NO174198B - Analogifremgangsm}te for fremst.av den terapeutisk aktiveforbindelse 3-metoksy-4-(1-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl)-N-(2-metylfenyl-sulfonyl)benzamid, eller et farmas!ytisk akseptabelt salt derav - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av et nytt karbamoylderivat, som er et nytt 5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indolderivat som antagoniserer de farmakologiske virkningene av én eller flere av de arakidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener (heretter betegnet "leukotrienantagonist-egenskaper"). Det nye derivatet er egnet når slik antagonisme ønskes. Forbindelsen kan således være av betydning ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er implisert, for eksempel ved behandling av allergiske eller inflammatoriske sykdommer eller ved endotoksiske eller traumatiske sjokktilstander. Forbindelsen kan inngå i farma-søytiske preparater beregnet for slike behandlinger.

I Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 220.066 er det beskrevet en rekke karbamoyl-heterocykliske forbindelser som innbefatter 5-karbamoylindolderivater med formel Ia (formel vist på formelarket etter Eksemplene, sammen med andre formler angitt med romertall) hvor bl.a. R<1> innbefatter (2-10C)alkyl som eventuelt inneholder 1 eller flere fluor-substituenter, Ra er hydrogen eller metyl, Rc er hydrogen eller

(1-4C)alkoksy, Rd innbefatter hydrogen og (l-lOC)alkyl og M innbefatter en rest med formel -CO.NH.S02R<6> hvor betydningene av R<6> inkluderer (6-12C)aryl som kan ha 1 eller 2 substituenter valgt blant halogen, amino, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl, og farmasøytisk akseptable salter derav. Det har nå vist seg, og dette utgjør grunnlaget for foreliggende oppfinnelse, at spesielt nyttige leukotrienantagonist-egenskaper oppvises av nye karbamoylderivater med formel Ia, hvor R<1> er 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl og de øvrige gruppene har de nedenfor spesifiserte betydninger.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4 ,4 , 4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3ylmetyl]-N-(2-metylfenyl-sulf onyl) benzamid med formel I i racemisk eller (R)-form; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

På grunn av det asymmetrisk substituerte karbonatom i 2-metyl-4 , 4,4-trifluorbutylkarbamoyl-gruppen kan forbindelsen med formel I forekomme i, og isoleres som, optisk aktive og racemiske former. Forbindelsen kan oppvise polymorfi. Forbindelsen kan danne solvater. Det er underforstått at foruten racemisk eller (R)-form omfatter oppfinnelsen også fremstilling av polymorfe former, eller solvater, eller blandinger av disse, som har leukotrienantagonist-egenskaper. Det er velkjent på fagområdet hvorledes optisk aktive former fremstilles (for eksempel ved spaltning av den racemiske form eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer) og hvorledes leukotrienantagonist-egenskapene bestemmes gjennom senere beskrevne standardundersøkelser. Det kan være å foretrekke at forbindelsen med formel I benyttes i en form som inneholder for eksempel minst 95%, 98% eller 99% enantiomert overskudd (ee) av (R)-formen.

Det er å foretrekke at 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl -gruppen har den optisk aktive (R)-form.

Spesifikke former av den nye forbindelse er beskrevet i de etterfølgende eksempler og kan benyttes i fri syre-form eller som et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt.

Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable salter er salter dannet med baser som fører til et fysiologisk akseptabelt kation, så som alkalimetall (spesielt litium, natrium og kalium), jordalkalimetall (spesielt kalsium og magnesium), aluminium- og ammoniumsalter, såvel som salter fremstillet med passende organiske baser, så som trietylamin, morfolin, piper-idin og trietanolamin.

En forbindelse med formel I kan fremstilles etter fremgangsmåter som innbefatter velkjente prosesser for fremstilling av strukturelt analoge karbocykliske forbindelser. Slike prosesser for fremstilling av en forbindelse med formel I i henhold til definisjonen ovenfor er belyst gjennom det følgende, hvor betydningen av generiske radikaler er som definert: (A) Omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel II hvor T er karboksy (denne forbindelse vil heretter bli

betegnet som "benzosyre med formel II") med 2-benzensulfonamid i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eller ved omsetning av

et reaktivt derivat av en benzosyre med formel II, med 2-metylbenzensulfonamid, eller et salt derav.

En fri benzosyre med formel II kan således for eksempel omsettes med et egnet dehydratiseringsmiddel, for eksempel med dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eller med et hydroklorid- eller hydrobromidsalt derav, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-dimetylaminopyridin,. og med 2-metylbenzensulfonamid i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel metylenklorid, ved en temperatur for eksempel i området 10-50°C, men fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur.

Alternativt, kan et reaktivt derivat av en benzosyre med formel II, for eksempel et syrehalogenid (så som syre-kloridet), syreanhydrid eller et blandet syreanhydrid (f.eks. det som dannes av N,N-difenylkarbaminsyre og benzosyren med formel II ved omsetning av natriumsaltet av sistnevnte syre med N,N-difenylkarbamoylpyrimidiniumklorid), omsettes med et alkalimetallsalt (så som litium- natrium- eller kaliumsaltet) av 2-metylbenzensulfonamid, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur, og i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dimetylformamid eller metylenklorid.

En benzosyre med formel II hvor T er en karboksygruppe kan oppnås ved dekomponering av en passende benzosyreester med formel II hvor T er COOR<h> hvor Rh er en beskyttelsesgruppe som lett lar seg fjerne (forbindelsen er i det følgende betegnet "benzosyreester med formel II"), for eksempel fenyl, benzyl eller (l-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)-alkoksy- eller (1-4C)alkyltiosubstituent. En særskilt betydning for Rh er for eksempel metyl, etyl, propyl, t-butyl, acetoksymetyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, metyltiometyl, fenyl, eller benzyl. En foretrukket betydning av Rh er metyl.

Dekomponeringen av en benzosyreester med formel II kan foretas ved å benytte én av en rekke velkjente fremgangsmåter innen den organiske kjemi. En foretrukket fremgangsmåte for dekomponering av en ester med formel II består i å omsette esteren med en egnet base, for eksempel som beskrevet i Eksempel l.f. Når en slik fremgangsmåte benyttes, oppnås den resulterende benzosyre med formel II hvor T er en karboksygruppe, i første omgang som det korresponderende salt av basen benyttet for hydrolysen, og dette kan isoleres som sådant eller omdannes til den frie syreform gjennom en konvensjonell surgj©ringsprosess, for eksempel ved omsetning med en egnet sterk syre, så som saltsyre eller svovelsyre. (B) Acylering av 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin med en karboksylsyre med formel III hvor U er karboksy (denne forbindelse er i det følgende omtalt som "indolkarboksylsyre med formel III") i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller med et reaktivt derivat av en indolkarboksylsyre med formel III. Fagmannen vil innse at bruk av racemisk 2-metyl-4,4,4-tri-fluorbutylamin vil gi et racemisk karbamoylderivat med formel I og at bruk av 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin som er tilnærmet enantiomer-rent vil føre til et tilsvarende karbamoylderivat med formel I som er tilnærmet enatiomer-rent.

En indolkarboksylsyre med formel III kan således for eksempel omsettes med et egnet dehydratiseringsmiddel, for eksempel med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eller med et hydroklorid- eller hydrobromidsalt derav, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-dimetylaminopyridin, og med 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin, eller med et salt derav, spesielt et hydroklorid- eller hydrobromidsalt, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-dimetylaminopyridin, i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur i området f.eks. 10-85°C, for eksempel i tetrahydrofuran ved eller nær 67°C.

Som et alternativ kan et reaktivt derivat av en indolsyre med formel III, for eksempel et syrehalogenid (så som syre-kloridet), syreanhydrid eller blandet syreanhydrid (f.eks. det som dannes med etylklorformiat i nærvær av en organisk base som f.eks. trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin) eller en lavere alkylester (så som metylesteren) benyttes som acyl-eringsmiddel, hensiktsmessig sammen med et egnet inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel diklor-metan, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan.

En indolkarboksylsyre med formel III hvor U er en karboksygruppe, kan oppnås ved dekomponering av en egnet indolester med formel III, hvor U er COOR<j> hvori Rj er en beskyttelsesgruppe som lett lar seg fjerne (denne forbindelse er i det følgende betegnet "indolester med formel III"), for eksempel fenyl, benzyl eller (l-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy, (1-4C)alkoksy eller (1-4C)alkyltiosubstituent. En særlig betydning for Rj er for eksempel metyl, etyl, propyl, t-butyl, acetoksymetyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, metyltiometyl, fenyl, eller benzyl. Foretrukne betydninger for RJ er metyl og benzyl.

Det er klart at dekomponeringen av en indolester med formel III kan foretas ved bruk av én av flere fremgangsmåter som er velkjent innen den organiske kjemi. En foretrukket fremgangsmåte for dekomponering av en indolester med formel III består i å omsette esteren med en egnet base, for eksempel som beskrevet i Eksempel 3.c. Når denne metode benyttes oppnås den resulterende indolkarboksylsyre med formel III hvor U er en karboksygruppe, først som det tilsvarende salt av basen benyttet for hydrolysen, og det kan isoleres som sådant eller omdannes til den frie syreform ved en hensiktsmessig surgjør-ingsprosess, for eksempel ved omsetning med en egnet sterk syre, så som saltsyre eller svovelsyre.

Det nye 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin, både i racemisk form og i form av en tilnærmet ren enantiomer, spesielt i form (fortrinnsvis isolert som et syreaddisjonssalt, for eksempel hydrokloridet) kan fremstilles fra 4,4,4-trifluor-smørsyre eller en ester av denne, for eksempel etylesteren, som beskrevet i Eksemplene. I Eksempel 1, del g-j og del k-u er således to lignende fremgangsmåter for fremstilling av racemisk 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydroklorid beskrevet. Fremstilling av det optisk aktive (R)-2-metyl-4,4,4-trifluor-butylamin isolert som hydrokloridsaltet, ved bruk av det chirale hjelpereagens (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon, er beskrevet i Eksempel 2, del a-g.

Dersom en forbindelse med formel I i tilnærmet enantiomer-ren form ønskes, kan den oppnås gjennom bruk av enantiomer-rene utgangsmaterialer, som beskrevet ovenfor, eller ved separasjon av den ønskede optisk aktive form etter en konvensjonell metode. Dersom en forbindelse med formel I oppnås og det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, kan det farmasøytisk akseptable salt oppnås ved å omsette forbindelsen med formel I med en passende base som fører til et fysiologisk akseptabelt kation.

De nødvendige utgangsmaterialer for ovennevnte fremgangsmåter kan fremstilles etter fremgangsmåter som er valgt blant standardteknikker innen den organiske kjemi, teknikker som er analoge med syntesen av kjente, strukturelt lignende forbindelser og teknikker som er analoge med de ovenfor beskrevne metoder og metoder skrevet i Eksemplene.

Utgangsmaterialene med formel II og III kan hensiktsmessig fremstilles ved å gå ut fra indol-5-karboksylsyre (formel IV hvor U er karboksy) . Syren med formel IV hvor U er karboksy, kan deretter forestres på konvensjonell måte for å danne en tilsvarende ester med formel IV hvor U har betydningen COOR<J> og Rj er som definert ovenfor. En ester med formel IV hvor U er COOR<j> kan substitueres i indolringens 3-stilling ved å benytte en a-brommetyl-benzosyreester med formel V, hvor T er COOR<h> og Rh har en av de ovenfor nevnte betydninger, ved hjelp av en tilsvarende metode som den beskrevet i Eksempel l.b. for å gi en tilsvarende diester med formel VI, hvor T er COOR<h> og U er COOR<j>. En a-brommetyl-benzosyreester med formel V kan fremstilles etter en konvensjonell metode, for eksempel som beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 220.066 eller i US-patent 4.859.692. En diester med formel VI kan omdannes til en tilsvarende diester med formel VII ved alkylering av indolets 1-stilling ved bruk.av en lignende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel l.c, og et konven-sjonelt alkyleringsmiddel, for eksempel metyljodid.

Ved selektiv omdannelse av estergruppen i formel C00R<j> til en karboksygruppe, kan en diester med formel VII, hvor T er COORh og U er C00R-<3> omdannes til en tilsvarende indolkarboksylsyre med formel VII, hvor T COOR<h> og U er karboksy. For eksempel kan en diester med formel VII, hvor T er COOR<h>, hvori Rh er metyl og U er COOR<j>, hvori Rj er benzyl, omdannes til en tilsvarende indolkarboksylsyre med formel VII, hvor U er karboksy og T er COOR<h>, hvori Rh er metyl, ved hydrogenolyse av benzylgruppen under bruk av en tilsvarende metode som beskrevet i Eksempel l.d. Den resulterende indolkarboksylsyre med formel VII kan omdannes til et tilsvarende benzosyreester-utgangsmateriale med formel II, hvor T er COOR<h>, ved å benytte en tilsvarende fremgangsmåte som under (B) ovenfor, for eksempel som beskrevet i Eksempel l.e og Eksempel 2.h. Bruk av racemisk 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin vil naturligvis fordre racemisk benzosyreester med formel II, mens bruk av tilnærmet enantiomer-rent amin vil føre til tilnærmet enantiomer-ren benzosyreester med formel II.

Ved selektiv omdannelse av estergruppen med formel COOR<h >til en karboksygruppe, kan alternativt en diester med formel

VII, hvor T er COOR<h> og U er COOR<j>, omdannes til en tilsvarende benzosyre med formel VII, hvor T er karboksy og U er COOR<j>. For eksempel kan en dimetylester med formel VII, hvor T er COOR<h> og U er COOR<j>, hvori både Rh og Rj er metyl, hydrolyseres selektivt etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3.a. for å gi en benzosyre med formel VII, hvor T er karboksy og U er COOR<j>, hvori Rj er metyl. Den resulterende benzosyre med formel VII kan omdannes til et indolester-utgangsmateriale med formel III, hvor U e-- COOR<d>, ved å benytte en tilsvarende fremgangsmåte som (A) ovenfor, for eksempel som beskrevet i Eksempel 3.b.

Utgangsmaterialene med formel II, hvor T er karboksy

både i racemisk form og i tilnærmet enantiomer-ren form er nye, og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen basert på deres anvendelighet som kjemiske mellomprodukter. Når et utgangsmateriale med formel II som er tilnærmet enantiomer— rent, fordres, vil det for fagmannen være klart at utgangsmaterialer kan fremstilles ved å benytte tilnærmet enantiomer-rent 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin, eller ved å spalte det racemiske utgangsmaterialet etter en konvensjonell metode.

Som allerede nevnt, har forbindelsen med formel I leukotrienantagonist-egenskaper. De antagoniserer således i det minste en av virkningene av én eller flere av de arakidon-syremetabolitter som er kjent som leukotriener, for eksempel C, D4 og/eller EA, som er kjent som kraftige spasmogener (spesielt i lungene), kjent for å øke vaskulær permeabilitet og for å være implisert i patogenesen av astma og inflammasjon, samt av endotoksiske sjokk og traumatiske sjokk. Forbindelsen med formel I er således nyttig ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert og hvor antagonisme av deres virkning er ønsket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser så som astma, høyfeber og allergisk rhinitt, samt visse inflammatoriske sykdommer, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem og psoriasis, så vel som vasospastisk kardiovaskulær sykdom, samt endotoksiske og traumatiske sjokk-tUstander.

Forbindelsen med formel I er en potent leukotrienantagonist og er nyttig når en slik virkning ønskes. For eksempel er forbindelser med formel I verdifulle som farma-kologisk standard ved utvikling og standardisering av nye sykdomsmodeller og bestemmelser ved utvikling av nye tera-peutiske midler for behandling av de sykdommer hvor leukotriener er implisert.

Ved bruk for behandling av én eller flere av de ovennevnte sykdommer, administreres forbindelsen med formel I i alminnelighet som et passende farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen med formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel, hvor preparatet er tilpasset den valgte administrasjonsmåte. Slike preparater kan oppnås ved å benytte konvensjonelle fremgangsmåter, hjelpe-stoffer og bindemidler, og kan foreligge i en rekke forskjellige doseringsformer. For eksempel kan de være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for peroral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs administrasjon eller intramuskulær injeksjon eller infusjon. I form av aerosoler eller nebuli-satoroppløsninger eller -suspensjoner for inhalasjon; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose, for administrasjon ved innblåsning. Dersom en fast form av en forbindelse med formel I fordres, kan det være fordelaktig å benytte en amorf form, hvor den amorfe form kan fremstilles ved tilsetning av en vandig syre, for eksempel saltsyre, til en oppløsning av natriumsaltet av forbindelsen med formel I i en alkohol-vann-blanding, for eksempel metanol-vann-blanding, for å utfelle forbindelsen med formel I.

For peroral administrasjon kan det hensiktsmessig benyttes en tablett eller kapsel inneholdende opp til 2 50 mg (og typisk 5 til 100 mg) av forbindelsen med formel I. Tilsvarende kan det for intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon benyttes en steril oppløsning eller suspensjon inneholdende opp til 10% vekt/vekt (og typisk 0,05 til 5 vekt%) av forbindelsen med formel I.

Bruksdosen av forbindelsen med formel I vil nødvendigvis på velkjent måte variere med administrasjonsmåte og med til-standens grad samt med pasientens størrelse og alder. I alminnelighet vil imidlertid forbindelsen med formel I bli gitt til et varmblodig dyr (inklusivt mennesket) i en dose i området 0,01 til 25 mg/kg (og vanligvis 0,1 til 5 mg/kg). Leukotrienantagonist-egenskapene av forbindelsene med formel I kan demonstreres gjennom bruk av standardtester. For eksempel kan de demonstreres in vitro ved å benytte det standard-preparat av trakea-strimler fra marsvin som er beskrevet av Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436) og som også er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 220.066 og i US-patent 4.859.692.

Virknings-selektiviteten av forbindelsene som leukotrien-antagonister i forhold til ikke-spesifikke glattmuskulatur-depressiva, kan vises ved å utføre den ovenfor angitte in vitro metode under bruk av det ikke-spesifikke spasmogen, bariumklorid i en konsentrasjon på l,5xl0"<3>M, igjen i nærvær av indometacin i en konsentrasjon på 5xl0"<6>M.

Alternativt kan de antagonistiske egenskapene av forbindelsene med formel I demonstreres in vitro gjennom et reseptor-ligand/bindingsforsøk beskrevet av Aharony (Fed. Proe., 1987, 46, 691). Etter denne fremgangsmåte prepareres membranf raks joner som inneholder LTD4/E4-reseptorene, fra lungeparenkymet hos marsvin og inkuberes i 3 0 minutter ved 22°C med 1 nM <3>H-LTD4 uten, eller i nærvær av testet antagonist. Spesifikk binding, bestemt under betingelser som hindrer enzymatisk metabolisme av <3>H-LTDA er differansen mellom resul-tatet av total 3H-LTDz,-binding minus uspesifikk binding bestemt i nærvær av 1-2000 ganger overskudd umerket LTD*. Hvert forsøk gjøres med to paralleller og resultatene (Ki-verdiene) er gjennomsnittet av flere slike bestemmelser i individuelle reseptor-porsjoner.

Den prosentuelle hemming av en testet antagonist i forhold til kontrollbinding (bare bæremiddel) uttrykkes som en brøkdel av log[antagonist]-konsentrasjon (i molare enheter) og den halve maksimale hemming (IC50) bestemt ved et dataprogram for beregning av ulineær tilpasning ved minste kvadraters analyse. Bindingskonstanten (Ki) beregnes deretter fra IC50 etter Cheng-Prusoff-ligningen:

hvor [L] er <3>H-LTDA-konsentrasjon og Kd er affinitetskonstanten av LTDA til denne reseptor, bestemt separat for hver sats.

(Biochem. Pharmacol. , 1973, 22., 3099-3108).

Generelt oppviste de undersøkte forbindelser med formel I statistisk signifikant aktivitet som LTCA, LTD4 og/eller LTEA antagonister i en av de ovenfor angitte tester i en konsentrasjon på ca. 10"<8>M eller betydelig lavere. For eksempel ble det for forbindelsen i Eksempel 2 bestemt en typisk pKi-verdi på 9,4.

Aktiviteten som leukotrienantagonist kan også demonstreres in vivo i forsøksdyr, for eksempel i en rutine-aerosoltest på marsvin som beskrevet av Snyder et al. (J. Pharmacol. Methods, 1988, 19, 219). Ved denne test kan de særlig nyttige leukotrienantagonist-egenskaper av karbamoylderivatet med formel I påvises. Etter denne fremgangsmåte gis dyrene på forhånd en dose testforbindelse i form av en oppløsning i poly(etylenglykol) (i alminnelighet 1 time) før et aerosol-irritament med leukotrien LTD4 (initialt med 2 mL av en 30 mikrogram/mL oppløsning), og effekten av testforbindelsen på den gjennomsnittlige tid for leukotrien-initiert forandring i pustemønster (så som inntreden av dyspné) registreres og sammenlignes med tilsvarende for udoserte kontroll-marsvin. Prosent beskyttelse forårsaket av en testforbindelse ble beregnet fra tidsforsinkelsen til inntreden av dyspné sammenlignet med tilsvarende for kontrolldyr. For forbindelsen fra Eksempel 2 ble det etter peroral administrasjon bestemt en typisk ED50-verdi på

1,1 /zmol/kg uten indikasjon på uønskede bivirkninger ved flere ganger sterkere dose enn den minimalt effektive. Til sammenligning ble en oral EDS0 på 19,2 /imol/kg målt for forbindelsen med formel Ia, hvori R<1> er cyklopentylmetyl, Ra er hydrogen, Rd er metyl, Rc er metoksy og M er en rest med formel -CO.NH.S02R<5>, hvori R<6> er 2-metylfenyl (Eksempel 10 i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 220.066).

Oppfinnelsen vil i det følgende bli ytterligere illustrert gjennom eksempler, hvor, om intet annet er angitt: (i) temperaturer er angitt i °C; operasjonér foretatt ved romtemperatur, dvs. en temperatur i området 18-25°C; luft-eller fuktighets-sensitive reaksjoner foretatt under en inert atmosfære (argon eller nitrogen); (ii) fordampning av oppløsningsmiddel ble foretatt ved bruk av en rotasjonsfordamper under redusert trykk (600-4000 pascal; 4,5-30 mm Hg) ved en badtemperatur på opptil 60°C; (iii) hurtigkromatografi (flash chrornatography) ble utført på Merck Kieselgel (Art 9385) og kolonnekromatografi på Merck Kieselgel 60 (Art 7734) ; [disse materialer ble anskaffet fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland]; tynnskiktkromatografi (TLC) ble foretatt på Analtech 0,25 mm silikagel-GHLF-plater (Art. 21521), tilgjengelig fra Analtech, Newark, DE, USA; GLC (gas-liguid chrornatography) foretatt på en 0,2 mm x 25 m smeltet silikaglass kapillærkolonne med 5% fenylmetylsilikon som stasjonær fase og med en gjennomstrømmingshastighet på 0,7 mL/min. og et ovnstemperaturprogram på 50°C i 5 min., deretter 10°C/min. økning til 275°C; injeksjonstemperatur 225°C og detektortemperatur 275°C; retensjonstider (tR) er angitt i minutter; (iv) generelt ble reaksjonsforløpet fulgt ved TLC og reaksjonstider er kun angitt som illustrasjon; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og er angitt for materialet fremstillet som beskrevet; polymorfi kan i enkelte preparater resultere i isolasjon av materialer med ulike smeltepunkter; (vi) alle sluttprodukter var ifølge TLC i det vesentlige rene og hadde tilfredsstillende kjernemagnetisk resonans (NMR)-spektra) og elementanalytiske data; (vii) utbytter er kun angitt som illustrasjon; (viii) angitte NMR data er i form av deres deltaverdier for vesentlige diagnostiske protoner, angitt i ppm (parts per million) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som intern standard, bestemt ved 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz eller 400 MHz under bruk av CDC13, DMSO-d6 eller CD3OD som oppløsningsmiddel. Konvensjonelle forkortelser for signalform er benyttet, for eksempel: s, singlett; d, dublett; m, multiplett; br, bred; etc; de "observerte" (og ikke beregnede) skift for komplekse signaler er angitt. I tillegg betyr "Ar" en aromatisk gruppe eller et signal; målinger av enantiomert overskudd (ee) ble foretatt ved <19>F NMR ved bruk av det chirale skift-reagens, 2,2,2-trifluor-1-(9-antryl)etanol-dn (TFAE-dn) . Fluor-resonansen for en forbindelse med formel I oppløst i CDC13 som fremkommer ved ca. -63,8 ppm fra CFC13 under opptak ved 376,5 MHz viser et større skift av signalet for (R)-isomeren enn for signalet av (S)-isomeren i nærvær av tilsatt (R)-(-)-TFA-dn;

(ix) reduserte trykk er angitt som absolutte trykk i pascal (Pa), mens andre trykk er angitt som overtrykk i bar;

(x) kjemiske symboler har deres vanlige betydninger. Generelt følger symboler for enheter SI-systemet eller de som er akseptert for bruk med SI-systemet. F.eks. L, mL, g, mg, min.). De etterfølgende forkortelser er også benyttet: vol (volum), smp. (smeltepunkt), kp. (kokepunkt);

(xi) forhold mellom oppløsningsmidler er angitt i volumdeler; og

(xii) massespektra (MS) ble tatt opp med en energi på

7 0 elektronvolt ved CI (chemical ionization mode) eller EI (electron impact mode). I alminnelighet er kun den topp som kan tilskrives molekyl-ionet angitt.

Eksempel 1

3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-métyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)-indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenyl-sulfonyl)benzamid

En oppløsning av 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-benzosyre (250 mg), 4-dimetylaminopyridin (69,8 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (127 mg) og 2-metylbenzensulfonamid (95,4 mg) i metylenklorid (5 mL) ble omrørt under nitrogenatmosfære i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket (10% vekt/vol saltsyre, vann) og inndampet. Det resulterende rosafarvede skum ble oppløst i metylenklorid (5 mL), filtrert gjennom et 0,45 mikron membranfilter og utfelt ved tilsetning til heksan 0(50 mL). Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (189,2 mg, 57%) som et blekrosa pulver; smp. 147-149°C.

Analyse for C31H32F3N305S:

Beregnet: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83

Funnet : C, 60,39 H, 5,60; N, 6,59

Utgangsbenzosyren ble fremstillet som følger:

a. Benzylindol-5-karboksylat

En oppløsning av indol-5-karboksylsyre (68,3 g), benzyl-alkohol (64,9 g) og trifenylfosfin (157,0 g) i tetrahydrofuran (1,2 L) ble avkjølt til 5°C og dråpevis behandlet med dietyl-azodikarboksylat (90,0 g). Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og deretter inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter (IL) og filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi en gul sirup som ble renset ved hurtigkromatografi, under sekvensiell eluering med 2:1, 1:1 og 1:2 heksan:metylenklorid for å gi et gulhvitt faststoff. Materialet ble utgnidd med 1:1 heksan:metylenklorid (300 mL) og filtrert for å gi benzylindol-5-karboksylat som et hvitt faststoff (74,2 g, 70%); smp. 127-129°C; partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 5,39 (s, 2H, CH2) , 6,61 (m, 1H, indol-H(2)), 8,56 (br, 1H, NH).

b. Metyl 4-(5-benzyloksykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoat.

En oppløsning av benzylindol-5-karboksylat (86,8 g) , metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (89,5 g) og kaliumjodid (57,4 g) i N,N-dimetylformamid (900 mL) ble oppvarmet til 80°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og fordelt mellom dietyleter og vann. Det oragniske lag ble fraskilt og vasket med vann. De vandige vaskevæskene ble kombinert og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSOA) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under sekvensiell eluering med 0:1:1, 2:48:50, 4:46:50, 5:45:50 og 10:40:50 etylacetat:heksan:metylenklorid for å gi metyl 4-jodmetyl-3-metoksybenzoat (27,8 g), under gjenvinning av benzyl-indol-5-karboksylat (29,6 g) og råproduktet som et lysebrunt faststoff (50,6 g). Behandling av det gjenvundne benzyl-indol-5-karboksylat (29,6 g) i N,N-dimetylformamid (250 mL) med metyl 4-jodmetyl-3-metoksybenzoat (29,8 g) ved 80°C i 12 timer, etterfulgt av inndampning, ga et mørkt residuum, som ble oppløst i dietyleter og vasket med vann (3 ganger). De vandige vaskefraksjonene ble kombinert og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSOj og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under sekvensiell eluering med 0:1:1, 2:48:50, 5:45:50 og 10:40:50 etylacetåt:heksan:metylenklorid for å gi mer råprodukt som et lysebrunt faststsoff (31,9 g). Det samlede råprodukt (82,5 g) ble suspendert i dietyleter (400 mL), oppvarmet til tilbakeløp i 30 min., avkjølt og filtrert for å oppnå metyl 4-(5-benzyloksy-karbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat som et elfenbenshvitt faststoff (46,1 g, 31%);

partiell 'NMR (250 MHz, CDC13) : 3,84 (s, 3H, C02CH3) , 3,88 (s, 3H, 0CH3) , 4,14 (s, 2H, CH2) , 5,35 (S, 2H,<OCH2), 6,97 (d, 1H, indol-H(2)), 8,15 (br, 1H, NH), 8,37 (s, 1H, indol-H(4)).

c. Metyl 4-(5-benzyloksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat

En oppløsning av metyl 4-(5-benzyloksykarbonylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (46,1 g) i N,N-dimetylformamid (200 mL) ble tilsatt til en oppslemming av natriumhydrid (2,83 g) i N,N-dimetylformamid (300 mL) ved 5°C under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C, deretter behandlet med jodmetan (16,6 g), hvorpå den fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i is/vann (400 mL) fortynnet med vann (250 mL) og IN saltsyre (250 mL). Den resulterende vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetåt. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket (IN saltsyre, vann, saltvann), tørket (MgS0A) , filtrert og inndampet. Residuet ble utgnidd med varm dietyleter og filtrert for å gi metyl 4-(5-benzyloksy-karbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat som et elfenbenshvitt faststoff (42,4 g, 89%);

partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 3,75 (s, 3H, NCH3) , 3,87 (s, 3H, C02CH3) , 3,90 (s, 3H, 0CH3) , 4,12 (s, 2H, CH2) , 5,36 (s, 2H, OCH2) , 6,82 (s, 1H, indol-H(2)), 8,38 (d, 1H, indol-H(4)).

d. Metyl 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat

En oppløsning av metyl 4-(5-benzyloksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (41,0 g) og maursyre (40 mL) i N,N-dimetylformamid (600 mL) ble behandlet med 10 vekt% palladium på kull (10 g) og ristet under hydrogen (3,45 bar) i 24 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og filtratet inndampet for å gi et ravfavet faststoff. Faststoffet ble utgnidd med varm dietyleter og filtrert for å gi metyl 4-(5-karboksy-l-metyl-indol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat som et lysegrått faststoff (28,9 g, 88%); smp. 249-251°C;

partiell NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 3,78 (s, 3H, NCH3) , 3,64 (s, 3H, C02CH3) , 3,93 (s, 3H, 0CH3) , 4,09 (s, 2H, CH2) , 7,12 (s, 1H, indol-H(2)), 8,16 (s, 1H, indol-H(4)), 12,44 (br, 1H, C02H) .

e. Metyl 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl karbamoyl)indol-3-ylmetyl]-benzoat

En oppløsning av metyl 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (2,0 g), 4-dimetylaminopyridin (0,71 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,3 g), trietylamin (1,0 mL) og 4,4,4-trifluor-2-metylbutylamin-hydroklorid (1,2 g) i metylenklorid (28 mL) ble omrørt under nitrogenatmosfære i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket (10% (vekt/vol) saltsyre, vann og saltvann) , tørket (MgSOJ og inndampet. Det resulterende elfenbenshvite skum ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 1:1 etylacetåt:heksan for å gi metyl 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]benzoat som et hvitt pulver (2,2 g, 82%); smp. 168-170°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 1,12 (d, 3H, CHCH3) , 2,00 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 3,34-3,52 (m, 2H, NCH2) , 3,75 (s, 3H, NCH3) , 3,90 (s, 3H, C02CH3) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,13 (s, 2H, CH2) , 6,21 (t, 1H, NH), 6,82 (s, 1H, indol-H(2)), 8,02 (s, 1H, indol-H(4)).

f. 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl) indol-3-ylmetyl]benzosyre.

En oppløsning av metyl 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]benzoat (0,64 g)

i metanol (3,5 mL), tetrahydrofuran (3,5 mL) og vann (1,3 mL) ble behandlet med litiumhydroksyd-monohydrat (0,34 g). Blandingen ble omrørt i 18 timer og de organiske oppløsningsmidler fordampet. Den resulterende vandige oppløsningen ble surgjort med 10% (vekt/vol) saltsyre. Det hvite bunnfallet som derved oppsto, ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi 3-metoksy-4-[1-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]benzosyre som et hvitt pulver (0,55 g, 88%);

partiell NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,00 (d, 3H, CHCH3) , 3,21 (m, 2H, NCH2) , 3,76 (s, 3H, NCH3) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,07 (s, 2H, CH2), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,46 (m, 3H, ArH), 7,68 (dd, 1H, ArH), 8,10 (d, 1H, ArH), 8,44 (t, 1H, NHCO).

4,4,4-trifluor-2-metylbutylaminet benyttet i trinn e., ovenfor, ble fremstillet som følger:

g. Etyl 4,4,4-trifluor-2-metylbutyrat.

En oppløsning av diisopropylamin (19,5 mL) i tetrahydrofuran (2 00 mL) ble ved 0°C behandlet med n-butyllitium (71 mL, 1,5M i heksaner). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter avkjølt til -70°C. En oppløsning av etyl 4,4,4-trifluorbutyrat (14 mL) i tetrahydrofuran (150 mL) ble langsomt tilsatt til litiumdiisopropylamid-oppløsningen og den resulterende blanding omrørt ved -70°C i 30 minutter. En oppløsning av jodmetan (11,5 mL) i tetrahydrofuran ble tilsatt i én porsjon, hvorpå kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Reaksjonen ble avbrutt med vann og blandingen inndampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid, vasket (10%

(vekt/vol) saltsyre, vann og saltvann), tørket (MgSOJ , filtrert og inndampet. Den resulterende blekgule væsken ble renset ved destillasjon for å gi etyl 4,4,4-trifluor-2-metylbutyrat som en farveløs væske (7,8 g, 46%); kp. 125-128°C;

partiell NMR: (300 MHz, CDC13) : 1,30 (m, 6H, CH3) , CH2CH3) , 2,15 (m, 1H, H-C(3)), 2,64 (m, 1H, H-C(3)), 2,72 (m, 1H, H-C(2)), 4,16 (q, 2H, OCH2) .

h. 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre.

En oppløsning av etyl 4,4,4-trifluor-2-metylbutyrat

(7,7 g) i metanol (21 mL), tetrahydrofuran (21 mL) og vann (8,4 mL) ble behandlet med litiumhydroksyd-monohydrat (3,5 g). Blandingen ble omrørt i 48 timer og de organiske oppløsnings-midlene fordampet. Den resulterende vandige oppløsningen ble fortynnet med vann og surgjort med 6N saltsyre. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert fullstendig med etylacetåt. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket (vann og saltvann), tørket (MgSOJ , filtrert og inndampet for å gi 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre som en blekgul væske (6,5 g, 99%) ;

partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 1,34 (d, 3H, CH3) , 2,18 (m, 1H, H-C(3)), 2,67 (m, 1H, H-C(3)), 2,74 (m, 1H, H-C(2)), 10,6 (br, 1H, C02H) .

i. 4,4,4-trifluor-2-metylbutyramid.

En oppløsning av 4,4,4-trifluor-2-metylsmørsyre (6,5 g) i metylenklorid (42 mL) ble tilsatt til en oppløsning av 1,1-karbonyldiimidazol (7,5 g) i metylenklorid (40 mL). Etter at gassutviklingen hadde gitt seg, ble blandingen oppvarmet til kokepunktet i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og gjennomboblet med vannfri ammoniakk i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter fortynnet med etylacetåt og vasket (10 volumprosent saltsyre, vann og saltvann) , tørket (MgSOz,) , filtrert og inndampet. Det faste residuet ble renset ved omkrystallisasjon fra dietyleter:heksan for å gi 4,4,4-trifluor-2-metylbutyramid som hvitt faststoff (4,4 g, 69%); smp. 90,5-91,5°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 1,30 (d, 3H, CH3) , 2,13 (m, 1H, H-C(3)), 2,62 (m, 1H, H-C(3)), 2,71 (m, 1H, H-C(2)), 5,56 (br, 2H, C0NH2) .

j. 4,4,4-trifluor-2-metylbutylamin-hydroklorid.

En oppløsning av 4,4,4-trifluor-2-metyl-butyramid (3,3 g) i dietyleter (50 mL) ble tilsatt til en tilbakeløpskokende oppslemming av litiumaluminiumhydrid (1,2 g) i dietyleter (50 mL) med en hastighet som opprettholdt tilbakeløpet. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved suksessiv tilsetning av vann (1,2 mL), 10% (vekt/vol) vandig natriumhydroksydoppløsning (1,2 mL) og vann (3,6 mL). Den resulterende suspensjon ble filtrert. Filtratet ble tørket (MgS0A) og filtrert. Vannfri hydrogenklorid ble boblet gjennom filtratet i 5 minutter, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 4,4,4-trifluor-2-metyl-butylamin-hydroklorid som et hvitt faststoff (3,3 g, 88%); smp. 224-225°C;

partiell NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 1,04 (d, 3H, CH3) , 2,81-2,60 (br, 2H, NCH2) , 8,29 (br, 2H, NH2) .

En alternativ fremstilling av aminhydrokloridet benyttet

i trinn e., ovenfor, er som følger:

k. 2-metyl-4,4,4-trifluorsmørsyre.

Til natriumheksametyldisilazan (0,945M i tetrahydrofuran)

(667 mL, 0,63 mol) i tetrahydrofuran (0,9 L) ble det ved -78°C under nitrogen tilsatt en oppløsning av etyl 4,4,4-trifluorbutyrat (90,6 mL) i tetrahydrofuran (100 mL). Etter omrøring i 1,5 timer, ble den kraftig omrørte blanding så fort som mulig tilsatt metyljodid (112 mL). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et bad ved 0°C i 2 timer. Metanol (1 L) og IN litiumhydroksyd (1,2 L) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 48 timer. Blandingen ble surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetåt. De kombinerte organiske faser ble vasket (saltvann), tørket (MgSOJ og inndampet ved 30°C. Etter kombinasjon med produkt fra separate omdannelser av etyl 4,4,4-trifluorbutyrat (97,79 g), førte destillasjon til 2-metyl-4,4,4-trifluorsmørsyre (173,24 g, 96%) som et brunt faststoff forurenset med 4,4,4-trifluorsmørsyre og 2,2-dimetyl-4,4,4-trifluorsmørsyre; kp. 48,0-108°C (9900 Pa); GLC:

tR = 6,1 min.

1. 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyrylklorid.

Til 2-metyl-4,4,4-trifluorsmørsyre (172 g) i metylenklorid (150 mL) og N,N-dimetylformamid (3,5 mL) ble det ved 0°C, under nitrogen, tilsatt (dråpevis) oksalylklorid (125 mL). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur dg ble omrørt i 16 timer. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet, førte destillasjon ved bruk av en konsentrisk rør-destillasjonskolonne (40 cm x 15 mm) til 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyrylklorid (ca. 99% renhet, 79,87 g, 42%); kp. 115,0-116,0°C (ved atmosfæretrykk, målt ved romtemperatur til 763,27 mm Hg); GLC: tR = 5,04 min; MS(CI): 139 (M+H-HC1) .

m. 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyramid

I 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyrylklorid (35 g) i metylenklorid (300 mL) ble det ved 0°C, under nitrogen, boblet inn ammoniakk i 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 16 timer før tilsetning av etylacetåt (600 mL) og 1:1 volumdeler 10% saltsyre:saltvann (500 mL). Etter at det organiske lag var fraskilt, ble det vandige lag gjort basisk med IN natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetåt. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble kombinert med produktet fra en tilsvarende omsetning. De kombinerte faststoffene ble oppløst i etylacetåt (200 mL) og tilsatt til heksan (2 L) for å gi 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyramid (56,9 g, 91%) som et farveløst faststoff; smp. 90,5-91,5°C; GLC: tR = 12,04 min., MS(CI): 156 (M+H).

Analyse for C5H8F3NO:

Beregnet: C, 38,72; H, 5,20; N, 9,03

Funnet : C, 38,59; H, 5,11; N, 8,56

n. 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid.

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (15,5 g) i dietyleter (290 mL) ble det tilsatt en oppløsning av 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyramid (31,74 g) i dietyleter (0,5 L) med en hastighet som bevirket rolig tilbakeløpskoking. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 12 timer og avkjøling til 0°C, ble reaksjonen avbrutt med mettet natriumsulfatoppløsning, hvorpå blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble tørket (Na2S04) og filtrert gjennom kiselgur som ble vasket med dietyleter. Filtratet ble behandlet med hydrogenkloridgass (14,9 g, 0,409 mol) hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i metylenklorid og kombinert med produktet fra en tilsvarende omsetning av 2-metyl-4,4,4-trifluorbutyramid (25 g). Omkrystallisasjon fra metylenklorid og dietyleter, etterfulgt av utgnidning med etylacetåt, førte til 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid (51,35 g, 79%) som et lyst rosa faststoff; smp. 224,5-225,5°C; MS(CT):

142 (M+H-HC1).

Analyse for C5HUC1F3N:

Beregnet: C, 33,81; H, 6,24; N, 7,89

Funnet : C, 33,93; H, 6,13; N, 8,17

Eksempel 2

(R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl) indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenyl-sulfonyl)benzamid

En blanding av (R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]benzosyre (14,28 g) , 4-dimetylaminopyridin (4,39 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (8,34 g) og 2-metylbenzensulfonamid (5,85 g) ble oppløst i tørr metylenklorid (270 mL), hvoretter oppløsningen ble omrørt under inert atmosfære i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (3 00 mL) og vasket 3 ganger med IN saltsyre. De kombinerte saltsyrefraksjonene ble vasket med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket to ganger med vann og inndampet. Residuet ble oppløst i litt metanol og IN natriumhydroksyd, og denne oppløsningen ble renset ved hurtigkromatografi over oktadecylsilyl-bundet silikagel ("Regis PREP-4 0-ODS"-uregelmessige 32-74 /x diameter partikler, 72% silanoldekning, 21% karboninnhold) (450 g) under eluering med 50:50 metanol:vann, pH 7,1. Passende fraksjoner (TLC, Rf = 0,73, oktadecylsilyl-bundet silikagel, 200 n lag, 12% karboninnhold, 80:20 metanol:vann, pH 6,1,

0,1% ammoniumacetatbuffer) ble kombinert, metanolen fordampet og den gjenværende vandige oppløsning surgjort til pH 1 med IN saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket (vann) og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (16,7 g, 88%) som et hvitt faststoff; smp. 117-120°C; ee minst 99%.

Analyse for C31H32F3N305S:.

Beregnet: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83

Funnet : C, 60,32; H, 5,32; N, 6,66

Benzosyren som ble benyttet som utgangsmateriale ble fremstillet som følger:

a. 4,4,4-trifluorsmørsyre.

En oppløsning av litiumhydroksyd-monohydrat (324 g) i vann (1,8 L) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av etyl 4,4,4-trifluorbutyrat (436 g) i metanol (2,0 L) og tørr tetrahydrofuran (2,0 L), hvorpå suspensjonen ble omrørt over natten. Etter at suspensjonen delvis var fordampet ble residuet fortynnet med vann og vasket med dietyleter. Det vandige lag ble surgjort med 6N saltsyre og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte ekstraktene ble vasket (saltvann), tørket (MgSOJ og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet destillert (kp. 165-168°C) for å gi 4,4,4-trifluorsmørsyre (347 g, 95%); smp. 27-30°C;

partiell NMR; (300 MHz, CDC13) : 2,33-2,57 (m, 2H, CFaCHj.) , 2,66 (t, 2H, CH2C02H) .

b. 4,4,4-trifluorbutyryl-klorid.

Dimetylformamid (1,0 mL) og oksalylklorid (239 mL) ble tilsatt til en 0°C oppløsning av 4,4,4-trifluorsmørsyre (343 g) i tørr metylenklorid (230 mL) og oppvarmet til romtemperatur over natten. Metylenkloridet ble fjernet ved destillasjon og residuet destillert for å gi 4,4,4-trifluorbutyryl-klorid

(328 g, 85%); kp. 103-106°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 2,47-2,64 (m, 2H, CF3CH2) , 3,19 (t, H, CH2C0C1).

c. (4R, 5S)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon. En oppløsning av n-butyllitium (2,0 mol) i heksan ble tilsatt til en omrørt oppløsning av (4R 5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon (353 g) i tørr tetrahydrofuran (2500 mL) ved -78°C under inert atmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved -70°C i 15 minutter, hvorpå 4,4,4-trifluorbutyrylklorid (320 g) ble tilsatt i løpet av 3 0 minutter ved -60°C og blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom dietyleter og vann. Eterlaget ble vasket (IN saltsyre), saltvann (2 ganger), tørket (MgSOJ og inndampet for å gi et råprodukt (604 g, ca. 100%). Filtrering gjennom 3000 mL silikagel under bruk av 1:1 metylenklorid:heksaner som eluent, førte til et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra metylenklorid:heksaner førte til (4R, 5S)-4-metyl-3-(4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (519 g, 86%); smp. 93-95°C; partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 0,91 (d, 3H, CH3) , 2,45-2,65 (m, 2H, CF3CH2) , 3,18-3,40 (m, 2H, CH2CO) , 4,78 (m, 1H, 4-H oksazolidinon), 5,70 (d, 1H, 5-H oksazolidinon), 7,30-7,44 (m, 5H, Ar). d. (4R, 5S)-4-mety1-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon.

Til en omrørt oppløsning av natrium

bis(trimetylsilylamid) (1,9 mol) i tetrahydrofuran (1900 mL) avkjølt til -40°C ble det tilsatt en oppløsning av (4R,5S)-4-metyl-3- (4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (517 g) i tørr tetrahydrofuran (800 mL) under inert atmosfære. Blandingen ble holdt ved -4 0°C i en halv time og oppvarmet til -3 5°C i ytterligere en halv time. Til blandingen ble det tilsatt jodmetan (142 mL) i løpet av ca. 15 minutter, hvorunder den innvendige reaksjonstemperatur ble holdt mellom -35°C og -30°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere

2 timer ved -30°C og den kalde reaksjonsblandingen helt over i avkjølt vandig ammoniumklorid (7 00 g i 2 L vann). Blandingen ble fortynnet med dietyleter (IL) og lagene separert. Det organiske lag ble vasket (25% vekt/vol vandig natriumbisulfat, saltvann). De vandige porsjonene ble ekstrahert med 1:1 metylenklorid:dietyleter og metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgSO/i) og inndampet for å gi råproduktet (595 g) som en rødaktig olje. Filtrering gjennom silikagel (3000 mL) under bruk av en gradient på 1-

5% etylacetåt i heksaner og påfølgende inndampning førte til et hvitt faststoff (490 g) som var en blanding av det ovenfor angitte produkt, det diastereomere metylerte biprodukt og umetylerte utgangsmateriale. Krystallisasjon fra dietyleter:heksaner førte til (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (370 g, 68%) som et hvitt faststoff; smp. 68-70°C. Analyse ved HPLC (Zorbax silikagel, 4,6 mm x 25 cm, 1:9 etylacetåt:heksaner, FR =

1,5 mL/min. UV-detektor ved 254 nm) viste at prøven var ca. 99% ren (retensjonsvolum = 2,6). En ny omkrystallisasjon av dette hvite faststoffet fra dietyleter:heksaner førte til en analytisk prøve av (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oksazolidinon (300 g, 55%) som gjennomsiktige farveløse nåler; smp. 74,5-75°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 0,89 (d, 3H, 4-CH3 av oksazolidinon), 1,33 (d, 3H, CH(CH3)C0), 2,10-2,31 (m, 1H, CF3CH2) , 2,74-2,97 (m, 1H, CF3CH2) , 4,03-4,17 (m, 1H, CHCO) , 4,79 (m, 1H, 4-H av oksazolidinon), 5,71 (d, 1H, 5-H av oksazolidinon), 7,26-7,44 (m, 5H, fenyl).

HPLC-analyse som ovenfor viste 99,9% renhet.

Analyse for C15H16F3N03:

Beregnet: C, 57,14; H, 5,11; N, 4,44

Funnet : C, 57,17; H, "5,16; N, 4,59

e. (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol.

Litiumaluminiumhydrid (10,26 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av (4R,5S)-4-metyl-3-((2R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyryl) -5-fenyl-2-oksazolidinon (28 g) i tørr dietyleter

(200 mL) ved -20°C under inert atmosfære, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 0°C. Etter 2 timer ved 0°C ble vann (10,27 mL) , 10% vekt/vol natriumhydroksyd (10,27 mL) og vann (31 mL) tilsatt og blandingen omrørt i 20 minutter. Saltene ble frafiltrert og vasket med destillert dietyleter. Dietyleter-oppløsningen ble tørket (K2C03) og fortynnet med pentan. Dette resulterte i utfelling av (4R,5S)-(+)-4-metyl-5-fenyl-2-oksazolidinon som ble isolert ved filtrering. Konsentrering av filtratet ved destillasjon førte til flere fraksjoner. De første fraksjonene (badtemperaturer til 60°C) var pentan og dietyleter, et andre sett av fraksjoner (badtemperatur 60°C-100°C) var 12 g av en olje som besto av en 40:60 blanding av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (beregnet som 4,8 g alkohol) og dietyleter ved NMR. Oppvarming av det gjenværende tjæreaktige residuum (badtemperatur 8 5°C) under vakuum (13.330 Pa) førte til ytterligere 7,2 g (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (totalutbytte 12,0 g, 94%);

partiell NMR (300 MHz, CDC13-D20 utristing) : 1,06 (d, 3H, CH3) , 1,41 (br t, 1H, OH), 1,86-2,07 (m, 2H, CH(CH3) pluss én CF3CH2) , 2,31-2,42 (m, 1H, én CF^ Hz) , 3,49 (dd, 1H, én CH2OH) , 3,58 (dd, 1H, én CHzOH) .

f. (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion.

Dietylazodikarboksylat (15,4 mL) ble tilsatt til en 0°C omrørt oppslemming av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutan-l-ol (ca. 12,0 g), ftaliimid (13,4 g) og trifenylfosfin (23,7 g) i dietyleter (ca. 6,5 g, se ovenfor) og tørr tetrahydrofuran (110 mL), oppvarmet til romtemperatur over natten og omrørt i ytterligere åtte timer. Blandingen ble inndampet og residuet tilsatt metylenklorid, hvorpå oppslemmingen ble filtrert. Filtratet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med 1:1 metylenklorid:heksaner for å gi (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (17,1 g, 75%) som et hvitt faststoff; smp. 45-47°C;

partiell NMR (400 MHz, CDC13) : 1,08 (d, 3H, CH3) , 1,94-2,07 (m, 1H, CF3CH2) , 2,14-2,31 (m, 1H, CF3CH2) , 2,36-2,50 (m, 1H,

CHCH3) , 3,58 (dd, 1H, CH2N) , 3,64 (dd, 1H, CH2N) .

g. (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid

Hydrazin-monohydrat (3,1 mL) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av (R)-2-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (17,1 g) i vannfri etanol (85 mL) og oppvarmet til kokepunktet. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 3 timer ble oppløsningen avkjølt og tilsatt etanol (40 mL), hvorpå oppløsningen ble surgjort til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet renset ved sublimering

(badtemperatur 170°C ved 6,6Pa) for å gi (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid som et hvitt faststoff (9,89 g, 88%); smp. 187-191°C;

partiell NMR (300 MHz, DMSO-d6-DzO utristing): 1,05 (d, 3H, CH3) , 2,06-2,36 (m, 2H, CF3CH2) , 2,36-2,54 (m, 1H, CHCH3) , 2,73 (dd, 1H, CH2N) , 2,87 (dd, 1H, CH2N) 8,20 (br s, 2H, NH2) .

h. Metyl (R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluor-butylkarbamoyl) indol-3-ylmetyl]-benzoat

En blanding av (R)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydroklorid (9,79 g), metyl 4-(S-karboksy-l-metylindol-S-ylmetyl) -3-metoksybenzoat (20,55 g), 4-dimetylaminopyridin (7,45 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (15,07 g) og trietylamin (9,3 mL) ble oppløst i tørr metylenklorid (240 mL), hvorpå oppløsningen ble omrørt under en inert atmosfære i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (2 00 mL) og vasket to ganger med IN saltsyre. De kombinerte sure vaskefraksjonene ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene vasket (vann, saltvann), tørket (MgSOJ og inndampet. Residuet ble renset .ed hurtigkromatografi under eluering med 97:3 metylenklorid:etylacetåt for å gi metyl (R)-3-metoksy-4-[1-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]benzoat (14,4 8 g, 55%) som et hvitt faststoff;

smp. 150-151°C;

partiell NMR (300 MHz, CDC13) : 1,12 (d, 3H, CH3) , 1,98-2,08 (m,

1H, CHCH3) 2,12-2,44 (m, 2H, CF3CH2) , 3,30-3,58 (m, 2H, CH2N) , 3,76 (s, 3H, NCH3) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,13 (s, 2H, ArCH2Ar') , 6,23 (br t, 1H, NHCO).

i. (R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl )indol-3-ylmetyl]benzosyre

En oppløsning av litiumhydroksyd-monohydrat (7,68 g) i vann (50 mL) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av metyl (R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]benzoat (14,38 g) i metanol (120 mL) og destillert tetrahydrofuran (120 mL) under en inert atmosfære. Etter 18 timer ble oppløsningsmidlet fordampet, residuet oppløst i vann (2 50 mL) og destillert tetrahydrofuran (23 mL), surgjort til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og fortynnet med vann (150 mL). Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med vann for å gi (R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl) indol-3-ylmetyl] benzosyre (14,28 g, 100%); smp. 218-223°C;

partiell NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 1,00 (d, 3H, CH3) , 2,04-2,28 (m, 2H, CF3CHZ) , 2,32-2,44 (m, 1H, CHCH3) , 3,21 (brt, 2H, CH2N) , 3,76 (s, 3H, NCH3) , 3,90 (s, 3H, 0CH3) , 4,07 (s, 2H, ArCH2Ar'), 8,43 (br t, 1H, NHCO).

Eksempel 3

(R)-3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid.

Til en blanding av 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid (103,5 g), 4-dimetylaminopyridin (112,4 g), og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (51,8 g) i tetrahydrofuran (destillert fra natriumbenzofenonketyl) (2,0 L) som var omrørt i 2 timer, ble det tilsatt (R)-(2-metyl-4,4,4-trifluor-butylamin-hydroklorid (42,6 g) og reaksjonsblandingen omrørt over natten (ca. 18 timer, ufullstendig omsetning) deretter oppvarmet til kokepunktet i 2 timer (fullstendig omsetning). Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetåt

(2 L), vasket med IN saltsyre (2 ganger) og saltvann, tørket (MgSOJ og inndampet. Residuet (138,6 g) ble kombinert med urent produkt fra lignende fremstillinger (28,0 g) og renset ved hurtigkromatografi under eluering med

metylenklorid:etylacetåt (sekvensielt, 1:0, 9:1 og 3:1) for å gi et faststoff som ble utgnidd to ganger med eter for å gi

den rå tittelforbindelse (135,2 g) som ble omkrystallisert fra etanol (1,2 L og aceton 0,3 L) (konsentrert ved innkoking til ca. 0,9 L og anbragt i kjøleskap) og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (117,1 g, 65% gjenvinning) som et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 141,5-143,5°C;

NMR (300 MHz, DMS0-d6) , 1,01 (d, 3H, CH3) , 2,0-2,2 (m, 2H, CF3CH2) , 2,3-2,5 (m, 1H, CHCH3) , 2,61 (s, 3H, ArCH3) , 3,23 (br t, 2H, CH2N) , 3,76 (s, 3H, NCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,07 (s, ArCH2Ar'), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H, NHCO). Analyse for C31H32F3N305S:

Beregnet: C, 60,48; H, 5,24; N, 6,83

Funnet : C, 60,47; H, 5,27; N, 6,67

Utgangsmaterialet 5-karboksyindolderivatet, kan fremstilles som følger: a. 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzosyre.

Til en oppløsning av metyl 4-(5-metoksykarbonyl-l-metyl-indol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (105,1 g) i terahydrofuran (1,4 L) ble det tilsatt metanol (450 mL) og deionisert vann (450 mL), etterfulgt av en ekvimolar mengde litiumhydroksyd-monohydrat (12,00 g). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i ca. 20 timer, ble den surgjort til pH 2 ved tilsetnig av 6N saltsyre (60 mL) . Fordampning av de organiske oppløsningsmidler resulterte i utfelling av et råprodukt (104,2 g) som ble filtrert og tørket under vakuum før det ble omkrystallisert ved oppløsning i kokende tetrahydrofuran

(600 mL), tilsetning av toluen (ca. 1,2 L) og konsentrering til ca. 1 L. Etter avkjøling og omrøring over natten,

filtrering og tørking under vakuum, ble en første fraksjon (71,1 g) oppnådd. En andre, tilsvarende omkrystallisasjon av materialet fra tetrahydrofuran (500 mL) og toluen (1 L) førte til 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzosyre (58,3 g, 57,7%) som et hvitaktig faststoff;

NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 3,78 (s, 3H, NCH3) , 3,83 (s, 3H, C02CH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,07 (s, ArCH2Ar' ) , 7,17 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H); den samme benzosyre som ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte, men renset ved hurtigkromatografi under eluering med metylenklorid:tetrahydrofuranreddiksyre (sekvensielt, 1:0:0, 1:9:0 og 0:400:1) med påfølgende isolering og tørking under vakuum av krystaller som oppsto under henstand i metylenklorid:tetrahydrofuran-fraksjoner, hadde smp. 228,0-229,5°C. En ytterligere mengde av benzosyren (23,6 g, 23,3%) såvel som gjenvunnet diester (11,5 g, 10,7%) ble oppnådd ved konsentrering og hurtigkromatografi av moderluten under eluering med metylenklorid:tetrahydrofuran (sekvensielt, 1:0, 3:1, 2:1).

b. 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid.

Til en oppløsning av 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre (125,9 g) i tetrahydrofuran (3,0 L, destillert fra natriumbenzofenonketyl) (fremstillet ved oppvarming til 50°C inntil oppløsningen var fullstendig, med påfølgende avkjøling til romtemperatur i et is-vannbad) ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (56,6 g) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (102,4 g), hvorpå blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble tilsatt 2-metylbenzensulfonamid (67,1 g) og reaksjonsblandingen omrørt i 3 dager (leilighetsvis). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetåt (2,0 L) og vasket med IN saltsyre (to ganger) og saltvann (tre ganger, inntil nøytral reaksjon), hvoretter de vandige ekstraktene ble vasket med etylacetåt. Kombinasjonen av etylacetatoppløsninger ble tørket (MgSOJ og delvis inndampet for å gi en oppslemming av faststoff i etylacetåt (ca. 0,5 L) som ble satt i kjøleskap over natten. Ved oppsamling av faststoffet ble råproduktet (158,5 g, 88%, ifølge TLC tilnærmet rent) oppnådd som et lyst rosa faststoff. Omkrystallisasjon ved oppløsning i varm tetrahydrofuran

(1,5 L), filtrering i varm tilstand, fortynning med etylacetåt (2,0 L) og inndamping til et sluttvolum på ca. 2,5 L førte til en første fraksjon av 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid (105,5 g, 59%) som et hvitt faststoff; smp. 211-213°C;

NMR (250 MHz, DMS0-d6) : 2,60 (s, 3H, ArCH3) , 3,76 (s, 3H,

NCH3) , 3,82 (s, 3H, C02CH3) , 3,92 (s, 3H, ArOCH3) , 4,04 (s, 2H, ArCH2Ar'), 7,15 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38-7,58 (m, 6H), 7,75 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 8,17 (d, 1H) . (To ytterligere fraksjoner (35,5 g, 20%) og råprodukt (39,5 g) ble oppnådd ved konsentrering av moderluten) c. 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid.

En blanding av 4-(S-metoksykarbonyl-l-metylindol-S-ylmetyl) -3-metoksy-N- (2-metylf enylsulf onyl) benzamid (130,0 g), tetrahydrofuran (1,0 L) og IN natriumhydroksyd (1,0 L) ble oppvarmet til ca. 60°C over natten og deretter behandlet med mer IN natriumhydroksyd (200 mL) og oppvarmet ytterligere 5 timer til 60°C (sannsynligvis unødvendig). Den avkjølte reaksjonsblandingen ble surgjort med 6N saltsyre (250 mL) og ekstrahert med etylacetåt. Etylacetatoppløsningen ble vasket med saltvann (tre ganger) , tørket (MgS04) og inndampet for å gi et faststoff som ble tørket ved 50°C under vakuum for å gi 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-N-(2-metylfenyl-sulfonyl) benzamid (12,9 g, 100% når beregnet som 0,45 hydrat), smp. 2 55-257°C;

NMR (300 MHZ, DMS0-d6) : 2,^0 (s, 3H, ArCH3) , 3,76 (s, 3H,

NCH3) , 3,91 (s, 3H, 0CH3) , 4,05 (s, 2H, ArCH2Ar' ) , 7,15 (d,

1H), 7,19 (s, 1H), 7,39-7,51 (m, 5H), 7,58 (brt, 1H), 7,72 (dd, 1H) , 8,03 (dd, 1H) , 8,14 (d, 1H) .

Analyse for C26H2ilN206S x 0,4 5 H20:

Beregnet: C, 62,3 7; H, 5,01; N, 5,60

Funnet : C, 62,60; H, 5,03; N, 5,52

Metyl 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat benyttet i trinn a. ovenfor, kan oppnås fra metyl indol-5-karboksylat og metyl 4-brom-metyl-3-metoksybenzoat ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor i Eksempel l.b., etterfulgt av metylering under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor i Eksempel 1. c. Metyl 4-(5-metoksykarbonyl-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoat, oppnådd ved forestring av 4-(5-karboksy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre med metanol og acetylklorid, og påfølgende filtrering gjennom et silikagel-lag under eluering med metylenklorid i en kontinuerlig ekstraktor, inndampning og utgnidning med eter, hadde smp. 138-139°C.

Eksempel 4

Det etterfølgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som kan benyttes for terapeutisk eller profylaktisk administrasjon av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (heretter betegnet "Forbindelse X"):

De ovenfor angitte farmasøytiske preparatene kan varieres i henhold til velkjent farmasøytisk teknikk for tilpasning av forskjellige mengder og typer virkestoff ("Forbindelse X"). Aerosolet (vi) kan benyttes i forbindelse med en standard-dispenser for avmålte aerosoldoser.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenyl-sulfonyl) benzamid i racemisk eller (R)-form, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved: (A) omsetning av en tilsvarende 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-yl-metyl]-benzosyre med 2-metylbenzensulfonamid i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eller omsetning av et reaktivt derivat av den nevnte benzosyre med 2-metylbenzensulfonamid, eller et salt derav; eller (B) acylering av 2-metyl-4,4,4-trifluorbutylamin med 4-(5-karboksy-1-metylindol-3-ylmety1)-3-metoksy-N-(2-metylfenyl-sulfonyl) benzamid i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eller med et reaktivt derivat av det nevnte karboksyindol; idet, når det er behov for en forbindelse i tilnærmet enantiomer-ren form, omsetningen eventuelt foretas ved bruk av tilnærmet enantiomer-rent utgangsmateriale; hvoretter det som et alternativ, når det er behov for en forbindelse i tilnærmet enantiomer-ren form, den ønskede optisk aktive form isoleres ved bruk av en konvensjonell fremgangsmåte; og hvoretter, når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, 3-metoksy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluor-butylkarbamoyl) indol-3-ylmety1]-N-(2-metylfenylsulfonyl)-benzamid omsettes med en passende base som fører til et fysiologisk akseptabelt kation.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen i racemisk form, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen i tilnærmet ren (R)-form, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 for fremstilling av et litium-, natrium- eller kaliumsalt, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er 3-metoksy-4-[1-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-yl-metyl]-benzosyre.