JP2608761B2

JP2608761B2 - ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体

Info

Publication number: JP2608761B2
Application number: JP63151997A
Authority: JP
Inventors: 正昭久保; 宏梅沢; 和弘大蔵
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1988-06-20
Publication date: 1997-05-14
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: JPH01319482A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の改良
された製造方法およびその過程で単離される新規な中間
体に関するものである。

７−ブロモ−β−カルボリン誘導体は、医薬、農薬等
において有用なインドールアルカロイド類特に６−ブロ
モインドール骨格を有するアルカロイド類の重要な合成
中間体であり、またそれ自身も医薬品としての薬効が期
待されている。

従来の技術７−ブロモ−β−カルボリン化合物の製造方法は、従
来ほとんど知られていない。

発明が解決しようとする問題点７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法として
は、いくつかのルートが考えられる。例えば、６−ブロ
モトリプタミンをα−ケト酸エステルと縮合すれば簡単
に合成できそうだが、６−ブロモトリプタミンの製造は
甚だ困難で、単なるトリプタミンの臭素化では得ること
ができない。また、２位のアミノ基を保護していないβ
−カルボリン誘導体の臭素化では、臭素の位置選択性が
異なり、６−ブロモ−β−カルボリン誘導体が主生成物
となってしまう。本発明者らは、β−カルボリン誘導体
の臭素化反応において、７位に選択的に臭素を導入する
新規な方法をみいだし、本発明を完成させた。

問題点を解決する為の手段本発明は、一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基を表し、R²は炭素数１ないし５のアルキル基又はベン
ジル基を表し、R³は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基又はベンジルオキシ基を表す）で示されるβ−カルボリン誘導体を有機溶剤中でアルカ
リの存在下臭素化剤と反応させ、一般式（II）（式中、R¹、R²、R³は前記定義におなじ）で示される4a−ブロモ−β−カルボリン誘導体とし、つ
いで酸の存在下に撹拌し、転位反応させることを特徴と
する一般式（III）（式中、R¹、R²、R³は前記定義におなじ）で示される７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方
法、およびその過程で単離される下記一般式（II）（式中、R¹は水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基を表し、R²は炭素数１ないし５のアルキル基又はベン
ジル基を表し、R³は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基又はベンジルオキシ基を表す）で示される4a−ブロモ−β−カルボリン誘導体に関する
ものである。

本発明の出発物質である一般式（Ｉ）の化合物は、例
えば、トリプタミンとα−ケト酸エステルとを縮合して
得られる１−アルキル−１−アルコキシカルボニル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−9H−β−カルボリン化合物の２
位アミノ基に通常の化学的手段で保護基を導入すること
によって容易に得ることができる。保護基としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、エトキシカル
ボニル基ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブチルオ
キシカルボニル基が好ましく利用される。

一般式（II）の化合物を具体的に列挙するならば、例
えば、１−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−β−カルボリン、１−メチル−１−メトキシカルボ
ニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン、１−
メチル−１−エトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン１−エチル−１−メトシカルボニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン等の２−
ホルミル２−アセチル、２−ベンジルオキシカルボニル
および２−tert−ブチルオキシカルボニル誘導体等を挙
げることができる。

一般式（Ｉ）の化合物は、有機溶剤中でアルカリの存
在下臭素化剤を反応させて一般式（II）の化合物に導か
れる。

臭素化剤としては、臭素やＮ−ブロモスクシンイミド
等が好ましく、その使用量は式（Ｉ）の化合物に対して
0.7〜1.5モル当量、好ましくは0.8〜1.1モル当量が使用
される。反応の溶媒には、臭素化反応に不活性な有機溶
媒であれば何れでも使用可能である。これらの溶媒とし
ては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素やメタノー
ル、イソプロパノール、エタノールのようなアルコール
化合物、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セトアミド、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンの
ようなアミド化合物およびヘキサン、シクロヘキサン、
ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができ
る。また、２種以上の溶剤を混合して使用することもで
きる。アルカリは副生してくる臭化水素を中和もしくは
捕捉する為のもので、その種類は特に限定されない。例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム等の炭酸塩が好適である。アルカリの使用量は臭
素に対して0.7〜2.5モル当量、好ましくは1.0〜1.7モル
当量が良い。アルカリの添加なしには4a−ブロモ−β−
カルボリン誘導体は得られず、副生する臭化水素により
アミノ保護基の脱離や臭素化の位置選択性の顕著な低下
が見られる。また、臭化カリウムおよび臭化ナトリウム
等のアルカリ金属塩を反応系に添加することにより、ア
ルカリによる中和速度を早める場合がある。臭素化の反
応温度は、特に限定はないが、反応が発熱である為、溶
剤の沸点以下好ましくは水もしくは氷塩で冷却して行う
のが好ましい。

臭素化反応によって得られた一般式（II）の化合物
は、反応液を水洗処理した後、溶媒をヘキサン等に置き
換えて再結晶させて単離することができる。本化合物
は、文献未記載の新規化合物である。本化合物は、一般
に150℃程度まで安定であり、また溶液状態において
も、中性もしくはアルカリ性であれば安定である。

一般式（II）の化合物は、単離精製を行わないで臭素
化反応終了液のままでも、次の転位反応に移行すること
ができる。勿論、精製した（II）の化合物を再び適当な
溶媒に溶解し、酸の存在下に撹拌すれば、転位反応は速
やかに進行し、一般式（III）で示される７−ブロモ−
β−カルボリン誘導体に導くことができる。

この転位反応は、有機溶媒中、酸の存在下であれば実
施可能であるが、臭化水素酸、パラトルエンスルホン
酸、酢酸などを溶解もしくは懸濁させたクロロホルム、
メタノール、N,N−ジメチルアセトアミドのごとき有機
溶媒中で特に好適に実施できる。酸の使用量は、反応液
に対して10^-1〜10⁴ppmの範囲にあれば良く、一般式（I
I）の化合物から遊離してくる微量の酸によっても転位
反応を起こすことができる。反応温度は、高すぎると選
択率の低下の原因となることがあるので、溶媒の沸点以
下、好ましくは室温もしくは氷冷下で行うのが好まし
い。

転位反応が進行すると、一般式（III）の化合物が析
出し始めるので反応を止め、濃縮後冷却ないし水などの
不溶性溶媒を添加することによって容易に一般式（II
I）の化合物を得ることができる。

転位反応によって得られた一般式（III）の化合物
は、溶媒中鉱酸で処理して２位の保護基を脱離して下記
一般式の７−ブロモ−β−カルボリン誘導体に導くこと
ができる。

この脱保護反応は、塩化水素や臭化水素を溶解したア
ルコール溶媒や塩素系溶媒やアミド系溶媒もしくは酢酸
やプロピオン酸のごとき有機酸溶媒中で好適に実施でき
る。鉱酸の使用量は生成物が塩を形成する為、等モル以
上を必要とし通常1.0〜３倍モルが使用される。反応温
度は室温から溶媒の沸点まで広範囲に選択できるがあま
り高いと脱炭酸を伴う分解反応が起こるため80℃以下の
温度で行うのが好ましい。

保護基を除去した７−ブロモ−β−カルボリン誘導体
は、反応液から直接鉱酸塩として単離することができ
る。また、アルカリで中和後溶媒から再結晶することに
よって臭素化の異性体を含まない高純度の目的物を得る
ことができる。

臭素化反応が終了した時点での臭素化の位置選択性
は、優先的に７位に起こるが、６位臭素化体も少量副生
する。その生成比は20:1ないし4:1である。

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。

実施例１１のフラスコに２−ホルミル−１−メチル−１−メ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ9H−β−カ
ルボリン136.2gとクロロホルム212g、メタノール106gお
よび炭酸水素ナトリウム63.0gを加え、懸濁状態で撹拌
した。これを−17〜−14℃に保ってから臭素79.9gを含
有するクロロホルム溶液292gを３時間かけて徐々に滴下
し、更に２時間熟成させた。その後400mlの水を加え15
分撹拌した後、分液してクロロホルム層を得た。クロロ
ホルムを減圧下に300g除去し、ｎ−ヘキサン400mlを加
えると結晶が析出した。これを濾取後減圧乾燥して4a−
ブロモ−２−ホルミル−１−メチル−１−メトキシカル
ボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4aH−β−カルボリン
165.4g（収率94.2％）が得られた。

この生成物87.8gを500mlフラスコに入れクロロホルム
250ml、ジメチルアセトアミド40mlおよびパラトルエン
スルホン酸5.0mgを加えて撹拌した。室温で48時間撹拌
を続けると、白色の結晶が析出を始めた。反応液よりク
ロロホルムを200ml除去した後、氷水で冷却し結晶を得
た。また、濾液より充分にクロロホルムを除去した後、
水40mlを加えて結晶を析出させ、先の結晶と合一して減
圧乾燥した。かくして７−ブロモ−２−ホルミル−１−
メトキシカルボニル−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−9H−β−カルボリンの粗生成物86.7gが得られ
た。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、７−ブ
ロモ体と６−ブロモ体の生成比は7:1であった。

この化合物70.0gをメタノール140mlに懸濁させ、塩化
水素ガス10.9gを吹込み、50℃で20時間かきまぜた。反
応終了後、氷水で冷却し析出する結晶を濾取した。白色
粉末状固体として７−ブロモ−１−メチル−１−メトキ
シカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−β−カル
ボリン塩酸塩51.7g（収率72.2％）が得られた。ガスク
ロマトグラフィーによる分析の結果、このものには対応
する６−ブロモ異性体の混入は、まったく認められなか
った。

塩酸塩濾取後の濾液に70mlの水を加えてから10％炭酸
ナトリウム水溶液56mlを滴下して加え、メタノールを減
圧下に留去して析出する固体を濾取した。これをメタノ
ールから再結晶してプリズム晶の７−ブロモ−１−メチ
ル−１−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−9H−β−カルボリン4.54g（収率8.81％）を得た。

前述の塩酸塩も同様の操作で、ほぼ定量的にフリー体
に変換することができた。

各種分析の結果は以下のとうりである。

融点;179〜179.5℃ MS m/z:324（M⁺,3％）,322（３％）,266（12％）,265
（91％）,264（15％）,263（100％） NMR（CDCl₃）δ;1.67（s,3H,CH₃）,2.33（s,1HNH）,2.7
0（t,2H,J＝5,CH₂）,3.17（t,2H,J＝5,CH₂）,3.75（s,3
H,CO₂CH₃）,7.0〜7.5（m,3H,aromatic−Ｈ）,8.3（bs,1
H,indole−NH）ppm IR ν;1740（Ｃ＝０）cm^-1 実施例２ 500mlのフラスコに１−メチル−１−メトキシカルボ
ニル−２−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−β
−カルボリン68.1gとクロロホルム107ml、ジメチルアセ
トアミド107ml、臭化カリウム35.7gおよび炭酸水素ナト
リウム25.2gを加え、懸濁状態で撹拌した。これを０〜
５℃に保ってから臭素44.0gを含有するクロロホルム溶
液143mlを６時間かけて滴下した。この間の反応温度
は、０〜５℃であった。さらに同温度で２時間かきまぜ
た後、2.5重量％亜硫酸ナトリウム水溶液143mlを加えて
30分間撹拌した。その後分液し、クロロホルム層を水洗
してから減圧下にクロロホルム200mlを留去し、ｎ−ヘ
キサン200mlを加えると結晶が析出した。これを濾取後
減圧乾燥した淡黄色の粉末固体として4a−ブロモ−２−
ホルミル−１−メトキシカルボニル−１−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−4aH−β−カルボリンの粗生成物8
5.9g（収率97.8％）を得た。

精製後、各種分析試験の結果は以下のとうりである。

融点;183.5〜185℃（分解） NMR（CDCl₃）δ;1.60（m,0.85H,δ−Ｈ−ａ）,1.92（s,
0.45H,CH₃）,2.20（s,2.55H,CH₃）,2.67（m,0.85H,δ−
Ｈ−ｅ）,2.96（m,0.3H,δ−Ｈ）,3,48（m,0.85H,γ−
Ｈ−ａ）,3.61（s,0.45H,COOCH₃）,3.80（s,2.55H,COOC
H₃）,3.92（m,0.3H.γ−Ｈ）,4.79（m,0.85H,γ−Ｈ−
ｅ）,7.85−7.12（m,4H,aromatic−Ｈ）,8.15（s,0.15
H,CHO）,8.48（s,0.85H,CHO）ppm （２種のコンフォメーションが85:15の割合で存在す
る） IR ν;775（Ｃ−Ｈ）,1580（Ｃ＝Ｎ）,1666（Ｃ＝
０）,1746（Ｃ＝０）cm^-1 実施例３ 500mlのフラスコに１−メチル−１−メトキシカルボ
ニル−２−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−β
−カルボリン68.1gとジクロロメタン107ml、ジメチルア
セトアミド107ml臭化カリウム30.9gおよび炭酸水素ナト
リウム25.2gを加え、懸濁状態で撹拌した。これを−５
〜０℃に保ってから臭素44.0gを含有するジクロロメタ
ン溶液143mlを３時間かけて滴下した。さらに同温度で
２時間かきまぜた後、2.5重量％亜硫酸ナトリウム水溶
液143mlを加えて30分間撹拌した。その後分液し、ジク
ロロメタン層を水洗して減圧下にジクロロメタン200ml
を留去し、ｎ−ヘキサン200mlを加えると結晶が析出し
た。これを濾取後減圧乾燥して4a−ブロモ−２−ホルミ
ル−１−メトキシカルボニル−１−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−4aH−β−カルボリン86.2g（収率98.1
％）を得た。

実施例４ 500mlのフラスコに２−ホルミル−１−メチル−１−
メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−β
−カルボリン68.1gとクロロホルム107ml、ジメチルアセ
トアミド107ml、臭化カリウム35.7gおよび炭酸水素ナト
リウム25.2gを加え、懸濁状態で撹拌した。これを０〜
５℃に保ってから臭素44.0gを含有するクロロホルム溶
液143mlを２時間かけて徐々に滴下し、更に２時間熟成
させた。その後2.5重量％亜硫酸水溶液を加え30分撹拌
した後、分液してクロロホルム層を得た。これに無水硫
酸マグネシウム10gを加え、10分間撹拌した後濾過し
た。得られた溶液を500mlのフラスコ中で150時間撹拌を
続けると、白色の結晶が析出してきた。クロロホルムを
200ml除去した後、氷水で冷却し、結晶を濾取した。ま
た、濾液より充分にクロロホルムを除去した後、水80ml
を加えて析出した結晶を集め、先の結晶と合一して減圧
乾燥し、７−ブロモ−２−ホルミル−１−メチル−１−
メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カ
ルボリンの粗生成物88.3gが得られた。ガスクロマトグ
ラフィーによる分析の結果、７−ブロモ体と６−ブロモ
体の比は、14:1であった。

実施例５ 500mlフラスコに4a−ブロモ−２−ホルミル−１−メ
トキシメチル−１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4
aH−β−カルボリン87.8gを入れクロロホルム424g、メ
タノール106gおよび臭化水素酸水溶液0.60gを加えて撹
拌した。室温で２時間撹拌を続けると、白色の結晶が析
出を始めた。反応液を氷水で冷却後、結晶を濾取し、濾
液は炭酸ナトリウム水溶液で中和後分液してクロロホル
ム層を得た。これより充分にクロロホルムを除去した
後、水40mlを加えて結晶を析出させ、先の結晶と合一し
て減圧乾燥した。かくして７−ブロモ−２−ホルミル−
１−メトキシカルボニル−１−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−9H−β−カルボリンの粗生成物86.7gが得ら
れた。ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、７−
ブロモ体と６−ブロモ体の生成比は5:1であった。

発明の効果本発明により７−ブロモ−β−カルボリン誘導体を高
収率、高選択的に得ることができる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、R¹は水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基を表し、R²は炭素数１ないし５のアルキル基又はベン
ジル基を表し、R³は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基又はベンジルオキシ基を表す）で示されるβ−カルボリン誘導体を有機溶剤中でアルカ
リの存在下臭素化剤と反応させ、一般式（II）（式中、R¹、R²、R³は前記定義におなじ）で示される4a
−ブロモ−β−カルボリン誘導体とし、ついで酸の存在
下に撹拌し、転位反応させることを特徴とする一般式
（III）（式中、R¹、R²、R³は前記定義におなじ）で示される７
−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法。
【請求項２】一般式（II）（式中、R¹は水素原子又は炭素数１ないし５のアルキル
基を表し、R²は炭素数１ないし５のアルキル基又はベン
ジル基を表し、R³は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基又はベンジルオキシ基を表す）で示される4a−ブロモ−β−カルボリン誘導体。