CZ614690A3

CZ614690A3 - 3-methoxy-4-£1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl|-n-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide, pharmaceutically acceptable salt thereof, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ614690A3
Application number: CS906146A
Authority: CZ
Inventors: Robert Toms Jacobs
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1997-05-14
Also published as: HU908137D0; KR100192999B1; YU233090A; IL96621A0; HRP930326B1; EP0432984A2; NO174198B; ZA909898B; HU210877A9; GB8927981D0; GB9026797D0; EP0432984B1; GB2238790B; NO174198C; FI906084A; ATE163641T1; HK1003830A1; SK614690A3; DK0432984T3; IE904448A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových karbamoylových derivátů a zejména nových 5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indolových derivátů, které antagonizují farmakologické účinky metabolitů na bázi kyseliny arachidonové, známých jako leukotrieny (tyto vlastnosti budou dále označovány jako leukotrienové antagonistické vlastnosti). Uvedené nové deriváty jsou použitelné všude tam, kde je tento typ antagonismu žádoucí. Takové sloučeniny tedy mohou být použitelné při léčení těch onemocnění, jejichž chemismus zahrnuje uvedené leukotrieny, například při léčení alergických nebo zánětlivých onemocnění anebo při léčení endotoxických nebo traumatickýách šokových stavů. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové deriváty a určené pro léčení uvedených onemocnění, způsoby jejich použití a způsoby přípravy a meziprodukty pro získání uvedených nových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 220 066 je popsána skupina karbamoylových heterocyklických sloučenin, která zahrnuje 5-karbamoylindolové deriváty obecného vzorce la

Rd

ve kterém mimo jiné

R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomu uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo několik fluorových substituentu,

Ra představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rc znamená atom vodíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Rd představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a

M znamená zbytek vzorce -CO.NH.SO₂R⁶, ve kterém

R^s představuje arylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, která může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, aminoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nově zjištěno, že obzvláště vhodné leukotrienové antagonistické vlastnosti máji nové karbamoylové deriváty uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém R¹ znamená 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylovou skupinu, přičemž ostatní uvedené symboly mají výše uvedený význam.

Předmětem vynálezu je 5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indolový derivát vzorce I

CH.

CF-

(i;

H

N

v racemické formě nebo ve formě v podstatě čistého enantiomeru, zejména v (R)-formě, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Vzhledem k tomu, že 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoylová skupina obsahuje asymetricky substituovaný atom uhlíku, existuje sloučenina obecného vzorce I v opticky aktivní nebo racemické formě a může být také v této formě izolována. Tato sloučenina může vykazovat polymorfii a může mít formu solvátů. Vynález tedy zahrnuje racemickou nebo

TODr.-

opticky aktivní nebo polymorfní formu anebo solvát sloučeniny vzorce I anebo směsi těchto forem, která, popřípadě které mají leukotrienové antagonistická vlastnosti, přičemž je ze známého stavu techniky velmi dobře známo, jak takovou opticky aktivní formu připravit /například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek/ a jak stanovit uvedené leukotrienové antagonistické vlastnosti dále popsanými standardními testy. Může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorce I ve formě, která je charakterizovaná jako forma obsahující například 953, 98¾ nebo 99¾ enantiomerní přebytek /R/-formy.

Je výhodné, když 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoylová skupina má opticky aktivní /S/-formu.

V připojených příkladech jsou popsány specifické formy sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto formy mohou být použity ve formě volné kyseliny nebo ve formě odpovídající farmaceuticky přijatelné soli.

Jakožto příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí lze uvést soli vytvořené s bázemi, které tvoří fyziologicky přijatelný kationt, jakým je alkalický kov /zejména lithium, sodík nebo draslík/, kov alkalických zemin /zejména vápník nebo hořčík/ nebo hliník, anebo amonné soli, stejně jako soli připravené s vhodnými organickými bázemi, jakými jsou zejména triethylamin, morfolin,

-,6piperidin a triethanolamin.

Sloučenina vzorce I může být připravena postupy, které jsou velmi dobře známé pro přípravu strukturně analogických karboxylových sloučenin. Způsoby přípravy výše uvedeným způsobem definované sloučeniny vzorce I spadají rovněž do rámce vynálezu. Sloučenina vzorce I múze být připravena:

A/ reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce

/11/ ve kterém T znamená karboxylovou skupinu /tato sloučenina bude dále označována jako kyselina benzoová obecného vzorce II/ s 2-methylbenzensulfonamidem v přítomnosti dehydratačního činidla nebo reakcí reaktivního derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II s 2-methylbenzensulfonamidem nebo jeho solí.

-.Λ Tak například volná kyselina benzoová obecného vzorce II může být uvedena v reakci s vhodným dehydratačním činidlem, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid nebo

1-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimid, nebo s jeho hydrochloridem nebo hydrobromidem, případně společně s organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin, a s 2-methylbenzensulfonamidem v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například v přítomnosti methylen chloridu, při teplotě v teplotním rozmezí například od 10 do 50 °C, výhodně při teplotě okolí nebo při teplotě blízké teplotě okolí.

Alternativně může být reaktivní derivát kyseliny benzoové obecného vzorce II, například halogenid uvedené kyseliny /například chlorid kyseliny/, anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny /například vytvořený z kyseliny Ν,Ν-difenylkarbamové a kyseliny benzoové obecného vzorce II reakcí sodné soli posledně uvedené kyseliny s N,N-difenylkarbamoylpyridiniumchloridem/ uveden v reakci se solí alkalického kovu /jakým je zejména lithium, sodík nebo draslík/ 2-methylbenzensulfonamidu, výhodně při teplotě okolí nebo teplotě blízké teplotě okolí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo methylenchlorid.

Kyselina benzoová obecného vzorce II /kde T znamená karboxylovou skupinu/ může být získána rozkladem vhod- ,e něho esteru kyseliny obecného vzorce II /T znamená C'0Qr\ kde R*¹ znamená odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce; tato sloučeninu bude dále uváděna jako ester kyseliny benzoové obecného vzorce II/. Uvedenou ochrannou skupinou může být například fenylová skupina, benzylové skupina nebo alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku případně nesoucí acetoxylový substituent nebo substituent tvořený alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Konkrétně může být uvedená ochranná skupina tvořena například methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, acetoxymethylovou skupinou, methoxymethylovou skupinou, 2-methoxyethylovou skupinou, methylthiomethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo benzylo•v vou skupinou. S výhodou Rⁿ znamená methylovou skupinu.

Rozklad uvedeného esteru kyseliny benzoové obecného vzorce II může být proveden libovolným vhodným postupem známým z organické chemie. Výhodnou metodou pro rozklad esteru kyseliny benzoové obecného vzorce II je reakce tohoto esteru s vhodnou bází, jak je to například popsáno v připojeném příkladu 1 /stupeň f/. V případě, že se použije tato metoda, potom se rezultující kyselina benzoová obecného vzorce II /T znamená karboxylovou skupinu/ nejdříve získá ve formě odpovídající soli báze použité pro hydrolýzu, přičemž může být izolována jako taková nebo může být převedena na volnou kyselinu konvenčním postupem pro převod soli na odpovídající například spočívat v reakci jakou je například kyselina sírová.

volnou kyselinu, který může s vhodnou silnou kyselinou, chlorovodíková nebo kyselina

Sloučenina vzorce I může být také připravena:

B/ Acylací 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu s karboxylovou kyselinou vzorce III

/111/ ve kterém U znamená karboxylovou skupinu /tato sloučenina bude dále uváděna jako kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III/ v přítomnosti dehydratačního činidla nebo s reaktivním derivátem kyseliny indolkarboxylová obecného vzorce III. Odborníkovi' v daném oboru je zřejmé, že použitím racemického 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu se získá racemický karbamoylový derivát obecného vzorce I a že poί

-χužití 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaniinu, který je v podstatě enantiomerně čistý, povede k odpovídajícímu karbamoylovému derivátu vzorce I, který je rovněž v podstatě enantiomerně čistý.

Tak například kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III může být uvedena v reakci s vhodným dehydratačním činidlem, jakým je například 1-/3-dimethylaminopropyl/3-ethylkarbodiimid, nebo jeho hydrochloridem nebo hydrobromidem, případně společně s organickou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin, a s 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminem nebo jeho solí, zejména s hydrochloridem nebo hydrobromidem, případně společně s organickou bází, například s 4-dimethylaminopyridinem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě například •v rozmezí od 10 do 85 °C, například v tetrahydrofuranu při teplotě 67 °C nebo při teplotě blízké 67 °C.

Alternativně může být jako acylační činidlo použit reaktivní derivát kyseliny indolkarboxylová obecného vzorce III, například halogenid kyseliny /jako například chlorid kyseliny/, anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny /zejména připravený s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin/ nebo nižší alkylester /jako například methylester/, výhodně společně s inertním .‘Γ

-χ rozpouštědlem nebo ředidlem, jakým je například dichlormethan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan.

Kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, může být získána rozkladem vhodného indolesteru obecného vzorce III, ve kterém U znamená COOR³, kde R³ znamená odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce /tato sloučenina bude dále uváděna jako indolester obecného vzorce III/, například fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně nesoucí acetoxylový substituent nebo substituent tvořený alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Konkrétně R*⁵ například znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methylthiomethýlovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. S výhodou R*J znamená methylovou a benzylovou skupinu.

Rozklad indolesteru obecného vzorce III může být proveden libovolným vhodným postupem známým v organické chemii. Výhodná metoda rozkladu uvedeného indolesteru obecného vzorce III spočívá v reakci tohoto esteru s vhodnou bází, jak je to například popsáno v příkladu 3 /stupeň c/.

V případě, že se použije tato metoda, potom se rezultující kyselina indolkarboxylová obecného vzorce III, ve kterám U znamená karboxylovou skupinu, nejdříve získá ve for mě odpovídající soli báze použité pro hydrolýzu, přičemž může být izolována jako taková nebo může být převedena na volnou kyselinu konvenčním postupem pro převod soli na volnou kyselinu, například reakcí s vhodnou silnou kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina.

Nový 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin_/a to jak v racemické formě, tak i ve formě v podstatě čistého enantiomeru, zejména v /R/-formě /výhodně izolovaný jako adiční sůl kyseliny, například hydrochlorid/ a způsob jeho přípravy rovněž spadají do rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že uvedený amin je použitelný jako chemický meziprodukt. Tento nový amin může být připraven v racemické nebo opticky aktivní formě z kyseliny 4,4,4-trifluormáselné nebo jejího esteru, například ethylesteru, jak je to popsáno v příkladové části. V příkladu 1 /stupně g až j a k až u/ jsou popsány dva obdobné postupy přípravy racemického 2methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochloridu. Příprava opti' ky aktivního /R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu izolovaného ve formě hydrochloridu za použití pomocného chirélního činidla /4R,5S/-/+/-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu je popsána v příkladu 2 /stupně a až g/.

V případě, že je žádoucí připravit v podstatě enantiomerně čistou sloučeninu vzorce I, potom může být tato f'.'

sloučenina připravena z enantioměrně čistých výchozích materiálů, jak to již bylo popsáno výše, nebo oddělením požadované opticky aktivní formy za použití konvenčních postupů. V případě, že je získána sloučenina vzorce I a je žádoucí získat její farmaceuticky přijatelnou sůl, potom může být tato farmaceuticky přijatelná sůl získána reakcí sloučeniny vzorce I s vhodnou bází, která poskytuje fyziologicky přijatelný kationt.

Výchozí látky potřebné pro výše uvedené postupy mohou být připraveny postupy, které jsou zvoleny ze skupi ny zahrnující standardní techniky organické chemie, techniky, které jsou analogické s technikami pro přípravu již známých, strukturně podobných sloučenin a techniky, které » jsou analogické s výše popsanými postupy a postupy popsanými v připojených příkladech.

Výchozí látky vzorců II a III mohou být výhodně připraveny z kyseliny indol-5-karboxylové / obecný vzorec IV

H

ve kterém U znamená karboxylovou skupinu/. Kyselina obecného vzorce IV, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, může být takto esterifikována konvenční metodou za vzniku odpovídajícího esteru obecného vzorce IV, ve kterém U znamená skupinu COOR^, kde R^ má výše uvedený význam. Ester obecného vzorce IV, ve kterém U znamená COOR³ může být substituován v poloze 3 indolu za použití alfa-bromesteru obecného vzorce V

BrC

/V/

ve kterém T znamená skupinu COOR^¹ a R^ má výše uvedený výz nam, za použití metody, která je analogická s metodou popsanou v příkladu 1 /stupeň b/ za vzniku odpovídajícího diesteru obecného vzorce VI

y.

ve kterém T znamená skupinu COOR a U znamená skupinu COOR³. Alfa-bromester obecného vzorce V může být připraven

-χ konvenční metodou, například metodou popsanou ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 220,066 a v patentu US 4,859 692. Diester obecného vzorce VI může být převeden na odpovídající diester obecného vzorce VII

alkylací v poloze 1 indolu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1 /stupeň c/, a konvenčního alkylačního činidla, jakým je například methyl jod id.

Selektivní konverzí esterové skupiny obecného vzorce COOR³ na karboxylovou skupinu může být diester obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COOR^¹ a U znamená COOR³, převeden na odpovídající kyselinu indolkarboxylovou obecv.

ného vzorce VII, ve kterém T znamená COORⁿ a U znamená karboxylovou skupinu. Tak například diester obecného vzorce

Η Ví

VII, ve kterém T znamená COOR , kde R znamená methylovou skupinu a U znamená COOR³, kde R³ znamená benzylovou skupinu,

může být převeden na odpovídající kyselinu indolkarboxylovou obecného vzorce VII, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu a T znamená COOR , kde Rⁿ znamená methylovou skupinu, hydrogenolýzou benzylové skupiny za použití metody, která je analogická s metodou popsanou v příkladu 1 /stupeň d/. Rezultující kyselina indolkarboxylová obecného vzorce VII může být převedena na odpovídající výchozí ester kyseliny benzoové obecného vzorce II, ve kterém T znamená COORⁿ za použití postupu, který je analogický s postupem, který byl výše uveden pod odstavcem B, například postupem popsaným popsaným v příkladu 1 /stupeň e/ a v příkladu 2 /stupeň h/. Je samozřejmé, že použití racemického

2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu vede k racemickému esteru kyseliny benzoové obecného vzorce II a že použití v podstatě enantiomerně Čistého aminu vede k v podstatě enantiomerně čistému esteru kyseliny benzoová obecného vzorce

II.

Alternativně selektivní konverzí esterové skupiny obecného vzorce COOR*¹ na karboxylovou skupinu může být diester obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COOR*¹ a U znamená COOR^, převeden na odpovídající kyselinu benzoovou obecného vzorce VII, ve kterém T znamená karboxylovou skupinu a U znamená COOR^. Tak například dimethylester obecného vzorce VII, ve kterém T znamená COORⁿ a U znamená COOR^J, přičemž jak R, tak i íP znamená methylovou skupinu, může být selektivně hydrolyzován postupem, který je analo4 _t c

->ΐgický s postupem popsaným v příkladu 3 /stupeň a/, za vzniku kyseliny benzoové obecného vzorce VII, ve kterém T znamená karboxylovou skupinu a U znamená COOR³, kde R³ znamená methylovou' skupinu. Rezultujíci kyselina benzoová obecného vzorce VII může být převedena na výchozí indolester obecného vzorce III, ve kterém U znamená COOR³,za použití postupu, který je analogický s postupem uvedeným v odstavci A, například postupem uvedeným v příkladu 3 /stupeň b/.

Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém T znay.

mená karboxylovou skupinu nebo skupinu COOR ,a to jak v racemické formě nebo ve formě v podstatě čistého enantiomeru, .jsou novými sloučeninami a spadají také do rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že jsou použitelné jako chemické meziprodukty. V případě, že je žádoucí získat výchozí látku obecného vzorce II ve formě v podstatě čistého enantiomeru, potom je zřejmé, že tento výchozí produkt může být připraven za použití v podstatě enantiomerně čistého 2methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu, zatímco racemický výchozí produkt může být na požadovanou enantiomerní formu rozštěpen vhodnou konvenční metodou.

o

Jak již bylo uvedeno, vykazuje sloučenina obecného vzorce I leukotrienové antagonistické vlastnosti. Tato sloučenina tedy antagonizuje alespoň jeden z účinků metabolitů kyseliny arachidonové, známých jako leukotrieny, například C^, a/nebo E^, které jsou známé jako silné spasmogeny /zejména v plicích/, a zvyšuje takto vaskulární permeabilitu; uvedené metabolity mají souvislost s patogenesí astma a zánětů, jakož i s patogenesí endotoxického a traumatického šoku. Sloučenina obecného vzorce I je tedy použitelná při léčení onemocnění, souvisejících s leukotrieny, kdy je žádoucí antagonizovat účinek právě uvedených leukotrienů. Taková onemocnění zahrnují například alergické plicní choroby, zejména astma, sennou rýmu a alergickou rinitidu, a některá zánětlivá onemocnění, zejména bronchitidu, ektopické a atopické ekzémy a lupénku, jakož i vasospastické kardiovaskulární choroby a stavy endotoxických a traumatických šoků.

Sloučenina obecného vzorce I je silným leukotrienovým antagonistem a je tedy použitelná všude tam, kde je tento typ antagonismu žádoucí. Sloučenina obecného vzorce I je například cenná jako farmakologický standard pro vývoj a standardizaci nových chorobových modelů a testů, pro použití při vývoji nových terapeutických přípravků a pro léčení onemocnění souvisejících s leukotrieny.

V případě, že se sloučenina obecného vzorce I po

ÍS užije k léčení jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění, potom se tato sloučenina obecně používá ve formě vhodného farmaceutického přípravku, který obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž takový farmaceutický přípravek má formu vhodnou pro zvolený způsob podání. Takové farmaceutické přípravky spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Mohou být získány konvenčními postupy za použití obvyklých excipientů a pojív a mohou být v rozličných dávkových formách. Tak například, mohou mít formu tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí v případě perorálního podání, formu čípků v případě rektálního podání, formu sterilních roztoků nebo suspenzí v případě podání formou intravenózních nebo intramuskulárních injekcí nebo infuzí, formu aerosolů nebo mlžných roztoků nebo suspenzí v případě podání prostřednictvím inhalací a formu prášků v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, například v kombinaci s laktozou, pro podání insulfací.

Jestliže je žádoucí pevná forma sloučeniny obecného vzorce I, potom může být výhodné použití amorfní formy, které může být připravena přidáním vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, k roztoku sodné soli sloučeniny obecného vzorce I ve směsi alkoholu a vody, například ve směsi methanolu a vody, za účelem vysrážení sloučeniny obecného vzorce I.

Pro perorální použití může být výhodné použita tableta nebo kapsle obsahující až 250 mg /a obvykle 5 až 100 mg/ sloučeniny obecného vzorce I. Obdobně může být pro intravenózní nebo intramuskulární injekci nebo irrfuzi s výhodou použit sterilní roztok nebo suspenze obsahující až 10 % /a obvykle 0,05 až 5 %/ sloučeniny obecného vzorce I.

Podaná dávka sloučeniny se bude nezbytně měnit podle známých zásad, kdy se bere v úvahu způsob podání, v

stupen vážnosti léčené choroby a hmotnost a věk pacienta. Obecně však bude sloučenina obecného vzorce I podávána teplokrevnému živočichovi /jakým je zejména člověk/ v takovém množství, že se přijatá dávka bude například pohybovat v rozmezí od 0,01 do 25 mg/kg /a obvykle v rozmezí od 0,1 do 5 mg/kg/.

Leukotrienové antagonistická vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I mohou být demonstrovány použitím standardních testů. Tak například tyto vlastnosti mohou být demonstrovány in vitro použitím standardní preparace průdušnice morčete, popsané Krell-em v J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 43č a v evropské patentové přihlášce 220 066; tato preparace je rovněž popsána v patentu US

S59 692.

Selektivita účinku sloučenin v roli leukotrienových antagonistu na rozdíl od nespecifických depresantních činidel hladkých svalů může být demonstrována provedením výše uvedeného postupu in vitro za použití nespecifického spasmogenu, tvořeného chloridem barnatým v koncentraci 1,5 x 10”^M, v přítomnosti indomethacinu v koncentraci 5 x 10”^M.

Alternativně mohou být antagonistické vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I demonstrovány in vitro použitím testu využívajícího vazby receptor-ligand a popsaného Aharony-m v Ped. Proč., 1987, 46, 691. Při tomto tes tu se připraví membránové frakce obsahující receptory z parenchymu plic morčete a tyto se inkubují po dobu 33 minut při teplotě 22 °C s InM ^H-LTD^ v nepřítomnosti nebo přítomnosti testovaného antagonistu. Specifická vazba stanovená za podmínek, které brání enzymatickému metabolismu ^H-LTD^ je výsledkem celkové vazby ^H-LTD^ mi nus nespecifická vazba stanovená v přítomnosti 1-2000-násobného přebytku neznačeného LTD^. Každý test je duplikován a výsledky /hodnoty Ki/ jsou obvykle průměrem několika takových stanoveních v individuálních receptorových šaržích.

Procentická inhibice testovaným antagonistem vzhle dem ke kontrolní vazbě /samotné vehikulum/ je vyjádřena

r.J — z

jako zlomek logaritmické koncentrace /antagonistu, v mólarních jednotkách/ a poloviční maximální inhibice /IC~~/ stanovené počítačem prováděnou nelineární analýzou nejmenších čtverců* Vazebná konstanta /Ki/ se potom vypočte z IC^q Cheng-Prusoff-ovou. rovnicí :

' ^IC50 _Ki = - , <L 7 1 + -Kd ve které Γϊ,Ι je koncentrace ^H-LTI)^ a Kd je afinitní konstanta LTL^ k tomuto receptoru stanovená separátně pro každou šarži / 3iochem. Pharmacol., 1973, 22, 30993108/.

Obecně lze konstatovat, že testované sloučeniny obecného vzorce I vykazovaly v jednom z výše uvedených testů statisticky významnou účinnost v roli antagonistů —8

LTC^, LTD^ a/nebo LTE^ při koncentraci asi 10 M nebo ještě mnohem nižší. Tak například pro sloučeninu z příkladu 2 byla stanovena hodnota pKi rovná 9,4.

Účinnost sloučenin v roli leukotrienových antagonistů může být rovněž demonstrována in vivo na pokusných zvířatech, například použitím rutinního aerosolového testu s morčetem, popsaného 3nyder-em a kol. v J. FharmacOl. Methods, 1988, 19, 219. Při tomto testu mohou být demonstro vány obzvláště užitečné leukotrienová antagonistické vlastnosti karbamoylových derivátů obecného vzorce I.

Podle tohoto testu se morčata předdávkují testovanou sloučeninou ve formě roztoku v poly/ethylenglykolu/ před /obvykle jednu hodinu/ aerosolovou aplikací leukotrienu LTD^/vychází se od 2 ml roztoku o koncentraci 33/Ug/ml/, načež se zaznamená účinek testované sloučeniny na průměrnou dobu, při které se změní charakter dýchání pokusných zvířat, Ak-terážto/změna je iniciována aplikovaným leukotrienem /počátek dusnosti/, a uvedený účinek se srovná s účinkem na pokusná zvířata, která nebyla předdávkována testovanou sloučeninou.

Procentická ochrana způsobená testovanou sloučeninou se vypočte ze zpoždění počátku dušnosti oproti nepředd&vkovaným kontrolním pokusným zvířatům. Při perorálním podání byla pro sloučeninu obecného vzorce I z příkladu 2 stanovena dávka ED^q rovná 1,1yumol/kg, přičemž ani při několikanásobném zvětšení této minimální účinné dávky nebyly na pokusných zvířatech pozorovány žádná nežádoucí vedlejší účinky. Za účelem srovnání byla pro sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená cyklopentylmethylovou skupinu, Ra znamená vodík, Rd znamená methylovou skupinu, Rc znamená methoxylovou skupinu a M znamená zbytek obecného vzorce -C0.NH.S0₂R^, ve kterém z“

R znamená 2-methylfenylovou skupinu /sloučenina z příkladu 10 evropské patentové přihlášky 220 066/ stanovena perorální dávka.ED^q rovná 1 9,2/umol/kg.

V následující části popisu bude vynález ilustrován pomocí konkrétních příkladů provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a které vlastní rozsah vynálezu vynálezu, vymezený patentovými nároky, nikterak neomezují. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak :

1/ teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia /°C/; jednotlivé operace se provádí při pokojové nebo okolní teplotě, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C; reakce, které jsou choulostivé na přítomnost vzduchu nebo vlhkosti se provádí pod inertní /dusíkovou nebo argonovou/atmosférou;

2/ odpařování rozpouštědel se provádí za použití vakuové rotační odparky /630 až 4000 ?a; 4,5-30 mm Hg/s teplotou lázně až 60 °C;

3/ vysoko výkonná tlaková chromatografie se

provádí na silikagelu Merck /druh 9385/ a sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu 60 Merck /druh 7734/i /tyto materiály byly získány od firmy S. Merck, Darmstadt, Spolková republika Německo/; chromatografie na tenké vrstvě /TLC/ byla prováděna na silikagelových deskách GHLF /druh 21521/ Analtech 0,25 získaných od firmy Analtech, Newark, DE, USA; plynokapalinová chromatografie /GLC/ byla prováděna v koloně se ztavenými kapilárami

-JE z křemenného skla 0,2 x 25 m se zakotvenou fází tvořenou 5= fenylmethylkremíkem a při průtoku 0,7 mL/min a teplotním programu sušárny: 50 °C po dobu 5 minut a potom zvýšení na 275 °C rychlostí 10 °C/min; injektorová teplota je rovna 225 °C a detektorová teplota je rovna 275 °C; retenční doby jsou uvedeny /t_R/ v minutách;

4/ průběh reakcí byl sledován chromatografii na tenké vrstvě a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci;

5/ teploty tání jsou nekorigované a /d/ znamená rozklad produktu; uvedená teploty tání jsou teplotami tání produktů, připravených popsaným způsobem; může zde docházet k uplatnění polymorfie, což se může projevit tím, že se při některých přípravách izolují produkty s odlišnými teplotami tání;

6/ všechny finální produkty byly shledány čistými prostřednictvím chromatografie na tenké vrstvě a měly uspokojující nukleární magnetickorezonanční spektra a mikroanalytické údaje;

7/ výtěžky produktů jsou uvedeny pouze pro ilustraci;

8/ jsou-li uvedeny údaje nukleární magneticko rezonanční analýzy, potom jsou tyto údaje ve formě delta-hodnot pro hlavní diagnostické protony, vyjádřených v částech per milion /ppm/ vzhledem k tetramethylsilanu /TI.IS/ použitému jako vnitrní standard, a stanovených při 80 MHz, 253 MHz, 303 MHz nebo 400 MHz za použití CDCl^, DMSO-d^ nebo CD^OD jakožto rozpouštědla; pro tvar signálu byly použity konvenční zkratky, například s znamená singlet, d znamená dublet, m znamená multiplet, br znamená široký, atd.; jsou uvedeny pozorované /spíše než vypočtené/ posuny komplexních signálů; kromě toho Ar znamená aromatickou skupinu nebo signál; měření enantiomerního přebytku /ee/ bylo provedeno nukleárním magnetickorezonančním spektrem za použití chirálních činidel, přičemž v daném případě je tímto chirálním činidlem 2,2,2-trifluor-1-/9-anthryl/ethanol-d^ /TFAS-d^/; fluorová rezonance pro sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěnou v CDCl-j, která se ukazuje při asi -63,8 ppm z CFCl^ v případě, že se měření provádí při 376,5 ϊ-Hz, demonstruje větší posun signálu pro /R/-isomer než pro signál /S/-isomeru v přítomnosti přidaného /R/-/-/-TFAS-d₁₁;

9/ snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pa; ostatní tlaky jsou uvedeny jako změřené tlaky v barech;

10/ použité chemické symboly mají jejich obvyklá významy; je použito symbolů v souladu s mezinárodním systémem jednotek SI /například 1, ml, g, mg, h, min/; kromě toho bylo použito těchto zkratek: v /objem/, w /hmotnost/, mp /teplota tání/, bp /teplota varu/

11/ rozpouátědlové poměry jsou uvedeny v poměrech objem:objem;

a

12/ hmotová spektra /MS/ se vztahují k elektro nové energii 70 elektronvoltů v chemickém ionizačním systému /Cl/ nebo v elektronovém impaktním systému /ΞΙ/; obecně jsou uvedeny pouze píky priřaditelné k mateřské mu iontu.

Příklad 1

3-Methoxy-4-/~ 1-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamid

Roztok kyseliny 3-methoxy-4-/“l-methyl-5-/2-methyl

4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl__7benzoové

/- r /250 mg/, 4-dimethylaminopyridinu /69,6 mg/, 1-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /127 mg/ a 2-methylbenzensulfonamidu /95>4 mg/ v methylenchloridu /5 ml/ se míchá pod dusíkovouatmosférou po dobu 24 hodin. Tato směs se potom zředí methylenchloridem, promyje 10 ó vodným roztokem kyseliny chlorovodíková a odpaří. F.ezultující růžově zbarvená pěna se rozpustí v methylenchloridu /5 ml/, získaný roztok se zfiltruje přes membránový filtr /0,45 mikrometru/ a filtrát se vysráží přidáním hexanu /50 ml/. Pevný podíl se izoluje filtrací k získání požadované sloučeniny ve formě bleděrůžováhé prášku.

Výtěžek produktu: J69,2 mg /57 %/',

M.

teplota tání: 147/149 °C.

Elementární analýza ^C31^H32^F3^N3°5^S vypočteno nalezeno

C/5é/	H/;6/
60,4S	5,24
60,39	5,60

N/.V

6,63

6,59

Výchozí kyselina benzoová se připraví následujícím způsobem:

Stupeň a

Benzylindol-5-karboxylát ::

- >0'

Roztok kyseliny indol-5-karboxylová /68,3 g/, benzylalkoholu /64,9 g/ a trifenylfosfinu /157,0 g/ v tetrahydrofuranu /1,2 1/ se ochladí na teplotu 5 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku po kapkách přidá diethylazodikarboxylát /90,0 g/. Po ukončení přídavku dikarboxylátu se získaná směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se potom míchá po dobu 24 hodin, načež se odpaří. Zbytek se vyjme diethyletherem /1 1/ a zfiltruje. Filtrát se odpaří k získání žlutého sirupu, který se vyčistí vysoko výkonnou tlakovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustavy postupně použijí směsi hexanu a methylenchloridu v objemových poměrech 2:1, 1:1 a 1:2 k získání nažloutlého pevného produktu. Tento produkt se rozetře se směsí hexanu a methylenchloridu v objemovém poměru 1:1 /300 ml/ a směs se zfiltruje k získání benzylindol-5-karboxylétu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: J4,2 g /70 %/;

«V* o teplota tání: 127?129 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

5,39 /s, 2H, CHg/,

6,61 /m, 1H, indol-H/2//,

8,56 /sir., 1H, NH/.

Stupeň b

Me thyl-4-/5-ben zyloxykarbony1i nd ol-3-ylme thyl/-3-me thoxybenzoét

Roztok benzylindol-5-karboxylátu /86,8 g/, methyl4-brommethyl-3-methoxybenzoátu /89,5 g/ a jodidu draselného /57,4 g/ v N,N-dimethylformamidu /900 ml/ se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 hodin. Rezultující reakční směs se potom odpaří a rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Vodné podíly se sloučí a extrahují diethyletherem. Sloučený organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí tlakovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustavy postupně použijí směsi ethylacetátu, hexanu a methylenchloridu v objemových poměrech 0;1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 a 10:40:50 k získání methyl-4jodmethyl-3-methoxybenzoátu /27,8 g/, rekuperovaného benzylindol-5-karboxylátu /29,6 g/ a surového produktu ve formě žlutohnědé pevné látky /50,6 g/. Zpracování rekuperovaného benzylindol-5-karboxylátu /29,6 g/ v N,N-dimethylformamidu /250 ml/ methyl-4-jodmethyl-3-methoxybenzoá tem /29,8 g/ při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin a následné odpaření poskytne temný zbytek, který se rozpustí v diethyletheru a promyje třikrát vodou. Vodné podíly se sloučí a extrahují diethyletherem. Sloučený organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí tlakovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustavy postupně použijí směsi ethylacetátu, hexanu a methylenchloridu v objemových poměrech 0:1:1, 2:48:53, 5:45:50 a 10:40:50 k získání dalšího podílu surového produktu ve formě žlutohnědé pevné látky /31,9 g/. Sloučený surový produkt /82,5 g/ se suspenduje v diethyletheru /400 ml/, suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, načež se ochladí a zfiltruje k získání methyl-4-/5-benzyloxykarbonylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu ve formě pevného produktu majícího zbarvení slonová kosti.

Výtěžek produktu: 46,1 g /31 #/.

Farciélní nukleární magnetickorezonanční /250 MHz, CDC1₃/ 3,84

3,88

4.14 5,35 6,97

8.15 8,37

spektrum:
/s,	3H,	CO/H/,
/s,	3H,	CCH/,
/s,	2H,	CH/,
/s,	2H,	OCH/,
/d,	1H,	indol-H/2//
/šiř	·.,	1H, NH/,
/s,	1H,	indol-H/4//

Stupeň c

Ke thyl-4-/5-benzyloxykarbonyl-1-me thylind ol-3-ylmethyl/3-me thoxybenzoét v’ —

- 3Í K roztoku methyl-4-/5-benzyloxykarbonylindol-3ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /46,1 g/ v Ν,Ν-dimethylformamidu /209 ml/ se přidá kaše hydridu sodného /2,63 g/ v N,N-dimethylformamidu /300 ml/ při teplotě 5 °C pod atmosférou dusíku. Získaná směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, načež se k ní přidá jodmethan /16,6 g/, nechá se ohřát na pokojovou teplotu a míchá se po dobu 16 hodin. Tato reakční směs se potom nalije na směs ledu a vody /400 ml/, získaná směs se zředí vodou /250 ml/ a 1N kyselinou chlorovodíkovou /250 ml/. Rezultující vodný roztok se potom extrahuje ethylacetátem.

Sloučený organický extrakt se promyje /1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozetře s teplým diethyletherem a zfiltruje k získání methyl-4-/5-benzyloxykarbonyl-1 -methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu ve formě pevného produktu mající zbarvení slonové kosti. Výtěžek produktu: 42,4 g /69 %/.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 KHz, CDC1₃/ 3,75 /s, 3H, NCH₃/,

3,67 /s, 3H, CO₂CH₃/,

3,90 /s, 3H, OCH₃/,

4,12 /s, 2H, CH₂/,

5,36 /s, 2H, OCH₂/,

6,62 /s, 1H, indol-H/2//, 8,38 /d, 1H, indol-H/4//.

Stupeň d

Methyl-4-/5~karbonyl-1 -methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát

K roztoku methyl-4-/5-benzyloxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /41,0 g/ a kyseliny mravenčí /40 ml/ v N,N-dimethylformamidu /600 ml/ se přidá 10% palladium na aktivním uhlí /10 g/ a získané směs se třepe pod atmosférou vodíku /3,45 baru/ po dobu 24 hodin. Katalyzátor se potom odstraní filtrací přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří k 'získání jantarově zbarveného pevného produktu. Tento pevný produkt se potom rozetře s teplým diethyletherem a směs se zfiltruje k získání 4-/5^-karboxy-1 -methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu ve formě světle šedého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 28,9 g /88 %/;

íň _o teplota tání: 249/*251 C.

Partiální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/250 MEz, DMSO-dg/ 3,78 /s, 3H, MC^/,

3,64 /s, 3H, CO₂CH₃/,

3,93 /s, 3H, OCH₃/,

4,09 /s, 2H, CHg/,

7,12 /s, 1H, indol-H/2//,

8,16 /s, 1H, indol-H/4//,

12,44 /šiř., 1H, CO₂H/.

Stupen e

Methyl-3-methoxy-4-/~ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7benzoát

Roztok methyl-4-/5-karboxy-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /2,0 g/, 4-diaethylaminopyridinu /0,71 g/, 1 -/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /1,3 g/, triethylaminu /1,0 ml/ a 1,4,4-trifluor-2-methylbutylaminhydrochloridu /1,2 g/ v methylenchloridu /28 ml/ se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se potom zředí methylenchloridem, promyje /10¾ kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Rezultující pěna mající zbarvení slonové kosti se vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořená směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 k získání methyl3-methoxy-4-/~ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7benzoátu ve formě bílého prášku.

Výtěžek produktu: _2,2 g /82 ”6/:

teplota tání: 168/173 °C.

-XParciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDCl^/ 1,12 /d, 3H, CHCH^/,

2,00 /m, 1H/,

2,22 /m,2H/,

3,34-3,52 /m, 2H, NCH₂/,

3,75	/s,	3H,	NCH₃/,
3,90	/s,	3H,	CO₂CH₃/,
3,93	/s,	3H,	OCH₃/,
4,13	/s,	2H,	ch₂/,
6,21	/t,	1H,	NH/,
6,82	/s,	1H,	indol-H/2//,
8,02	/s,	1H,	indol-H/4//.

Kyselina 3-methoxy-4-/~ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7benzoová

K roztoku methyl-3-methoxy-4-/~1-methyl-5-/2-methyl -4 ,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7benzoátu /0,64 g/ v methanolu /3,5 ml/, tetrahydrofuranu /3,5 ml/ a vodě /1,3 ml/ se přidá monohydrát hydroxidu lithného /0,34 g/. Získaná směs se míchá po dobu 18 hodin, načež se organická rozpouštědla odpaří. Rezultující vodný roztok se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou.

s> ec

-XVyloučená bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua k získání kyseliny 3-methoxy-4/” 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol3-ylmethyl__7benzoová ve formě bílého prášku.

Výtěžek produktu: 0,55 g /88 %/·

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-dg/ 1,00 /d, 3H, CHCH-j/,

3,21 /m, 2H, NCHg/,

3,76 /s, 3H, NCH₃/,

3,91 /s, 3H, 0CH₃/, 4,07 /s, 2H, CH₂/,

7,15 /m, 2H, ArH/,

7,46 /m, 3H, ArH/,

7,63 /dd, 1H, ArH/,

8,10 /d, 1H, ArH/,

8,44 /t, 1H, NHCO/.

4,4,4-Trifluor-2-methylbutylamin, který byl použit ve stupni e, se připraví následujícím způsobem:

Stupeň g

Ethyl-4,4,4-trifluor-2-methylbutyrát

K roztoku dlisopropylaminu /19,5 ml/ v tetrahydrofuranu /200 ml/ se při teplotě 0 °C přidá n-butyllithium /71 ml, l,5i!v hexanech/. Re zul tují cí roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se ochladí na teplotu -70 °C. K lithiumdiisopropylamidovámu roztoku se pomalu přidá roztok 4', 4,4-trifluorbutyrátu /14 ml/ v tetrahydrofuranu /150 ml/ a rezultující směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 30 minut. V jediná dávce se přidá roztok jodmethanu /11,5 ml/ v tetrahydrofuranu, chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se potom zchladí vodou a odpaří. Zbytek se rozpustí v methylsichloridu, roztok se promyje /10¾ kyselinou chlorovodíkovou,, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Eezultující bleděžlutá kapalina se vyčistí destilací k získání ethyl-4,4,4-trifluor-2-methylbutyrátu ve formě bezbarvé kapaliny.

Výtěžek produktu: 7,8 g /46 %/',

Of* teplota varu: 125/128 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDCl-j/ 1,30 /m, 6H, CHpCHgCHy/,

2.15 /m, 1H, H-C/3//,

2,64 /m, 1H, H-C/3//,

2,72 /m, 1H,· H-C/2//,

4.16 /q, 2H, OCH₂/.

Stupeň h

Kyselina 4,4,4-trifluor-2-methylmáselná

K roztoku ethyl-4,4,4-trifluor-2-methylbutyrátu /7,7 g/ v methanolu /21 ml/, tetrahydrofuranu /21 ml/ a vodě /8,4 ml/ se přidá monohydrát hydroxidu lithného /3,5 g/· Získaná směs se míchá po dobu 48 hodin, načež se odpaří organická rozpouštědla. Rezultující vodný roztok se zředí vodou a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se zcela extrahuje ethylacetétem. Sloučený organický extrakt se potom promyje /vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří k získání kyseliny 4,4,4-trifluor-2-methylmáselné ve formě bleděžlutého kapalného produktu.

Výtěžek produktu: 6,5 g /99 $/.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDCl-j/ 1,34 /d, 3H, CH^/,

2,18 /m, 1H, H-C/3//,

2,67 /m, 1H, H-C/3//,

2,74 /m, 1H, H-C/2//,

10,6 /áir., 1H, CO₂H/.

Stupeň i

- '4< 4,4,4-Trifluor-2-methylbutyramid

Roztok kyseliny 4,4,4-trifluor-2-methylmáselné /6,5 g/ v methylenchloridu /42 ml/ se přidá k roztoku

1,1-karbonyldiimidazolu /7,5 g/ v methylenchloridu /40 ml/. Po ukončení vývoje plynu se reakční směs zahřívá po dobu 30 minut na teplotu zpětného toku. Směs se potom ochladí na pokojovou teplotu, načež se skrze ní probuolává po dobu 20 minut bezvodý čpavek. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje /10ě kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Pevný zbytek se vyčistí rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu k získání 4,4,4trifluor-2-methylbutyramidu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 4,4 g /69 %/; oít teplota tání: 90,5/91,5 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CLC1₃/ 1,30 /d, 33, CH^/,

2,13 /m, 1H, H-C/3//, 2,62 /m, 1H, H-C/3//,

2,7 + /m, 1H, H-C/2//,

5,56 /Sir., 2H, CONř^/.

Stupeň j

4,4,4-Trifluor-2 -methyl butylaminhydrochlorič

Roztok 4,4,4-trifluor-2-methylbutyran - lu /3,3 g/ v diethyletheru /53 ml/ se přidá k refluxova -é kaši lithiumaluminiumhydridu /1,2 g/ v diethyletheru /53 ml/ v množství nezbytném k zachování zpětného toku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C a ;?stupně promyje vodou /1,2 ml/, 1vodným roztokem h droxidu sodného /1,2 ml/ a opětovně vodou /3,6 ml/. ??zultující suspenze se zfiltruje. Získaný filtrát se vy. áí nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Skrze takto zíí .aný filtrát se putom probublává po dobu 5 minut bezvodý c .orovodík, načež se odpaří rospouš-tSdlo k získání 4,4,4-crifluor-2methylbutylaminhydrochloridu ve formě bílého pevneho produktu.

Výtěžek produktu: 3,3 g /68 #/> oií o teplota tání: 224/225 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/330 MHz, DMSO-dg/ 1,04 /d, 3H, CHýS

2,81-2,60/šir. ,2H,NCH₂/ 8,29 /Šiř., 2H, NHg/.

Aminhydrochlorid použitý ve stupni e může být alternativně připraven následujícím způsobem:

Stupeň k

Kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluormáselná

K hexamethyldisilazanu sodnému /0,945 M v tetrahydrofuranu/ /667 ml, 0,63 molu/ v tetrahydrofuranu /0,9 1/ se při teplotě -78 °C a pod atmosférou dusíku přidá roztok ethyl-4,4,4-trifluorbutyrátu /90,6 ml/ v tetrahydrofuranu /100 ml/. Po 1,5 hodinovém míchání se k intenzivně míchané směsi přidá methyl jodid /112 ml//a to pokud možno co nejrychleji. Eeakční směs se potom ohřeje na lázni udržované na teplotě 0 °C a na této lázni se potom ponechá po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá methanol /1 1/ a 1 N roztok hydroxidu lithného /1,2 1/ a směs se potom míchá ještě po dobu 48 hodin. Eeakční směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Sloučená organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří při teplotě 30 °C. Po sloučení s produktem ze separátních konverzí ethyl-4,4,4-trifluorbutyrátu /97,79 g/ se destilací získá kyselina 2methyl-4,4,4-trifluormáselná.

Výtěžek produktu: 173,24 g /96 &/.

Produkt má polotekutou formu a hnědé zbarvení a je znečištěn kyselinou 4,4,4-trifluormáselnou a kyselinou 2,2 dimethyl-4,4,4-trifluormáselnou.

Teplota varu produktu: 48,0-108 °C /9,900 Pa/;

Plynová chromatografie:

t_R = 6,1 min.

Stupeň 1

2-fciethyl-4,4»4-trifluorbutyrylchlorid

Ke kyselině 2-methyl-4,4,4-trifluormáselné /172 g/ v methylen chloridu /150 ml/ a Ν,Κ-dimethylformamidu /3 >5 ml/ se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku po kapkách přidá oxalylchlorid /125 ml/. Směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu 16 hodin. Po oddestilování rozpouštědla v destilační koloně s koncentrickou trubkou /40 cm x 1 5 mm/ se získá 2-methyl-4,4,4 trifluorbutyrylchlorid o čistotě asi 99 $.

Výtěžek produktu: 79j87 g /42 $/;

η teplota varu: 11 5, OH 16,0 C /při atmosférickém tlaku změřeném při pokojová teplotě: 101,51 kPa/.

Plynové chromatografie:

t_R = 5,04 min;

Hmotové spektrum: /Cl/: 139 /M+H-HC1/.

Stupeň m

2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyramid

Skrze 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyrylchlorid /35 g/ v methylenchloridu /300 ml/ se při teplotě O °C a pod atmosférou dusíku probublává po do bul 5 minut amoniak.

Λ

Směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 16 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá ethylacetát /600 ml/ a směs 10# kyseliny chlorovodíkové a solanky /600 ml/ v objemovém poměru 1:1. Po oddělení organické vrstvy se vodná vrstva zalkalizuje 1N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetáte, Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se sloučí produktem identické reakce. Sloučený pevný podíl se rozpustí v ethylacetátu /200 ml/ a získaný roztok se přidá k hexanu /2 1/ k získání 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramidu ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek produktu: 56,9 g /91 #/;

o teplota tání: 90,5*91,5 C;

Plynová chromatografie t- = 12,04 min; xt

- 45. Hmotová spektrum: /Cl/ 156 /M+H/. Elementární analýza:

C_cK-F-,NO 5 b 3

	C/%/	H/V	n/;ž/
vypočteno	38,72	5,20	9,03
nalezeno	38,59	5,11	8,56

Stupen n

2-Me thyl-4,4,4-tri fluorbutylami nhyd r o chlor id

K suspenzi lithiumaluminiumhydridu /15,5 g/ v diethyletheru /290 ml/ se přidá roztok 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramidu /31,74 g/ v diethyletheru /0,5 1/ takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok. Po 12 hodinovém zahřívání směsi na teplotu zpětného toku a po ochlazení na teplotu 0 °C se reakce přeruší nasyceným roztokem síranu sodného a reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu. Reakční směs se potom vysuší nad síranem sodným a zfiltruje skrze rozsivkovou zeminu za promytí diethyletherem. Filtrát se potom zpracuje plynným chlorovodíkem /14,9 g, 0,409 molu/, načež se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a sloučí s produktem z obdobné reakce 2-methyl-4,4,4-trifluorbutyramidu /25 g/·

Rekrystalizací z methylenchloridu a diethyletheru a následným rozmícháním s ethylacetátem se získá 2-methyl4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid /51,35 g/ ve formě světlerůžového pevného produktu.

Výtěžek produktu: 79_ teplota tání: 224,5/225,5 °C;

Hmotové spektrum:

/Cl/ 142 /M+H-HC1/.

Elementární analýza:

	C/2/	H/-Ó/	N/3/
vypočteno	33,81	6,24	7,89
nalezeno	33,93	6,13	8,17
Příklad 2

/R/-3-Methoxy-4-/7 1-methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamid

Směs kyseliny /R/-3-methoxy-4-/~1-methyl-5-/2-methyl -4 ,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indolr3-ylmethyl_7benzoové /14,28 g/, 4-dimethylaminopyridinu /4,39 g/, 1-/3“ dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /8,34 g/ a 2-methylbenzensulfonamidu /5,85 g/ se rozpustí v

-AT bezvodém methylenchloridu /270 ml/ a takto získaný roztok se míchá pod inertní atmosférou po dobu 48 hodin.

Směs se potom zředí methylenchloridem /300 ml/ a třikrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Sloučené podíly kyseliny chlorovodíkové se zpětně promyjí methylenchloridem. Sloučené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou a odpaří. Zbytek se rozpustí v malém objemu methanolu a 1N roztoku hydroxidu sodného a takto získaný roztok se vyčistí tlakovou chromatografií na oktadecylsilylem modifikovaném silikagelu /Regis PRSP-4O-OLS, nepravidelně tvarovaná částice o velikosti 32>74/um, 72½ silanolový povlak, 21.¾ C-náplň/ /45θ g/, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a vody v objemovém poměru 50:50 /pH 7,1/. Příslušné frakce /chromatografie na tenké vrstvě: = 0,73, oktadecylsilylem modifikovaný silikagel, 200/um vrstva, 12½ C-náplň, eluční soustava: methanol:voda v objemovém poměru 80:20, pH 6,1, 0,1½ amoniumacetátovy pufr/ se sloučí, methanol se odpaří a zbylý vodný roztok se okyselí na pH 1 IN kyselinou chlorovodíkovou. Rezultující sraženina se odfiltruje, pro myje vodou a vysuší za vakua k získání požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 16,7 g /88 3/;

o teplota tání: 117/120 C;

ee alespoň 99 36.

- 48 Elementární analýza:

^C31^H32^F3^N3°5^S

C/%/

60,48 vypočteno

H/%/ N/%/

5,24 6,83

Výchozí kyselina benzoová se připraví následujícím způsobem:

Stupeň a

Kyselina 4,4,4-trifluormáselňá

Roztok monohydrátu hydroxidu lithného /324 g/ ve vodě /1,81/ se přidá k míchanému roztoku ethyl-4,4,4-tri fluorbutyrátu /436 g/ v methanolu /2,0 1/ a bezvodám tetrahydrofuranu /2,0 1/ a rezultující suspenze se míchá přes noc. Po částečném odpaření suspenze se zbytek zředí vodou a promyje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Sloučené extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří a zbytek qx π se destiluje /teplota varu 165^168 C/ k získání kyseliny

4,4,4-trifluormáselné.

Výtěžek produktu347 g /95 $/;

^5,1 o teplota tání: 27/30 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

-ytz /300 MHz, CDC1}/ 2,33 /m, 2H, C?}CK₂/,

2,66 /t, 2H, CH₂CO₂H/.

Stupeň b

4,4,4-trifluorbutyrylchlorid

Dimethylformamid /1,0 ml/ a oxalylchlorid /239 ml/ se připdají při teplotě 0 °C k roztoku kyseliny 4,4,4trifluormáselné /343 g/ v bezvodém methylenchloridu a směs se pres noc přechovává při pokojové teplotě. Methylenchlorid se potom odstraní destilací a zbytek se destiluje k získání 4,4,4-trifluorbutyrylchloridu.

Výtěžek produktu: 328 g /85 $/;

teplota varu: 103/106 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDC1}/ 2,47-2,64 /m, 2H, CF}^/

3,19 /t, H, CH₂COC1/.

Stupeň c /4R,5S/-4-Methyl-3-/4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinin

Roztok n-butyllithia /2,0 moly/ v hexanu se přidá

-X k míchanému roztoku /4R,5S/-/+/-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu /353 g/ v bezvodém tetrahydrofuranu /2500 ml/ při teplotě -78 °C a pod inertní atmosférou. Roztok se při teplotě -7C °C míchá po dobu 15 minut, načež se k němu při teplotě -60 °C v průběhu 3'0 minut přidá 4,4,4-trifluorbutyrylchlorid a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, načež se míchá přes noc. Rezultující směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Etherová vrstva se promyje /lN kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát solankou/, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří k získání surového produktu. Výtěžek produktu činí 604 g,tj. téměř Γ00 ;ž. Filtrací skrze 3000 ml silikagelu za použití eluční soustavy tvořená methylenchloridem a hexany v objemovém poměru 1:1 se získá bílý produkt. Rekrystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanů, se potom získá /4R,5S/-4-methyl-3-/4,4,4-trifluorbutyryl/5-fenyl-2-oxazolidinon.

Výtěžek produktu: 519 g /86 %/;

teplota tání: 93-95 °C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CDCl^/ 0,91 /d, 3H, C^/,

2,45-2,65 /m, 2H, CF₃CH₂/, 3,18-3,40 /a, 2H, Cf^CO/,

4,78 /m, 1H, 4-H oxazoliinon/,

5,70 /d, 1H, 5-H oxazolidon/,

7,30-7,44 /m, 5H, Ar/.

Stupeň d /4R,5S/-4-Methyl-3-//2 R/-2-me thyl-4,4,4-trifluorbutyryl/

5-fenyl-2-oxazolidinon

K míchanému roztoku bis/trimethylsilylamidu/ sodného /1,9 molu/ v tetrahydrofuranu /1900 ml/ ochlazenému na teplotu -40 °C se přidá roztok /4R,5S/-4-methyl-3-/4T

4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinonu /517 g/ v bezvodém tetrahydrofuranu /800 ml/ pod inertní atmosférou. Směs se potom udržuje po dobu 30 minut na teplotě -40 °C, načež se ohřeje na teplotu -35 °C v průběhu dalších 30 minut. X této směsi se přidá jodmethan /142 ml/ v průběhu asi 15 minut, přičemž se udržuje vnitřní reakční teplota v rozmezí od -35 do -30 °C. Směs se potom míchá ještě po dobu dvou hodin při teplotě -30 °C, načež se chladná reakční směs nalije do chladného vodného roztoku chloridu amonného /700 g ve 2 1 vody/. Smč-s se potom zředí diethyletherem /1 1/ a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje /2 5/0 vodným roztokem hydrogensíranu sodného a solankou/. Vodné podíly se extrahují směsí methylenchloridu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 a methylenchloridem. Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání surového produktu /595 g/ ve formě červenavého oleje. Filtrací

5£ skrze silikagel /3030 ml/ a za použití elučního gradientu 1-5$ ethylacetátu v hexanech a následným odpařením se získá bílý produkt /490 g/, který je směsí požadovaného produktu, diastereoisomerně methylováného bočního produktu a nemethylovaného výchozího produktu. Krystalizací ze směsi diethyletheru a hexanů se získá /4R,5S/-4-methyl3-//2R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-oxazolidinon ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 370 g /68 $/;

o teplota tání: 68Λ70 C.

Analýza provedená vysokotlakou chromatografií /silikagel Zorbax, 4,6 mm x 25 cm, 1:9 ethylacetát:hexany,

FR = 1,5 ml/min, UV-detekce při vlnové délce 254 nm/ prokazuje, že vzorek má asi 99$ čistotu /retenční objem = 2,6/. Druhá rekrystalizace tohoto bílého pevného produktu ze směsi diethyletheru a hexanů poskytuje analytický vzorek /4R,5S/-4-methyl-3-//2R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl/5-fenyl-2-oxazolidinonu ve formě transparentních bezbarvých jedliček.

Výtěžek produktu: 300 g /55 %/í ⁴¹ o teplota tání: 74,5/75 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

0,89 /d, 3H, 4-CH, oxazolidinonu/,

1,33 /d, 3H, CK/CK₃/CO/, 2,10-2,31 /m, 1H, CF₃CH₂/,

-X 2,74-2,97 /m, 1H, CF₃CH₂/,

4,03-4,17 /m, 1H, CHCO/,

4,79 /m, 1H, 4-H oxazolidino nu/,

5,71 /d, 1H, 5-H oxazolidino nu/,

7,26-7,44 /m, 5K, fenyl/.

Vysokotlakou chromatografií byla prokázána čistota produktu 99,9 %.

Elementární analýza:

^C,5^H16^F3^NO3

	C/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	57,14	5,11	4,44
nalezeno	57,17	5,16	4,59

Stupeň e /R/-2-Methyl-4,4,4 -trifluor-1-butanol

K míchanému roztoku /4R,5S/-4-methyl-3-//2R/-2methyl-4,4,4-trifluorbutyryl/-5-fenyl-2-oxazolidinonu /28 g/ v bezvodém diethyletheru /200 ml/ se při teplotě -20 °C a pod inertní atmosférou přidá lithiumaluminiumhydrid /10,26 g/, načež se směs ohřeje na 0 °C. Po dvou hodinách při teplotě 0 °C se ke směsi přidá voda /10,27 ml/, 10% roztok hydroxidu sodného /10,27 ml/ a znovu voda /31 ml/, načež se směs míchá po dobu 20 minut. Soli se odfiltrují a promyjí čerstvě destilovaným diethyletherem. Diethyletherový roztok se vysuší nad uhličitanem draselným a zředí pentanem. To má za následek vyloučení /4R,5S//+/-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu, který se izoluje filtrací. Koncentrací filtrátu destilací se získá několik frakcí. První frakce /teplota lázně do 60 °C/ je tvořena pentanem a diethyletherem; druhá sestava frakcí /teplota lázně 60 až 100 °C/ je tvořena 12 g oleje, který je směsí /40:60/ /R/-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-butanolu /vypočteno jako 4,8 g alkoholu/ a diethyletheru /stanoveno NMR/. Zahřátím zbylého dehtovitého zbytku /teplota lázně 85 °C/ za vakua /13,330 Pa/ se získá další podíl /7,2 g/ /R/-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-butanolu.

Celkový výtěžek produktu: 12,0 g /94 %/·

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 Míz, CDClyD-O/ 1,06 /d, 3H, CH^/,

1,41 /šir.t, 1H, OH/,

1,86-2,07 /m,2H,CH/CH^/ plus jeden CF^Cí^/,

2,31-2,42 /m, 1H, jeden CF^Hg/,

3,49 /dd, 1H, jeden CHgOH/, 3,58 /dd, 1H, jeden CHgOH/.

-XStupeň f /R/-2-/2-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl/-1H-isoindol-1,3/2H/dion

K míchané směsi /R/-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-butanolu /asi 12,0 g/, ftalimidu /13,4 g/ a trifenylfosfinu /23,7 g/ v diethyletheru /asi 6,5 g, viz výše/ a bezvodém tetrahydrofuranu /110 ml/ ochlazené na teplotu 0 °C se přidá diethylazodikarboxylát /15,4 ml/, načež se směs přes noc udržuje při pokojová teplotě a potom se ještě míchá po dobu S hodin. Reakční směs se potom odpaří, ke zbytku se přidá methylenchlorid a kaše se zfiltruje. Filtrát se vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořená směsí methylenchloridu a hexanů v objemovém poměru 1:1 k získání /R/-2-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl/-1 H-isoindol-1,3/2H/dionu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 17,1 g /75 3/;

o teplota tání: 45/47 C.

Parciální nukleární magneticko-rezonanční spektrum:

/400 MHz, CCC1₃/ 1,08 /d, 3H, C^/,

1,94-2,07 /m,1H,CF₃CH₂/, 2,14-2,31 /m, 1H,CF₃CH₂/, 2,36-2,50 /m,lH,CHCH₃/,

3,5c /dd, 1Η, CH₂N/, 3,64 /dd, 1H, CH₂N/.

Stupeň g /R/-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid

K míchanému roztoku /E/-2-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl/-1H-isoindol-1,3/2H/-dionu /17,1 g/ v bezvodém ethanolu /35 ml/ zahřívanému na teplotu zpětného toku se přidá hydrazinmonohydrát /3,1 ml/. Po 3 hodinovém zahřívání směsi na teplotu zpětného toku se roztok ochladí; k roztoku se přidá ethanol /40 ml/, načež se roztok okyselí na pH 1 přidáním koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové a zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí sublimací /teplota lázně 170 °C při tlaku 6,6 Pa/ k získání /R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochloridu vs formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 9,89 g /83 76/;

o teplota tání: 187^191 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-d₆-D₂O/ 1,35 /d, 3H, CH-^/,

2,06-2,36 /m, 2H,CFCH₂/, 2,36-2,54 /m,1H,CH2H₃/, 2,73 /dd, 1H, CH₂N/,

-J5? 2,87 /dd, 1H, CH₂N/, 8,23 /šir.s, 2H, NH₂

Stupeň h

Methyl-/R/-3-methoxy-4-/~ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7benzoát

Směs /R/-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochloridu /9,79 g/, methyl-4-/5-karboxy-1-methylindol-3ylmethyl/-3-metoxybenzoátu /20,55 g/, 4-dimethylaminopyridinu /7,45 g/, 1 -/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /15,37 g/ a triethylaminu /9,3 ml/ se rozpustí v bezvodém methylenchloridu /240 ml/ a získaný roztok se míchá pod inertní atmosférou po dobu 18 ho din. Směs se zředí methylenchloridem /200 ml/ a dvakrát promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Sloučené kyselé podíly se zpětně extrahují methylenchloridem a sloučené organické extrakty se promyjí /vodou a solankou/, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 97:3 k získání methyl-/R/-3-methoxy-4-/~1-methyl-5/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl7benzoátu ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek produktu: 14,48 g /55 V;

o teplota tání: 150/151 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, CCC1₃/ 1,12 /d, 3H, C^/,

1,98-2,08 /m, 1H, CKCH,/,

2,12-2,44 /m, 2H, CF₃CH₂/, 3,30-3,58 /m, 2H, CHgN/,

3,76	/s,	3H,	NCH-jZ,
3,90	/s,	3H,	OCH₃/,
3,93	/s,	3H,	OCH₃/,
4,13	/s,	2H,	ArCHgAr'/,
6,23	/šir	‘•t,	1H, NHCO/.

Stupeň i

Kyselina /R/-3-methoxy-4-/~1-methyl-5-/2-methyl-4,4,4trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7benzoová

K míchanému roztoku methyl-/R/-3-methoxy-4-/”*1 methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3yimethyl_7benzoétu /14,38 g/ ^v methanolu /120 ml/ a čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu /120 ml/ se pod inertní atmosférou přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného. Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě /250 ml/ a čerstvě destilovaném tetra-><hydrofuranu /23 ml/, roztok se okyselí na pH 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zředí vodou /150 ml/. Sraženina se oddělí a promyje vodou k získání kyseliny /R/-3-methpxy-4-zf^-1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7benzoová.

Výtěžek produktu: J4,28 g /100 %/;

teplota tání: 218/223 C.

Parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-dg/ 1,00 /d, 3H, CK-j/,

2,04-2,28 /m, 2H, CF₃CH₂/,

2,32-2,44 /m, 1H, CKCH₃/,

3,21 /šir.t, 2H, CH₂N/,

3,76 /s, 3H, RCH₃/,

3,90 /s, 3H, OCH₃/,

4,07 /s, 2H, ArCrLjArV, 8,43 /šir.t, 1H, MHCO/.

Příklad 3 /R/-3~Methoxy-4-/~ 1 -methyl-5-/2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl/indol-3-ylmethyl_7-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamid

Ke směsi 4-/5-karboxy-1-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamidu /103,5 g/,

- 6-a' 4-dimethylaminopyridinu /112,4 g/ a 1-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu /51,8 g/ v tetrahydrofuranu /destilovaného z natriumbenzofenonketylu/ /2,0 1/ se po dvouhodinovém míchání přidá /R/-2-methyl4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid /42,6 g/, načež se získaná reakční směs míchá přes noc /asi 18 hodin, neúplné reakce/ a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin /reakce dokončena/. Ochlazená reakční směs se zředí ethylacetétem /2 1/, promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek /138,6 g/ se sloučí s nečistým produktem z obdobných procesů /28,0 g/ a vyčistí tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v postupných objemových poměrech : 1:0, 9:1 a 3^1 k získání pevného produktu, který se rozmíchá /dvakrát/ s etherem k získání surového požadovaného produktu /135,2 g/, který se rekrystalizuje z ethanolu /1,2 1/ a acetonu /0,3 1/ po zahuštění matečného roztoku na objem asi 0,9 1 a ochlazení, a vysuší za vakua k získání požadovaného produktu ve formě bílé krystalická pevné látky.

Výtěžek produktu: 117,1 g /65 %/;

00· Q teplota tání: 141,5/143,5 C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz, DMSO-d₆/ 1,01 /d, 3K, CH-j/,

2,0-2,2 /m, 2H, CF₃CH₂/

- >v -

2,3-2,5 /m, 1H, CHC^/,

2,61 /s, 3H, ArCH₃/,

3,23 /šir.t, 2H, CH₂N/,

3,76 /s, 3H, NCH-j/,

3,92 /s, 3H, OCH₃/,

4,07 /s, ArCřL^ArV,

7,13 /s, 1H/,

7,17 /d, 2H/,

7,38-7,69 /m, 6H/,

7,72 /d, 1H/,

8,05 /d, 1H/,

8,11 /s,1H/,

8, 46 /šir.t, 1H, NHCO/,

Elementární analýza:

	C/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	60,48	5,24	6,83
nalezeno	60,47	5,27	6,67

Výchozí 5-karboxyindolový derivát může být připraven následujícím způsobem:

Stupen a

Kyselina 4-/5-&ethoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxybenzoová

62.K roztoku methyl-4-/5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoátu /135,1 g/ v tetrahydrofuranu /1 ,4 1/ se přidá methanol /453 ml/ a deionizovaná voda /453 ml/, načež se k uvedené směsi přidá ekvimolární množství monohydrótu hydroxidu lithného /12,33 g/.

Po 28 hodinovém míchání reakční směsi se směs okyselí na pH 2 přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové /60 ml/. Po odpaření organických rozpouštědel se vyloučí surový produkt /104,2 g/, který se odfiltruje a vysuší za vakua, načež se rekrystalizuje rozpuštěním ve vroucím tetrahydrofuranu /600 ml/, přidáním toluenu /asi 1,21/ a zahuštěním na objem asi jednoho .litru. Po ochlazení, míchaní přes noc, filtraci a vysušení za vakua se získá první podíl produktu /71,1 g/. Druhá obdobná rekrystalizace tohoto produktu z tetrahydrof uranu /500 ml/ a toluenu /1 1/ poskytne kyselinu 4-/5^-^ethoxykarbonyl-l-methylindol-3“ ylmethyl/-3-methoxybenzoovou ve formě bělavá pevné látky. Výtěžek produktu: 58,3 g /57,7 &/·

Nukleární magnetickorezonanční	spektrum:
/300 MHz, DMSO-dg/	3,78	/s,	3H, NCH₃/,
	3,83	/s,	3H, CO₂CH₃/,
	3,92	/s,	3H, OCH^/,
	4,37	/s,	ArCH^Ar /,
	7,17	/d,	1H/,
	7,18	/s,	1H/,

7,43-7,53 /m, 3H/,

- . 65 . 7,75 /dd, 1H/,

8,19 /d, 1H/.

Stejná kyselina benzoová získaná obdobným postupem, avšak čištěná tlakovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, tetrahydrofuranu a kyseliny octové v následných objemových poměrech: 1:0:3, 1:9:0 a 0:433:1 a izolací a vysušením za vakua krystalů vytvořených v odstavených methylenchlorido:tetrahydrofuranových frakcích, má teplotu tání 228,3-229,5 °C. Další množství kyseliny benzoové /23,6 g, 23,3 3/ a zpětně získaného diesteru /11,5 g, 13,7 %/ se získá zahuštěním a tlakovou chromatografií matečných louhů za použití eluční soustavy tvořená methylenchloridem a tetrahydrofuranem s následnými objemovými poměry: 1:3, 3:1, 2:1.

Stupeň b

4-/5-i*ethoxykarbonyl-1 -methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2-me thylfenylsulfonyl/benzamid

K roztoku kyseliny 4-/5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoové /129,5 g/ v tetrahydro furanu /3,0 1, destilovaný z natriumbenzofenonketylu/, připravenému zahříváním na teplotu 50 °C až do okamžiku, kdy dojde k úplnému rozpuštění, a následným ochlazením na pokojovou teplotu na lázni led-voda, se přidá 4-dimethylaminopyridin /56,6 g/ a 1-/3-dimethylaminopropyl/-3ethylkarbodiimidhydrochlorid /102,4 g/, načež se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny. Ke směsi se potom přidá 2-methylbenzensulfonamid /67,1 g/ a reakční směs se míchá po dobu asi 3 dnů. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem /2,0 1/ a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou /dvakrát/ a solankou /3-krát, až do neutrální reakce/, přičemž vodné extrakty se zpětně promyjí ethylacetátem. Sloučený ethylacetátový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a částečně odpaří k získání kaše pevného produktu v ethylacetátu /asi 0,5 1/, která se přes noc vloží do ledničky. Izolací pevného podílu se získá surový produkt ve formě světle růžové pevné látky.

Výtěžek produktu: 158,5 g /88 7/.

Chromatografií na tenké vrstvě bylo stanoveno, že produkt je v podstatě čistý. Po rekrystalizaci rozpuštěním v horkém tetrahydrofuranu /1,5 1/, filtrací za horka, zředěním ethylacetátem /2,0 1/ a zahuštěním varem na finální objem asi 2,5 1 se získá první podíl 4-/5-methoxykarbony 1 -1 -me t hy 1 ind o 1 - 3 -y lme t hy 1 /- 3 -me t hoxy-N- /2 -me t hylf e nyl sulfonyl/benzamidu /105,5 g, 59 &/ ve formě bílé pevné látky. (XTeplota tání produktu: 211/213 °C.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/250 MHz, DMSO-dg/ 2,60 /s, 3H, ArCÍ^/,

3,76 /s, 3H, NCH-j/,

3,82 /s, 3H, C0₂CH₃/,

3,92 /s, 3H, ArOCH-/, 4,04 /s, 2H, ArCH₂Ar7,

7,15 /d, 1H/,

7,22 /s, 1H/,

7,38-7,58 /m, 6H/,

7,75 /dd, 1H/,

8,03 /dd, 1H/,

8,17 /d, 1H/.

Zahuštěním matečných louhů byly získány dva dodatečná podíly /35,5 g, 20 %/ a surový produkt /39,5 g/·

Stupeň c

4-/5-Xarboxy-1 -methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-/2methylfenylsulfonyl/benzamid

Směs 4-/5-methoxykarbohyl-1 -methylindol-3-ylmethyl/3-methoxy-N-/2-methylfenylsulfonyl/benzamidu /130,0 g/, tetrahydrofuranu /1,0 1/ a 1 N roztoku hydroxidu sodného /1,0 1/ se zahřívá přes noc na teplotu asi 60 °C, načež se ke směsi přidá další množství 1 N roztoku hydroxidu sodného /200 ml/ a směs se ještě zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 60 °C. Ochlazená reakční směs se okyselí 6 N . kyselinou chlorovodíkovou /250 ml/ a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se třikrát promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání pevného produktu, který se vysuší za vakua při teplotě 50 °C k získání 4-/5~karboxy-1 -methylindol-3-ylmethyl/-3-niethoxy-N-/2-methyIfenylsulfonyl/benzamidu.

Výtěžek produktu: 12,9 g /100 %, počítáno jako 0,45 hydrát/; teplota tání: 255/257 °C.

Nukleární	magnetickorezonanční	spektrum:
/300 MHz,	DMSO-dg/	2,60	/s, 3H, ArCH₃/,
		3,76	/s,*3H, NCH₃/,
		3,91	/s, 3H, 0CH₃/,
		4,05	/s, 2H, ArCí^Ar
		7,15	/d, 1H/,
		7,19	/s, 1H/,
		7,39-	-7,51 /m, 5H/,
		7,58	/šir.t, 1H/,
		7,72	/dd, 1H/,
		8,03	/dd, 1H/,
		8,14	/d, 1H/.

Elementární analýza:

^H2° vypočteno nalezeno

C/%/

62,37

62,60

K/%/

5,01

5,03

N/%/

5,60

5,52

Methyl-4-/5-methoxykarbonyl-1 -me thyl indol-3 -ylmethyl/-3-methoxybenzoát, použitý ve stupni a, může být získán z methylindol-5-karboxylátu a methyl-4-brommethyl3- methoxybenzoátu za použití obdobného postupu jako je popsán ve stupni b příkladu 1 a následnou methylací za použití obdobného postupu jako je popsán ve stupni c příkladu 1. Methyl-4-/5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoát, získaný esterifikací kyseliny

4- /5 -kar boxy-1 -me thyl ind ol -3 -yl methyl /-3-me t hoxybenz o o vé methanolem a acetylchloridem, dále filtrací skrze lože silikagelu za použití eluce methylenchloridem v kontinuál ním extraktorú, odpařením a rozmícháním s etherem, má teplotu táni 138/139 C.

Příklad 4

V tomto příkladu jsou ilustrovány reprezentativní farmaceutické přípravky, které mohou být použity pro terapeutické nebo profylaktické podání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli /dále uvedených jako Sloučenina x7:

1/ Tableta 1 mg/tableta

Sloučenina X

Laktoza

Povidon

100,0

77,5

15,0

	Natriumcroskarmelóza	12,3
	z Mikrokrystalická celulóza	92,5
	Stearát hořečnatý	3,0
		300,0
2/	Tableta 2	mg/tableta
	Sloučenina £	20,0
	Mikrokrystalická celulóza	410,0
	Škrob	50,0
	Natriumglykolát škrobu	15,0
	Stearát hořečnatý	5,0
3/	Kapsle	mg/kapsle
	Sloučenina X	10,3
	Koloidní oxid křemičitý	1 ,5
	z Laktoza	465,5
	Předželatinovaný škrob	123,3
	Stearát hořečnatý	3,0
		600,0
4/	Injekce 1 /1 mg/ml/	mg/ml
	Sloučenina X /volná kyselina/	1,0
	Hydrogenfosfát sodný	12,0
	Dihydrogenfosfát sodný	0,7
	Chlorid sodný	4,5

q. s.

Sloučenina X

Dihydrogenfosfát sodný

Hydrogenfosfát sodný

Folyethylenglykol 433

3,1 N Roztok hydroxidu sodného /nastavení pH na 7,0-7,5/

Voda pro injekce

6/ Aerosol

1,ON Roztok hydroxidu sodného /nastavení pH na 7,0/7,5 /

Voda pro injekce q.s. ad 1 ml.

5/ Injekce 2 /13 mg/ml/ mg/ml

10,0 0,3

1,1

200,0

g. s.

g.s. ad 1 ml.

mg/balení

20,0 1 0,0 5000,0 10300,0 5000,0

Je samozřejmé, že výše uvedené farmaceutické přípravky mohou být modifikovány podle o sobě známých farmaceutických technik tak, aby oby obsahovaly různá množství a různé typy aktivní přísady tvořená sloučeninou X*. Aero sol 6 může být použit v rozprašovači opatřeném mechanickou pumpičkou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Μ

1. 3-^vethoxy-4- [l-methyl-5- (2-methyl-4, 4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 3-xethoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl) indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 v racemické formě.
3 . 3-4nethoxy-4- [l-methyl-5- (2-methyl-4, 4, 4-trifluorbutylkarbamoyl) indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 v čisté (R)-formě.
4. 3-h?iethoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu podle nároků 1 až 3, / z z ^/lithnď, sodnC nebo draselnc solí.
5. 3-^ethoxy-Z- [l-methyl-5-(2-methyl-4, 4,4-trifluorbutylkarbamoyl) indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzami čisté (R)-formě.
6. Způsob přípravy 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl) benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1-5, vyznačující se tím, že se (A) odpovídající kyselina 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoová uvede v reakci s 2-methylbenzensulfonamidem v přítomnosti dehydratačního činidla nebo se uvede v reakci reaktivní derivát uvedené kyseliny benzoové, jako je její halogenid, t~r

->ťanhydrid nebo směsný anhydrid, s 2-methylbenzensulfonamidem nebo jeho solí, nebo že se (B) 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo jeho adiční sůl s kyselinou acyluje 4-(5-karboxy-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylsulfonyl)benzamidem v přítomnosti děhydrátačního činidla nebo se acyluje reaktivním derivátem uvedeného karboxyindolu, jako je jeho halogenid, anhydrid či směsný anhydrid nebo nižší alkylester, přičemž k získání produktu v enantiomerně čisté formě se buď shora uvedený postup provede za použití enantiomerně čistého výchozího materiálu, nebo se po provedení shora uvedeného postupu oddělí požadovaná opticky aktivní forma, načež se popřípadě získaný 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyi]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid reakcí s bází poskytující fyziologicky přijatelný kation převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění souvisejících s leukotrieny, vyznačující se tím, že obsahuje 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároků 1 až 5 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
8. Kyselina 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4, 4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]benzoová nebo ester uvedené kyseliny benzoové s alkoholem obecného vzorce HOR^h, ve kterém R znamená fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě nesoucí substituent, kterým je acetoxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo adiční

- sůl uvedené benzoové kyseliny s bází, jako meziprodukt pro přípravu 3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1 až 5.