JPH0730018B2 - 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 - Google Patents
新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物である３−
アミノ−２−オキソアゼチジンの誘導体及びそれらの製
造法に関する。
アミノ−２−オキソアゼチジンの誘導体及びそれらの製
造法に関する。
【０００２】
【発明の具体的説明】しかして、本発明の主題は、次の
一般式（ＩＩ）
一般式（ＩＩ）
【化６】 ［ここで、Ｒａは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（ここで、ｎは
１〜４の整数を表わし、Ｘは弗素原子、シアノ基、チオ
シアナト又はイソチオシアナト基を表わす）を表わし、
波線は、化合物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ形態又はｃ
ｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形態にあり得ることを示し、
式（ＩＩ）の化合物はラセミ又は光学活性形態にある］
の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の塩基又は酸との塩
にある。
１〜４の整数を表わし、Ｘは弗素原子、シアノ基、チオ
シアナト又はイソチオシアナト基を表わす）を表わし、
波線は、化合物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ形態又はｃ
ｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形態にあり得ることを示し、
式（ＩＩ）の化合物はラセミ又は光学活性形態にある］
の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の塩基又は酸との塩
にある。
【０００３】基Ｒ１としては、特に、フルオルメチル、
フルオルエチル、フルオルプロピル、１−フルオル−１
−メチルエチル及びフルオルブチル基をあげることがで
きる。また、シアノメチル、シアノエチル及び対応する
アルキル基もあげられる。
フルオルエチル、フルオルプロピル、１−フルオル−１
−メチルエチル及びフルオルブチル基をあげることがで
きる。また、シアノメチル、シアノエチル及び対応する
アルキル基もあげられる。
【０００４】式（ＩＩ）の化合物は、これらが少なくと
も１個の塩形成可能アミノ基を含有することからみて、
有機又は無機酸の塩の形で提供できる。
も１個の塩形成可能アミノ基を含有することからみて、
有機又は無機酸の塩の形で提供できる。
【０００５】式（ＩＩ）の化合物のアミノ基を塩形成で
きる酸としては、他にもあるが、酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸及びりん酸等をあげることができる。また、式
（ＩＩ）の化合物は、分子内塩の形で提供できる。
きる酸としては、他にもあるが、酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸及びりん酸等をあげることができる。また、式
（ＩＩ）の化合物は、分子内塩の形で提供できる。
【０００６】好ましい化合物はｃｉｓ化合物である。さ
らに詳しくは、本発明の主題は、次の一般式（ＩＩ’）
らに詳しくは、本発明の主題は、次の一般式（ＩＩ’）
【化７】 ［ここで、ｎ’は１又は２の整数を表わし、Ｘ’は弗素
原子又はチオシアナト基を表わす］を有し、ラセミ又は
光学活性の、ｃｉｓ形態のｓｙｎ異性体であることから
なる化合物並びに式（ＩＩ’）の化合物の塩基及び酸と
の塩にある。
原子又はチオシアナト基を表わす］を有し、ラセミ又は
光学活性の、ｃｉｓ形態のｓｙｎ異性体であることから
なる化合物並びに式（ＩＩ’）の化合物の塩基及び酸と
の塩にある。
【０００７】ラクタム核は次のように番号が付される。
【化８】
【０００８】ｃｉｓと称する化合物は、次式を有する化
合物である。
合物である。
【化９】 ｔｒａｎｓ化合物は、次式を有する化合物である。
【化１０】
【０００９】また、本発明の主題は、式（ＩＩ）の化合
物の製造法にあり、これは次式（Ｖ）
物の製造法にあり、これは次式（Ｖ）
【化１１】 （ここで、Ｒａは先に示した意味を有し、Ｒｐはイミノ
基の保護基を表わす）の化合物に次式（ＶＩ）
基の保護基を表わす）の化合物に次式（ＶＩ）
【化１２】 （ここで、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは一方で水素原子を、他方
でアミノ基の保護基を表わし、又はＲ’ｐとＲ”ｐは一
緒になって二価の保護基を表わし、Ｂはヒドロキシル基
又はハロゲンを表わす）の化合物を反応させて次式（Ｖ
ＩＩ）
でアミノ基の保護基を表わし、又はＲ’ｐとＲ”ｐは一
緒になって二価の保護基を表わし、Ｂはヒドロキシル基
又はハロゲンを表わす）の化合物を反応させて次式（Ｖ
ＩＩ）
【化１３】 （ここで、Ｒａ、Ｒｐ、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは前記の意味
を有する） の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物に下記の反応、 ａ）基Ｒｐの加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用に
よる分離、 ｂ）基Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による分離、 ｃ）場合により行う光学活性化合物を得るための分子の
分割 を行うことを特徴とする。
を有する） の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物に下記の反応、 ａ）基Ｒｐの加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用に
よる分離、 ｂ）基Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による分離、 ｃ）場合により行う光学活性化合物を得るための分子の
分割 を行うことを特徴とする。
【００１０】保護基Ｒｐは、一般にアミンの保護基とし
て慣用されているものの中から選ぶことができる。この
ようなアミノ基の保護基としては下記のものが挙げられ
る。アミノ基の保護基は、例えば、アルキル基、好まし
くはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であってよく、またア
シルの中には脂肪族、芳香族若しくは複素環式基又はカ
ルバモイル基を含めることができる。また、低級アルカ
ノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、スクシニル、ピバロイル等をあげることがで
きる。また、Ｒｂは、低級アルコキシ又はシクロアルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニ
ル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロ
イル、メシル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル基又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基を表わすことができる。アシル基は、例え
ば、塩素、臭素、よう素又は弗素原子で置換されていて
よい。例えば、クロルアセチル、ジクロルアセチル、ト
リクロルアセチル、ブロムアセチル又はトリフルオルア
セチル基をあげることができる。また、低級アラールキ
ル基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、フェニ
ルエチル、トリチル、３，４−ジメトキシベンジル又は
ジフェニルメチルを用いることもできる。トリクロルエ
チルのようなハロアロキル基も用いることができる。ま
た、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ
−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、カプリリ
ル、ｎ−デカノイル、アクリロイル又はトリクロルエト
キシカルボニル基を用いることもできる。さらに、メチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカル
バモイル基並びにこれらの対応チオカルバモイル基も用
いることができる。上記の列挙は限定的ではなくて、他
のアミン保護基、特にペブチドの化学において知られた
基も同様に使用できることは明らかである。しかし、以
下に示す理由から、ベンジル基又は２，４−ジメトキシ
ベンジル基或いは均等物を用いるのが好ましい。
て慣用されているものの中から選ぶことができる。この
ようなアミノ基の保護基としては下記のものが挙げられ
る。アミノ基の保護基は、例えば、アルキル基、好まし
くはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であってよく、またア
シルの中には脂肪族、芳香族若しくは複素環式基又はカ
ルバモイル基を含めることができる。また、低級アルカ
ノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、スクシニル、ピバロイル等をあげることがで
きる。また、Ｒｂは、低級アルコキシ又はシクロアルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニ
ル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロ
イル、メシル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル基又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基を表わすことができる。アシル基は、例え
ば、塩素、臭素、よう素又は弗素原子で置換されていて
よい。例えば、クロルアセチル、ジクロルアセチル、ト
リクロルアセチル、ブロムアセチル又はトリフルオルア
セチル基をあげることができる。また、低級アラールキ
ル基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、フェニ
ルエチル、トリチル、３，４−ジメトキシベンジル又は
ジフェニルメチルを用いることもできる。トリクロルエ
チルのようなハロアロキル基も用いることができる。ま
た、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ
−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、カプリリ
ル、ｎ−デカノイル、アクリロイル又はトリクロルエト
キシカルボニル基を用いることもできる。さらに、メチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカル
バモイル基並びにこれらの対応チオカルバモイル基も用
いることができる。上記の列挙は限定的ではなくて、他
のアミン保護基、特にペブチドの化学において知られた
基も同様に使用できることは明らかである。しかし、以
下に示す理由から、ベンジル基又は２，４−ジメトキシ
ベンジル基或いは均等物を用いるのが好ましい。
【００１１】さらに、保護基Ｒｐは不整炭素原子を含有
することができ、したがって本発明の主題は、特に、Ｒ
ｐが不整基を含有するイミノ基の保護基を表わす式
（Ｖ）の化合物を出発時に用い、そして式（ＶＩＩ）の
化合物が光学活性形態で単離されることを特徴とする前
述の製造法にある。
することができ、したがって本発明の主題は、特に、Ｒ
ｐが不整基を含有するイミノ基の保護基を表わす式
（Ｖ）の化合物を出発時に用い、そして式（ＶＩＩ）の
化合物が光学活性形態で単離されることを特徴とする前
述の製造法にある。
【００１２】保護基としては、特に１−フェニルエチル
基をあげることができる。式（ＶＩＩ）の光学活性化合
物の製造例は実験の部でさらに示す。基Ｒ’ｐ及びＲ”
ｐは、上に示した保護基の列挙の中から選ぶことができ
る。フタロイル基を用いるのが好ましい。基Ｂはハロゲ
ン原子を表わすことができる。酸クロリドが好ましい。
Ｂがハロゲン原子を表わすときは、式（ＶＩ）の化合物
に対する式（Ｖ）の化合物の作用はトリエチルアミンの
ような塩基又は亜鉛のような金属の存在下で行われるＢ
がヒドロキシル基を表わすときは、その操作は、無水
物、好ましくはトリフルオル酢酸無水物のような脱水触
の存在下に行われる。式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の
化合物に作用させると優先的にｃｉｓ化合物が得られ
る。ｔｒａｎｓ化合物は、塩基性媒体中で異性化させる
ことによって得られる。場合により行う第二脱保護反応
操作は、基Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの脱離による３位アミンの
遊離化を目的とする。前述のように、フタルイミド基で
実施するときには、その脱離は、前述のように、ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中でヒドラジン、好ましく
はヒドラジン水和物によって行われる。当然であるが、
基Ｒｐ、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは同時に除去することができ
る。分割は、通常の方法で行われる。
基をあげることができる。式（ＶＩＩ）の光学活性化合
物の製造例は実験の部でさらに示す。基Ｒ’ｐ及びＲ”
ｐは、上に示した保護基の列挙の中から選ぶことができ
る。フタロイル基を用いるのが好ましい。基Ｂはハロゲ
ン原子を表わすことができる。酸クロリドが好ましい。
Ｂがハロゲン原子を表わすときは、式（ＶＩ）の化合物
に対する式（Ｖ）の化合物の作用はトリエチルアミンの
ような塩基又は亜鉛のような金属の存在下で行われるＢ
がヒドロキシル基を表わすときは、その操作は、無水
物、好ましくはトリフルオル酢酸無水物のような脱水触
の存在下に行われる。式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の
化合物に作用させると優先的にｃｉｓ化合物が得られ
る。ｔｒａｎｓ化合物は、塩基性媒体中で異性化させる
ことによって得られる。場合により行う第二脱保護反応
操作は、基Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの脱離による３位アミンの
遊離化を目的とする。前述のように、フタルイミド基で
実施するときには、その脱離は、前述のように、ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中でヒドラジン、好ましく
はヒドラジン水和物によって行われる。当然であるが、
基Ｒｐ、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは同時に除去することができ
る。分割は、通常の方法で行われる。
【００１３】本発明に従えば、次式（ＩＩａ）
【化１４】 ［ここで、ｎは１〜４の整数を表わし、Ｘ”はＸ（Ｘは
弗素原子を除く前記の意味を有する）を表わす］の化合
物は、次式（ＶＩＩＩ）
弗素原子を除く前記の意味を有する）を表わす］の化合
物は、次式（ＶＩＩＩ）
【化１５】 （ここで、Ｒ’ｑ及びＲ”ｑはそれぞれ水素原子を表わ
すか又は先に示したＲ’ｐ及びＲ”ｐの意昧を有する）
の化合物をシアノ基、−ＳＣＮ又は−ＮＣＳの反応性誘
導体により処理して次式（ＩＸ）
すか又は先に示したＲ’ｐ及びＲ”ｐの意昧を有する）
の化合物をシアノ基、−ＳＣＮ又は−ＮＣＳの反応性誘
導体により処理して次式（ＩＸ）
【化１６】 （ここで、Ｘ”、Ｒ’ｑ及びＲ”ｑは先に示した意味を
有する） の化合物を得、この化合物に必要により及び所望ならば
下記の反応、 ａ）Ｒ’ｑ及びＲ”ｑが水素原子と異なるときにそれら
により表わされる基の加水分解、水添分解又はチオ尿素
の作用による分離、 ｂ）光学活性化合物を得るための分子の分割 のうちの一つ又はそれ以上を行なうことからなる方法に
よって製造することもできる。
有する） の化合物を得、この化合物に必要により及び所望ならば
下記の反応、 ａ）Ｒ’ｑ及びＲ”ｑが水素原子と異なるときにそれら
により表わされる基の加水分解、水添分解又はチオ尿素
の作用による分離、 ｂ）光学活性化合物を得るための分子の分割 のうちの一つ又はそれ以上を行なうことからなる方法に
よって製造することもできる。
【００１４】ハロゲン原子を置換しようとする基の反応
性誘導体の式（ＶＩＩＩ）の化合物に対する作用は、通
常の条件下で行なわれる。例えば、シアン化又はチオシ
アン酸アルカリ金属を作用させてＸがこれらの基を表わ
す化合物又はイソチオシアネートを得ることができる。
また、場合により行う脱保護基及び場合により行う後続
の反応は、先に示した方法で行われる。
性誘導体の式（ＶＩＩＩ）の化合物に対する作用は、通
常の条件下で行なわれる。例えば、シアン化又はチオシ
アン酸アルカリ金属を作用させてＸがこれらの基を表わ
す化合物又はイソチオシアネートを得ることができる。
また、場合により行う脱保護基及び場合により行う後続
の反応は、先に示した方法で行われる。
【００１５】本発明の式（ＩＩ）の化合物は、例えば次
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【化１７】 ［ここで、Ｒは水素原子、又は多くとも１２個の炭素原
子を有し、場合により置換されていることのある線状若
しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル基を表わし、Ｒ１は基−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（ここでｎ
は１〜４の整数を表わし、Ｘは弗素原子、シアノ基を表
わし、又はＸはチオシアナト又はイソチオシアナト基を
表わす）を表わし、波線は、化合物がｃｉｓ若しくはｔ
ｒａｎｓ形態又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形態にあ
り得ることを示し、式（Ｉ）の化合物はラセミ又は光学
活性形態にあり、オキシムはｓｙｎ形である］の化合物
並びに式（Ｉ）の化合物の塩又は酸との塩の製造中間体
となる。
子を有し、場合により置換されていることのある線状若
しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル基を表わし、Ｒ１は基−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（ここでｎ
は１〜４の整数を表わし、Ｘは弗素原子、シアノ基を表
わし、又はＸはチオシアナト又はイソチオシアナト基を
表わす）を表わし、波線は、化合物がｃｉｓ若しくはｔ
ｒａｎｓ形態又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形態にあ
り得ることを示し、式（Ｉ）の化合物はラセミ又は光学
活性形態にあり、オキシムはｓｙｎ形である］の化合物
並びに式（Ｉ）の化合物の塩又は酸との塩の製造中間体
となる。
【００１６】しかして、前記した式（Ｉ）の化合物の製
造は、次式（ＩＩ）
造は、次式（ＩＩ）
【化１８】 ［ここで、ＲａはＲ１（Ｒ１は先に示した意味を有す
る）を表わし、Ａは水素原子又はスルホ基を表わす］の
ラセミ又は光学活性化合物を次式（ＩＩＩ）
る）を表わし、Ａは水素原子又はスルホ基を表わす］の
ラセミ又は光学活性化合物を次式（ＩＩＩ）
【化１９】 ［ここで、Ｒｂは水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、Ｒ’ｂはヒドロキシル基の保護基を表わすか、又は
Ｒ’ｂはＲ（Ｒは先に示した意味を有する）を表わす
か、又はＲ’ｂは反応性官能基が保護されている基Ｒを
表わす］の化合物で処理することによって次式（ＩＶ）
し、Ｒ’ｂはヒドロキシル基の保護基を表わすか、又は
Ｒ’ｂはＲ（Ｒは先に示した意味を有する）を表わす
か、又はＲ’ｂは反応性官能基が保護されている基Ｒを
表わす］の化合物で処理することによって次式（ＩＶ）
【化２０】 （ここで、Ｒｂ、Ｒ’ｂ、Ｒａ及びＡは前記の意味を有
する） のラセミ又は光学活性の化合物を得、次いでこの化合物
に必要ならば及び所望ならば下記の反応、 ａ）Ｒｂ及びＲ’ｂが表わし得る又はＲ’ｂ及びＲａが
含有し得る保護基の加水分解、水添分解又はチオ尿素の
作用による分離、 ｂ）基Ｒ’ｂが含有し得るカルボキシル基のエステル化
又は塩形成及びスルホ基の塩形成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）基Ａが水素原子を表わす化合物のスルホン化、 ｅ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で行なうことにより達
成される。
する） のラセミ又は光学活性の化合物を得、次いでこの化合物
に必要ならば及び所望ならば下記の反応、 ａ）Ｒｂ及びＲ’ｂが表わし得る又はＲ’ｂ及びＲａが
含有し得る保護基の加水分解、水添分解又はチオ尿素の
作用による分離、 ｂ）基Ｒ’ｂが含有し得るカルボキシル基のエステル化
又は塩形成及びスルホ基の塩形成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）基Ａが水素原子を表わす化合物のスルホン化、 ｅ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 の一つ又はそれ以上を任意の順序で行なうことにより達
成される。
【００１７】前記の方法の好ましい実施態様において
は、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物の官能
性誘導体で処理される。この官能性誘導体は、例えば、
ハロゲン化物、対称若しくは混成無水物、アミド又は活
性化エステルであってよい。アシル化反応は、好ましく
は、塩化メチレンのような有機溶媒中で行われる。しか
しながら、他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、クロ
ロホルム又はジメチルホルムアミドも用いることができ
る。反応温度は、一般に、周囲温度又はそれ以下であ
る。他の場合において、式（ＩＶ）の化合物に対する１
種またはそれ以上の加水分解若しくは水添分解剤又はチ
オ尿素の作用は、Ｒｂがアミノ基の保護基を表わすとき
のそのＲｂ基を除去し、Ｒ’ｂがヒドロキシル基の保護
基を表わすときのそのＲ’ｂ基を除去し、そして基Ｒａ
及びＲ’ｂが含有し得るその他の保護基を除去すること
を目的とする。これらの場合の全てに作用させるベき試
薬の種類は、当業者に周知である。
は、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物の官能
性誘導体で処理される。この官能性誘導体は、例えば、
ハロゲン化物、対称若しくは混成無水物、アミド又は活
性化エステルであってよい。アシル化反応は、好ましく
は、塩化メチレンのような有機溶媒中で行われる。しか
しながら、他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、クロ
ロホルム又はジメチルホルムアミドも用いることができ
る。反応温度は、一般に、周囲温度又はそれ以下であ
る。他の場合において、式（ＩＶ）の化合物に対する１
種またはそれ以上の加水分解若しくは水添分解剤又はチ
オ尿素の作用は、Ｒｂがアミノ基の保護基を表わすとき
のそのＲｂ基を除去し、Ｒ’ｂがヒドロキシル基の保護
基を表わすときのそのＲ’ｂ基を除去し、そして基Ｒａ
及びＲ’ｂが含有し得るその他の保護基を除去すること
を目的とする。これらの場合の全てに作用させるベき試
薬の種類は、当業者に周知である。
【００１８】化合物の塩形成は、通常の方法によって行
うことができる。また、Ｒが酸官能基を含有する化合物
の必要に行うエステル化も標準的な方法で行われる。
うことができる。また、Ｒが酸官能基を含有する化合物
の必要に行うエステル化も標準的な方法で行われる。
【００１９】Ａが水素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物
のスルホン化は、無水硫酸又はこの無水硫酸の反応性誘
導体により行われる。ピリジン−無水硫酸錯体を用いる
のが好ましいが、無水硫酸とジオキサン又はトリメチル
アミンとの他の錯体も用いることができる。反応は、通
常の溶媒、例えば酢酸エチル、クロロホルム又はジメチ
ルホルムアミド中で行われ、そして周囲温度で行うこと
ができる。ピリジン−無水硫酸錯体が用いられるとき
は、生成物はピリジニウム塩の形で単離することができ
る。
のスルホン化は、無水硫酸又はこの無水硫酸の反応性誘
導体により行われる。ピリジン−無水硫酸錯体を用いる
のが好ましいが、無水硫酸とジオキサン又はトリメチル
アミンとの他の錯体も用いることができる。反応は、通
常の溶媒、例えば酢酸エチル、クロロホルム又はジメチ
ルホルムアミド中で行われ、そして周囲温度で行うこと
ができる。ピリジン−無水硫酸錯体が用いられるとき
は、生成物はピリジニウム塩の形で単離することができ
る。
【００２０】式（ＩＩ）又は（ＩＶ）のラセミ体分子の
必要により行う分割は、通常の方法で行うことができ
る。光学活注カルボン酸又は有機スルホン酸、例えば酒
石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスルホン酸又はグル
タミン酸を用いることができ、そしてそのようにして得
られた塩の分解は、酸性炭酸ナトリウムのような無機塩
基、又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのような
有機塩基により行われる。
必要により行う分割は、通常の方法で行うことができ
る。光学活注カルボン酸又は有機スルホン酸、例えば酒
石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスルホン酸又はグル
タミン酸を用いることができ、そしてそのようにして得
られた塩の分解は、酸性炭酸ナトリウムのような無機塩
基、又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのような
有機塩基により行われる。
【００２１】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌、
特に大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロテ
ウス属の細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っ
ている。これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモネラ属
の細菌感染症並びにグラム陰性菌により引起されるその
他の障害の治療薬剤として用いることができる。
特に大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロテ
ウス属の細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っ
ている。これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモネラ属
の細菌感染症並びにグラム陰性菌により引起されるその
他の障害の治療薬剤として用いることができる。
【００２２】
【実施例】下記の例は本発明を例示するものであって、
それを何ら制限するものではない。
それを何ら制限するものではない。
【００２３】実施例１ ：４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジン塩酸、ｃｉｓの製造 １）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフルオルアセトアミド ２７．２ｇの塩化フルオルアセチルと１２０ｃｃの塩化
メチレンを混合し、不活性ガス下に＋５℃に冷却し、温
度を２０℃以下に保ちながら５０ｃｃのメトキシメチル
アミンをゆっくりと導入し、次いで全体を２０℃で２時
間かきまぜる。濾過し、溶媒を減圧下に追出し、残留物
を減圧蒸留しだ後、３０．９ｇの所期生成物を得た。Ｂ
Ｐ２３＝９３℃。 ２）フルオルアセトアルデヒド水和物 ７．８ｇの上記工程で得た生成物を１３３ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解し、０〜＋２℃に冷却し、７４ｃｃ
の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍヘキサン溶液
をゆっくりと導入する。温度を周囲温度にゆっくりと戻
し、２８ｃｃの濃塩酸と５６ｃｃの水との混合物に冷却
しながら注ぎ、かきまぜ、次いで大気圧下に蒸留した
後、３８ｃｃの生成物（水で希釈されている）を得た
（ＢＰ＝７５〜１００．５℃） ３）４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２−オキ
ソ−１−（１−フェニルエチル）アゼチジン、ｃｉｓ ６９ｃｃの上記工程におけるようにして得た溶液を１０
０ｃｃの水で希釈する。これを氷浴中で１５分間冷却
し、次いで８．８ｃｃのＤＬα−フェニルエチルアミン
を加え、１０分間かきまぜ、濾過し、水洗し、次いで１
３０ｃｃの塩化メチレンを濾液に加える。混合物を完全
に溶解するまで加熱還流し、デカンテーションし、有機
相を乾燥し、次いで不活性ガス下に−５０℃に冷却す
る。６０ｃｃの塩化メチレンに溶解した１５．４ｇの塩
化フタルイミドアセチルと塩化メチレンに溶解した１
０．４ｃｃのトリエチルアミンをゆっくりと加える。温
度をかきまぜながら１時間で２０℃に戻す。２５ｃｃの
１０％重炭酸ナトリウムと６０ｃｃの水を加え、次いで
かきまぜ、デカンテーションし、塩化メチレンで抽出し
有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし、１０％のエチルエーテルを
含む塩化メチレンで溶離することによって１３．７ｇの
所期生成物を得た。分析 ：Ｃ２０Ｈ１７Ｏ３Ｎ２Ｆ＝３５２．３７ 計算：Ｃ％ 68.17 Ｈ％ 4.86 Ｎ％ 7.95 Ｆ％ 5.39 実測： 68.2 4.9 7.8 5.6 ４）４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２−オキ
ソアゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 １３．７ｇの上記工程で得た生成物を２００ｃｃのアセ
トニトリルに溶解し、１３０ｃｃの水を加える。混合物
を還流させ、次いで２２．２ｇの過硫溶アンモニウムを
５２ｃｃの水に溶解してなる溶液を１５分間で導入し、
全体を１時間２５分還流し続ける。次いでこれを冷却
し、塩化ナトリウムを飽和させ、デカンテーションし、
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、酢酸エチルで再抽出
し、有機相を一緒にし、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと
酢酸エチル（７５−２５）混合物で溶離し、得られた結
晶をエチルエーテルで洗い、３．７５６ｇの所期生成物
を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ３） ３４３０ｃｍ−１（−ＮＨ）、１７９０、１７７０及び
１７２５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏβ−ラクタム及びフタルイミ
ド）の吸収 ５）４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼ
チジン塩酸塩、ｃｉｓ１．２４ｇの上記工程で得た生成
物を１．２ｃｃのジオキサンに懸濁させ、次いで１ｃｃ
のヒドラジン水和物を５０ｃｃのジオキサンに溶解して
なる溶液を加える。これを周囲温度で４５分間保ち、次
いで５ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体を１５時間かきまぜ
続ける。次いでこれを濃縮乾固し、氷と２．３ｃｃの１
Ｎ塩酸を加え、かきまぜ、次いで濾過する。濾液にエタ
ノールを加え、次いで濃縮乾固する。残留物にメタノー
ル、次いでエタノールを加え、再び濃縮乾固する。結晶
をメタノールから再結晶する。 ０．３９１ｇの所期生成物を得た。 ＭＰ（分解）約２２０℃。
ソアゼチジン塩酸、ｃｉｓの製造 １）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフルオルアセトアミド ２７．２ｇの塩化フルオルアセチルと１２０ｃｃの塩化
メチレンを混合し、不活性ガス下に＋５℃に冷却し、温
度を２０℃以下に保ちながら５０ｃｃのメトキシメチル
アミンをゆっくりと導入し、次いで全体を２０℃で２時
間かきまぜる。濾過し、溶媒を減圧下に追出し、残留物
を減圧蒸留しだ後、３０．９ｇの所期生成物を得た。Ｂ
Ｐ２３＝９３℃。 ２）フルオルアセトアルデヒド水和物 ７．８ｇの上記工程で得た生成物を１３３ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解し、０〜＋２℃に冷却し、７４ｃｃ
の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍヘキサン溶液
をゆっくりと導入する。温度を周囲温度にゆっくりと戻
し、２８ｃｃの濃塩酸と５６ｃｃの水との混合物に冷却
しながら注ぎ、かきまぜ、次いで大気圧下に蒸留した
後、３８ｃｃの生成物（水で希釈されている）を得た
（ＢＰ＝７５〜１００．５℃） ３）４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２−オキ
ソ−１−（１−フェニルエチル）アゼチジン、ｃｉｓ ６９ｃｃの上記工程におけるようにして得た溶液を１０
０ｃｃの水で希釈する。これを氷浴中で１５分間冷却
し、次いで８．８ｃｃのＤＬα−フェニルエチルアミン
を加え、１０分間かきまぜ、濾過し、水洗し、次いで１
３０ｃｃの塩化メチレンを濾液に加える。混合物を完全
に溶解するまで加熱還流し、デカンテーションし、有機
相を乾燥し、次いで不活性ガス下に−５０℃に冷却す
る。６０ｃｃの塩化メチレンに溶解した１５．４ｇの塩
化フタルイミドアセチルと塩化メチレンに溶解した１
０．４ｃｃのトリエチルアミンをゆっくりと加える。温
度をかきまぜながら１時間で２０℃に戻す。２５ｃｃの
１０％重炭酸ナトリウムと６０ｃｃの水を加え、次いで
かきまぜ、デカンテーションし、塩化メチレンで抽出し
有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし、１０％のエチルエーテルを
含む塩化メチレンで溶離することによって１３．７ｇの
所期生成物を得た。分析 ：Ｃ２０Ｈ１７Ｏ３Ｎ２Ｆ＝３５２．３７ 計算：Ｃ％ 68.17 Ｈ％ 4.86 Ｎ％ 7.95 Ｆ％ 5.39 実測： 68.2 4.9 7.8 5.6 ４）４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２−オキ
ソアゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 １３．７ｇの上記工程で得た生成物を２００ｃｃのアセ
トニトリルに溶解し、１３０ｃｃの水を加える。混合物
を還流させ、次いで２２．２ｇの過硫溶アンモニウムを
５２ｃｃの水に溶解してなる溶液を１５分間で導入し、
全体を１時間２５分還流し続ける。次いでこれを冷却
し、塩化ナトリウムを飽和させ、デカンテーションし、
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、酢酸エチルで再抽出
し、有機相を一緒にし、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと
酢酸エチル（７５−２５）混合物で溶離し、得られた結
晶をエチルエーテルで洗い、３．７５６ｇの所期生成物
を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ３） ３４３０ｃｍ−１（−ＮＨ）、１７９０、１７７０及び
１７２５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏβ−ラクタム及びフタルイミ
ド）の吸収 ５）４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼ
チジン塩酸塩、ｃｉｓ１．２４ｇの上記工程で得た生成
物を１．２ｃｃのジオキサンに懸濁させ、次いで１ｃｃ
のヒドラジン水和物を５０ｃｃのジオキサンに溶解して
なる溶液を加える。これを周囲温度で４５分間保ち、次
いで５ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体を１５時間かきまぜ
続ける。次いでこれを濃縮乾固し、氷と２．３ｃｃの１
Ｎ塩酸を加え、かきまぜ、次いで濾過する。濾液にエタ
ノールを加え、次いで濃縮乾固する。残留物にメタノー
ル、次いでエタノールを加え、再び濃縮乾固する。結晶
をメタノールから再結晶する。 ０．３９１ｇの所期生成物を得た。 ＭＰ（分解）約２２０℃。
【００２４】参考例１ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙｎ、
ラセミ体 ０．９１５ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体、７ｃ
ｃのアセトン及び０．３１９ｇの塩化トシルを混合す
る。２０℃で５０分間かきまぜた後、混合物を濾過し、
０．２１６ｇの４−フルオルメチル−３−アイノ−２−
オキソアゼチジン塩酸塩、ｃｉｓ、７ｃｃの塩化メチレ
ン及び０．４２ｃｃのトリエチルアミンを含有する溶液
を加える。４５分間かきまぜ、次いで蒸発乾固した後、
水を加え、固形物を砕き、次いで分離し、アセトンです
り砕き、再び分離する。生成物を酢酸エチル中ですり砕
くことにより精製する。０．６５４ｇの所期生成物を得
た。分析 ：Ｃ２９Ｈ２６Ｏ３Ｎ５ＳＦ ５４３．６２ 計算：Ｃ％ 64.07 Ｈ％ 4.82 Ｎ％ 12.88 Ｓ％ 5.90 Ｆ％ 3.49 実測： 64.0 4.9 12.4 5.9 3.4 工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）ホルホン酸ピリジニウムの取得 ０．５６４ｇの工程Ａで得た生成物、０．４１０ｇのピ
リジンスルファン及び４．１ｃｃのジメチルホルムアミ
ドの混合物を２０℃で８８時間かきまぜる。次いでこれ
を２００ｃｃのエーテルに注ぎ、生成物を分離し、メタ
ノールを加え、次いでかきまぜ、得られた生成物を分離
し、乾燥することによって０．４７３ｇの所期生成物を
得た。 ｂ）脱トリチル ０．４７０ｇの上で得た生成物を３３％の水を含む１．
８７ｃｃのぎ酸に懸濁させ、５５〜６０℃に５分間、次
いで７０℃に１３分間加熱し、さらに１．２ｃｃのぎ酸
を加え、次いで再び７０℃に１５分間加熱する。２０℃
に冷却し、濾過した後、濾液にエタノールを加え、次い
で濃縮乾固する。その残留物に水とエタノールを加え、
再び濃縮乾固する。その残留物を水に溶解し、１．６ｃ
ｃの１０％重炭酸ナトリウムを加える。濾過し、２Ｎ塩
酸を加えてｐＨ２とし、水を蒸発させ、その残留物を水
ですり砕き、濾過し、水洗し、次いでエーテルで洗い、
乾燥した後、０．１４０ｇの所期生成物を得た。ＭＰ
（分解を伴う）約２４０℃。分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ６Ｎ
５Ｓ２Ｆ＝３８１．３６ 計算：Ｃ％ 31.50 Ｈ％ 3.17 Ｎ％ 18.36 Ｓ％ 16.81 Ｆ％ 4.98 実測： 31.6 3.2 18.5 16.5 5.1
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙｎ、
ラセミ体 ０．９１５ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体、７ｃ
ｃのアセトン及び０．３１９ｇの塩化トシルを混合す
る。２０℃で５０分間かきまぜた後、混合物を濾過し、
０．２１６ｇの４−フルオルメチル−３−アイノ−２−
オキソアゼチジン塩酸塩、ｃｉｓ、７ｃｃの塩化メチレ
ン及び０．４２ｃｃのトリエチルアミンを含有する溶液
を加える。４５分間かきまぜ、次いで蒸発乾固した後、
水を加え、固形物を砕き、次いで分離し、アセトンです
り砕き、再び分離する。生成物を酢酸エチル中ですり砕
くことにより精製する。０．６５４ｇの所期生成物を得
た。分析 ：Ｃ２９Ｈ２６Ｏ３Ｎ５ＳＦ ５４３．６２ 計算：Ｃ％ 64.07 Ｈ％ 4.82 Ｎ％ 12.88 Ｓ％ 5.90 Ｆ％ 3.49 実測： 64.0 4.9 12.4 5.9 3.4 工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）ホルホン酸ピリジニウムの取得 ０．５６４ｇの工程Ａで得た生成物、０．４１０ｇのピ
リジンスルファン及び４．１ｃｃのジメチルホルムアミ
ドの混合物を２０℃で８８時間かきまぜる。次いでこれ
を２００ｃｃのエーテルに注ぎ、生成物を分離し、メタ
ノールを加え、次いでかきまぜ、得られた生成物を分離
し、乾燥することによって０．４７３ｇの所期生成物を
得た。 ｂ）脱トリチル ０．４７０ｇの上で得た生成物を３３％の水を含む１．
８７ｃｃのぎ酸に懸濁させ、５５〜６０℃に５分間、次
いで７０℃に１３分間加熱し、さらに１．２ｃｃのぎ酸
を加え、次いで再び７０℃に１５分間加熱する。２０℃
に冷却し、濾過した後、濾液にエタノールを加え、次い
で濃縮乾固する。その残留物に水とエタノールを加え、
再び濃縮乾固する。その残留物を水に溶解し、１．６ｃ
ｃの１０％重炭酸ナトリウムを加える。濾過し、２Ｎ塩
酸を加えてｐＨ２とし、水を蒸発させ、その残留物を水
ですり砕き、濾過し、水洗し、次いでエーテルで洗い、
乾燥した後、０．１４０ｇの所期生成物を得た。ＭＰ
（分解を伴う）約２４０℃。分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ６Ｎ
５Ｓ２Ｆ＝３８１．３６ 計算：Ｃ％ 31.50 Ｈ％ 3.17 Ｎ％ 18.36 Ｓ％ 16.81 Ｆ％ 4.98 実測： 31.6 3.2 18.5 16.5 5.1
【００２５】参考例２ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼ
チジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ
体 ０．６８６ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ）イミノ酢酸ｓｙｎ異性体、５ｃｃのアセト
ン及び０．１７ｃｃのトリエチルアミンを混合し、次い
で０．２２９ｇの塩化トシルを加え、５０分間かきま
ぜ、濾過し、０．１５５ｇの４−フルオルメチル−３−
アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩ｃｉｓを５ｃｃの
塩化メチレンに溶解してなる溶液と０．３ｃｃのトリエ
チルアミンを濾液にかきまぜながら加える。２０℃で５
５分間かきまぜた後、溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと
水を加え、２ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムをかきまぜ
ながら加える。デカンテーションし、塩化メチレンで抽
出した後、有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮乾固する。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、エチルエーテ
ルで溶離し、０．６１３ｇの所期生成物を得た。出発時
に用いたチアゾール化合物はフランス国特許第２，４２
１，９０６号に記載されている。工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチ
ジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウム塩の取得 工程Ａで得た生成物と０．３６ｇのピリジンスルファン
を３．６ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解する。これ
を２０℃で６２時間かきまぜ、水に注ぎ、かきまぜ、分
離し、得られた沈殿を乾燥し、０．５１８ｇの所期生成
物を得た。 ｂ）脱トリチル 上記工程で得た生成物を２．９ｃｃのトリフルオル酢酸
に溶解し、２０℃に１５分間保ち、次いで２９ｃｃのイ
ソプロピルエーテルを加え、全体を濾過する。生成物を
酢酸エチル中で１５分間すり砕き、濾過し、乾燥し、次
いで生成物を１ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムを含む少
量の水に溶解し、再び濾過し、濾液に２Ｎ塩酸をｐＨ２
となるまで加え、再び濾過し、水の一部を蒸発させ、次
いで冷却し、結晶を分離し、エーテルで洗い、０．０９
４ｇの所期生成物を得た。ＭＰ（分解）約２３０℃。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ：９０ＭＨｚ） １．５ｐｐｍ（ＣＨ３）、３．７８〜４．９４ｐｐｍ
（Ｈ４及びＣＨ２Ｆ）、５．２２−５．２７−５．３２
及び５．３７ｐｐｍ（Ｈ４）、６．８８ｐｐｍ（Ｈ５チ
アゾールｓｙｎ）、９．２１及び９．３１ｐｐｍ（ＮＨ
ＣＯ）のピーク
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼ
チジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ
体 ０．６８６ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシ）イミノ酢酸ｓｙｎ異性体、５ｃｃのアセト
ン及び０．１７ｃｃのトリエチルアミンを混合し、次い
で０．２２９ｇの塩化トシルを加え、５０分間かきま
ぜ、濾過し、０．１５５ｇの４−フルオルメチル−３−
アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩ｃｉｓを５ｃｃの
塩化メチレンに溶解してなる溶液と０．３ｃｃのトリエ
チルアミンを濾液にかきまぜながら加える。２０℃で５
５分間かきまぜた後、溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと
水を加え、２ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムをかきまぜ
ながら加える。デカンテーションし、塩化メチレンで抽
出した後、有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮乾固する。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、エチルエーテ
ルで溶離し、０．６１３ｇの所期生成物を得た。出発時
に用いたチアゾール化合物はフランス国特許第２，４２
１，９０６号に記載されている。工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチ
ジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウム塩の取得 工程Ａで得た生成物と０．３６ｇのピリジンスルファン
を３．６ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解する。これ
を２０℃で６２時間かきまぜ、水に注ぎ、かきまぜ、分
離し、得られた沈殿を乾燥し、０．５１８ｇの所期生成
物を得た。 ｂ）脱トリチル 上記工程で得た生成物を２．９ｃｃのトリフルオル酢酸
に溶解し、２０℃に１５分間保ち、次いで２９ｃｃのイ
ソプロピルエーテルを加え、全体を濾過する。生成物を
酢酸エチル中で１５分間すり砕き、濾過し、乾燥し、次
いで生成物を１ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムを含む少
量の水に溶解し、再び濾過し、濾液に２Ｎ塩酸をｐＨ２
となるまで加え、再び濾過し、水の一部を蒸発させ、次
いで冷却し、結晶を分離し、エーテルで洗い、０．０９
４ｇの所期生成物を得た。ＭＰ（分解）約２３０℃。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ：９０ＭＨｚ） １．５ｐｐｍ（ＣＨ３）、３．７８〜４．９４ｐｐｍ
（Ｈ４及びＣＨ２Ｆ）、５．２２−５．２７−５．３２
及び５．３７ｐｐｍ（Ｈ４）、６．８８ｐｐｍ（Ｈ５チ
アゾールｓｙｎ）、９．２１及び９．３１ｐｐｍ（ＮＨ
ＣＯ）のピーク
【００２６】参考例３ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシ
イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ０．９１４ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）ジフルオルメトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体、
７ｃｃのアセトン及び０．２５ｃｃのトリエチルアミン
を混合し、次いで０．３３９ｇの塩化トシルを５０分間
でかきまぜながら加える。次いで０．２３ｇの４−フル
オルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩
ｃｉｓを７ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液と
０．４５ｃｃのトリエチルアミンをかきまぜながら１時
間３０分で加える。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと水
を加え、次いで３ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムでかき
まぜながら加える。デカンテーションし、水性相を塩化
メチレンで抽出し、有機相を一緒にし、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をエタノールで溶解し、冷却し、結晶を分離
し、これをエタノール、次いでエーテルで洗い、乾燥し
た後、０．５３７ｇの所期生成物を得た。工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミノア
セトアミト］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 工程Ａで得た生成物と０．３７ｇのピリシンスルファン
を３．７ｃｃのシメチルホルムアミドに溶解する。その
溶液を２０℃で７２時間かきまぜ、１５０ｃｃのエーテ
ルに注ぎ、濾過し、エーテルで洗い、生成物をエタノー
ルに溶解する。かきまぜ、生じた結晶を濾過し、エチル
エーテルで洗い、乾燥した後、０．５０６ｇの所期生成
物を得た。 ｂ）脱トリチル ０．７６ｇの上で得た生成物を４ｃｃの３３％の水を含
むぎ酸と混合する。この混合物を６０℃で１５分間かき
まぜ、水で希釈し、濾過し、濾液にエタノールを加え、
乾固させ、水とエタノールとの混合物で溶解し、再び乾
固させ、水で溶解し、２ｃｃの１０％重炭酸ナトリウム
を加える。不溶物を濾過し、２Ｎ塩酸を濾液に加えてｐ
Ｈ２となし、次いでこれを濃縮し、結晶化させる。結晶
を濾過し、水洗し、エチルエーテルで洗い、乾燥し、
０．３１２ｇの所期生成物を得た。分析：Ｃ１０Ｈ１０
Ｏ６Ｎ５Ｓ２Ｆ３ 計算：Ｃ％ 28.78 Ｈ％ 2.41 Ｎ％ 16.78 Ｓ％ 13.66 Ｆ％ 15.36 実測： 28.9 2.5 16.6 13.4 15.3 ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ）９０ＭＨｚ ４．３９及び４．９４ｐｐｍ（−ＣＨ２−Ｆ）のピー
ク、 ５．２１−５．２６−５．３及び５．３５ｐｐｍ（Ｈ３
ｃｉｓ）のピーク、 ６．３８−７．１５及び７．９３ｐｐｍ（−ＣＨＦ２）
のピーク、 ７．０１ｐｐｍ（Ｈ５チアゾール）のピーク、 ９．６６及び９．７６ｐｐｍ（−ＣＯＮＨ）のピーク。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ３） １７７０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏβ−ラクタム）、１６７５ｃ
ｍ−１（アミド）、１６４０ｃｍ−１（アミドＩＩ）、
１５８５ｃｍ−１（共役系）、１５３０ｃｍ−１（チア
ゾール）、１２８０−１２７０ｃｍ−１（−ＳＯ
３Ｈ）、１０５２ｃｍ−１（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）の吸収
ノ−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシ
イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ０．９１４ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）ジフルオルメトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体、
７ｃｃのアセトン及び０．２５ｃｃのトリエチルアミン
を混合し、次いで０．３３９ｇの塩化トシルを５０分間
でかきまぜながら加える。次いで０．２３ｇの４−フル
オルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩
ｃｉｓを７ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液と
０．４５ｃｃのトリエチルアミンをかきまぜながら１時
間３０分で加える。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと水
を加え、次いで３ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムでかき
まぜながら加える。デカンテーションし、水性相を塩化
メチレンで抽出し、有機相を一緒にし、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をエタノールで溶解し、冷却し、結晶を分離
し、これをエタノール、次いでエーテルで洗い、乾燥し
た後、０．５３７ｇの所期生成物を得た。工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミノア
セトアミト］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 工程Ａで得た生成物と０．３７ｇのピリシンスルファン
を３．７ｃｃのシメチルホルムアミドに溶解する。その
溶液を２０℃で７２時間かきまぜ、１５０ｃｃのエーテ
ルに注ぎ、濾過し、エーテルで洗い、生成物をエタノー
ルに溶解する。かきまぜ、生じた結晶を濾過し、エチル
エーテルで洗い、乾燥した後、０．５０６ｇの所期生成
物を得た。 ｂ）脱トリチル ０．７６ｇの上で得た生成物を４ｃｃの３３％の水を含
むぎ酸と混合する。この混合物を６０℃で１５分間かき
まぜ、水で希釈し、濾過し、濾液にエタノールを加え、
乾固させ、水とエタノールとの混合物で溶解し、再び乾
固させ、水で溶解し、２ｃｃの１０％重炭酸ナトリウム
を加える。不溶物を濾過し、２Ｎ塩酸を濾液に加えてｐ
Ｈ２となし、次いでこれを濃縮し、結晶化させる。結晶
を濾過し、水洗し、エチルエーテルで洗い、乾燥し、
０．３１２ｇの所期生成物を得た。分析：Ｃ１０Ｈ１０
Ｏ６Ｎ５Ｓ２Ｆ３ 計算：Ｃ％ 28.78 Ｈ％ 2.41 Ｎ％ 16.78 Ｓ％ 13.66 Ｆ％ 15.36 実測： 28.9 2.5 16.6 13.4 15.3 ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ）９０ＭＨｚ ４．３９及び４．９４ｐｐｍ（−ＣＨ２−Ｆ）のピー
ク、 ５．２１−５．２６−５．３及び５．３５ｐｐｍ（Ｈ３
ｃｉｓ）のピーク、 ６．３８−７．１５及び７．９３ｐｐｍ（−ＣＨＦ２）
のピーク、 ７．０１ｐｐｍ（Ｈ５チアゾール）のピーク、 ９．６６及び９．７６ｐｐｍ（−ＣＯＮＨ）のピーク。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ３） １７７０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏβ−ラクタム）、１６７５ｃ
ｍ−１（アミド）、１６４０ｃｍ−１（アミドＩＩ）、
１５８５ｃｍ−１（共役系）、１５３０ｃｍ−１（チア
ゾール）、１２８０−１２７０ｃｍ−１（−ＳＯ
３Ｈ）、１０５２ｃｍ−１（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）の吸収
【００２７】参考例４ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓ
ｙｎ、ラセミ体 ０．８０６ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体、
５ｃｃのアセトン及び０．１７ｃｃのトリエチルアミン
を混合し、次いで０．２２８ｇの塩化トシルを加える。
この混合物を１時間かきまぜ、次いで５ｃｃの塩化メチ
レンに溶解した０．１５５ｇの４−フルオルメチル−３
−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩と０．３１ｃｃ
のトリエチルアミンを加え、２０分間かきまぜる。再び
塩化メチレンを加え、さらに１時間３０分かきまぜ、乾
固し、塩化メチレンと水を加え、かきまぜ、デカンテー
ションし、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、エチルエーテルで溶離
した後、０．５９８ｇの所期生成物を得た。工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 参考例３の工程Ｂに示すように実施し、上記工程Ａで得
た生成物より出発して、所期生成物を得た。 ｂ）脱トリチル 参考例３の工程Ｂに示すように実施し、上記工程で得た
生成物より出発して、所期生成物を得た。
ノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−トリチルオキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓ
ｙｎ、ラセミ体 ０．８０６ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ｓｙｎ異性体、
５ｃｃのアセトン及び０．１７ｃｃのトリエチルアミン
を混合し、次いで０．２２８ｇの塩化トシルを加える。
この混合物を１時間かきまぜ、次いで５ｃｃの塩化メチ
レンに溶解した０．１５５ｇの４−フルオルメチル−３
−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩と０．３１ｃｃ
のトリエチルアミンを加え、２０分間かきまぜる。再び
塩化メチレンを加え、さらに１時間３０分かきまぜ、乾
固し、塩化メチレンと水を加え、かきまぜ、デカンテー
ションし、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、エチルエーテルで溶離
した後、０．５９８ｇの所期生成物を得た。工程Ｂ ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 参考例３の工程Ｂに示すように実施し、上記工程Ａで得
た生成物より出発して、所期生成物を得た。 ｂ）脱トリチル 参考例３の工程Ｂに示すように実施し、上記工程で得た
生成物より出発して、所期生成物を得た。
【００２８】実施例２ ：４−チオシアナトメチル−３−アミノ−２−
オキソアゼチジン塩酸塩、ｃｉｓの製造 １）４−ヨードメチル−３−フタルイミド−２−オキソ
アゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 ２６．５ｇの４−クロルメチル−３−フタルイミド−２
−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、３０ｇのよう化ナトリウ
ム及び８０ｃｃのジメチルホルムアミドを混合し、２時
間１２０℃となし、次いで冷却し、８００ｃｃの水と１
００ｃｃの酢酸エチルとの混合物中にかきまぜながら注
ぐ。生じた結晶を濾過し、水洗し、次いで酢酸エチルに
より無色になるまで、最後にエチルエーテルで洗う。母
液を溶解し、デカンテーションし、有機相を乾燥し、濃
縮乾固し、酢酸エチルで溶解し、濾過し、酢酸エチルで
洗い、乾燥する。これにより２８．４ｇの所期生成物を
二回で得た。 ２）４−チオシアナトメチル−３−フタルイミド−２−
オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 １．７８ｇの上で得た生成物と５ｃｃのジメチルホルム
アミドとの混合物をかきまぜながら７５℃となし、次い
で１．５ｇのチオシアン酸カリウムを３時間３０分かき
まぜながら加える。水に注いだ後、沈殿を分離し、水洗
し、乾燥する。次いでこれを熱イソプロピルエーテル中
ですり砕き、分離し、乾燥する。１．２５ｇの所期生成
物を得た。 ３）４−チオシアナトメチル−３−アミノ−２−オキソ
アゼチジン塩酸塩ｃｉｓ１．４５ｇの上記工程で得た生
成物を１５ｃｃの熱ジオキサンと混合し、次いで冷却
し、０．３ｃｃのヒドラジン水和物を２０℃で５０分間
にわたりかきまぜながらゆっくりと加える。次いで７．
５ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体を１５時間かきまぜ続
け、沈殿を分離し、水洗する。濾液をとり、蒸発乾固す
る。０．９１４ｇの所期生成物を得た。
オキソアゼチジン塩酸塩、ｃｉｓの製造 １）４−ヨードメチル−３−フタルイミド−２−オキソ
アゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 ２６．５ｇの４−クロルメチル−３−フタルイミド−２
−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、３０ｇのよう化ナトリウ
ム及び８０ｃｃのジメチルホルムアミドを混合し、２時
間１２０℃となし、次いで冷却し、８００ｃｃの水と１
００ｃｃの酢酸エチルとの混合物中にかきまぜながら注
ぐ。生じた結晶を濾過し、水洗し、次いで酢酸エチルに
より無色になるまで、最後にエチルエーテルで洗う。母
液を溶解し、デカンテーションし、有機相を乾燥し、濃
縮乾固し、酢酸エチルで溶解し、濾過し、酢酸エチルで
洗い、乾燥する。これにより２８．４ｇの所期生成物を
二回で得た。 ２）４−チオシアナトメチル−３−フタルイミド−２−
オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 １．７８ｇの上で得た生成物と５ｃｃのジメチルホルム
アミドとの混合物をかきまぜながら７５℃となし、次い
で１．５ｇのチオシアン酸カリウムを３時間３０分かき
まぜながら加える。水に注いだ後、沈殿を分離し、水洗
し、乾燥する。次いでこれを熱イソプロピルエーテル中
ですり砕き、分離し、乾燥する。１．２５ｇの所期生成
物を得た。 ３）４−チオシアナトメチル−３−アミノ−２−オキソ
アゼチジン塩酸塩ｃｉｓ１．４５ｇの上記工程で得た生
成物を１５ｃｃの熱ジオキサンと混合し、次いで冷却
し、０．３ｃｃのヒドラジン水和物を２０℃で５０分間
にわたりかきまぜながらゆっくりと加える。次いで７．
５ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、全体を１５時間かきまぜ続
け、沈殿を分離し、水洗する。濾液をとり、蒸発乾固す
る。０．９１４ｇの所期生成物を得た。
【００２９】参考例５ ：４−チオシアナトメチル−３−［２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−チオシアナトメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙ
ｎ、ラセミ体 ３，１９ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体を５０ｃ
ｃの塩化メチレンに懸濁させる。かきまぜながら１ｃｃ
のトリエチルアミン、次いで１．３８ｇの塩化トシルを
加える。全体を周囲温度で４０分間かきまぜ続け、次い
で１．１６２ｇの４−チオシアナトメチル−３−アミノ
−２−オキソアゼチジン塩酸ｃｉｓを４０ｃｃの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液と２ｃｃのトリエチルアミン
を５分間で加える。この混合物を４時間かきまぜ続け、
水洗し、次いで４ｃｃの１Ｎ塩酸を含有する水で洗い、
乾燥し、濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解し、
冷却し、生成した結晶を分離し、メタノールで洗い、乾
燥し、０．７０９ｇの所期生成物を得た。母液を蒸発乾
固させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、クロ
ロホルムとメタノールとの混合物（９３−７）で溶離
し、さらに１．０６９ｇの所期生成物を得た。工程Ｂ ：４−チオシアナトメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 １．７ｇの工程Ａで得た生成物、１２ｃｃのジメチルホ
ルムアミド及び１．１６ｇのピリジンスルファンの混合
物を２０℃で９０時間かきまぜる。次いでこれをエーテ
ル中にかきまぜながら注ぎ、生じた沈殿をメタノールで
溶解し、冷却し、次いで結晶を分離し、０．５４４ｇの
所期生成物を２回で得た。 ｂ）脱トリチル ４ｃｃの３３％の水を含むぎ酸を６０℃に加熱し、次い
で０．４２ｇの上で得た生成物を加え、全体を６０℃で
２０分間かきまぜる。２０℃に冷却した後、４０ｃｃの
エチルエーテルを０〜＋５℃で１時間かきまぜながら加
える。沈殿を分離し、エチルエーテルで洗い、０．１Ｎ
重炭酸ナトリウム水溶液ですり砕く。濾過した後、濾液
を１Ｎ塩酸によりｐＨ２まで酸性化し、冷却し、生じた
結晶を分離する。これを水洗し、乾燥し、０．２３７ｇ
の所期生成物を得た。ＭＰ（分解）−２６５℃。分析 ：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ６Ｏ６Ｓ３（４３０．５４） 計算：Ｃ％ 31.42 Ｈ％ 2.88 Ｎ％ 19.99 Ｓ％ 22.88 実測： 31.2 3.2 19.7 22.6
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：４−チオシアナトメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙ
ｎ、ラセミ体 ３，１９ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体を５０ｃ
ｃの塩化メチレンに懸濁させる。かきまぜながら１ｃｃ
のトリエチルアミン、次いで１．３８ｇの塩化トシルを
加える。全体を周囲温度で４０分間かきまぜ続け、次い
で１．１６２ｇの４−チオシアナトメチル−３−アミノ
−２−オキソアゼチジン塩酸ｃｉｓを４０ｃｃの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液と２ｃｃのトリエチルアミン
を５分間で加える。この混合物を４時間かきまぜ続け、
水洗し、次いで４ｃｃの１Ｎ塩酸を含有する水で洗い、
乾燥し、濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解し、
冷却し、生成した結晶を分離し、メタノールで洗い、乾
燥し、０．７０９ｇの所期生成物を得た。母液を蒸発乾
固させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、クロ
ロホルムとメタノールとの混合物（９３−７）で溶離
し、さらに１．０６９ｇの所期生成物を得た。工程Ｂ ：４−チオシアナトメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 １．７ｇの工程Ａで得た生成物、１２ｃｃのジメチルホ
ルムアミド及び１．１６ｇのピリジンスルファンの混合
物を２０℃で９０時間かきまぜる。次いでこれをエーテ
ル中にかきまぜながら注ぎ、生じた沈殿をメタノールで
溶解し、冷却し、次いで結晶を分離し、０．５４４ｇの
所期生成物を２回で得た。 ｂ）脱トリチル ４ｃｃの３３％の水を含むぎ酸を６０℃に加熱し、次い
で０．４２ｇの上で得た生成物を加え、全体を６０℃で
２０分間かきまぜる。２０℃に冷却した後、４０ｃｃの
エチルエーテルを０〜＋５℃で１時間かきまぜながら加
える。沈殿を分離し、エチルエーテルで洗い、０．１Ｎ
重炭酸ナトリウム水溶液ですり砕く。濾過した後、濾液
を１Ｎ塩酸によりｐＨ２まで酸性化し、冷却し、生じた
結晶を分離する。これを水洗し、乾燥し、０．２３７ｇ
の所期生成物を得た。ＭＰ（分解）−２６５℃。分析 ：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ６Ｏ６Ｓ３（４３０．５４） 計算：Ｃ％ 31.42 Ｈ％ 2.88 Ｎ％ 19.99 Ｓ％ 22.88 実測： 31.2 3.2 19.7 22.6
【００３０】参考例６ ：３−フタルイミド−４−クロルメチル−２−
オキソアゼチジン、ｃｉｓ、光学活性体工程Ａ ：Ｎ−（１−フェニル）エチル−３−フタルイミ
ド−４−クロルメチル−２−オキソアゼチジン、ｃｉ
ｓ、光学活性体 ５０％の水を含む２．５ｃｃのクロルアセトアルデヒド
水和物を５０ｃｃの水に溶解する。この溶液をかきま
ぜ、２．５５ｃｃの（＋）（１−フェニル）エチルアミ
ンを０〜＋５℃で加える。６分間かきまぜた後、沈殿を
分離し、水洗する。沈殿を塩化メチレンとクロロホルム
との混合物により溶解し、乾燥する。溶液を不活性ガス
を−５０℃に冷却し、次いで４．５ｇのフタルイミド酢
酸クロリドを２５ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの及
び２．７４ｃｃのトリエチルアミンを２０ｃｃの塩化メ
チレンに溶解してなるものをゆっくりと同時に加える。
温度を上昇させ、２時間３０分かきまぜ続け、水と重炭
酸ナトリウムとの混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出
し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物をエタノール
で溶解した。不溶物を濾過し、エタノールと塩化メチレ
ンとの混合物で洗う。濾液をとり、活性炭で処理し、濃
縮させ、結晶化させる。二回で１．３６４ｇの結晶を得
た。母液をとり、シリカでクロマトグラフィーし、クロ
ロホルムと酢酸エチルとの混合物（８−２）で溶離す
る。１．５８ｇの結晶を得た。全体で２．９４４ｇの所
期生成物を得た。これは単一のジアステレオマーから成
る。工程Ｂ ：３−フタルイミド−４−クロルメチル−２−オ
キソアゼチジン、ｃｉｓ、光学活性体 ０．３ｇの工程Ａで得た生成物を２ｃｃのアセトニトリ
ルと混合し、かきまぜながら９０〜９５℃とする。０．
５０２ｇの過硫酸アンモニウムを２ｃｃの水に溶解して
なる溶液をゆっくりと加え、１時間４５分かきまぜ、次
いで水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機相をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させて、
０．０５８ｇの所期生成物を得た。αＤ＝＋１０．５°
±１°（ＣＨＣｌ３）、ＭＰ＝１７２℃。
オキソアゼチジン、ｃｉｓ、光学活性体工程Ａ ：Ｎ−（１−フェニル）エチル−３−フタルイミ
ド−４−クロルメチル−２−オキソアゼチジン、ｃｉ
ｓ、光学活性体 ５０％の水を含む２．５ｃｃのクロルアセトアルデヒド
水和物を５０ｃｃの水に溶解する。この溶液をかきま
ぜ、２．５５ｃｃの（＋）（１−フェニル）エチルアミ
ンを０〜＋５℃で加える。６分間かきまぜた後、沈殿を
分離し、水洗する。沈殿を塩化メチレンとクロロホルム
との混合物により溶解し、乾燥する。溶液を不活性ガス
を−５０℃に冷却し、次いで４．５ｇのフタルイミド酢
酸クロリドを２５ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの及
び２．７４ｃｃのトリエチルアミンを２０ｃｃの塩化メ
チレンに溶解してなるものをゆっくりと同時に加える。
温度を上昇させ、２時間３０分かきまぜ続け、水と重炭
酸ナトリウムとの混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出
し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物をエタノール
で溶解した。不溶物を濾過し、エタノールと塩化メチレ
ンとの混合物で洗う。濾液をとり、活性炭で処理し、濃
縮させ、結晶化させる。二回で１．３６４ｇの結晶を得
た。母液をとり、シリカでクロマトグラフィーし、クロ
ロホルムと酢酸エチルとの混合物（８−２）で溶離す
る。１．５８ｇの結晶を得た。全体で２．９４４ｇの所
期生成物を得た。これは単一のジアステレオマーから成
る。工程Ｂ ：３−フタルイミド−４−クロルメチル−２−オ
キソアゼチジン、ｃｉｓ、光学活性体 ０．３ｇの工程Ａで得た生成物を２ｃｃのアセトニトリ
ルと混合し、かきまぜながら９０〜９５℃とする。０．
５０２ｇの過硫酸アンモニウムを２ｃｃの水に溶解して
なる溶液をゆっくりと加え、１時間４５分かきまぜ、次
いで水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機相をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させて、
０．０５８ｇの所期生成物を得た。αＤ＝＋１０．５°
±１°（ＣＨＣｌ３）、ＭＰ＝１７２℃。
【００３１】参考例の化合物の薬理学的検討 インビトロでの活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を容易し、これらに同量づつの無菌栄養培
地を分注する。それぞれの試験管に、試験すべき化合物
の量を増加させながら分配し、次いでそれぞれの試験管
に細菌株を接種する。３７℃のオーブン内で２４時間ま
たは４８時間培養した後、増殖抑止を照法によって評価
する。この方法によれば、最少抑止濃度（Ｍ．Ｉ．
Ｃ．）（μｇ／ｍｌで表わす）を測定することができ
る。得られた結果を表１、表２及び表３に示す。
地を分注する。それぞれの試験管に、試験すべき化合物
の量を増加させながら分配し、次いでそれぞれの試験管
に細菌株を接種する。３７℃のオーブン内で２４時間ま
たは４８時間培養した後、増殖抑止を照法によって評価
する。この方法によれば、最少抑止濃度（Ｍ．Ｉ．
Ｃ．）（μｇ／ｍｌで表わす）を測定することができ
る。得られた結果を表１、表２及び表３に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
【表３】
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−24891（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−39695（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−131758（ＪＰ，Ａ) 米国特許4072674（ＵＳ，Ａ) 米国特許4218459（ＵＳ，Ａ) 米国特許4218463（ＵＳ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】 次式（ＩＩ） 【化１】 ［ここで、Ｒａは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（ここで、ｎは
１〜４の整数を表わし、Ｘは弗素原子、シアノ基、チオ
シアナト又はイソチオシアナト基を表わす）を表わし、
波線は、化合物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ形態又はｃ
ｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形態にあり得ることを示し、
式（ＩＩ）の化合物はラセミ又は光学活性形態にある］
の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の塩基又は酸との
塩。 - 【請求項２】 次式（ＩＩ） 【化２】 ［ここで、Ｒａは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（ここで、ｎは
１〜４の整数を表わし、Ｘは弗素原子、シアノ基、チオ
シアナト又はイソチオシアナト基を表わす）を表わし、
波線は、化合物がｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ形態又はｃ
ｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物の形態にあり得ることを示し、
式（ＩＩ）の化合物はラセミ又は光学活性形態にある］
の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の塩基又は酸との塩
を製造するにあたり、次式（Ｖ） 【化３】 （ここで、Ｒａは前記の意味を有し、Ｒｐはイミノ基の
保護基を表わす）の化合物に次式（ＶＩ） 【化４】 （ここで、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは一方で水素原子を、他方
でアミノ基の保護基を表わし、又はＲ’ｐとＲ”ｐは一
緒になって二価の保護基を表わし、Ｂはヒドロキシル基
又はハロゲンを表わす）の化合物を反応させて次式（Ｖ
ＩＩ） 【化５】 （ここで、Ｒａ，Ｒｐ，Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは前記の意昧
を有する） の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物に下記の反応、 ａ）基Ｒｐの加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用に
よる分離、 ｂ）基Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による分離、 ｃ）場合により行う光学活性化合物を得るための分子の
分割 を行うことを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の塩並びに
それらの塩の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒｐが不整炭素原子を含むイミノ基の保
護基を表わす式（Ｖ）の化合物より出発して実施し、そ
して式（ＶＩＩ）の化合物が光学活性形態で単離される
ことを特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 基Ｒａがフルオルメチル基を表わすこと
を特徴とする請求項２又は３記載の方法。
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|---|---|---|---|
| FR8119946A FR2515182B1 (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
| FR81-19946 | 1981-10-23 |
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| JPH04234844A JPH04234844A (ja) | 1992-08-24 |
| JPH0730018B2 true JPH0730018B2 (ja) | 1995-04-05 |
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| JP57184814A Granted JPS58135883A (ja) | 1981-10-23 | 1982-10-22 | 新規化合物の３―アミノ―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 |
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| CH (1) | CH655317A5 (ja) |
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| NL (1) | NL8204089A (ja) |
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| US4673739A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| MX7096E (es) * | 1980-12-05 | 1987-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina |
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| FR2558467B2 (fr) * | 1981-10-23 | 1987-03-20 | Roussel Uclaf | Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation |
| US4443374A (en) * | 1982-02-01 | 1984-04-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
| JPS59175490A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
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| DE3372768D1 (de) * | 1982-06-03 | 1987-09-03 | Hoffmann La Roche | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| EP0096297B1 (de) * | 1982-06-03 | 1988-06-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten |
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| EP0117053A1 (en) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinone derivatives |
| JPS59231086A (ja) * | 1983-06-15 | 1984-12-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 |
| US4501697A (en) * | 1983-06-17 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
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