JPH01319482A - ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の１ 本発明は、７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の改良さ
れた製造方法およびその過程で単離される新規な中間体
に関するものである。

７−ブロモ−β−カルボリン誘導体は、医薬、農薬等に
おいて有用なインドールアルカロイド類特に６−ブロモ
インドール骨格を有するアルカロイド類の重要な合成中
間体であり、またそれ自身も医薬品としての薬効が期待
されている。

先りへ１１ ７−ブロモ−β−カルボリン化合物の製造方法は、従来
はとんど知られていない。

日　が　　　　　し　　　゛　と　　　　　　口　“７
−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法としては、
いくつかのルートが考えられる。１Ｍえば、６−ブロモ
トリプタミンをα−ケト酸エステルと縮合すれば簡単に
合成できそうだが、６−ブロモトリプタミンの製造は甚
だ困難で、単なるトリプタミンの臭素化では得ることが
できない、また、２位のアミン基を保護していないβ−
カルボリン誘導体の臭素化では、臭素の位置選択性が異
なり、６−ブロモ−β−カルボリン誘導体が主生成物と
なってしまう０本発明者らは、β−カルボリン誘導体の
臭素化反応において、７位に選択的に臭素を導入する新
規な方法をみいだし、本発明を完成させた。

。　、こを　゛　　る゛、の 本発明は、−形式（Ｉ） （式中、Ｒ゛は水素原子又は炭素数１ないし５のアルキ
ル基を表し、Ｒ１は炭素数１ないし５のアルキル基又は
ベンジル基を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基又はベンジルオキシ基を表す） で示されるβ−カルボリン誘導体を有機溶剤中でアルカ
リの存在下臭素化剤と反応させ、−ｉ式（（式中、Ｒ１
、計、Ｒ３は前記定義におなし）で示される４ａ−ブロ
モ−β−カルボリン誘導体とし、ついで酸の存在下に攪
拌し、転位反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ
） （式中、Ｒ“、Ｒ，Ｒは＋１１１記定義におなじ）で示
される７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法、
およびその過程で単離される下記−最大（■） （式中、Ｒ＋は水素原子又は炭素数１ないし５のアルキ
ル基を表し、Ｒ２は炭素数１ないし５のアルキル基又は
ベンジル基を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アル
コキシ基又はベンジルオキシ基を表す） で示される４ａ−ブロモ−β−カルボリン誘導体に関す
るものである。

本発明の出発物質である一般式（Ｉ）の化合物は、例え
ば、トリプタミンとα−ケト酸エステルとを縮合して得
られる１−アルキル−１−アルコキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−９８−β−カルボリン化合
物の２位アミン基に通常の化学的手段で保護基を導入す
ることによって容易に得ることができる。保護基として
は、ホルミル基、アセチル基　プロピオニル基、エトキ
シカルボニル基ベンジルオキシカルボニル基、Ｌｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル基が好ましく利用される。

−ｍ式（ＩＩ）の化合物を具体的に列挙するならば、例
えば、１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン、１−メチル−１−メトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン、１−メチル−１−エトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン１−エチル−
１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン等の２−ホルミル２−アセチル、２
−ベンジルオキシカルボニルおよび２−　ｔｅｒＬ−ブ
チルオキシカルボニル誘導体等を挙げることができる。

一般式＜１）の化合物は、有機溶剤中でアルカリの存在
下臭素化剤を反応させて一飛式（Ｉｔ）の化合物に導か
れる。

臭素化剤としては、臭素やＮ−ブロモスクシンイミド等
が好ましく、その使用量は式（Ｉ）の化合物に対して０
．７〜１．５モル当量、好ましくは０．８〜１．１モル
当量が使用される０反応の溶媒には、臭素化反応に不活
性な有機溶媒であれば何れでも使用可能である。これら
の溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素
やメタノール、インプロパツール、エタノールのような
アルコール化合物、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、１．３−ジメチル−２−
イミダゾリジノンのようなアミド化合物およびヘキサン
、シクロヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類
を挙げることができる。

また、２種以上の溶剤を混合して使用することもできる
。アルカリは副生じてくる臭化水素を中和もしくは捕捉
する為のもので、その種類は特に限定されない０例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム等の炭酸塩が好適である。アルカリの使用量は臭素に
対して０．７〜２．５モル当量、好ましくは１．０〜１
．７モル当量が良い、アルカリの添加なしには４ａ−プ
ロモーβ−カルボリン誘導体は得られず、副生ずる臭化
水素によりアミノ保護基の脱離や臭素化の位置選択性の
顕著な低下が見られる。また、臭化カリウムおよび臭化
ナトリウム等のアルカリ金属塩を反応系に添加すること
により、アルカリによる中和速度を早める場合がある。

臭素化の反応温度は、特に限定はないが、反応が発熱で
ある為、溶剤の沸点以下好ましくは水もしくは水塩で冷
却して行うのが好ましい。

臭素化反応によって得られた一般式（ｎ）の化合物は、
反応液を水洗処理した後、溶媒をヘキサン等に置き換え
て再結晶させて単離することができる６本化合物は、文
献未記載の新規化合物である９本化合物は、−ＪＲに１
５０℃程度まで安定であり、また溶液状態においても、
中性もしくはアルカリ性であれば安定である。

一般式（ｎ）の化合物は、単離精製を行わないで臭素化
反応終了液のままでも、次の転位反応に移行することが
できる。勿論、精製した（１２）の化合物を再び適当な
溶媒に溶解し、酸の存在下に攪拌すれば、転位反応は速
やかに進行し、−ｍ式（ＩＩＩ）で示される７−ブロモ
−β−カルボリン誘導体に導くことができる。

この転位反応は、有機溶媒中、酸の存在下であれば実施
可能であるが、臭化水素酸、パラトルエンスルホン酸、
酢酸などを溶解もしくは懸濁させたクロロホルム、メタ
ノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのごとき有機溶
媒中で特に好適に実施できる。酸の使用量は、反応液に
対して１０−１〜１０’ｐｐｍの範囲にあれば良く、−
最大（■）の化合物から遊離してくる微量の酸によって
も転位反応を起こすことができる０反応温度は、高すぎ
ると選択率の低下の原因となることがあるので、溶媒の
沸点以下、好ましくは室温もしくは水冷下で行うのが好
ましい。

転位反応が進行すると、−最大（ＩＩＩ）の化合物が析
出し始めるので反応を止め、濃縮後冷却ないし水などの
不溶性溶媒を添加することによって容易に一般式（Ｉｌ
ｌ）の化合物を得ることができる。

転位反応によって得られた一般式（ＩＩＩ）の化合物は
、溶媒中鉱酸で処理して２位の保護基を脱離して下記−
最大の７−ブロモ−β−カルボリン誘導体に導くことが
できる。

（式中、Ｒ１、Ｒは前記に同じ） この脱保護反応は、塩化水素や臭化水素を溶解したアル
コール溶媒や塩素系溶媒やアミド系溶媒もしくは酢酸や
プロピオン酸のごとき有機酸溶媒中で好適に実施できる
。鉱酸の使用量は生成物が塩を形成する為、等モル以上
を必要とし通常１．０〜３倍モルが使用される０反応温
度は室温から溶媒の沸点まで広範囲に選択できるがあま
り高いと脱炭酸を伴う分解反応が起こるため８０°Ｃ以
下の温度で行うのが好ましい。

保護基を除去した７−ブロモ−β−カルボリン誘導体は
、反応液から直接鉱酸塩として単離することができる。

また、アルカリで中和後溶媒から再結晶することによっ
て臭素化の異性体を含まない高純度の目的物を得ること
ができる。

臭素化反応が終了した時点での臭素化の位１選択性は、
優先的に７位に起こるが、６位臭素化体も少量副生ずる
。その生成比は２０：１ないし４：１である。

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。

実施例　１ １１のフラスコに２−ホルミル−１−メチル−１−メト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ９Ｈ−
β−カルボリン１３６．２　ｇとクロロホルム２１２ｇ
、メタノール１０６ｇおよび炭酸水素ナトリウム６３．
０ｇを加え、懸濁状態で攪拌した。

これを−１７〜−１４℃に保ってから臭素７９．９ｇを
含有するクロロホルム溶液２９２ｇを３時間かけて徐々
に滴下し、更に２時間熟成させた。その後４００１の水
を加え１５分攪拌した後、分液してクロロホルム層を得
た。クロロホルムを減圧下に３００ｇ除去し、ｎ−ヘキ
サン４００１を加えると結晶が析出した。これを濾取後
減圧乾燥して４ａ−ブロモ−２−ホルミル−１−メチル
−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−４ａＨ−β−カルボリン１６５．４ｇ（収率９４
，２％）が得られた。

この生成物８７．８　ｇを５００１フラスコに入れクロ
ロホルム２５０１、ジメチルアセトアミド４０ｍ１およ
びパラトルエンスルホン酸５．０■ｇを加えて攪拌した
。室温で４８時間攪拌を続けると、白色の結晶が析出を
始めた０反応液よりクロロホルムを２００１除去した後
、氷水で冷却し結晶を得た。また、濾液より充分にクロ
ロホルムを除去した後、水４０１を加えて結晶を析出さ
せ、先の結晶と合一して減圧乾燥した。かくして７−ブ
ロモ−２−ホルミル−１−メトキシカルボニル−１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−β−力ル
ボリンの粗生成物８６．７ｇが得られた。ガスクロマト
グラフィーによる分析の結果、７一ブロ七体と６一ブロ
七体の生成比は７：１であった。

この化合物７０．０　ｇをメタノール１４０■１に懸濁
させ、塩化水素ガス１０．９ｇを吹込み、５０℃で２０
時間かきまぜた０反応終了後、氷水で冷却し析出する結
晶を濾取した。白色粉末状固体として７−ブロモ−１−
メチル−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−β−カルボリン塩酸塩５１．７ｇ（
収率７２２％）が得られた。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、このものに
は対応する６−ブロモ異性体の混入は、まったく認めら
れなかった。

塩酸塩濾取後の濾液に７０１の水を加えてから１０％炭
酸ナトリウム水溶液５６１を滴下して加え、メタノール
を減圧下に留去して析出する固体を濾取した。これをメ
タノールから再結晶してプリズム晶の７−ブロモ−１−
メチル−１−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−β−カルボリン４．５４ｇ（収率＆
８１％）を得た。

前述の塩酸塩も同様の操作で、はぼ定量的にフリ一体に
変換することができた。

各種分析の結果は以下のとうりである。

融点　　；１７９〜１７９．５℃ Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ　　；　３２４（Ｍ”、３％）、３２
２（３％）、２６６（１２％）。

２６５（９１％）、２６４（１５％）、２６３（１００
％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）　　δ；　１．６７（ｓ、
３Ｈ，ＣＨｓ）、２．３３（ｓ、ＩＨＮＨ）、２．７０
（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５．ＣｔＬ２）、３．１７（ｔ、２Ｈ
，Ｊ＝５．ＣＨ２）、３．７５（ｓ、３Ｈ，ＣＯ，ＣＨ
，）、７．０−７．５（ｍ、３Ｈ，ａｒｏｍ−ａｔｉｃ
−Ｈ）、８．３（ｂｓ、１）１．ｉｎｄｏｌｅ−ＮＨ）
ｐｐｍＩ　Ｒｕ　；　１７４０（Ｃ＝Ｏ）ｃ＋ｓ−’実
施例　２ ５００１のフラスコに１−メチル−１−メトキシカルボ
ニル−２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
９Ｈ−β−カルボリン６ａ１ｇとクロロポルム１０７１
、ジメチルアセトアミド１ｏ７１、臭化カリウム３５．
７　ｇおよび炭酸水素ナトリウム２５．２ｇを加え、懸
濁状態で攪拌した。これを０〜５℃に保ってから臭素４
４．０　ｇを含有するクロロホルム溶液１４３１を６時
間がけて滴下した。

この間の反応温度は、０〜５℃であった。さらに同温度
で２時間かきまぜた後、２５重量％亜硫酸ナトリウム水
溶液１４３１を加えて３０分間攪拌した。その後分液し
、クロロホルム層を水洗してから減圧下にクロロホルム
２００１を留去し、ｎ−ヘキサン２００１を加えると結
晶が析出した。

これを濾取後減圧乾燥して淡黄色の粉末固体として４ａ
−ブロモ−２−ホルミル−１−メトキシカルボニル−１
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４ａＨ−β
−カルボリンの粗生成物８５．９ｇ（収率９７．８％）
を得た。

精製後、各種分析試験の結果は以下のとうりである。

融点　　、　１８３．５〜１８５℃（分解）Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣｈ）　　δ；　１．６０（ｍ、０．８５１（、
Ｅ−）１−ａ）、１．９２（ｓ、０．４５Ｈ，Ｃ）１ｓ
）、２．２０（ｓ、２．５５Ｈ，Ｃ）ｈ）、２．６７（
ｍ。

０．８５Ｈ，１−Ｈ−ｅ）、２．９６（＋＊、０．３１
（、δ−Ｈ）、３．４８（ｍ。

０．８５Ｈ，γ−Ｈ−ａ）、３．６１（ｓ、０．４５１
（、Ｃ００ＣＨ３）、３．８０（ｓ、２．５５Ｈ，Ｃ０
０ＣＨ３）、３．９２（ｉ＋、０．３）（ｊ−Ｈ）、４
．７９（ｍ、０．８５Ｈ１）”−Ｈ−ｅ）、７．８５−
７．１２（ｍ、４Ｈ，ａｒｏｗａｔ−ｉｃ−Ｈ）、８．
１５（ｓ、０．１５Ｈ，ＣＨＯ）、８．４８（ｓ、０．
８５Ｈ。

ＣＨＯ）ρｐｍ （２種のコンフォメーションが８５：１５の割合で存在
する） ＩＲν；　７７５（Ｃ−Ｈ）、１５８０（Ｃ＝Ｎ）、１
６６６（Ｃ＝Ｏ）。

１７４６（Ｃ□ｏ）　ｃｍ−’ 実施例　３ ５００１のフラスコに１−メチル−１−メトキシカルボ
ニル− ドロ−９Ｈ−β−カルボリン６８１ｇとジクロロメタン
１０７１、ジメチルアセトアミド１０７１具化カリウム
３　０．　９　ｇおよび炭酸水素ナトリウム２５、２ｇ
を加え、懸濁状態で攪拌した．これを−５〜０°Ｃに保
ってから臭素４４．０ｇを含有するジクロロメタン溶液
１４３１を３時間かけて滴下した．さらに同温度で２時
間がきまぜた後、２５重量％亜硫酸ナトリウム水溶液１
４３ｍｌを加えて３０分間攪拌した．その後分液し、ジ
クロロメタン層を水洗して減圧下にジクロロメタン２０
０ｓｌを留去し、ｎ−ヘキサン２００１を加えると結晶
が析出した．これを濾取後減圧乾燥して４ａ−ブロモ−
２−ホルミル−１−メトキシカルボニル−１−メチル−
１．２，３．４−テトラヒドロ−４ａＨ−β−カルボリ
ン８６．２ｇ（収率９＆１％）を得た。

実施１１Ｍ４ ５００鳳１のフラスコに２−ホルミル−ル−１−メトキ
シカルボニル−１．２，３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−
β−カルボリン６ａ１ｇとクロロホルム１０７１、ジメ
チルアセトアミド１０７ｍｌ、臭化カリウム３５．７ｇ
および炭酸水素ナトリウム２５、２ｇを加え、懸濁状態
で攪拌した．これを０〜５℃に保ってから臭素４　４．
　０　ｇを含有するクロロホルム溶液１４３１を２時間
かけて徐々に滴下し、更に２時間熟成させた．その後２
．５重量％亜硫酸水溶液を加え３０分攪拌した後、分液
してクロロホルム層を得た．これに無水硫酸マグネシウ
ムＬｏｇを加え、１０分間攪拌した後濾過した。

得られた溶液を５００１のフラスコ中で１５０時間攪拌
を続けると、白色の結晶が析出してきた。

クロロホルムを２００１除去した後、氷水で冷却し、結
晶を濾取した。また、濾液より充分にクロロホルムを除
去した後、水８０１を加えて析出した結晶を集め、先の
結晶と合一して減圧乾燥し、７−ブロモ−２−ホルミル
−１−メチル−１−メトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−β−カルボリンの粗生成物８８３ｇ
が得られた。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果
、７一ブロ七体と６−ブロモ体の比は、１４：１であっ
た。

実施例　５ ５００１フラスコに４ａ−ブロモ−２−ホルミル−１−
メトキシメチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４ａＨ−β−カルボリン８７．８　ｇを入れク
ロロホルム４２４ｇ、メタノール１０６ｇおよび臭化水
素酸水溶液０．６０　ｇを加えて攪拌した。室温で２時
間攪拌を続けると、白色の結晶が析出を始めた０反応液
を氷水で冷却後、結晶を濾取し、濾液は炭酸ナトリウム
水溶液で中和後分液してクロロホルム層を得た。これよ
り充分にクロロホルムを除去した後、水４０１を加えて
結晶を析出させ、先の結晶と合一して減圧乾燥した。

かくして７−ブロモ−２−ホルミル−１−メトキシ力ル
ポニｌレー１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−９Ｈ−β−カルボリンの粗生成物８６．７　ｇが得ら
れた。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、７−
ブロモ体と６一ブロ七体の生成比は５：１であった。

ｌ朋！し党逮− 本発明により７−ブロモ−β−カルボリン誘導体を高収
率、高選択的に得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１ないし５のアル
   キル基を表し、Ｒ＾２は炭素数１ないし５のアルキル基
   又はベンジル基を表し、Ｒ＾３は水素原子、アルキル基
   、アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す） で示されるβ−カルボリン誘導体を有機溶剤中でアルカ
   リの存在下臭素化剤と反応させ、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記定義におなじ）
   で示される４ａ−ブロモ−β−カルボリン誘導体とし、
   ついで酸の存在下に攪拌し、転位反応させることを特徴
   とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記定義におなじ）
   で示される７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方
   法。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数１ないし５のアル
   キル基を表し、Ｒ＾２は炭素数１ないし５のアルキル基
   又はベンジル基を表し、Ｒ＾３は水素原子、アルキル基
   、アルコキシ基又はベンジルオキシ基を表す） で示される４ａ−ブロモ−β−カルボリン誘導体。