JPS6246534B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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Description
本発明は、3−プロピオニルサリチル酸誘導体
及びその製造法に関する。 本発明の3−プロピオニルサリチル酸誘導体
は、文献未載の新規化合物であつて、下記一般式
(1)で表わされる。 〔式中Rは水素原子、低級アルキル基又は基
及びその製造法に関する。 本発明の3−プロピオニルサリチル酸誘導体
は、文献未載の新規化合物であつて、下記一般式
(1)で表わされる。 〔式中Rは水素原子、低級アルキル基又は基
【式】(R1及びR2は低級アルキル
基を示す。またこのR1とR2とはこれらが結合す
る窒素原子と共に互いに結合してモルホリン環又
はピペリジン環を形成してもよい。nは1〜4の
整数を示す。)を示す。Xは水素原子又はハロゲ
ン原子を示す。但しXが水素原子を示す場合に
は、Rは基
る窒素原子と共に互いに結合してモルホリン環又
はピペリジン環を形成してもよい。nは1〜4の
整数を示す。)を示す。Xは水素原子又はハロゲ
ン原子を示す。但しXが水素原子を示す場合に
は、Rは基
【式】を示すものとす
る。〕
上記一般式(1)において、Rで示される低級アル
キル基としては例えばメチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル基等を例示でき
る。またRで示される基
キル基としては例えばメチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル基等を例示でき
る。またRで示される基
【式】とし
ては、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルア
ミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチル
アミノブチル、ジ−n−プロピルアミノメチル、
ジ−n−ブチルアミノエチル、モルホリノメチ
ル、モルホリノエチル、ピペリジノメチル、ピペ
リジノエチル、ピペリジノプロピル、ピペリジノ
ブチル基等を挙げることができる。Xで示される
ハロゲン原子としては例えば弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができ
る。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
冠状動脈拡張作用及び冠血流量増加作用を有し、
そのため狭心症、心筋硬塞の発作防止等に好んで
使用されると共に、膀胱容量の増加、頻尿感自覚
症状の消失などの治療薬や下部尿路平滑痙攣など
の緩解作用を有する利尿剤として有用な後記一般
式(6)で表わされる3−メチルフラボン−8−カル
ボン酸誘導体を合成するための中間体として有用
な化合物である。 従来、一般式(6)の化合物の製造法としては、各
種の合成ルートが開発されている。(米国特許第
2921070号明細書、特公昭41−7953号公報等参
照)。米国特許第2921070号明細書に記載の方法に
ついては、既にRosenmundがAnn.,460,66
(1928)にその類似同族体を発表しているよう
に、その際に得られる化合物の殆んどが3−プロ
ピオニルサリチル酸ではなく、非目的物である5
−プロピオニルサリチル酸の異性体であることが
判明している。また特公昭41−7953号公報に記載
の方法は、3−アリル−2−ヒドロキシプロピオ
フエノンの如き極めて製造困難な化合物を製造原
料とし、さらに該化合物を酸化剤で酸化して漸く
中間原料である3−プロピオニルサリチル酸が得
られるのである。而して今日においても未だに上
記古典的方法と大同小異の合成方法が用いられ、
従つてこのような非経済性の高価な3−プロピオ
ニルサリチル酸を使用して次工程 3−メチルフラボン−8−カルボン酸に進めば製
造価格の高騰は当然といわざるを得ない。要する
に今日までの合成方法は以上の如き古典方法によ
るのであり、中間原料である3−プロピオニルサ
リチル酸を合成するにしても、その収量が殆んど
痕跡程度に留まるか、又は異性体分離などを含め
5〜6工程を経て漸く該化合物が得られるに過ぎ
ず、しかも工程の増加と共に収量が激減するため
総収量は極めて低い。 これに対して本発明の特徴は、以下の通りであ
る。 (1) 3−プロピオニルサリチル酸を製造原料とし
て用いることなく、高収率でしかも極めて容易
に製造され得る5−ハロゲノ−3−プロピオニ
ルサリチル酸及びその誘導体を原料化合物とし
て使用する。 (2) 5−ハロゲノ−3−プロピオニルサリチル酸
は、比較的安定であり、なんら変化を受けるこ
となく次工程又は次々工程まで反応を進めるこ
とができ、6−ハロゲノ−3−メチルフラボン
−8−カルボン酸又は6−ハロゲノ−3−メチ
ルフラボン−8−カルボン酸エステル又はアミ
ノエステル類を製造できる。 (3) 上記(1)及び(2)のこれらハロゲノ化合物の各々
共、各自希望する段階において容易に脱ハロゲ
ン化が可能であり、希望の工程によりそれぞれ
目的化合物に到達できる。 (4) 上記各工程においては各目的化合物をほぼ理
論量の収量を以つて製造し得る。 (5) 一般式(6)で表わされる3−メチルフラボン−
8−カルボン酸誘導体を、短工程にて高純度且
つ高収率にて製造し得る。 本発明の上記一般式(1)で表わされる3−プロピ
オニルサリチル酸誘導体は種々の方法により製造
されるが、その好ましい一例を挙げれば以下の通
りである。 一般式(1)の化合物のうち一般式 〔式中X′はハロゲン原子を示す。Rは前記に
同じ。〕で表わされる化合物は、一般式 〔式中R及びX′は前記に同じ。〕で表わされる
サリチル酸誘導体とハロゲン化プロピオニルとフ
リーデルークラフト反応させることにより製造さ
れる。 上記フリーデルークラフト反応は適当な触媒の
存在下に行なわれる。触媒としてはこの種フリー
デルークラフト反応に用いられる慣用の触媒を広
く使用でき、例えば塩化アルミニウム、塩化第二
鉄、五塩化アンチモン、三弗化硼素、塩化亜鉛、
塩化チタン、弗化硼素、硫酸、リン酸、無水リン
酸等を挙げることができる。斯かる触媒の使用量
としては一般式(2)の化合物に対して通常等モル〜
4倍モル、好ましくは2〜3倍モルとするのがよ
い。ハロゲン化プロピオニルとしては、例えば塩
化プロピオニル、臭化プロピオニル等を挙げるこ
とができる。また該反応は無溶媒下又は適当な溶
媒中で行なわれる。用いられる溶媒としては二硫
化炭素、ニトロベンゼン等を例示できる。該反応
は通常室温〜200℃、好ましくは50〜100℃にて行
なわれ、一般に2〜10時間程度で反応は終了す
る。 上記において出発原料として用いられる一般式
(2)の化合物は、一般式 〔式中Rは前記に同じ。〕で表わされるサリチ
ル酸類を公知の方法に準じてハロゲン化すること
により容易に製造され得る。 また一般式(1)の化合物のうち一般式 〔式中R″は基
ミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチル
アミノブチル、ジ−n−プロピルアミノメチル、
ジ−n−ブチルアミノエチル、モルホリノメチ
ル、モルホリノエチル、ピペリジノメチル、ピペ
リジノエチル、ピペリジノプロピル、ピペリジノ
ブチル基等を挙げることができる。Xで示される
ハロゲン原子としては例えば弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができ
る。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
冠状動脈拡張作用及び冠血流量増加作用を有し、
そのため狭心症、心筋硬塞の発作防止等に好んで
使用されると共に、膀胱容量の増加、頻尿感自覚
症状の消失などの治療薬や下部尿路平滑痙攣など
の緩解作用を有する利尿剤として有用な後記一般
式(6)で表わされる3−メチルフラボン−8−カル
ボン酸誘導体を合成するための中間体として有用
な化合物である。 従来、一般式(6)の化合物の製造法としては、各
種の合成ルートが開発されている。(米国特許第
2921070号明細書、特公昭41−7953号公報等参
照)。米国特許第2921070号明細書に記載の方法に
ついては、既にRosenmundがAnn.,460,66
(1928)にその類似同族体を発表しているよう
に、その際に得られる化合物の殆んどが3−プロ
ピオニルサリチル酸ではなく、非目的物である5
−プロピオニルサリチル酸の異性体であることが
判明している。また特公昭41−7953号公報に記載
の方法は、3−アリル−2−ヒドロキシプロピオ
フエノンの如き極めて製造困難な化合物を製造原
料とし、さらに該化合物を酸化剤で酸化して漸く
中間原料である3−プロピオニルサリチル酸が得
られるのである。而して今日においても未だに上
記古典的方法と大同小異の合成方法が用いられ、
従つてこのような非経済性の高価な3−プロピオ
ニルサリチル酸を使用して次工程 3−メチルフラボン−8−カルボン酸に進めば製
造価格の高騰は当然といわざるを得ない。要する
に今日までの合成方法は以上の如き古典方法によ
るのであり、中間原料である3−プロピオニルサ
リチル酸を合成するにしても、その収量が殆んど
痕跡程度に留まるか、又は異性体分離などを含め
5〜6工程を経て漸く該化合物が得られるに過ぎ
ず、しかも工程の増加と共に収量が激減するため
総収量は極めて低い。 これに対して本発明の特徴は、以下の通りであ
る。 (1) 3−プロピオニルサリチル酸を製造原料とし
て用いることなく、高収率でしかも極めて容易
に製造され得る5−ハロゲノ−3−プロピオニ
ルサリチル酸及びその誘導体を原料化合物とし
て使用する。 (2) 5−ハロゲノ−3−プロピオニルサリチル酸
は、比較的安定であり、なんら変化を受けるこ
となく次工程又は次々工程まで反応を進めるこ
とができ、6−ハロゲノ−3−メチルフラボン
−8−カルボン酸又は6−ハロゲノ−3−メチ
ルフラボン−8−カルボン酸エステル又はアミ
ノエステル類を製造できる。 (3) 上記(1)及び(2)のこれらハロゲノ化合物の各々
共、各自希望する段階において容易に脱ハロゲ
ン化が可能であり、希望の工程によりそれぞれ
目的化合物に到達できる。 (4) 上記各工程においては各目的化合物をほぼ理
論量の収量を以つて製造し得る。 (5) 一般式(6)で表わされる3−メチルフラボン−
8−カルボン酸誘導体を、短工程にて高純度且
つ高収率にて製造し得る。 本発明の上記一般式(1)で表わされる3−プロピ
オニルサリチル酸誘導体は種々の方法により製造
されるが、その好ましい一例を挙げれば以下の通
りである。 一般式(1)の化合物のうち一般式 〔式中X′はハロゲン原子を示す。Rは前記に
同じ。〕で表わされる化合物は、一般式 〔式中R及びX′は前記に同じ。〕で表わされる
サリチル酸誘導体とハロゲン化プロピオニルとフ
リーデルークラフト反応させることにより製造さ
れる。 上記フリーデルークラフト反応は適当な触媒の
存在下に行なわれる。触媒としてはこの種フリー
デルークラフト反応に用いられる慣用の触媒を広
く使用でき、例えば塩化アルミニウム、塩化第二
鉄、五塩化アンチモン、三弗化硼素、塩化亜鉛、
塩化チタン、弗化硼素、硫酸、リン酸、無水リン
酸等を挙げることができる。斯かる触媒の使用量
としては一般式(2)の化合物に対して通常等モル〜
4倍モル、好ましくは2〜3倍モルとするのがよ
い。ハロゲン化プロピオニルとしては、例えば塩
化プロピオニル、臭化プロピオニル等を挙げるこ
とができる。また該反応は無溶媒下又は適当な溶
媒中で行なわれる。用いられる溶媒としては二硫
化炭素、ニトロベンゼン等を例示できる。該反応
は通常室温〜200℃、好ましくは50〜100℃にて行
なわれ、一般に2〜10時間程度で反応は終了す
る。 上記において出発原料として用いられる一般式
(2)の化合物は、一般式 〔式中Rは前記に同じ。〕で表わされるサリチ
ル酸類を公知の方法に準じてハロゲン化すること
により容易に製造され得る。 また一般式(1)の化合物のうち一般式 〔式中R″は基
【式】(R1、R2及
びnは前記に同じ。)を示す。Xは前記に同じ。〕
で表わされる化合物は、一般式 〔式中R′は水素原子又は低級アルキル基を示
す。Xは前記に同じ。〕で表わされる3−プロピ
オニルサリチル酸誘導体と一般式 〔式中Aはハロゲン原子又は水酸基を示す。
R1,R2及びnは前記に同じ。〕で表わされるアミ
ンとを反応させることにより製造される。 一般式(1c)の化合物と一般式(4)の化合物との
反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれ
る。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等を拳げ
ることができる。一般式(1c)の化合物と一般式
(4)の化合物との使用割合としては特に限定されず
広範囲内から適宜選択することができるが、通常
前者に対して後者を等モル〜5倍モル、好ましく
は1.2〜2倍モル使用するのがよい。上記反応に
おいては反応系内にナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属を存在させるのがよい。アルカリ金属
の使用量としては、一般式(1c)の化合物に対し
て通常0.05〜0.5倍モル、好ましくは0.1〜0.3倍モ
ルとするのがよい。該反応は通常0〜100℃、好
ましくは20〜80℃にて3〜5時間程度で行なわれ
る。 また一般式(1)の化合物のうち一般式 〔式中R″は前記に同じ。〕で表わされる化合物
は、上記一般式(1b)の化合物のうちXがハロ
ゲン原子である化合物を脱ハロゲン化することに
より製造される。 さらに一般式 〔式中R′は前記に同じ。〕で表わされる化合物
は、上記一般式(1c)の化合物のうちXがハロゲ
ン原子である化合物を脱ハロゲン化することによ
り製造される。 上記脱ハロゲン化反応に用いられる脱ハロゲン
化触媒としては従来公知のものを広く使用でき、
例えばパラジウム−炭素、パラジウム−アスベス
ト、パラジウム−硫酸マグネシウム、ラニ−ニツ
ケル、白金黒等を挙げることができる。該脱ハロ
ゲン化触媒の使用量としては、一般式(1b)の
化合物に対して通常1〜10wt%、好ましくは3
〜5wt%とするのがよい。該反応は通常適当な溶
媒、例えばメタノール、エタノール、n−プロパ
ノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イ
ソブタノール等の低級脂肪族アルコール、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等の酢酸エステル等の溶媒中に
て行なわれる。さらに該反応の反応系内には酢酸
ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム等の脂肪酸
のアルカリ金属塩を存在させるのが好ましい。斯
かる脂肪酸のアルカリ金属塩の使用量としては、
一般式(1b)の化合物に対して通常0.5〜2.5倍モ
ル程度でよい。上記反応は通常10〜100℃好まし
くは40〜80℃にて好適に進行し、一般に3〜10時
間で反応は完了する。 また上記一般式(1d)の化合物は、一般式
(1c)の化合物を脱ハロゲン化し、次いで得られ
る一般式 〔式中R′は前記に同じ。〕で表わされる化合物
に上記一般式(4)で表わされるアミンを反応させる
ことによつても製造される。 一般式(1c)の化合物の脱ハロゲン化は、上記
一般式(1b)の化合物の脱ハロゲン化と同様の
条件下に行なうことができ、また一般式(5)の化合
物と一般式(4)のアミンの反応は、上記一般式
(1c)の化合物と一般式(4)のアミンとの反応と同
様の条件下に行なうことができる。 上記各反応により得られる目的化合物は、例え
ば蒸留、再結晶等の慣用の方法に従い、反応混合
物から単離精製される。 上記各方法はいずれも、反応操作は簡便であ
り、また出発原料は入手容易な化合物であり、し
かも定量的に反応が進行するため高収率、高純度
で目的化合物を製造し得るという利点を有してい
る。 本発明の化合物は、下記反応式に示すように、
膀胱容量の増加、膀胱過敏状態の改善、頻尿残尿
感自覚症状の消失等のための治療薬として有用な
一般式(6)で表わされる3−メチルフラボン−8−
カルボン酸誘導体を合成するための中間体として
有用な化合物である。 〔式中R″は前記に同じ。〕 一般式(1d)の化合物から一般式(6)の化合物
を得る反応は、例えば一般式(1d)の化合物に
塩化ベンゾイル及び安息香酸ナトリウムを加え、
これを加熱することにより行なわれる。塩化ベン
ゾイル及び安息香酸ナトリウムの使用量として
は、通常一般式(1d)の化合物に対してそれぞ
れ等モル〜8倍モル、等モル〜8倍モル程度でよ
い。また加熱温度としては通常150〜200℃程度、
好ましくは180〜195℃とするのがよい。 以下に実施例及び参考例を挙げる。 実施例 1 a 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メ
チルの合成 37.3g(0.20モル)の5−クロルサルチル酸
メチルと46.3g(0.50モル)の塩化プロピオニ
ルの混合物に、撹拌の下に80.1g(0.60モル)
の無水塩化アルミニウムを少量ずつ加え、室温
で1時間保持した後、80℃に加熱し同温度にお
いて7時間反応を続けた。終了後冷却しこれに
少量ずつ水を加えて分解し、目的物をクロロホ
ルムにより抽出した。抽出液からクロロホルム
を回収後、その残留物を減圧蒸留して110℃以
上/3mmHgの生成物と105〜110℃/3mmHgの
未反応物とに分留した。生成目的物は37.5g
(対理論収率77.3%)と、未反応物8.0gとを得
た。差引収率は98.4%であり、精製した目的物
の融点は94.0〜96.8℃であつた。この化合物の
分折結果を下記第1表に示す。 b 5−クロル−プロピオニルサリチル酸の合成 上記a で得られる5−クロル−3−プロピオ
ニルサリチル酸メチルを加水分解して融点145.2
〜146.3℃の5−クロル−3−プロピオニルサリ
チル酸を得た。この化合物の分折結果を下記第1
表に示す。 実施例 2 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸エチ
ルの合成 40.1g(0.20モル)の5−クロルサリチル酸エ
チルと46.3g(0.50モル)の塩化プロピオニルの
混合物に、撹拌下に、80.1g(0.60モル)の無水
塩下アルミニウムを少量ずつ加え、室温で1時間
保持したのち、80℃に加熱し、同温度において7
時間反応を続けた。終了後、冷却しこれに少量ず
つ水を加えて分解し、目的物をクロロホルムによ
り抽出した。抽出液からクロロホルムを回収後、
その残留物を減圧蒸留して生成物(115℃/3mm
Hg以上)と未反応物(105〜115℃/3mmHg)に
分留した。生成目的物は39.6g(対理論収率77.2
%)と未反応物8.5gとを得た。差引収率は98.0
%であり精製した目的物の融点は53.0〜54.5℃で
あつた。この化合物の分折結果を下記第1表に示
す。 実施例 3 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの合成 0.5g(0.022モル)のナトリウムを300mlのジ
メチルアミノエタノールに溶解した液に24.3g
(0.10モル)5−クロル−3−プロピオニルサル
チル酸メチルを加え室温で24時間保持したのち90
℃に2時間加熱後、次に過剰のジメチルアミノエ
タノールと生成したメタノールを留去した。残留
物をシクロヘキサンから再結晶すると24.2g
(80.7%)の白色結晶物が得られた。融点48.5〜
51.0℃またこの化合物の塩酸塩の融点は148.8〜
151.2℃であつた。この塩酸塩の形態の化合物の
分折結果を下記第1表に示す。 実施例 4 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの合成 0.5g(0.022モル)のナトリウムを300mlのモ
ルホリノエタノールに溶解した液に24.3g(0.10
モル)の5−クロル−3−プロピオニルサリチル
酸メチルを加え室温で24時間保持したのち90℃に
2時間加熱し次に低圧下で過剰のモルホリノエタ
ノールと生成メタノールを留去した後、残留物を
シクロヘキサンで再結晶すると30.3g(88.8%)
の結晶物が得られその融点は144.0〜146.3℃を示
した。この化合物の分折結果を下記第1表に示
す。 実施例 5 β−ピペリジノエチル−5−クロル−3−プロ
ピオニルサリチル酸エステルの合成 0.30g(0.013モル)のナトリウムを300mlのピ
ペリジノエタノールに溶解した液に24.3g(0.10
モル)の5−クロル−3−プロピオニルサリチル
酸メチルを加え室温で24時間保持したのち90℃で
2時間加熱した。反応後、減圧下で過剰のピペリ
ジノエタノールと生成するメタノールを留去し、
残留物を希塩酸にとかして精製したのち炭酸ナト
リウムで中和し折出した結晶物を集め水洗、乾燥
した。収量31.5g、収率92.8%、このものの塩酸
塩の融点は165.6〜168.0℃であり、該化合物の分
折結果を下記第1表に示す。 実施例 6 3−プロピオニルサリチル酸ジメチルアミノエ
チルエステルの合成 15.0g(0.05モル)の5−クロル−3−プロピ
オニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステル
10.0g(0.075モル)の酢酸ナトリウム、150mlの
メタノールおよび0.6gの5%パラジウム−炭素
触媒を圧力容器に仕込み、水素ガス置換ののち、
3.0Kg/cm2ゲージ圧水素30℃において3時間反応
させた。反応後触媒を過して除き、溶媒を回収
しその残留物を水洗し乾燥すると26.0gの固形物
が得られた。このものをシクロヘキサンから再結
晶すると22.6g(85.2%)の物質が得られた。こ
の化合物の塩酸塩の融点は168.2〜169.6℃であ
り、その分折結果を下記第1表に示す。 実施例 7 3−プロピオニルサリチル酸モルホリノエチル
エステルの合成 17.1g(0.05モル)の5−クロル−3−プロピ
オニルサリチル酸モルホリノエチルエステル、
10.0g(0.075モル)の酢酸ナトリウム、150mlの
メタノールと0.7gの5%パラジウム−炭素触媒
を圧力容器に仕込み、水素置換したのち、3.0
Kg/cm3ゲージ圧水素と30℃にて3時間反応させ
た。その後、触媒を去したのち溶媒を留去して
粗製目的物15.2g(99.0%)を得た。これをリグ
ロインより再結晶すると12.9g(84.0%)の白色
結晶が得られた。このものをベンゾールに溶かし
乾燥塩酸ガスを通ずると塩酸塩の結晶が得られ
た。融点204.5〜206.0℃、この化合物の分折結果
を下記第1表に示す。 実施例 8 β−ピペリジノエチル−3−プロピオニルサリ
チル酸エステルの合成 6.8g(0.02モル)のβ−ピペリジノエチル−
5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸エステ
ル、5.3g(0.04モル)の酢酸ナトリウム、150ml
のメタノールおよび5%・パラジウム−炭素触媒
を圧力容器に仕込み、水素ガス置換後5Kg/cm3ゲ
ージ圧の水素と40℃、5時間反応させる。反応後
触媒を除去したのち溶媒を留去すると5.9g
(96.7%)の結晶物が得られこれをアルコールに
より再結し、白色結晶が得られた。このものから
常法に従い、その塩酸塩を得た。融点170.0〜
171.5℃この化合物の分折結果を下記第1表に示
す。
で表わされる化合物は、一般式 〔式中R′は水素原子又は低級アルキル基を示
す。Xは前記に同じ。〕で表わされる3−プロピ
オニルサリチル酸誘導体と一般式 〔式中Aはハロゲン原子又は水酸基を示す。
R1,R2及びnは前記に同じ。〕で表わされるアミ
ンとを反応させることにより製造される。 一般式(1c)の化合物と一般式(4)の化合物との
反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれ
る。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等を拳げ
ることができる。一般式(1c)の化合物と一般式
(4)の化合物との使用割合としては特に限定されず
広範囲内から適宜選択することができるが、通常
前者に対して後者を等モル〜5倍モル、好ましく
は1.2〜2倍モル使用するのがよい。上記反応に
おいては反応系内にナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属を存在させるのがよい。アルカリ金属
の使用量としては、一般式(1c)の化合物に対し
て通常0.05〜0.5倍モル、好ましくは0.1〜0.3倍モ
ルとするのがよい。該反応は通常0〜100℃、好
ましくは20〜80℃にて3〜5時間程度で行なわれ
る。 また一般式(1)の化合物のうち一般式 〔式中R″は前記に同じ。〕で表わされる化合物
は、上記一般式(1b)の化合物のうちXがハロ
ゲン原子である化合物を脱ハロゲン化することに
より製造される。 さらに一般式 〔式中R′は前記に同じ。〕で表わされる化合物
は、上記一般式(1c)の化合物のうちXがハロゲ
ン原子である化合物を脱ハロゲン化することによ
り製造される。 上記脱ハロゲン化反応に用いられる脱ハロゲン
化触媒としては従来公知のものを広く使用でき、
例えばパラジウム−炭素、パラジウム−アスベス
ト、パラジウム−硫酸マグネシウム、ラニ−ニツ
ケル、白金黒等を挙げることができる。該脱ハロ
ゲン化触媒の使用量としては、一般式(1b)の
化合物に対して通常1〜10wt%、好ましくは3
〜5wt%とするのがよい。該反応は通常適当な溶
媒、例えばメタノール、エタノール、n−プロパ
ノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イ
ソブタノール等の低級脂肪族アルコール、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等の酢酸エステル等の溶媒中に
て行なわれる。さらに該反応の反応系内には酢酸
ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム等の脂肪酸
のアルカリ金属塩を存在させるのが好ましい。斯
かる脂肪酸のアルカリ金属塩の使用量としては、
一般式(1b)の化合物に対して通常0.5〜2.5倍モ
ル程度でよい。上記反応は通常10〜100℃好まし
くは40〜80℃にて好適に進行し、一般に3〜10時
間で反応は完了する。 また上記一般式(1d)の化合物は、一般式
(1c)の化合物を脱ハロゲン化し、次いで得られ
る一般式 〔式中R′は前記に同じ。〕で表わされる化合物
に上記一般式(4)で表わされるアミンを反応させる
ことによつても製造される。 一般式(1c)の化合物の脱ハロゲン化は、上記
一般式(1b)の化合物の脱ハロゲン化と同様の
条件下に行なうことができ、また一般式(5)の化合
物と一般式(4)のアミンの反応は、上記一般式
(1c)の化合物と一般式(4)のアミンとの反応と同
様の条件下に行なうことができる。 上記各反応により得られる目的化合物は、例え
ば蒸留、再結晶等の慣用の方法に従い、反応混合
物から単離精製される。 上記各方法はいずれも、反応操作は簡便であ
り、また出発原料は入手容易な化合物であり、し
かも定量的に反応が進行するため高収率、高純度
で目的化合物を製造し得るという利点を有してい
る。 本発明の化合物は、下記反応式に示すように、
膀胱容量の増加、膀胱過敏状態の改善、頻尿残尿
感自覚症状の消失等のための治療薬として有用な
一般式(6)で表わされる3−メチルフラボン−8−
カルボン酸誘導体を合成するための中間体として
有用な化合物である。 〔式中R″は前記に同じ。〕 一般式(1d)の化合物から一般式(6)の化合物
を得る反応は、例えば一般式(1d)の化合物に
塩化ベンゾイル及び安息香酸ナトリウムを加え、
これを加熱することにより行なわれる。塩化ベン
ゾイル及び安息香酸ナトリウムの使用量として
は、通常一般式(1d)の化合物に対してそれぞ
れ等モル〜8倍モル、等モル〜8倍モル程度でよ
い。また加熱温度としては通常150〜200℃程度、
好ましくは180〜195℃とするのがよい。 以下に実施例及び参考例を挙げる。 実施例 1 a 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メ
チルの合成 37.3g(0.20モル)の5−クロルサルチル酸
メチルと46.3g(0.50モル)の塩化プロピオニ
ルの混合物に、撹拌の下に80.1g(0.60モル)
の無水塩化アルミニウムを少量ずつ加え、室温
で1時間保持した後、80℃に加熱し同温度にお
いて7時間反応を続けた。終了後冷却しこれに
少量ずつ水を加えて分解し、目的物をクロロホ
ルムにより抽出した。抽出液からクロロホルム
を回収後、その残留物を減圧蒸留して110℃以
上/3mmHgの生成物と105〜110℃/3mmHgの
未反応物とに分留した。生成目的物は37.5g
(対理論収率77.3%)と、未反応物8.0gとを得
た。差引収率は98.4%であり、精製した目的物
の融点は94.0〜96.8℃であつた。この化合物の
分折結果を下記第1表に示す。 b 5−クロル−プロピオニルサリチル酸の合成 上記a で得られる5−クロル−3−プロピオ
ニルサリチル酸メチルを加水分解して融点145.2
〜146.3℃の5−クロル−3−プロピオニルサリ
チル酸を得た。この化合物の分折結果を下記第1
表に示す。 実施例 2 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸エチ
ルの合成 40.1g(0.20モル)の5−クロルサリチル酸エ
チルと46.3g(0.50モル)の塩化プロピオニルの
混合物に、撹拌下に、80.1g(0.60モル)の無水
塩下アルミニウムを少量ずつ加え、室温で1時間
保持したのち、80℃に加熱し、同温度において7
時間反応を続けた。終了後、冷却しこれに少量ず
つ水を加えて分解し、目的物をクロロホルムによ
り抽出した。抽出液からクロロホルムを回収後、
その残留物を減圧蒸留して生成物(115℃/3mm
Hg以上)と未反応物(105〜115℃/3mmHg)に
分留した。生成目的物は39.6g(対理論収率77.2
%)と未反応物8.5gとを得た。差引収率は98.0
%であり精製した目的物の融点は53.0〜54.5℃で
あつた。この化合物の分折結果を下記第1表に示
す。 実施例 3 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの合成 0.5g(0.022モル)のナトリウムを300mlのジ
メチルアミノエタノールに溶解した液に24.3g
(0.10モル)5−クロル−3−プロピオニルサル
チル酸メチルを加え室温で24時間保持したのち90
℃に2時間加熱後、次に過剰のジメチルアミノエ
タノールと生成したメタノールを留去した。残留
物をシクロヘキサンから再結晶すると24.2g
(80.7%)の白色結晶物が得られた。融点48.5〜
51.0℃またこの化合物の塩酸塩の融点は148.8〜
151.2℃であつた。この塩酸塩の形態の化合物の
分折結果を下記第1表に示す。 実施例 4 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの合成 0.5g(0.022モル)のナトリウムを300mlのモ
ルホリノエタノールに溶解した液に24.3g(0.10
モル)の5−クロル−3−プロピオニルサリチル
酸メチルを加え室温で24時間保持したのち90℃に
2時間加熱し次に低圧下で過剰のモルホリノエタ
ノールと生成メタノールを留去した後、残留物を
シクロヘキサンで再結晶すると30.3g(88.8%)
の結晶物が得られその融点は144.0〜146.3℃を示
した。この化合物の分折結果を下記第1表に示
す。 実施例 5 β−ピペリジノエチル−5−クロル−3−プロ
ピオニルサリチル酸エステルの合成 0.30g(0.013モル)のナトリウムを300mlのピ
ペリジノエタノールに溶解した液に24.3g(0.10
モル)の5−クロル−3−プロピオニルサリチル
酸メチルを加え室温で24時間保持したのち90℃で
2時間加熱した。反応後、減圧下で過剰のピペリ
ジノエタノールと生成するメタノールを留去し、
残留物を希塩酸にとかして精製したのち炭酸ナト
リウムで中和し折出した結晶物を集め水洗、乾燥
した。収量31.5g、収率92.8%、このものの塩酸
塩の融点は165.6〜168.0℃であり、該化合物の分
折結果を下記第1表に示す。 実施例 6 3−プロピオニルサリチル酸ジメチルアミノエ
チルエステルの合成 15.0g(0.05モル)の5−クロル−3−プロピ
オニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステル
10.0g(0.075モル)の酢酸ナトリウム、150mlの
メタノールおよび0.6gの5%パラジウム−炭素
触媒を圧力容器に仕込み、水素ガス置換ののち、
3.0Kg/cm2ゲージ圧水素30℃において3時間反応
させた。反応後触媒を過して除き、溶媒を回収
しその残留物を水洗し乾燥すると26.0gの固形物
が得られた。このものをシクロヘキサンから再結
晶すると22.6g(85.2%)の物質が得られた。こ
の化合物の塩酸塩の融点は168.2〜169.6℃であ
り、その分折結果を下記第1表に示す。 実施例 7 3−プロピオニルサリチル酸モルホリノエチル
エステルの合成 17.1g(0.05モル)の5−クロル−3−プロピ
オニルサリチル酸モルホリノエチルエステル、
10.0g(0.075モル)の酢酸ナトリウム、150mlの
メタノールと0.7gの5%パラジウム−炭素触媒
を圧力容器に仕込み、水素置換したのち、3.0
Kg/cm3ゲージ圧水素と30℃にて3時間反応させ
た。その後、触媒を去したのち溶媒を留去して
粗製目的物15.2g(99.0%)を得た。これをリグ
ロインより再結晶すると12.9g(84.0%)の白色
結晶が得られた。このものをベンゾールに溶かし
乾燥塩酸ガスを通ずると塩酸塩の結晶が得られ
た。融点204.5〜206.0℃、この化合物の分折結果
を下記第1表に示す。 実施例 8 β−ピペリジノエチル−3−プロピオニルサリ
チル酸エステルの合成 6.8g(0.02モル)のβ−ピペリジノエチル−
5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸エステ
ル、5.3g(0.04モル)の酢酸ナトリウム、150ml
のメタノールおよび5%・パラジウム−炭素触媒
を圧力容器に仕込み、水素ガス置換後5Kg/cm3ゲ
ージ圧の水素と40℃、5時間反応させる。反応後
触媒を除去したのち溶媒を留去すると5.9g
(96.7%)の結晶物が得られこれをアルコールに
より再結し、白色結晶が得られた。このものから
常法に従い、その塩酸塩を得た。融点170.0〜
171.5℃この化合物の分折結果を下記第1表に示
す。
【表】
【表】
【表】
実施例 9
a 5−ブロム−3−プロピオニルサリチル酸メ
チルの合成 46.2g(0.20モル)の5−プロムサリチル酸メ
チルと46.3g(0.50モル)の塩化プロピオニルの
混合物に撹拌しながら80.1g(0.60モル)の無水
塩化アルミニウムを少量ずつ加え、一時間室温で
保つた後、80℃に加熱し、7時間反応させた。冷
却後水を少量ずつ加え、反応物を分解し、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液は溶媒を除去したのち
減圧蒸留して未反応物を回収した。(100〜118
℃/3mmHg)。釜残留物をメタノールから精製し
て、淡黄色針状の5−ブロム−3−プロピオニル
サリチル酸メチル41.2gを得た。mρ106.0〜
108.0℃この化合物の分折結果を下記第2表に示
す。 b 5−ブロム−3−プロピオニルサリチル酸の
合成 上記a)で得られる5−ブロム−3−プロピオ
ニルサリチル酸メチルを加水分解して5−ブロム
−3−プロピオニルサリチル酸を得た。この化合
物の分折結果を下記第2表に示す。 実施例 10 5−ブロム−3−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの代りに28.7g(0.10モル)の5−ブロモ−3
−プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は
実施例3と同様にして28.0g(81.4%)の結晶物
を得た。このものの塩酸塩は、融点106.6〜108.0
℃である。この化合物の分折結果を下記第2表に
示す。 実施例 11 5−ブロム−3−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの代りに28.7g(0.10モル)の5−ブロモ−3
−プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は
実施例4と同様にして33.0g(85.5%)の結晶物
を得た。このものの塩酸塩は融点218.2〜219.6℃
である。この化合物の分折結果を下記第2表に示
す。 実施例 12 β−ピペリジノエチル5−ブロム−3−プロピ
オニルサリチル酸エステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの代りに28.7g(0.10モル)の5−ブロモ−3
−プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は
実施例5と同様にして34.0g(89.8%)の結晶物
を得た。このものの塩酸塩は融点156.0〜158.2℃
である。この化合物の分折結果を下記第2表に示
す。
チルの合成 46.2g(0.20モル)の5−プロムサリチル酸メ
チルと46.3g(0.50モル)の塩化プロピオニルの
混合物に撹拌しながら80.1g(0.60モル)の無水
塩化アルミニウムを少量ずつ加え、一時間室温で
保つた後、80℃に加熱し、7時間反応させた。冷
却後水を少量ずつ加え、反応物を分解し、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液は溶媒を除去したのち
減圧蒸留して未反応物を回収した。(100〜118
℃/3mmHg)。釜残留物をメタノールから精製し
て、淡黄色針状の5−ブロム−3−プロピオニル
サリチル酸メチル41.2gを得た。mρ106.0〜
108.0℃この化合物の分折結果を下記第2表に示
す。 b 5−ブロム−3−プロピオニルサリチル酸の
合成 上記a)で得られる5−ブロム−3−プロピオ
ニルサリチル酸メチルを加水分解して5−ブロム
−3−プロピオニルサリチル酸を得た。この化合
物の分折結果を下記第2表に示す。 実施例 10 5−ブロム−3−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの代りに28.7g(0.10モル)の5−ブロモ−3
−プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は
実施例3と同様にして28.0g(81.4%)の結晶物
を得た。このものの塩酸塩は、融点106.6〜108.0
℃である。この化合物の分折結果を下記第2表に
示す。 実施例 11 5−ブロム−3−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの代りに28.7g(0.10モル)の5−ブロモ−3
−プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は
実施例4と同様にして33.0g(85.5%)の結晶物
を得た。このものの塩酸塩は融点218.2〜219.6℃
である。この化合物の分折結果を下記第2表に示
す。 実施例 12 β−ピペリジノエチル5−ブロム−3−プロピ
オニルサリチル酸エステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸メチ
ルの代りに28.7g(0.10モル)の5−ブロモ−3
−プロピオニルサリチル酸メチルを用いる以外は
実施例5と同様にして34.0g(89.8%)の結晶物
を得た。このものの塩酸塩は融点156.0〜158.2℃
である。この化合物の分折結果を下記第2表に示
す。
【表】
実施例 13
3−プロピオニルサリチル酸ジメチルアミノエ
チルエステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの代りに17.2g(0.05
モル)の5−ブロモ−3−プロピオニルサリチル
酸ジメチルアミノエチルエステルを用いる以外は
実施例6と同様にして目的化合物11.2g(84.5
%)を得た。該化合物の塩酸塩は融点168.2〜
169.6℃である。 実施例 14 3−プロピオニルサリチル酸モルホリノエチル
エステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの代りに19.3g(0.05モ
ル)の5−ブロモ−3−プロピオニルサリチル酸
モルホリノエチルエステルを用いる以外は実施例
7と同様にして目的化合物13.1g(85.3%)を得
た。該化合物の塩酸塩は融点204.5〜206℃であつ
た。 実施例 15 β−ピペリジノエチル−3−プロピオニルサリ
チル酸エステルの合成 β−ピペリジノエチル5−クロル−3−プロピ
オニルサリチル酸エステルの代りに7.7g(0.02
モル)のβ−ピペリジノエチル5−ブロモ−3−
プロピオニルサリチル酸エステルを用いる以外は
実施例8と同様にして目的化合物5.8g(95.0
%)を得た。該化合物の塩酸塩は融点170.0〜
171.5℃であつた。 参考例 1 β−ピペリジノエチル−3−メチル−フラボン
−8−カルボン酸エステルの合成 9.2g(0.03モル)のβ−ピペリジノエチル−
3−プロピオニルサリチル酸エステルと12.6g
(0.09モル)の塩化ベンゾイルの混合物に14.4g
(0.10モル)の安息香酸ナトリウムをかきまぜな
がら加え油溶中180〜190℃において8時間加熱反
応させた。冷却後反応物に希炭酸ナトリウム溶液
を加え、かきまぜて折出した固形物を取して、
アルコールから精製すると10.7g(90.7%)の本
物質が得られた。融点85〜86℃、塩酸塩融点232
〜234℃ 参考例 2 3−プロピオニルサリチル酸ピペリジノエチル
エステルの合成 0.5g(0.022モル)のナトリウムを300mlのピ
ペリジノエタノールに溶解した液に20.8g(0.10
モル)の3−プロピオニルサリチル酸メチルを加
え室温で24時間保持したのち90℃において2時間
加熱反応した。反応後減圧下で過剰のピペリジノ
エタノールと生成したメタノールを留去した後、
残留物をリグロインから再結晶すると26.8g
(87.8%)の結晶物を得た。本塩酸塩の融点は
170.0〜171.5℃である。本物質は実施例8の物質
と同一物質であり混融しても融点降下を示さな
い。
チルエステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸ジメ
チルアミノエチルエステルの代りに17.2g(0.05
モル)の5−ブロモ−3−プロピオニルサリチル
酸ジメチルアミノエチルエステルを用いる以外は
実施例6と同様にして目的化合物11.2g(84.5
%)を得た。該化合物の塩酸塩は融点168.2〜
169.6℃である。 実施例 14 3−プロピオニルサリチル酸モルホリノエチル
エステルの合成 5−クロル−3−プロピオニルサリチル酸モル
ホリノエチルエステルの代りに19.3g(0.05モ
ル)の5−ブロモ−3−プロピオニルサリチル酸
モルホリノエチルエステルを用いる以外は実施例
7と同様にして目的化合物13.1g(85.3%)を得
た。該化合物の塩酸塩は融点204.5〜206℃であつ
た。 実施例 15 β−ピペリジノエチル−3−プロピオニルサリ
チル酸エステルの合成 β−ピペリジノエチル5−クロル−3−プロピ
オニルサリチル酸エステルの代りに7.7g(0.02
モル)のβ−ピペリジノエチル5−ブロモ−3−
プロピオニルサリチル酸エステルを用いる以外は
実施例8と同様にして目的化合物5.8g(95.0
%)を得た。該化合物の塩酸塩は融点170.0〜
171.5℃であつた。 参考例 1 β−ピペリジノエチル−3−メチル−フラボン
−8−カルボン酸エステルの合成 9.2g(0.03モル)のβ−ピペリジノエチル−
3−プロピオニルサリチル酸エステルと12.6g
(0.09モル)の塩化ベンゾイルの混合物に14.4g
(0.10モル)の安息香酸ナトリウムをかきまぜな
がら加え油溶中180〜190℃において8時間加熱反
応させた。冷却後反応物に希炭酸ナトリウム溶液
を加え、かきまぜて折出した固形物を取して、
アルコールから精製すると10.7g(90.7%)の本
物質が得られた。融点85〜86℃、塩酸塩融点232
〜234℃ 参考例 2 3−プロピオニルサリチル酸ピペリジノエチル
エステルの合成 0.5g(0.022モル)のナトリウムを300mlのピ
ペリジノエタノールに溶解した液に20.8g(0.10
モル)の3−プロピオニルサリチル酸メチルを加
え室温で24時間保持したのち90℃において2時間
加熱反応した。反応後減圧下で過剰のピペリジノ
エタノールと生成したメタノールを留去した後、
残留物をリグロインから再結晶すると26.8g
(87.8%)の結晶物を得た。本塩酸塩の融点は
170.0〜171.5℃である。本物質は実施例8の物質
と同一物質であり混融しても融点降下を示さな
い。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中Rは水素原子、低級アルキル基又は基
【式】(R1及びR2は低級アルキル 基を示す。またこのR1とR2とはこれらが結合す
る窒素原子と共に互いに結合してモルホリン環又
はピペリジン環を形成してもよい。nは1〜4の
整数を示す。)を示す。Xは水素原子又はハロゲ
ン原子を示す。但しXが水素原子を示す場合に
は、Rは基【式】を示すものとす る。〕 で表わされる3−プロピオニルサリチル酸誘導
体。 2 一般式 〔式中Rは水素原子、低級アルキル基又は基
【式】(R1及びR2は低級アルキル 基を示す。またこのR1とR2とはこれらが結合す
る窒素原子と共に互いに結合してモルホリン環又
はピペリジン環を形成してもよい。nは1〜4の
整数を示す。)を示す。X′はハロゲン原子を示
す。〕 で表わされるサリチル酸誘導体とハロゲン化プロ
ピオニルとをフリーデルークラフト反応させて一
般式 〔式中R及びX′は前記に同じ。〕 で表わされる3−プロピオニルサリチル酸を得る
ことを特徴とする3−プロピオニルサリチル酸の
製造法。 3 一般式 〔式中R′は水素原子又は低級アルキル基を示
す。Xは水素原子又はハロゲン原子を示す。〕 で表わされる3−プロピオニルサリチル酸誘導体
と一般式 〔式中R1及びR2は低級アルキル基を示す。ま
たこのR1とR2とはこれらが結合する窒素原子と
共に互いに結合してモルホリン環又はピペリジン
環を形成してもよい。nは1〜4の整数を示す。
Aはハロゲン原子又は水酸基を示す。〕 で表わされるアミンとを反応させて一般式 〔式中R″は基【式】 (R1、R2及びnは前記に同じ。)を示す。Xは
前記に同じ。〕 で表わされる3−プロピオニルサリチル酸誘導体
を得ることを特徴とする3−プロピオニルサリチ
ル酸の製造法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57171304A JPS5967242A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | 3−プロピオニルサリチル酸誘導体及びその製造法 |
EP83109774A EP0105484B1 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | 3-propionylsalicyclic acid derivatives and process for the preparation of the same |
DE8383109774T DE3361867D1 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | 3-propionylsalicyclic acid derivatives and process for the preparation of the same |
US06/538,016 US4533732A (en) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | 3-Propionylsalicylic acid derivatives and process for the preparation of the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57171304A JPS5967242A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | 3−プロピオニルサリチル酸誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5967242A JPS5967242A (ja) | 1984-04-16 |
JPS6246534B2 true JPS6246534B2 (ja) | 1987-10-02 |
Family
ID=15920795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57171304A Granted JPS5967242A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | 3−プロピオニルサリチル酸誘導体及びその製造法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4533732A (ja) |
EP (1) | EP0105484B1 (ja) |
JP (1) | JPS5967242A (ja) |
DE (1) | DE3361867D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB946029A (en) * | 1961-04-17 | 1964-01-08 | Gillette Co | Salicylic acid derivatives and compositions containing them |
BE757821A (fr) * | 1970-08-01 | 1971-04-01 | Recordati Chem Pharm | Procede de preparation de l'acide 3-propionyl-salicylique et dederives de cet acide |
IT1051445B (it) * | 1975-07-16 | 1981-04-21 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell.acido benzoico terapeuticamente attivi e procedimento per prepararli |
GB1561350A (en) * | 1976-11-05 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | Benzamide derivatives |
-
1982
- 1982-09-30 JP JP57171304A patent/JPS5967242A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-29 EP EP83109774A patent/EP0105484B1/en not_active Expired
- 1983-09-29 DE DE8383109774T patent/DE3361867D1/de not_active Expired
- 1983-09-30 US US06/538,016 patent/US4533732A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3361867D1 (en) | 1986-02-27 |
EP0105484A3 (en) | 1984-08-22 |
JPS5967242A (ja) | 1984-04-16 |
EP0105484B1 (en) | 1986-01-15 |
US4533732A (en) | 1985-08-06 |
EP0105484A2 (en) | 1984-04-18 |
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