stosuje się w postaci jałowego roztworu lub zawiesiny zawierającej do 10% wagowo-wagowych, zwykle 0,05-5% wagowo-wagowych.
Dawka związku o wzorze 1 konieczna do podawania, zależy od parametrów znanym specjalistom, które obejmują drogę podawania, stopień rozwoju choroby, waga i wiek pacjenta. Jednak, zwykle związek o wzorze 1 ciepłokrwistym zwierzętom (w tym również ludziom) podaje się w dawce w zakresie, na przykład, 0,01 - 25 mg/kg, zwykle 0,1-5 mg/kg.
167 449
Właściwości antagonistyczne w odniesieniu do leukotrienu, związku o wzorze 1, bada się za pomocą standardowych testów. Tak więc, na przykład, właściwości te bada się in vitro przy użyciu standardowych pasków tchawicy świnek morskich metodą opisaną przez Krella w J. Pharmacol. Exp.Ther. 1979, 211, 436 oraz przedstawioną w europejskim opisie patentowym nr220066 i w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 859 692.
Selektywność działania związków jako antagonistów leukotrienu w przeciwieństwie do niespecyficznych depresantów mięśni gładkich można wykazać w wymienionym powyżej teście in vitro przy użyciu niespecyficznego środka spasmogennego, takiego jak, chlorek baru w stężeniu
1,5 X 10-3 molowym oraz w obecności indometacyny w stężeniu 5 X 10-e molowym.
Sposobem alternatywnym, antagonistyczne właściwości związku o wzorze 1 można badać in vitro w teście wiązania receptor-ligand opisanym przez Aharony'ego w Fed. Proc. 1987, 46, 691. Zgodnie z tym sposobem, frakcje membranowe zawierające receptory LTD4/E4, uzyskuje się z miąższu płuc świnek morskich, inkubuje w czasie 30 minut w temperaturze 22°C z 1 nanomolowym roztworem 3H-LTD4 w obecności lub bez badanego antagonisty. Specyficzne wiązanie, określone w warunkach w których zabezpiecza się przed enzymatycznym metabolizmem 3H-LTD4, określa się w wyniku odjęcia niespecyficznego wiązania określonego w obecności 1 - 2000 razy większego nadmiaru nieznaczonego LTD4 od totalnego wiązania 3H-LTD4. Każdą próbę wykonuje się dwa razy i wyniki (wartości Ki) są zwykle średnimi z szeregu takich pomiarów dla poszczególnych partii receptorów.
% hamowania uzyskany dla badanego antagonisty, w odniesieniu do wiązania kontrolnego (sam nośnik) wyraża się jako stosunek logarytmu stężenia molowego antagonisty do połowy wartości stężenia maksymalnego hamowania (IC50) określonego za pomocą komputerowej nieliniowej analizy najmniejszego kwadratu. Stałą wiązania (Ki) oblicza się następnie z wartości IC50, za pomocą równania Cheng-Prusoffa:
w którym [L] oznacza stężenie 3H-LTD4, zaś Kd stałą powinowactwa LTD4 do tego receptora, określone oddzielnie dla każdego rodzaju. (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).
Zwykle związki o wzorze 1 wykazują statystycznie znaczną aktywność jako antagoniści LTC4, LTD 4 i/lub LTE4 w jednym z opisanych powyżej testów przy stężeniu około 10_8molowym lub znacznie mniejszym. Na przykład, wartość pKi 9,4 jest zwykle typowa dla związku według przykładu II.
Aktywność jaką wykazują związki według niniejszego wynalazku będąca antagonistyczną w odniesieniu do leukotrienu można badać in vivo, przy użyciu zwierząt laboratoryjnych, na przykład, rutynowym testem aerozolowym na świnkach morskich opisanym przez Snydera i jego współpracowników, J. Pharmacol. Methods, 1988,19, 219. W tym teście obserwuje się szczególną użyteczność antagonistycznych właściwości w odniesieniu do leukotrienu, karbamoilowych pochodnych o wzorze 1. Zgodnie z tym testem świnkom morskim wstępnie podaje się badany związek w postaci roztworu w glikolu polietylenowym (zwykle 1 godzinę) przed aerozolowym wywołaniem leukotrienu LTD4 (wychodząc z 2 ml roztworu o stężeniu 30 mikrogramów/ml). Oddziaływanie badanego związku na średni czas rozpoczęcia leukotrienem wywołanych zmian w próbie oddychania (takiej jak, określanie początku zaburzeń oddechu) określa się w teście i porównuje z tym parametrem u kontrolnych nie poddawanych działaniu związku świnek morskich. Procentową wartość ochronnego działania związku badanego oblicza się na podsta.wie czasu upływającego do początku zaburzeń oddechu do jego wartości uzyskanej dla zwierząt kontrolnych. Zwykle wartość ED50 dla związku według przykładu II, po podaniu doustnie wynosi 1,1 mikromola/kg, przy czym nie stwierdza się jakichkolwiek działań ubocznych nawet po wielokrotnym zwiększeniu minimalnych dawek skutecznych. Dla porównania można przytoczyć wartość ED50, która dla związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę cyklopentylometylową, Ra oznacza
167 449 atom wodoru, Rd oznacza grupę metylową, Rc oznacza grupę metoksylową, zaś M oznacza grupę o wzorze -CO-NH-SO2-R6, w którym Re oznacza grupę 2-metylofenylową (przykład X w europejskim opisie patentowym nr 220 066), wynosi 19,2 mikromola/kg.
Wynalazek niniejszy ilustruje się poniższymi nieograniczającymi przykładami, w których poniżej zestawione określenia, jeśli nie podano inaczej, przyjmują znaczenia podane poniżej.
(i) temperaturę określa się w stopniach Celsjusza (°C), reakcje przeprowadza się w temperaturze pokojowej lub w temperaturze otoczenia, co oznacza temperatury w zakresie 18 - 25°C, reakcje wrażliwe na działanie powietrza lub wilgoci przeprowadza się w atmosferze obojętnej (argonu lub azotu), (ii) oddestylowywanie rozpuszczalnika przeprowadza się przy użyciu wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 paskali), przy temperaturze łaźni do 60°C, (iii) szybką chromatografię kolumnową przeprowadza się na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel (Art 9385), zaś chromatografię kolumnową normalną na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel 60 (Art 7734), przy czym te substancje uzyskuje się z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy, chromatografię cienkowarstwową (TLC) przeprowadza się na 0,25 mm warstwie żelu krzemionkowego GHLF na płytkach Analtech (Art 21521) uzyskiwanych z firmy Analtech, Newark, DE, St. Zjedn. Ameryki, chromatografię gazowo-cieczową (GLC) przeprowadza się na wytopionej, krzemionkowej, szklanej kolumnie kapilarnej o wymiarach 0,2 mm X 25 m, wypełnionej 5% fenylometylosilikonem jako fazą stacjonarną, z szybkością przepływu 0,7 ml/min, ze wzrostem temperatury w granicach 50°C w ciągu 5 minut i następnie 10°C/min do temperatury 275°C, temperatura injektora 225°C oraz temperatura detektora 275°C, z czasem retencji (Ir) określonym w minutach, (iv) zwykle, przebieg reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, zaś czas reakcji podaje się tylko w celu zilustrowania, (v) temperaturę topnienia podaje się jako wartość niekorygowaną, zaś (d) oznacza rozkład, temperatury topnienia podaje się dla substancji uzyskiwanych podanym sposobem, polimorfizm różnych preparatów o różnych temperaturach topnienia jest wynikiem izolacji substancji, (vi) wszystkie produkty końcowe były zasadniczo czyste według chromatografii cienkowarstwowej, wykazywały zgodny z wymaganiem wykres widma magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) oraz dane mikroanalizy elementarnej, (vii) wydajności podaje się tylko w celu ilustrowania, (viii) jeśli się je podaje, to dane widma magnetycznego rezonansu protonowego wyrażone są w wartościach 6 dla większości charakterystycznych protonów, podane w częściach na milion (ppm), przy użyciu tetrametylosilanu jako standardu wewnętrznego (TMS), przy 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz lub 400 MHz, stosując CDCh, DMSO-de lub CD3OD jako rozpuszczalniki, stosuje się następujące konwencjonalne skróty dla kształtu sygnałów, na przykład, s-singlet, d-dublet, m - multiplet, br szerokie itd., podaje się raczej obserwowane niż obliczone przesunięcia dla sygnałów złożonych, określenie „Ar“ oznacza grupę aromatyczną lub sygnał, pomiary nadmiaru enancjomerów (ee) wykonuje się za pomocą magnetycznego rezonansu 19F, przy użyciu chiralnego odczynnika - 2,2,2-trifluoro-1-(9-antrylo)etanolu-d11 (TFAE-dn), rezonans fluoru dla związku o wzorze 1 rozpuszczonego w CDCh, który występuje przy około -63,8 ppm, zaś dla CFCh przy
376,5 MHz wykazuje większe przesunięcie sygnałów dla izomeru -R niż dla sygnału izomeru-S, w obecności dodanego (R)-(-)-TFAE-dn, (ix) zmniijszone ciiś^i^r^i^ określa sżę w sk^^li al^ss^ll^ti^i^j w paskalach ((^^), (x) chemiczne symbole posiadają swe konwencjonalne znaczenia, zwykle symbole jednostek podaje się w układzie SI lub w jednostkach dopuszczonych do stosowania łącznie z układem SI (na przykład, 1, ml, g, mg, godzina, minuta), (xi) stosunki objętości określa się w odniesieniu do rozpuszczalników jako objętościowoobjętościowe, (xii) widmo masowe (MS) rejestruje się przy energii 70 elektronowoków w stanie chemicznej jonizacji lub przy wytrąceniu elektronu i zwykle podaje się w nich wartość jednego piku odpowiadającego jonowi macierzystemu.
Przykład I. Wyjściowy kwas benzoesowy uzyskuje się poniższym sposobem.
a) Wytwarzame 5-inddlo0r)bo0rylann bennylu.
167 449
Roztwór kwasu 5-indolrkarboksylowego (68,3 g), alkoholu benzylowego (64,9 g) i trifenylofosfiny (157,0 g) w tetrahydrofuranie (1,2 litra) oziębia się do temperatury 5°C i wkrapla do niego azodikarboksylan dietylu (90,0 g). Po zakończeniu dodawania całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 24 godzin i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość umieszcza się w eterze dietylowym (1 litr) i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje produkt w postaci syropu o barwie żółtej, który oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii, eluując kolejno mieszaninami chlorku metylenu i heksanu w stosunkach 1:2,1:1 i 2:1, uzyskując krystaliczny produkt o barwie żółto-białej. Substancję uciera się z mieszaniną heksanu i chlorku metylenu w stosunku 1:1 (300 ml), odsącza i uzyskuje 5indolokarboksylan benzylu w postaci ciała stałego o barwie białej (74,2 g/70%), o temperaturze topnienia 127 - 129°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCla): 5,39 (s, 2H, CH2), 6,61 (m, 1H, indol -H(2)), 8,56 (szerokie, 1H,NH).
b) Wytwarzanie 4t(5-benzyloksykarbonyloindolilot3tmetylo)-3-metoksybenzoesanu metylu.
Roztwór 5-indolokarboksylanu benzylu (86,8 g), 4-bromometylot3-metoksybenzoesanu metylu (89,5 g) i jodku potasu (57,4 g) w N,N-dimetyloformamidzie (900 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 10 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza z eterem dietylowym i wodą. Organiczną warstwę oddziela się i przemywa wodą. Wodne warstwy łączy się i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii szybkiej, eluuje następnie mieszaninami octanu etylu, heksanu i chlorku metylenu w stosunkach 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 i 10:40:50 i uzyskuje ^jodometyloGmetoksybenzoesan metylu (27,8 g), odzyskuje 5-indolokarboksylan benzylu (29,6 g) oraz surowy produkt w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (50,6 g). Odzyskany 5-indolokarboksylan benzylu (29,6 g) w N^N-dimetyloformamidzie (250 ml) poddaje się reakcji z 4-jodometylo-3metoksybenzoesanem metylu (29,8 g) w temperaturze 80°C w czasie 12 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje pozostałość o barwie ciemnej. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i trzykrotnie przemywa wodą. Warstwy wodne łączy się i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii, eluując kolejno mieszaninami octanu etylu, heksanu i chlorku metylenu w stosunkach 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 i 10:40:50 i uzyskuje kolejną porcję produktu w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (31,9 g). Połączone porcje surowego produktu (82,5 g) zawiesza się w eterze dietylowym (400 ml), ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 30 minut, oziębia i sączy w celu uzyskania
4-(5-benzyloksykarbonyloindolilo-3-metylo)-3tmetoksybenzoesanu metylu w postaci ciała stałego o barwie kremowej (46,1 g, 31%).
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (250 MHz, CDCI3): 3,84 (s, H, COOCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,14 (s, 2H, CH2), 5,35 (s, 2H, OCH2), 6,97 (d, 1H, indol-H(2)), 8,15 (szerokie, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, indol-H(4)).
c) Wytwarzanie 4-(5-benzyloksykarbrnylo-l-metylomdolilo-3tmetylo)-3-metoksybenzoesan metylu.
Roztwór 4-(5-benzyloksykarbonyloindrlilo-3-metylo)-3tmetoksybenzoesan metylu (46,1 g) w N^-dimetyloformamidzie (200 ml) dodaje się do zawiesiny wodorku sodowego (2,83 g) w N,Ndimetyloformamidzie (300 ml) w temperaturze 5°C w atmosferze azotu. Całość miesza się w czasie 30 minut w temperaturze 5°C i następnie poddaje działaniu jodometanu (16,6g) pozostawia w temperaturze pokojowej i całość miesza w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem (400 ml), rozcieńcza wodą (250 ml) i 1 normalnym kwasem solnym (250 ml). Otrzymany roztwór wodny ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 1 normalnym kwasem solnym, wodą i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość u^^^i^ia się w ciepłym eterze dietylowym i sączy uzyskując 4-(5-benzyloksykarbonylo-1-metyloindolilot3-metylo)-3-metoksybenzoesanu metylu w postaci ciała stałego o barwie kremowej (42,4 g, 89%).
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 3,75 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, COOCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, CH2), 5,36 (s, 2H, OCH2), 6,82 (s, 1H, indol-H(2)), 8,38 (d, 1H, indol-H(4)).
167 449
d) Wytwarzanie 4-(5-karboksy-1-metyloindolilo-3-metylo)-3-metoksybenzoesan metylu.
Roztwór 4-(5-benzyloksykarbonylo- 1-metyloindolilo-3-metylo)t3-metoksybenzoesan metylu (41,0 g) i kwasu mrówkowego (40 ml) w N^-dimetyloformamidzie (600 ml) poddaje się działaniu 10%o wagowo-wagowych palladu osadzonego na węglu (10 g) i wytrząsa w atmosferze wodoru (3,45 X 105 paskala) w czasie 24 godzin. Katalizator odsącza się przez warstwę ziemi okrzemkowej, z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje ciało! stałe o bawię bursztynowej . Ciało stałe uciera się w ciepłym eterze dietylowym i sączy uzyskując 4-(5-karboksy-ltmetyloindolilo-3metylo)-3tmetoksybensoesan metylu w postaci ciała stałego o barwie jasnoszarej (28,9 g, 88%), temperaturze topnienia 249-251°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (250 MHz, DMSO-de): 3,78 (s, 3H, NCH3), 3,64 (s, 3H, COOCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,09 (s, 2H, CH2), 7,12 (s, 1H, indol-H(2)), 8,16(s, 1H, indol-H(4)), 12,44 (szerokie, 1H, COOH).
4,4,4-trifluorot2-metylobutyloammę otrzymuje się sposobem następującym.
e) Wytwarzanie 3,3,3--riffuoro-1tmetylomaślanu etylu.
Roztwór diizopropyloaminy (19,5 ml) w tetrahydrofuranie (200 ml) w temperaturze 0°C poddaje się działaniu n-butylolitu (71 ml, 1,5 molowy roztwór w heksanie). Otrzymany roztwór miesza się w czasie 30 minut w temperaturze 0°C, po czym oziębia do temperatury -70°C. Roztwór 3,3,3-trifluoromaślanu etylu (14 ml) w tetrahydrofuranie (150 ml) powoli dodaje do roztworu diizopropyloamidku litowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -70°C w czasie 30 minut. W jednej porcji dodaje się roztwór jodometanu (11,5 ml) w tetrahydrofuranie, po czym usuwa łaźnię oziębiającą i mieszaninę reakcyjną pozwala na ogrzanie do temperatury pokojowej. Do całości dodaje się wodę i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa kwasem solnym (10%), wodą i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną ciecz o barwie ciemnożółtej oczyszcza się za pomocą destylacji i otrzymuje się 3,3,3-triifuoro-1-mety]omaślan etylu w postaci bezbarwnej cieczy (7,8 g, 46%), o temperaturze topnienia 125 - 128°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCb): 1,30 (m, 6H, CH3), CH2, CH3,2,15 (m, 1H, H-C(3)), 2,64 (m, 1H, H-C(3)), 2,72 (m, 1H, H-C(2)), 4,16 (q, 2H, OCH2).
f) Wytwarzanie kwasu 3,3,3-trifluoro-1tmeZylomasłowego.
Roztwór 3,3,3-triffuoro-1-metylomaślanu etylu (7,7 g) w metanolu (21 ml), tetrahydrofuranie (21 ml) i wodzie (8,4 ml) poddaje się działaniu monowodzianu wodorotlenku litowego (3,5 g). Całość miesza się w czasie 48 godzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalniki. Otrzymany roztwór wodny rozcieńcza się wodą i zakwasza 6 normalnym kwasem solnym. Wodny roztwór wyczerpująco ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując kwas 3,3,3-trifluoro-1metylomasłowy jako ciecz o barwie ciemnożółtej (6,5 g, 99%).
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCb): 1,34 (d, 3H, CH3), 2,18 (m, 1H, H-C(3)), 2,67 (m, 1H, H-C(3)), 2,74 (m, 1H, H-C(2)), 10,6 (szerokie, 1H,COOH).
g) Wytwarzanie amidu kwasu 3,3,3-trifluoro-1tmetylomasłowego.
Roztwór kwasu 3,3,3--rifluoro-1-metylomasłowego (6,5 g) w chlorku metylenu (42 ml) dodaje się do roztworu 1,1-karbonylodiimidazolu (7,5 g) w chlorku metylenu (40 ml). Po zakończeniu wydzielania gazu, całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 30 minut. Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i przepuszcza przez nią bezwodny amoniak w czasie 20 minut. Całość miesza się w czasie 18 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozcieńcza octanem etylu, przemywa 10% kwasem solnym, wodą i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Stałą pozostałość oczyszcza się za pomocą krystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu, uzyskując amid kwasu 3,3,3-trifluoro-1-metylomasłowego w postaci ciała stałego o barwie białej (4,4 g, 69%) o temperaturze topnienia 90,5 - 91,5°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCb): 1,30 (d, 3H, CH3), 2,13 (m, 1H, H-C(3)), 2,62 (m, 1H, H-C(3)), 2,71 (m, 1H, H-C(2)), 5,56 (szerokie, 2H, CONH2).
h) Wytwarzanie chlorowodorku 4,4,4-trifluoro-2-metylobutyloaminy.
Roztwór amidu kwasu 3,3,3--riffuoro-1-metylomasłooego (3,3 g) w eterze dietylowym (50 ml) dodaje się do ogrzewanej w temperaturze wrzenia zawiesiny wodorku litowoglinowego (1,2 g) w
167 449 w eterze dietylowym (50 ml) w takim tempie, że utrzymuje się mieszaninę w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin, oziębia do temperatury 0°C, reakcję przerywa za pomocą dodania wody (1,2 ml), po czym dodaje 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (1,2 ml) i wodę (3,6 ml). Otrzymaną zawiesinę sączy się, przesącz suszy nad siarczanem magnezowym i sączy. Poprzez przesącz przepuszcza się bezwodny chlorowodór w czasie 5 minut, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje chlorowodorek 4,4,4-trifluoro-2-metylobutyloaminy w postaci ciała stałego o barwie białej (3,3 g, 88%), o temperaturze topnienia 224-225°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, DMSO-d6): 1,04 (d, 3H, CH3), 2,81-2,60 (szerokie, 2H, NCH2), 8,29 (szerokie, 2H, NH2).
Chlorowodorek aminy uzyskuje się również poniższym sposobem alternatywnym.
i) Wytwarzanie kwasu 3,3,3-trifluoro-1-metylomasłowego.
Do heksametylodisilazanu sodowego (roztwór 0,945 molowy w tetrahydrofuranie) (667 ml, 0,63 mola) w tetrahydrofuranie (0,9 litra) w temperaturze -78°C, w atmosferze azotu, dodaje się do roztwór 3,3,3-trifluoromaślanu etylu (90,6 ml) w tetrahydrofuranie (100 ml). Całość miesza się w ciągu 1,5 godziny, po czym w czasie silnego mieszania dodaje się jodek metylu (112 ml), tak szybko jak to możliwe. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C, w czasie 2 godzin utrzymuje w tej temperaturze, po czym dodaje metanol (1 litr) i 1 normalny roztwór wodorotlenku litowego (1,2 litra), po czym mieszanie kontynuuje w czasie 48 godzin. Mieszaninę zakwasza się 2 normalnym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik w temperaturze 30°C. Po połączeniu z produktem oddzielnego przekształcenia 3,3,3-trifluoromaślanu etylu (97,79 g), po destylacji uzyskuje się kwas 3,3,3-trifIuoro-1-metylomasłowy (173,24 g, 96%) w postaci ciała stałego zmieszanego z cieczą, zanieczyszczony kwasem 3,3,3-trifluoromasłowym i kwasem 2,2dimetylo-3,3,3-trifluoromasłowym, o temperaturze wrzenia 48,0-108°C (pod ciśnieniem 9900paskali). Za pomocą chromatografii cieczowo-gazowej uzyskano wartość czasu retencji tR = 6,1 minut.
j) Wytwarzanie chlorku kwasu 3,3,3--riffuoro-1-metylomasłowego.
Do kwasu 3,3,3--rifluoro-1-metylomasłowego (172g) w chlorku metylenu (150ml) i N,Ndimetyloformamidzie (3,5 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu wkrapla się chlorek oksalilu (125 ml). Pozwala się aby temperatura wzrosła do temperatury otoczenia i całość miesza się w czasie 16 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, destylację prowadzi się przy użyciu koncentrycznej kolumny destylacyjnej (40 cm X 15 mm) i uzyskuje chlorek kwasu 3,3,3--riifuoro-1metylomasłowego) (około 99% czystości, 79,87 g, 42%) o temperaturze wrzenia 115,0-116,0°C) ciśnienie atmosferyczne, mierzone w temperaturze pokojowej jako 1017,4389- 10-1kPa). Za pomocą chromatografii cieczowo-gazowej wartość czasu retencji określono jako 5,04 minut. W widmie masowym MS(CI):139(M + H-HCl).
k) Wytwarzanie amidu kwasu 3,3,3-trifluoro-1-metylo-masłowego.
Do chlorku kwasu 3,3,3-triffuoro-1-metylomasłowego (35 g) w chlorku metylenu (300 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu wprowadza się metodą pęcherzykową amoniak w czasie 15 minut. Całość miesza się w czasie 1godziny w temperaturze 0°C i następnie w temperaturze otoczenia w czasie 16godzin,po czym dodaje 600 ml octanu etylu i mieszaninę w stosunku 1: 110% kwasu solnego i solanki (500 ml). Po oddzieleniu warstwy organicznej, wodną warstwę alkalizuje się za pomocą 1 normalnego wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozostałość łączy się z produktem identycznej reakcji. Połączone ciało stałe rozpuszcza się w octanie etylu (200 ml) i dodaje do heksanu (2 litry). Uzyskuje się amid kwasu 3,3,3-trifluoro-1-metylomasłowego (56,9 g, 91%) w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 90,5-91,5°C. Za pomocą chromatografii cieczowo-gazowej określa się czas retencji, tR= 12,04 minut, widmo masowe wykazuje MS(CI): 156 (M + H).
Analiza elementarna: dla wzoru C5H8F3NO: obliczono: C = 38,72%, H = 5,20%, N = 9,03%, znaleziono: C = 38,59%, H = 5,11%, N = 8,56%.
l) Wytwarzanie chlorowodorku 4,4,4-trifluoro-2-metylobutyloaminy.
167 449
Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (15,5 g) w eterze dietylowym (290 ml) dodaje się roztwór amidu kwasu 3,3,3-trifluoro- 1-metylomasłowego (31,74 g) w eterze dietylowym (0,5 litra) z taką szybkością aby utrzymać stan wrzenia. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin, po czym oziębia do temperatury 0°C, reakcję przerywa za pomocą dodania roztworu siarczanu sodowego i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę suszy się nad siarczanem sodowym i sączy przez warstwę ziemi okrzemkowej i przemywa eterem dietylowym. Przesącz poddaje się działaniu gazowego chlorowodorku (14,9 g, 0,409 mola) i następnie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i łączy z produktem z podobnej reakcji z amidem kwasu 3,3,3-trifluoro-1-metylo-masłowego (25 g). Po krystalizacji z chlorku metylenu i eteru dietylowego, a następnie ucieraniu z octanem etylu uzyskuje się chlorowodorek 4,4,4-trifluoro-2-metylobutyloaminy (51,35 g, 79%) w postaci ciała stałego o barwie jasnoróżowej, o temperaturze topnienia 224,5 - 225,5°C.
Widmo masowe (CI): 142(M + H-HCl).
Analiza elementarna: dla wzoru C5H11CIF3N: obliczono: C = 33,81%, H = 6,24%, N = 7,89%, znaleziono: C = 33,93%, H = 6,13%, N = 8,17%.
Przykład II. Wyjściowy kwas benzoesowy uzyskuje się sposobem poniższym.
a) Wytwarzanie kwasu 3,3,3-trifluoromasłowego.
Roztwór monowodzianu wodorotlenku litowego (324 g) w wodzie (1,8 litra) dodaje się do mieszanego roztworu 3,3,3-trifluoromaślanu etylu (436 g) w metanolu (2,0 litry) i bezwodnym tetrahydrofuranie (2,0 litry), po czym zawiesinę miesza w czasie nocy. Po oddestylowaniu z zawiesiny części rozpuszczalnika, pozostałość rozcieńcza się wodą i przemywa eterem dietylowym. Wodną warstwę zakwasza się 6 molowym kwasem solnym i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, zaś pozostałość destyluje w temperaturze 165 - 168°C uzyskując kwas 3,3,3-trifuoromasłowy (347 g, 95%) o temperaturze topnienia 27 - 30°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 2,33-2,57 (m, 2H, CF3CH), 2,66 (t, 2H, CH2COOH).
b) Wytwarzanie chlorku kwasu 3,3,3-trifluoromasłowego.
Dimetyloformamid (1,0 litr) i chlorek oksalilu (239 ml) dodaje się do oziębionego do temperatury 0°C roztworu kwasu 3,3,3-trifluoromasłowego (343 g) w bezwodnym chlorku metylenu (230 ml), po czym w czasie nocy ogrzewa do temperatury pokojowej. Chlorek metylenu oddestylowuje się, zaś pozostałość destyluje do uzyskania chlorku kwasu 3,3,3-trifluoromasłowego (328 g, 85%), temperatura wrzenia 103 - 106°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 2,47-2,64 (m, 2H, CF3CH2), 3,19 (t, H, CH2COCl).
c) Wytwarzanie (4R,5S)-4-metylo-3-(3,3,3--rrfuoropropylokarbonylo)-5-fenylo-2toksazolit dynonu.
Roztwór n-butylolitu (2,0 mole) w heksanie dodaje się do mieszanego roztworu (4R,5S)-( + )4tmetylo-5-fenylo-2-oksazolidynonu (353 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2500 ml) w temperaturze -78°C w obojętnej atmosferze. Roztwór miesza się w temperaturze -70°C w czasie 15 minut, następnie dodaje chlorek kwasu 3,3,3-trifluoromasłowego (320 g) w czasie 30 minut w temperaturze -60°C, mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w czasie nocy. Z mieszaniny oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza z eterem dietylowym i wodą. Warstwę eterową przemywa się 1 normalnym kwasem solnym, dwukrotnie solanką, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt (604 g, około 100%). Po przesączeniu przez warstwę 3000 ml żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną chlorku metylenu i heksanu w stosunku 1:1, uzyskuje się ciało stałe o barwie białej. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, uzyskując (4R,5S)-'4-metylo-3--3,3,3-trifuoropropylokarbonylo)-5t fenylo-2-oksazolidynon (519g, 86%), o temperaturze topnienia 93 - 95°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCh): 0,91 (d, 3H, CH3), 2,45 - 2,65 (m, 2H, CF3CH2), 3,18 - 3,40 (m, 2H, CH2CO), 4,78 (m, 1H, 4-H oksazolidynon), 5,70 (d, 1H, 5-H oksazolidon), 7,30-7,44 (m, 5H, Ar).
d) Wytwarzanie (4R,5S)-4-metylot3-((2R}-2-metylo-3,3,3-trifuoropropylokarbonylo)-5tfet nylo-2-oks:azolidynonu.
167 449
Do mieszanego roztworu amidku bis(trimetylosililowego) sodowego (1,9 mola) w tetrahydrofuranie (1900 ml) oziębionego do temperatury -40°C dodaje się roztwór (4R,5S)-4-metylo-3-(3,3,3trifluoropropylokarbonylo--5-fenylo-2-oksazolidynonu (517g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (800 ml) w obojętnej atmosferze. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -40°C w czasie dodatkowej połowy godziny. Do tej mieszaniny dodaje się jodometan (142 ml) w czasie około 15 minut, utrzymując wewnętrzną temperaturę w granicach -35°C do -30°C, po czym dodatkowo miesza w czasie dodatkowych 2 godzin w temperaturze -30°C i oziębioną mieszaninę reakcyjną wylewa do roztworu chlorku amonowego w wodzie (700 g w 2 litrach wody). Mieszaninę rozcieńcza się eterem dietylowym (1 litr) i rozdziela warstwy. Organiczną warstwę przemywa się 25% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego i solanką. Warstwę wodną ekstrahuje się mieszaniną chlorku metylenu i eteru dietylowego w stosunku 1:1 oraz chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje surowy produkt (595 g) w postaci oleju o barwie czerwonej. Produkt ten sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego (3000 ml) przy użyciu 1 - 5% octanu etylu w heksanie, jako eluatu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się ciało stałe o barwie białej (490 g) będące mieszaniną właściwego produktu, diastereomerycznie metylowanego produktu ubocznego i niemetylowanego związku wyjściowego. Po krystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu uzyskuje się (4R,5S)-4metylo-3-((2R)-2-metylo-3,3,3-trifluoropropylQkarbonylo)-5-fenylo-2-oksazolidynon (370 g, 68%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 68 - 70°C. Analiza metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej (Zorbax, żel krzemionkowy, 4,6 mm X 25 cm), mieszanina octanu etylu i heksanu w stosunku 1:9, szybkość przepływu 1,5ml/minutę, detekcja w nadfiolecie przy 254 nm (wykazała, że próbkę charakteryzuje czystość około 99%) objętość retencji 2,6). Ponowna krystalizacja tego ciała stałego o barwie białej, z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu, pozwala uzyskać próbkę analityczną ^R^Sj^-metylo^-^Rj-^-metylo^S^-trifluoropropylQkarbonylo)-5-fenylo-2-oksazQlidynonu (300 g, 55%) w postaci przezroczystych, bezbarwnych igieł o temperaturze topnienia 74,5-75°C.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCla): 0,89 (d, 3H, 4-CH3 z oksazolidynonu), 1,33 (d, 3H, CH (CHs)CO), 2,10-2,31(m, 1H, CF3CH2), 2,74-2,97 (m, 1H, CF3CH2), 4,03-4,17 (m, 1H, CHCO), 4,79 (m, 1H, 4-H z oksazolidynonu), 5,71 (d, 1H, 5-H z oksazolidynonu), 7,26 - 7,44 (m, 5H, fenyl), analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje 99,9% czystości.
Analiza elementarna: dla wzoru C15H16F3NO3: obliczono: C = 57,14%, H = 5,11%, N = 4,44%, znaleziono: C = 57,17%, H = 5,16%, N = 4,59%.
e) Wytwarzanie (R)-2-metylo-4,4,4-trii-uorobutanolu.
Wodorek litowo-glinowy (10,26 g) dodaje się do mieszanego roztworu (4R,5S)-4-metylo-3((2R)-2-meΐylo-3,3,3-trifluoropropylokarbonylo)-5--enylo-2-oksazolidynonu (28 g) w bezwodnym eterze dietylowym (200 ml) w temperaturze -20°C w obojętnej atmosferze, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury 0°C. Całość miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze 0°C, dodaje wodę (10,27 ml), 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (10,27 ml) i wodę (31 ml) i całość miesza w czasie 20 minut. Odsącza się sole i przemywa destylowanym eterem dietylowym. Roztwór eterowy suszy się węglanem potasowym i rozcieńcza pentanem. Wytrąca się (4R,5S)-( + )-4-metylo5-fenylo-2-oksazolidynon, który następnie izoluje się za pomocą sączenia. Przesącz destyluje się, uzyskując szereg frakcji. Pierwsza frakcja (temperatura łaźni do 60°C) zawierała pentan i eter dietylowy, druga frakcja (temperatura łaźni 60- 100°C) zawierała 12 g produktu w postaci oleju obejmującego mieszaninę o składzie 40:60 (R)-2-metylo-4,4,4--riΩuorobutanolu-1 (obliczonego jako 4,8 g alkoholu) oraz eter dietylowy, co stwierdza się metodą magnetycznego rezonansu protonowego. Uzyskaną pozostałość ogrzewa się na łaźni o temperaturze 85°C pod ciśnieniem 13330paskali i uzyskuje dodatkowo 7,2 g (R)-2-metylo-4,4,4--rif-uoQobulanolu-1 (łączna wydajność 12,0g, 94%).
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDO3-D2O): 1,06 (d, 3H, CH3), 1,41 (szerokie t, 1H, OH), 1,86-2,07 (m, 2H, CH(CHs) oraz jeden z CF3CH2,2,31-2,42 (m, 1H, jeden z CF3CH2), 3,49 (dd, 1H, jeden z CH2OH), 3,58 (dd, 1H, jeden z CH^OH).
f) Wytwarzanie (R)-2-(2-metylo-4,4,4--rii-uolΌbutylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu.
167 449
Ayodikprboksylph dietylu (15,4 ml) dodcje się do miesyphej i oyiębiohej do temperatury 0°C zcwiesind (R)-2-metyto-4,4,4-trifuorobutanolu-1 (około 12,0 g), ftclimidu (13,4 g) i trifehylofosfiny (23,7 g) w eterze dietylowym (około 6,5 g pctrz wdżej) i beywodhym tetrpyydrofurphie (110 ml). Ccłość ogrzewc się do temperatury pokojowej w czcsie nocy i dodctkowo mieszc w czcsie 8 godzin. Z miesypnihd oddestdlowuje się rozpuszcz^nik, do pozostcłości dodcje chlorek metylenu i otrzdmcną zcwiesinę sączy. Przesącz ocz/szozc się zc pomocą szyakiej cyromptogrpffi, eluując mieszcniną chlorku metylenu i hekscnu, uzyskując (R)-2-(2-metylo-4,4,4-trifIuorobutylo)-1Htiyoihdolo1 ^(^Hj-dion (17,1 g, 75%) w postcci cicłc stcłego o ac^ie aicłej, temperaturze topnienic 45 - 47°C.
Widmo mpghetycyhego rezoncnsu protonowego (400 MHz, CDCla): 1,08 (d, 3H, CH3), 1,94-2,07 (m, 1H, CF3C.H2), 2,14-2,31 (m, 1H, CF3CH2), 2,36-2,50 (m, 1H, CHCH3), 3,58 (dd, 1H, CH2N), 3,64 (dd, 1H, CH2N).
g) Wytwaczanie chlooowodorku (R)-2-metylo-4,4,4-trifluo-obutyloaminy.
Monowodyiph hydrpyyhy (3,1 ml) dodcje się do miesyphego roztworu (R)-2-(2-metylot4,4,4trifluorobutylo)-1Htiyoindolo-1,3(2H}-diohu (17,1 g) w beywodhym etcnolu (85 ml) i ogrzewc do temperctury wrzenic. Ccłość ogrzewc się w temperaturze wrzenic w czcsie 3 godzin, po czdm roztwór ozię^c się, dodcje etcnol (40 ml), po czdm roztwór ypkwpsyp do wcrtości pH 1, zc pomocą stężonego kwcsu solnego i sączy. Z przesączu oddestdlowuje się rozpuszcz^nik, zcś pozostcłość oczyszczc zc pomocą su^imcj przd temperaturze łczni 170°C, pod ciśnieniem 6,6ppskpli. Uyyskuje się chlorowodorek (R)-2-metylo-4,4,A-rifuorobutylopmihy w postcci cicłc stałego o acrwie aicłej (9,89 g, 88%) o temperaturze topnienic 187 - 191°C.
Widmo mcgnetycyhego rezoncnsu protonowego (300 MHz, DMSOtd6tD2O): 1,05 (d, 3H, CH3), 2,06-2,36(m, 2H, CF3CH2), 2,36-2,54(m, 1H, CHCH3), 2,73(dd, 1H, CH2N), 2,87(dd, 1H, CH2N), 8,20 (szerokie s,2H,NH2).
Przdkłcd III. Wytwpryphie (R)-3-metoksyt4-[1tmetylot5t(2tmetylo-4,4,4-trifuorobutylot kprbpmoilo)mdolilot3tmetylo]tNt(2-metylofenytosulfonyto)benypmidu.
Do mieszpnihy 4-(5-karaoksy-1 tmetyloihdolilot3tmetylo)-3tmetoksytNt(2tmetylofehylot sulfohdlo)behzpmidu (103,5 g), 4tdimetylopmihopirydyhy (112,4 g) i chlorowodorku 1t(3tdimetylot pminopropylo)-3-etytokarbodiimidu (51,8 g) w tetrphydrofurphie (2,0 litrc) mieszphej w czcsie godzin, dodcje się chlorowodorek (R)t2tmetdlo-4,4,4--trifIuorobutylopminy (42,6 g), po czdm ccłość mieszc się w czcsie nocy (około 18 godzin, reckcjc hieypkońcyohp) i ncstępnie ogrzewc w temperaturze wrzenic pod chłodnicą zwrotną w czcsie 2 godzin (reckojc ypkońcyohp). Mieszaninę reckcyjną ozię^c się, rozcieńczc octcnem etdlu (2 litry) pryemywp dwukrotnie 1 hormplhym kwcsem solndm i solcnką, susz/ ncd sicrczcnem mpgheyowym i oddestdlowuje rozpuszczclmk. Pozostcłość łączy się (138,6 g) z zcmeczyszczonym produktem uzyskcnym sposohem podoanym (28,0 g) i oczyszcza metodą szybkiej chromptograffi, eluując mieszamną chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku 1:0, 9:1 i 3:1. Uzyskuje się cicło stcłe, ktzre dwukrotnie uciera się z eterem i uzyskuje surowy związek tytułowy (135,2 g), ktzry krystalizuje się z etanolu (1,2 litrc) i ccetonu (0,3 litrc), przy czym uzyskcny roztwór zctężc się zc pomocą oddestylowywphip rozpuszczclnikp do objętości około 0,9 litrc, po czym pozostałość ozię^c w lodówce. Produkt odsączc się, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek (117,1 g, 65%) w postcci cicłc stałego, krystalicznego o acrwie aicłej i temperaturze topnienic 141,5-143,5°C.
Widmo mcgnetycznego rezoncnsu protonowego (300 MHz, DMSO-da): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0-2,2(m, 2H, CF3CH2), 2,3-2,5(m, 1H, CHCHa), 2,61 (s, 3H, ArCHa), 3,23(szerokiet, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCHa), 3,92 (s, 3H, OCHa), 4,07 (s, ArCHgAr'), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38-7,69(m, 6H), 7,72(d, 1H), 8,05(d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46(szerokiet, 1H, NHCO).
Anclizc elementarnc: dlc wzoru C31H32F3N3O5S: oHiozono: C = 60,48%, H = 5,24%, N = 6,83%, zncleziono: C = 60,47%, H = 5,27%, N = 6,67%.
Wyjściową pochodną 5-kprboksyihdolu uzyskuje się poniższym sposoaem.
c) Wytwatzopiz kwasw 4-(5-metoksykasbkpylOht-metyloindoiilo-3lm3tylo)-3-metoksyaenzoesowego.
Do roztworu 4t(5-metoksykprbonylo-1-metyloindolilot3tmetylo)t3tmetoksybenzoescn metylu (105,1 g) w tetrphydrofurphie (1,4 litrc) dodcje się metanol (450 ml) i dejonizowcną wodę (450 ml), po czym dodcje się równomolową ilość monowodyiphu wodorotlenku litowego (12,00 g). Ccłość mieszc się w czcsie 20 godzin, po czym zckwcszc do wcrtości pH 2, zc pomocą dodcwcnic
167 449 normalnego kwasu solnego (60 ml). Po oddestylowaniu rozpuszczalników organicznych wytrąca się surowy produkt (104,2 g), który odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt ten krystalizuje się za pomocą rozpuszczenia we wrzącym tetrahydrofuranie (600 ml) i dodania toluenu (około 1,2 litra), po czym zatężania uzyskanego roztworu do połowy. Roztwór ten oziębia się i miesza w czasie nocy, sączy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując w pierwszym rzucie 71,1 g. Po przeprowadzeniu drugiej podobnej krystalizacji uzyskanej substancji, z tetrahydrofuranu (500 ml) i toluenu (1 litr), otrzymuje się kwas 4-(5-mejokrykarbonylo-i-metyloindolilo-3metylo)-3-metoksybenzośsowego (58,3 g, 57,7%) w postaci ciała stałego o barwie białej.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, DMSO-de): 3,78 (s, 3H, NCH3), 3,83 (s, 3H, COOCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, Ar, CHaAr'), 7,17 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,43- 7,50 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
Ten sam kwas benzoesowy uzyskuje się podobnym sposobem, lecz oczyszczając za pomocą szybkiej chromatografii, eluując mieszaninami chlorku metylenu, tetrahydrofuranu i kwasu octowego, kolejno o składzie 1:0:0, 1:9:0 oraz 0:400:1. Następnie z odpowiednich frakcji izoluje się krystaliczny związek o temperaturze topnienia 228 - 229,5°C. Dodatkowe ilości kwasu benzoesowego (23,6g, wydajność 23,3%) jak również odzyskuje się zawrócone ilości dwuestru (11,5g), za pomocą zatężania i szybkiej chromatografii ługów macierzystych, stosując eluowanie mieszaninami, kolejno o składzie chlorek metylenu - tetrahydrofuran- 1:0, 3:1 oraz 2:1.
b) Wytwarzanie 4-(5-mejoksykarbonylo-1-mśtyloiedolilo-3-metylo)-3-metoksy-N-(2-metylofenylosulfonylo)eśnzamidu.
Do roztworu kwasu 4-(5-metoksykarboeylo-i-metyloiedolilo-3-metylo)-3-metoksybśnaoesowego (125,9 g) w tetrahydrofuranie (3 litry) uzyskanego za pomocą ogrzewania w temperaturze 50°C aż do całkowitego rozpuszczenia, a następnie oziębionego do temperatury pokojowej przy użyciu łaźni wodno-lodowej, dodaje się 4-dimetyloamieopirydynę (56,6 g) i chlorowodorek 1-(3dimetyloamieopropylo)-3-etylokareodiimidu (102,4 g), po czym całość miesza się w czasie jednej godziny. Do mieszaniny dodaje się 2-metylobśeaenosulfoeamid (67,1 g), po czym całość miesza w czasie około 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (2 litry) i przemywa dwukrotnie 1 normalnym kwasem solnym i trzykrotnie solanką, aż do zobojętnienia, po czym wodne ekstrakty ponownie przemywa octanem etylu. Połączone roztwory octanowe suszy się nad siarczanem magnezu, częściowo oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje zawiesinę ciała stałego w octanie etylu (około 0,5 litra), przechowuje w lodówce w czasie nocy. Oddziela się ciało stałe w postaci osadu o barwie jasnoróżowej (158,5 g, 88%), zasadniczo czysty na chromatogramach cienkowarstwowych). Osad rozpuszcza się w gorącym tetrahydrofuranie (1,5 litra), sączy gorący roztwór, rozcieńcza octanem etylu (2 litry) i ogrzewa oddestylowując rozpuszczalnik aż do uzyskania końcowej objętości 2,5 litra. Otrzymuje się pierwszy rzut 4-(5-metoksykarbonylo-1-metyloin(105,5g), (59%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia
211-21 S^ylo^enzamidu
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (250 MHz, DMSO-d6): 2,60 (s, 3H, ArCH3),
3,76 (s, 3H, NCH3), 3,82 (s, 3H, COOCH3), 3,92 (s, 3H, ArOCHs), 4,04 (s, 2H, ArCHaAr'), 7,17 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38- 7,58 (m, 6H), 7,75 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H).
Uzyskać można również dwa dodatkowe rzuty (35,5 g, 20%) i surowy produkt (39,5 g) po zatężeniu ługów macierzystych.
c) Wytwarzanie 4-(5-karboksy-1-metylomdolilo-3-mśtylo)-3-metoksy-N-(2-metylofeeylosulfonylo)bśnaamidu.
Mieszaninę 4-(5-metoksykareonylo-1 -mśtyloindolilo-3-mśtylo)-3-metoksy-N-(2-metylofśnylosulfonylo)bśnzamidu (130,0g), tetrahydrofuranu (1 litr) i roztwór 1normalny wodorotlenku sodowego (1 litr) ogrzewa się do temperatury około 60°C w czasie nocy, po czym poddaje działaniu dodatkowej porcji roztworu 1 normalnego wodorotlenku sodowego (200 ml) i ogrzewa w czasie 5 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, zakwasza 6 normalnym kwasem solnym (250 ml) i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octanowy trzykrotnie przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje ciało stałe, które suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C i otrzymuje 4-(5-karboksy-1mśtyloiedolilo-3-mśtylo)-3-metoksy-N-(2-mśtylofśnylosulfoeylo)-benaamid (12,9 g, 100% przy liczeniu na wodzian o zawartości wody odpowiadającej 0,45 cząsteczki na 1 mol) o temperaturze topnienia 255 - 257°C.
167 449
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, DMSO-de): 2,60 (s, 3H, ArCHa),
3,76 (s, 3H, NCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 2H, ArCH2Ar'), 7,15 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,397,51 (m, 5H), 7,58(sz^i^<^^i^et, 1H), 7,72(dd, 1H), 8,03(dd, 1H), 8,14(d, 1H).
Analiza elementarna: dla wzoru C26H24N2OeS · 0,45H2O: obliczono: C = 62,37%, H = 5,01%, N = 5,60%, znaleziono: C = 62,60%, H = 5,03%, N = 5,52%.
4-(5-t^<^ 1 -metyloindolilot3-metylo)t3-metoksybenzoesan metylu zastosowan y w niniejszym przykładzie w części a. powyżej, można otrzymywać z 5-indolokarboksylanu metylu i 4tbromometylo-3-metoksybenzoesanu metylu, przy użyciu sposobu podobnego do opisanego powyżej w przykładzie I.b., po czym metylowanie przeprowadza się sposobem podobnym do opisanego powyżej w przykładzie I.c. Za pomocą estryfikacji kwasu 4-(5-karboksy-l-metyloindolilo-3tmetylo)-3tmetoksybenzoesowego, za pomocą metanolu i chlorku acetylu uzyskuje się 4t(5-metoksykarbonylo-1tmetyloindolilot3tmetylo)t3-metoksybenzoesan metylu, który następnie sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego, eluując chlorkim metylenu w ciągłym ekstraktorze, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość uciera z eterem i uzyskuje produkt o temperaturze topnienia 138- 139°C.
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych, a mianowicie 3-metoksy-4-[1metylo-5-(2-metylo-4,4,‘4trifluorobutylokarbamoilo)indolilo-3-metylo}-N-(2-metylofenylosulfonylo)benzamidu lub jego soli dopuszcznej do stosowania w farmacji, znamienny tym, że 2-metylo-4,4,4trifluorobutyloaminę acyluje się za pomocą 4-(5-karboksy-1-metyloindolilo-3-metylo)-3-metoksy-N-(2-metylofenylosulfonylo)benzamidu w obecności czynnika odwadniającego lub reakcji poddaje się reaktywną pochodną wymienionego karboksyindolu, przy czym jeśli pożądany jest związek w zasadniczo enancjomerycznie czystej postaci, to reakcję prowadzi się przy użyciu zasadniczo enancjomerycznie czystej substancji wyjściowej lub rozdziela się optycznie czynne postacie przy użyciu konwencjonalnych metod a jeśli pożądana jest sól dopuszczona do stosowania w farmacji to wytworzony 3-metoksy-4-[1-metylo-5-(2-metylo-4,4,‘4triifuorobutylokarbamoilo)indolilo-3-metylo]-N-(2-metylofenylosulfonylo)benzamid poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, zdolną do utworzenia kationu dopuszczonego do stosowania w farmacji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wyjściową 2-metylo-4,4,4trifluorobutyloaminę w zasadniczo czystej postaci (R).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898927981A GB8927981D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Carbamoyl derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167449B1 true PL167449B1 (pl) | 1995-09-30 |
Family
ID=10667774
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90304868A PL167449B1 (pl) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PL |
| PL90288184A PL166516B1 (pl) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamollowych PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90288184A PL166516B1 (pl) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamollowych PL PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0432984B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0822849B2 (pl) |
| KR (1) | KR100192999B1 (pl) |
| CN (1) | CN1025786C (pl) |
| AP (1) | AP192A (pl) |
| AT (1) | ATE163641T1 (pl) |
| AU (1) | AU642182B2 (pl) |
| BG (2) | BG60015B2 (pl) |
| CA (1) | CA2031897C (pl) |
| CZ (1) | CZ282068B6 (pl) |
| DE (1) | DE69032083T2 (pl) |
| DK (1) | DK0432984T3 (pl) |
| ES (1) | ES2112832T3 (pl) |
| FI (1) | FI95029C (pl) |
| GB (2) | GB8927981D0 (pl) |
| GR (1) | GR3026279T3 (pl) |
| HR (1) | HRP930326B1 (pl) |
| HU (2) | HU210441B (pl) |
| IE (1) | IE904448A1 (pl) |
| IL (1) | IL96621A (pl) |
| MY (1) | MY106363A (pl) |
| NO (1) | NO174198C (pl) |
| PL (2) | PL167449B1 (pl) |
| PT (1) | PT96154B (pl) |
| RO (1) | RO108562B1 (pl) |
| RU (1) | RU2002740C1 (pl) |
| SI (1) | SI9012330A (pl) |
| SK (1) | SK614690A3 (pl) |
| TW (1) | TW219329B (pl) |
| YU (1) | YU48218B (pl) |
| ZA (1) | ZA909898B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59103389D1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-12-08 | Ciba Geigy Ag | Substituierte Indole. |
| GB9020338D0 (en) * | 1990-09-18 | 1990-10-31 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| ES2050611B1 (es) * | 1992-10-08 | 1994-12-16 | Ici Plc | Una nueva forma fisica de un derivado de carbamoilindol con propiedades antagonistas de leucotrienos. |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| WO1996008496A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazolopyridazines process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
| US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
| JP2008515971A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | デコード ジェネティクス イーエイチエフ | 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物 |
| ES2395929T3 (es) * | 2005-02-25 | 2013-02-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuestos de indol para tratar trastornos respiratorios |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524152A (en) * | 1982-12-30 | 1985-06-18 | Pennwalt Corporation | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| AU609704B2 (en) * | 1985-10-17 | 1991-05-09 | Ici Americas Inc. | Indole and indazole ketosulphone leukotriene antagonists |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| GB8906032D0 (en) * | 1988-04-14 | 1989-04-26 | Ici America Inc | Hetera-aliphatic carboxamides |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
-
1989
- 1989-12-11 GB GB898927981A patent/GB8927981D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-10 IE IE444890A patent/IE904448A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 PL PL90304868A patent/PL167449B1/pl unknown
- 1990-12-10 DK DK90313373T patent/DK0432984T3/da active
- 1990-12-10 NO NO905327A patent/NO174198C/no unknown
- 1990-12-10 AU AU67917/90A patent/AU642182B2/en not_active Ceased
- 1990-12-10 YU YU233090A patent/YU48218B/sh unknown
- 1990-12-10 RU SU04831920A patent/RU2002740C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 SI SI9012330A patent/SI9012330A/sl unknown
- 1990-12-10 AP APAP/P/1990/000230A patent/AP192A/en active
- 1990-12-10 BG BG093426A patent/BG60015B2/bg unknown
- 1990-12-10 EP EP90313373A patent/EP0432984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 AT AT90313373T patent/ATE163641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 HU HU908137A patent/HU210441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 CA CA002031897A patent/CA2031897C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-10 CZ CS906146A patent/CZ282068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 PL PL90288184A patent/PL166516B1/pl unknown
- 1990-12-10 MY MYPI90002157A patent/MY106363A/en unknown
- 1990-12-10 BG BG095502A patent/BG50606A3/xx unknown
- 1990-12-10 ES ES90313373T patent/ES2112832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 RO RO146517A patent/RO108562B1/ro unknown
- 1990-12-10 IL IL9662190A patent/IL96621A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DE DE69032083T patent/DE69032083T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 SK SK6146-90A patent/SK614690A3/sk unknown
- 1990-12-10 GB GB9026797A patent/GB2238790B/en not_active Revoked
- 1990-12-10 ZA ZA909898A patent/ZA909898B/xx unknown
- 1990-12-11 FI FI906084A patent/FI95029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 CN CN90110406A patent/CN1025786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 PT PT96154A patent/PT96154B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 JP JP2419290A patent/JPH0822849B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 KR KR1019900020547A patent/KR100192999B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 TW TW079110705A patent/TW219329B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 HR HRP-2330/90A patent/HRP930326B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00183P patent/HU210877A9/hu unknown
-
1998
- 1998-03-05 GR GR980400270T patent/GR3026279T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL167449B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PL | |
| JPH01311063A (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| US8536342B2 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
| US4353911A (en) | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow | |
| HU196168B (en) | Process for producing tetrahydronaphthaline derivatives | |
| US4906757A (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid | |
| CA2056065C (en) | Preparation of 3-alkylated indoles | |
| US5334765A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| Bratton et al. | Synthesis of novel 3‐and 5‐substituted indole‐2‐carboxamides | |
| HU212936B (en) | Process for producing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine | |
| EP0337765B1 (en) | Acylsulfonamide derivatives of alpha-carbocyclyltoluic acids used as leukotriene antagonists | |
| JP4061333B2 (ja) | ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体 | |
| US5095038A (en) | Carbocyclic compounds useful as leukotriene antagonists | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| HK1003830B (en) | Carbamoyl derivatives | |
| HU195232B (en) | Process for production of derivatives of pirrol-2-acetyl-amin-acid and medical preparatives containing them |