JP2945155B2 - アクリル酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はセフェム系抗生物質の合
成中間体、特に７位側鎖の合成中間体として有用なアク
リル酸誘導体式の製造に関する。さらに詳しくは、本発
明は、式ＶII：

【化４】 （式中、Ｒは水素原子あるいはカルボン酸保護基を表
す）で示される２−アミノオキシアクリル酸誘導体の新
規な製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術】式ＶIIで示される２−アミノオキシアクリ
ル酸誘導体は、極めて有効なセファロスポリン抗生物質
の製造において重要な中間体である。この誘導体は、従
来、アクリル酸を出発物質として、特開昭６１−２５４
５８４号公報（Ａ）および英国特許１６０２７２５
（Ｂ）記載の、２位にアミノオキシ基を導入する方法で
製造されていた。これらの方法は、それぞれ下記反応式
（Ａ）及び（Ｂ）で示される。

【化５】 しかるに、これら従来方法は、工程が複雑である上、下
記表１に見られるように、生成物（アミノオキシ基が保
護された化合物５）の収率が０.５〜６％と極めて低
く、実用的でないという問題点を有していた。

【表１】収率（％） (S)-(1) (1)-(2) (2)-(3) (3)-(4) (4)-(5) 全収率 （Ａ） 85.6 75.0 12.2 76.3 5.966 （Ｂ） 80.9 31.1 29.8 14.1 45.3 0.478

【０００３】

【発明が解決すべき課題】従って、実用に適した、効率
的かつ種々の誘導体の製造に適用し得る２−アミノオキ
シアクリル酸誘導体の製造方法の開発が強く望まれてい
た。

【課題を解決するための手段】本発明者らは、３位にス
ルフィニル基を有する２−アミノオキシプロピオン酸誘
導体を脱スルフィニル化することにより、目的化合物Ｖ
IIを極めて効率よく製造することができることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。

【０００４】即ち、本発明は、式Ｖ：

【化６】 （式中、Ｒは水素原子あるいはカルボン酸保護基、Ｒ¹
は芳香族または脂肪族基、Ｒ²は水素原子あるいはアミ
ノ保護基を表す）で示される３−スルフィニル−２−ア
ミノオキシプロピオン酸誘導体を脱スルフィニル化し、
脱保護することからなる上記の式ＶIIで示される２−ア
ミノオキシアクリル酸誘導体の製造方法を提供するもの
である。この３−スルフィニル−２−アミノオキシプロ
ピオン酸誘導体は、式IＶ:

【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は上記定義に従う）で示される３
−スルフェニル−２−アミノオキシプロピオン酸誘導体
を既知の方法で酸化することにより容易に製造すること
ができ、本発明方法における有用な出発物質である。

【０００５】従って本発明はまた、式IＶで示される３
−スルフェニル−２−アミノオキシプロピオン酸誘導体
を酸化し、上記の３−スルフィニル−２−アミノオキシ
プロピオン酸誘導体Ｖを得、該誘導体Ｖを脱スルフィニ
ル化した後、脱保護することからなる上記の式ＶIIで示
される２−アミノオキシアクリル酸誘導体の製造方法を
提供するものである。

【０００６】式IＶおよび式Ｖで示される化合物は、セ
ファロスポリン誘導体の中間体として有用な２−アミノ
オキシアクリル酸誘導体ＶIIの重要な製造出発物質であ
り、新規な化合物である。従って、本発明はまた、式Ｖ
で示される３−スルフィニル−２−アミノオキシプロピ
オン酸および式IＶで示される３−スルフェニル−２−
アミノオキシプロピオン酸誘導体を提供するものであ
る。本発明の化合物の定義に用いた記号等を以下に説明
する。

【０００７】Ｒの定義におけるカルボキシ保護基にはペ
ニシリン、セファロスポリン化学の分野で分子中の他の
部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものと
して知られている炭素数１９までの反応用カルボキシ保
護基が含まれる。代表例にはエステル形成基である炭素
数１〜８のアルキル（メチル、メトキシメチル、エチ
ル、エトキシメチル、ヨ−ドエチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチル
チオエチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチ
ル、ｔ−ブチルなど）、炭素数３〜８のアルケニル（プ
ロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェニルプ
ロペニル、ジメチルヘキセニルなど）、炭素数７〜１９
のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベ
ンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロ
ベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニ
ルエチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベンジ
ル、フタリジル、フェナシルなど）、炭素数６〜１２の
アリール（フェニル、トルイル、ジイソプロピルフェニ
ル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェ
ニル、インダニルなど）、炭素数１〜１２のアミノ基
（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセト
アルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドなどとのエステルを形成する
基）、炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル｛直鎖、
分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキシアルキ
ル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイル
オキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シク
ロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルな
ど）、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオキシア
ルキル（エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニ
ルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチ
ル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘ
キシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキ
シカルボニルオキシイソプロピルなど）、炭素数２〜８
のアルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチ
ルなど）、炭素数４〜８の２−オキサシクロアルキル
（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど）
など｝、炭素数８〜１２の置換アラルキル（フエナシ
ル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２のアリ−ル（フ
エニル、キシリル、インダニルなど）、炭素数２〜１２
のアルケニル（アリル、プレニル、２-オキソ-１,３-ジ
オキソリル-４-イルメチルなど）などがある。これらは
置換基を有していてもよい。

【０００８】Ｒ¹の定義における芳香族基または脂肪族
基としては以下のものを例示できる。脂肪族基は、置換
基を有していてもよい直鎖、分枝、環状または不飽和の
炭素数１〜１４までのアルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ブチル、ヘキシ
ル、オクチル、デシル、ドデシル、ｔ−ドデシル、カル
ボキシメチル、ベンジル、ジヒドロキシプロピル、グル
コリル、チオクト酸由来の基など）である。芳香族基
は、置換基を有していてもよく、単環または双環でヘテ
ロ原子を有しうるアリ−ル基（例えば、フェニル、クレ
ゾリル、クロロフェニル、カルボキシフェニル、クロロ
ベンソチアゾリル、ウラシル、グアニルなど）である。
Ｒ²の定義におけるアミノ保護基は、好ましくは芳香族
または脂肪族のアシル基であって、例えば脂肪族ジアシ
ル基または芳香族ジアシル基を指す。ジアシル基は炭素
数１４までのアシル基、例えば直鎖、分枝、環状で、飽
和または不飽和のアルカンジカルボニル（サクシニル、
ハロゲノサクシニル、ジハロゲノサクシニル、アジドサ
クシニル、メチルサクシニル、ジメチルサクシニル、エ
チルサクシニル、プロピルサクシニル、エチリデンサク
シニル、プロピリデンサクシニル、イソプロピリデンサ
クシニル、メチルエチリデンサクシニル、ハロゲノグル
タリル、ジハロゲノグルタリル、メチルグルタリル、ジ
メチルグルタリル、エチルグルタリル、プロピルグルタ
リル、エチリデングルタリル、プロピリデングルタリ
ル、イソプロピリデングルタリル、メチルエチリデング
ルタリル、マレオイルなど、またはリンゴ酸、クエン酸
のアシル基など）、単環または双環でヘテロ原子を有し
うるアリ−ルジカルボニル（フタリル、メチルフタリ
ル、アミノフタリル、ニトロフタリル、ヒドロキシフタ
リル、ハロゲノフタリル、ジハロゲノフタリル、ピリジ
ンジカルボニルなど）、１価カルボン酸のアシル（直
鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環または双環で
ヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカノイル、アリ
ールアルケノイルなど）２個、などである。これらの基
は置換基を有していてもよい。

【０００９】本発明方法の出発物質であるスルフェニル
誘導体IＶは当業者既知の方法、あるいは文献記載の方
法に従って製造することができる。例えば、以下の方法
で示される反応式に従って製造し得る。

【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に従い、Ｘ¹およ
びＸ²は脱離基を表す）。上記反応における脱離基として
は、臭素、塩素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルカ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ等
を挙げることができる。

【００１０】上記反応式における出発物質Ｉは例えば、
アクリル酸のカルボキシ基を保護し、ハロゲン化するこ
とにより得ることができる。 ａ）脱離反応 化合物Ｉをジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の
不活性溶媒中、有機または無機脱ハロゲン化水素剤で処
理することにより行う。そのような試薬としては塩基、
例えば三級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、トリ（２−
ヒドロキシエチル）アミン、ジメチルアニリン、ビスジ
メチルアミノナフタリン、トリトンＢなど）、シッフ塩
基（ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン
など）、芳香族アミン（ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、キノリン、ニコチンなど）、塩基性陰イオン交換樹
脂（アンバ−ライトＩＲ−４５、ＩＲ−４Ｂ、デュオラ
イトＡ−４など）を挙げることができる。

【００１１】ｂ）メルカプタン付加反応 ハロゲン化アクリル酸誘導体IIにジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、メルカプタン付
加試薬としてチオフェノ−ル等のアリールまたはアルキ
ルメルカプタンを作用させると、３-チオ-２-ハロゲン
化プロピオン酸誘導体IIIが得られる。ここで、触媒と
してトリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基またはＮａ
Ｈ等の無機塩基等の塩基を加えても良い。 ｃ）置換反応 ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒
中、３-チオ-２-ハロゲン化プロピオン酸誘導体IIIの溶
液にＮ-ヒドロキシフタルイミド等のＮ−保護ヒドロキ
シルアミンを、トリエチルアミン等の有機または無機塩
基の存在下で例えば室温に一夜放置すると、置換反応が
進行する。次いで反応液を氷水中 に注ぎ、酢酸エチル
等の溶媒で抽出する。抽出液を洗浄、濃縮後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィ−等で精製すると、所望の出
発物質スルフェニル誘導体IＶが得られる。

【００１２】次いで、本発明方法に従い、スルフェニル
誘導体IＶからスルフィニル化合物Ｖを経て目的の２−
アミノオキシアクリル酸誘導体ＶIIを製造する。 ｄ）酸化反応 ジクロロメタン等の不活性溶媒中、スルフェニル誘導体
IＶに酸化剤を作用する。代表的な酸化剤としては、過
鉱酸（過硫酸など）、過カルボン酸（過酢酸、過フタル
酸、ｍ−クロロ過安息香酸など）、過スルホン酸など工
業的に入手可能な過酸、オゾン、過酸化水素、反応性過
酸化物（過酸化ほう素、過酸化尿素、過酸化ニッケル、
過酸化ソ−ダなど）などを例示できる。これらの酸化
は、要すれば反応促進剤（タングステン酸、リン酸、ポ
リリン酸、リン酸一エステルなど周期律表第Ｖ〜ＶＩｂ
族元素の酸、塩、アルカン酸など）の存在下に、実施で
きる。通常、約−１０〜約５０℃で混合物を５〜６０分
間撹拌すると反応が終了する。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液等で洗浄した後、乾燥し、濃縮することによ
り、対応するスルフィニル化合物Ｖの粗生成物を得る。
この生成物はスルホキシド基に おける立体異性体の
１：１混合物として得られるが、そのまま次工程に用い
る。

【００１３】ｅ）脱離反応 トルエン、ベンゼン等の不活性溶媒中で温度約５０〜１
５０℃で、約０．５〜約５時間、好ましくは約１００℃
で６０分間加熱する。反応液を減圧下に濃縮して得られ
る残渣を通常の方法で精製することにより２−保護アミ
ノオキシ−アクリル酸誘導体ＶIを得る。精製は、エ−
テル／ヘキサン混液等の適当な溶媒中からの再結晶、シ
リカゲル等によるクロマトグラフィー等により行う。

【００１４】ｆ）脱保護 上記ｅ）で得た化合物ＶIを通常の脱保護反応に付すこ
とによりて２−アミノオキシアクリル酸誘導体ＶIIを得
る。この脱保護反応は、セファロスポリンの化学で通常
用いられている方法を採用することができるが、例えば
ヒドラジン、メチルヒドラジン等のアルキルヒドラジ
ン、ジアルキルヒドラジン等の脱アミド／イミド化剤を
用いるとよい。即ち、ジクロロメタン等の不活性溶媒
中、温度約−２０〜５０℃でメチルヒドラジンの存在
下、撹拌し、沈殿を濾去した後、反応液を濃縮すると、
粗生成物が得られる。これをさらに溶媒抽出し、沈澱物
を除去し、ろ液を濃縮することにより目的の２−アミノ
オキシアクリル酸誘導体ＶIIを得る。

【００１５】本発明の代表的化合物は例えば、下記のＲ
置換チオ-２-Ｒ²置換アミノオキシプロピオン酸（Ｉ
Ｖ）および対応するスルホキシドであるＲ置換スルフィ
ニル-２-Ｒ²置換アミノオキシプロピオン酸（Ｖ）とそ
れらのエステル類である。メチルチオ-２-フタリルアミ
ノオキシプロピオン酸、エチルチオ-２-フタリルアミノ
オキシプロピオン酸、プロピルチオ-２-フタリルアミノ
オキシプロピオン酸、ブチルチオ-２-フタリルアミノオ
キシプロピオン酸、オクチルチオ-２-フタリルアミノオ
キシプロピオン酸、デシルチオ-２-フタリルアミノオキ
シプロピオン酸、ジヒドロキシプロピルチオ-２-フタリ
ルアミノオキシプロピオン酸、ドデシルチオ-２-フタリ
ルアミノオキシプロピオン酸、フェニルチオ-２-フタリ
ルアミノオキシプロピオン酸、トリルチオ-２-フタリル
アミノオキシプロピオン酸、クロロフェニルチオ-２-フ
タリルアミノオキシプロピオン酸、カルボメトキシフェ
ニルチオ-２-フタリルアミノオキシプロピオン酸、グア
ニルチオ-２-フタリルアミノオキシプロピオン酸、ベン
ジルチオ-２-フタリルアミノオキシプロピオン酸、メチ
ルチオ-２-メチルフタリルアミノオキシプロピオン酸、
エチルチオ-２-ニトロフタリルアミノオキシプロピオン
酸、プロピルチオ-２-ヒドロキシフタリルアミノオキシ
プロピオン酸、ブチルチオ-２-クロロフタリルアミノオ
キシプロピオン酸、オクチルチオ-２-ブロモフタリルア
ミノオキシプロピオン酸、デシルチオ-２-ジメチルフタ
リルアミノオキシプロピオン酸、ジヒドロキシプロピル
チオ-２-アミノフタリルアミノオキシプロピオン酸、ド
デシルチオ-２-ジクロロフタリルアミノオキシプロピオ
ン酸、フェニルチオ-２-ピリジンジカルボニルアミノオ
キシプロピオン酸、トリルチオ-２-ジアセチルアミノオ
キシプロピオン酸、クロロフェニルチオ-２-Ｎ−ベンゾ
イルアセチルアミノオキシプロピオン酸、カルボメトキ
シフェニルチオ-２-エチルフタリルアミノオキシプロピ
オン酸、グアニルチオ-２-ブロモフタリルアミノオキシ
プロピオン酸、ベンジルチオ-２-メチルフタリルアミノ
オキシプロピオン酸、ブチルチオ-２-サクシニルアミノ
オキシプロピオン酸、ブチルチオ-２-クロロサクシニル
アミノオキシプロピオン酸、ブチルチオ-２-ジクロロサ
クシニルアミノオキシプロピオン酸、ブチルチオ-２-メ
チルサクシニルアミノオキシプロピオン酸、ブチルチオ
-２-プロピリデンサクシニルアミノオキシプロピオン
酸、ブチルチオ-２-グルタリルアミノオキシプロピオン
酸、ブチルチオ-２-クロログルタリルアミノオキシプロ
ピオン酸、ブチルチオ-２-ジメチルグルタリルアミノオ
キシプロピオン酸、ブチルチオ-２-ジクロログルタリル
アミノオキシプロピオン酸、ブチルチオ-２-マレオイル
アミノオキシプロピオン酸、ブチルチオ-２-イソプロピ
リデングタリルアミノオキシプロピオン酸、ブチルチオ
-２-サクシニルアミノオキシプロピオン酸。

【作用】本発明方法によれば、上記の従来法に比較し
て、単純な工程で、はるかに効率良く２−アミノオキシ
アクリル酸誘導体Ｉを製造することができる。以下に実
施例を挙げ本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

【実施例】実施例１ ３−スルフェニル−２−アミノオ
キシプロピオン酸誘導体IＶ

【化９】

【００１６】１．化合物IＶ−Ａ（Ｒ=ジフェニルメチ
ル、Ｒ¹=フェニル、Ｒ²=フタロイル）の製造 １）化合物２−Ａ ２,３-ジブロモプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
(1-A)４２.２０ｇ（１ ０６ミリモル）をジメチルホル
ムアミド２００mlに溶かし、１５℃にてトリエチルアミ
ン１５.５４ml（１１１ミリモル）を加え、１５〜２０
℃で２０分間撹拌すると２-ブロモアクリル酸ジフェニ
ルメチルエステル(2-A)が生成する。化合物２−Ａの物
性値：ＮＭＲ δ(CDCl₃) ppm ： 6.31(d, J=1.8Hz, 1
H), 6.93(s, 1H), 7.06(d, J=1.8Hz, 1H), 7.27〜7.42
(m, 10H)］

【００１７】２）化合物３−Ａ 化合物２−Ａを含む反応溶液を５℃に冷却し、チオフェ
ノ−ル９.８６ml（９６ミリモル）を加え、５〜１０℃
で１時間撹拌すると３-フェニルチオ-２-ブロモプロピ
オン酸ジフェニルメチルエステル(3-A)が生成する。化
合物３−Ａの物性値：ＮＭＲ δ(CDCl₃) ppm : 3.33〜
3.62(m, 2H), 4.30(dd.J=5.2Hz, J=11.1Hz, 1H), 6.93
(s, 1H), 7.05〜7.70(m, 15H) ３）化合物４−Ａ 化合物３−Ａを含む溶液にＮ-ヒドロキシフタルイミド
２６ｇ（１５９ミリモル） とトリエチルアミン２２ml
（１５７ミリモル）を加え、室温に一夜放置する。反応
液を氷水１.５リットル中に注ぎ、析出する結晶を濾取
し、水洗する。結晶を ジクロロメタンにとかし、水
洗、乾燥後、濃縮する。残渣をジクロロメタン／エ−テ
ル混液から再結晶して、３-フェニルチオ-２-フタルイ
ミドイルオキシプ ロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル(４−Ａ)４０.４８ｇを得る。収率；出発物質（1-A)
からの収率＝７９.５％。mp.１１６〜１１７℃。ＩＲ
ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1735。ＮＭＲ δ (CDCl₃) pp
m ： 3.40〜3.62(m, 2H), 4.89(dd, J=5.8Hz, J=7.9Hz,
1H), 6.92(s, 1H), 7.18〜7.43(m, 15H), 7.67〜7.79
(m, 4H)。元素分析（C₃₀H₂₃NO₅S）計算値：C, 70.71; H,
4.55; N, 2.75; S, 6.29。測定値：C, 70.71; H, 4.68;
N, 2.62; S, 6.16。

【００１８】２．化合物ＩＶ−Ｂ（Ｒ=ベンジル、Ｒ¹=
フェニル、Ｒ²=フタロイル）の製造 １）化合物２−Ｂ ２,３-ジブロモプロピオン酸ベンジルエステル(1-B)
６.４４ｇ（２０ミリモル ）をジメチルホルムアミド８
０mlに溶かし、これに１０℃にてトリエチルアミン２.
９４ml（２１ミリモル）を加え、１０℃〜１５℃にて２
０分間撹拌すると２-ブロモアクリル酸ベンジルエステ
ル(化合物２−Ｂ)が生成する。

【００１９】２）化合物３−Ｂ 化合物２−Ｂを含む溶液に１０℃にてチオフェノ−ル
１.８５ml（１８ミリモル）を加え、２０℃で２０分間
撹拌すると３-フェニルチオ-２-ブロモプロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物３−Ｂ）が生成する。

【００２０】３）化合物４−Ｂ 化合物３−Ｂを含む溶液にＮ-ヒドロキシフタルイミド
４.８９ｇ（３０ミリモル）とトリエチルアミン４.６２
ml（３３ミリモル）を加え、室温に一夜放置する。反応
液を氷水中 に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗い、濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して、３-
フェニルチオ-２-フタルイミドイルオキシプロピオン酸
ベンジルエステル(化合物４−Ｂ) ６. １８ｇを得る。
収率：出発物質（１−Ｂ)からの収率＝７１.１％。 ＩＲ ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1735。 ＮＭＲ δ (CDCl₃) ppm ： 3.39〜3.62(m, 2H), 4.76(d
d, J=5.7Hz, J=8.1Hz, 1H), 5.18, 5.15(ABq, J=12.0H
z, 2H), 7.10〜7.48(m, 10H), 7.68〜7.85(m, 4H)。

【００２１】３．化合物IＶ−Ｃ（Ｒ=ｔ−ブチル、Ｒ¹=
フェニル、Ｒ²=フタロイル）の製造 １）化合物２−Ｃ ２,３-ジブロモプロピオン酸ｔ-ブチルエステル(1-C)
４３.２ｇ（１５０ミリモル）をジメチルホルムアミド
４００mlに溶かし、これに１０℃にてトリエチルアミン
２０.９ml（１５０ミリモル）を加え、−１０℃にて２
０分間撹拌すると２-ブロモアクリル酸ｔ-ブチルエステ
ル(化合物２−Ｃ）が生成する。２）化合物３−Ｃ この化合物２−Ｃを含む溶液に−６０℃でチオフェノ−
ル１３.９ml（１３５ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド３０ml溶液を加え、同温にて１時間撹拌すると３-フ
ェニルチオ-２-ブロモプロピ オン酸ｔ-ブチルエステル
(化合物３−Ｃ)が生成する。

【００２２】３）化合物４−Ｃ 化合物３−Ｃを含む溶液にＮ-ヒドロキシフタルイミド
３６. ７ｇ（２２５ミリモル）とトリエチルアミン３
４.５ml（２４８ミリモル）を加 え、６０℃で２時間撹
拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗い、濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（ｎ-ヘ
キサン／トルエン（１：１）〜トルエン／酢酸エチ ル
（９：１）混液）で精製して３-フェニルチオ-２-フタ
ルイミドイルオキシプロピオン酸ｔ-ブチルエステル(化
合物４−Ｃ)３０.０ｇを得る。収率：出発物質（１−
Ｃ）からの収率＝５０.１％。 ＮＭＲ δ (CDCl₃) ppm ： 1.47(s, 9H), 3.35〜3.59
(m, 2H), 4.62(dd, J=5.7Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.33〜7.5
0(m, 5H), 7.72〜7.88(m, 4H)。

【００２３】４．化合物IＶ−Ｄ（Ｒ=ジフェニルメチ
ル、Ｒ¹=ｎ−プロピル、Ｒ²=フタロイル）の製造 １）化合物２ーＤ（＝化合物２ーＡ） ２,３-ジブロモプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
(1-A)３.９８ｇ（１０ ミリモル）をジメチルホルムア
ミド４０mlに溶かし、これに１０℃にてトリエチルアミ
ン１.４７ml（１０.５ミリモル）を加え、同温にて２０
分間撹拌すると２-ブロモアクリル酸ジフェニルメチル
エステル(化合物２ーＤ）が生成する。

【００２４】２）化合物３−Ｄ（＝化合物３−Ａ） 化合物２ーＤを含む溶液にｎ-プロパンチオ−ル０.８６
ml（９.５ミリモル）を加え、室温で４０分間撹拌する
と３-ｎ-プロピルチオ-２-ブロモプロピオン酸ジフェニ
ルメチルエステル(化合物３−Ｄ＝化合物３−Ａ)が生成
する。３）化合物４−Ｄ 化合物３−Ｄを含む溶液にＮ-ヒドロキシサクシンイミ
ド０.８６ｇ（７.５ミリモル）とトリエチルアミン１.
１２ml（８ミリモル）を加え、室温に一夜放置する。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗い、濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製すれば、３
-ｎ-プロピルチオ-２-フタルイミドイルオキシプロピオ
ン酸ジフェニルメチルエステル(化合物４−Ｄ) ２.６４
ｇを得る。収率：出発物質１−Ｄからの収率＝５５.６
％。 ＩＲ ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1735。 ＮＭＲ δ (CDCl₃) ppm ： 0.93(t, J=7.2Hz, 3H), 4.4
7〜4.64(m,2H), 2.54(t,J=6.9Hz, 2H), 3.13(d, J=6.8H
z, 2H), 4.99(t, J=6.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H),7.13〜7.
40(m, 10H), 7.67〜7.79(m, 4H)。

【００２５】５．化合物IＶ−Ｄ（Ｒ=ジフェニルメチ
ル、Ｒ¹=フェニル、Ｒ²=サクシニル）の製造 １）化合物２−Ｅ（＝化合物２−Ａ） ２,３-ジブロモプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
(1-A)１.９９ｇ（５ミ リモル）のジメチルホルムアミ
ド２０ml溶液に１０℃にてトリエチルアミン０. ７４ml
（５.２５ミリモル）を加え、２０分間撹拌すると２-ブ
ロモアクリル酸ジフェニルメチルエステル(化合物２−
Ａ＝化合物２−Ｅ) を得る。 ２）化合物３−Ｅ（＝化合物３−Ａ） 化合物２−Ｅ含む溶液にチオフェノ−ル０.４９ml
（４.７５ミリモル）を加え、２０℃で２０分間撹拌す
ると３-フェニルチオ-２-ブロモプロピオン酸ジフェニ
ルメチルエステル(３−Ｅ）を得る。

【００２６】３）化合物４−Ｅ 化合物３−Ｅ) を含む溶液にＮ-ヒドロキシサクシンイ
ミド０.８６ｇ（７.５ミリモル）とトリエチルアミン
１. １２ml（８ミリモル）を加え、室温に一夜放置す
る。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水、炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗い、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣として３-フェニルチオ-２-サク
シンイミドイルオキシプロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステル(化合物４−Ｅ) １.８１ｇを得る。収率：出発物
質（化合物１−Ａ) からの収率＝７８.５％。 ＩＲ ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1728。 ＮＭＲ δ (CDCl₃) ppm ： 2.24〜2.56(m, 4H), 3.36〜
3.57(m, 2H), 4.84(dd,J= 6 Hz, J=7.8Hz, 1H), 6.88
(s, 1H), 7.15〜7.41(m, 15H)。

【００２７】実施例２ ３ースルフィニル−２−アミノ
オキシプロピオン酸誘導体Ｖ

【化１０】 １．化合物Ｖ−Ａ(R=ジフェニルメチル、R¹=フェニル、
R²=フタロイル)の製造 実施例１−１．で調製した３-フェニルチオ-２-フタル
イミドイルオキシプロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル(４−Ａ) １.６４ｇ（３.２２ミリモル）のジクロロ
メタン１０ml溶液に、氷冷下に８０％ｍ-クロロ過安息
香酸６９４mg（３.２２ミリモル）のジクロロメタン８m
l溶液を加え、混合物を１５分間撹拌する。反応液を炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、濃縮すれば、
粗３-フェニルスルフィニル-２-フタルイミドイルオキ
シプロピオン酸ジフェニルメチルエステル(５−Ａ）
（スルホキシド基における立体異性体の１：１混合物）
１.６６ｇを得る。収率：９８.３％。この混合物は精製
せずに、次工程に付すことができる。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1735。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 3.20〜3.63(m, 2H), 5.14(dd,
J=5.8Hz, 7.0Hz, 0.5H),5.45(dd, J=3.1Hz, 9.2Hz, 0.5
H), 6.86(s, 0.5H), 6.95(s, 0.5H), 7.16〜7.85(m, 19
H)。

【００２８】２．化合物Ｖ−Ｂ（R=ベンジル、R¹=フェ
ニル、R²=フタロイル）の製造 実施例１−２．で調製した３-フェニルチオ-２-フタル
イミドイルオキシプロピオン酸ベンジルエステル(４−
Ｂ）６.１８ｇ（１４.２７ミリモル）をジクロロメタン
５０mlにとかし、氷冷下 に８０％ｍ-クロロ過安息香酸
３.０７ｇ（１４.２７ミリモル）のジクロロメタン６０
ml溶液を加え、２０分間撹拌する。反応液を炭酸水素ナ
トリウム水と水で洗浄、減圧濃縮すれば、残渣として３
-フェニルスルフィニル-２-フタルイミドイルオキシプ
ロピオン酸ベンジルエステル(５−Ｂ) ６.４１ｇ（収
率：１００％； スルホキシド基における立体異性体の
１：１混合物）を得る。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1735。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 3.22〜3.96(m, 2H), 4.97〜5.3
5(m, 3H), 7.16〜7.99(m,14H)。

【００２９】３．化合物Ｖ−Ｃ（R=ｔ−ブチル、R¹=フ
ェニル、R²=フタロイル）の製造 実施例１−３．で調製した３-フェニルチオ-２-フタル
イミドイルオキシプロピオン酸ｔ-ブチルエステル(４−
Ｃ）３０.０ｇ（７５.１９ミリモル）をジクロロメタン
３００mlにとかし、氷冷下に８０％ｍ-クロロ過安息香
酸１６.２２ｇ（７５.２ミリモル）を加え、３０分間撹
拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗
浄、減圧濃縮する。残渣をトルエン／ヘキサン混液から
再結晶すれば、３-フェニルスルフィニル-２-フタルイ
ミドイルオキシプロピオン酸ｔ-ブチルエステル(５−
Ｃ) ３１.２ｇ（収率：１００％、スルホキシド基にお
ける立体異性体の１：１混合物）を得る。 NMR δ (CDCl₃) ppm:1.43(s, 4.5H), 1.50(s, 4.5H),
3.18〜3.60(m, 2H),4.49(t, J=5.8Hz, 0.5H), 5.19(dd,
J=8.1Hz, J=2.8Hz, 0.5H), 7.48〜7.93(m,9H)。

【００３０】４．化合物Ｖ−Ｄ（R=ジフェニルメチル、
R¹=ｎ-プロピル、R²=フタロイル）の製造 実施例１−４．で調製した３-ｎ-プロピルチオ-２-フタ
ルイミドイルオキシプロピオン酸ジフェニルメチルエス
テル(４−Ｄ) ２.６０ｇ（５.４７ミリモル）をジクロ
ロメタン２０mlにとかし、氷冷下に８０％ｍ-クロロ過
安息香酸１.１８ｇ（５.４７ミリモル）のジクロロメタ
ン２０ml溶液を加え、２０分間撹拌する。反応液を炭酸
水素ナトリウム水と水で洗い、減圧濃縮すれば、結晶性
残渣として３-フェニルスルフィニル-２-フタルイミド
イルオキシプロピオン酸ジフェニルメチルエステルのス
ルホキシド基における立体異性体の１：１混合物(５−
Ｄ）２.６１ｇ（収率：９７.２％）を得る。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1788, 1732。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 1.02〜1.12(m, 3H), 1.61〜1.9
7(m, 2H), 2.73〜3.94(m, 4H), 5.30〜5.44(m, 1H), 6.
94(s, 1H), 7.20〜7.40(m, 10H), 7.69〜7.82 (m, 4H)。

【００３１】５．化合物Ｖ−Ｅ(R=ジフェニルメチル、R
¹=フェニル、R²=サクシニル)の製造 実施例１−５．で調製した３-フェニルチオ-２-サクシ
ンイミドイルオキシプロピオン酸ジフェニルメチル エ
ステル(４−Ｅ) １.７５ｇ（３.８０ミリモル）のジク
ロロメタン２５ml溶液に、氷冷下に８０％ｍ-クロロ過
安息香酸８２０mg（３.８０ミリモル）のジクロロメタ
ン１０ml溶液を加え、混合物を２０分間撹拌する。反応
液を炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、減圧濃
縮すれば、粗３-フェニルスルフィニル-２-サ クシンイ
ミドイルオキシプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
(５−Ｅ）（スルホ キシド基における立体異性体の１：
１混合物）１.８１ｇを得る。収率：９９.８％。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1780, 1725。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 2.24〜2.56(m, 4H), 3.16〜3.6
2(m, 2H), 5.18(t, J=5.7Hz, 0.5H), 5.34(dd, J=3.0H
z, 8.3Hz, 0.5H), 6.80(s, 0.5H), 6.92(s, 0.5H), 7.1
5〜7.70(m, 15H)。

【００３２】実施例３ 化合物ＶIの製造

【化１１】 １．化合物ＶI−Ａ（R=ジフェニルメチル、R¹=フェニ
ル、R²=フタロイル）の製造 実施例２−１．で調製した３-フェニルスルフィニル-２
-フタルイミドイルオキシプロピオン酸ジフェニル メチ
ルエステルのスルホキシド基における立体異性体の１：
１混合物(５−Ａ) １. ７９ｇ（３.４１ミリモル）をト
ルエン３０mlにとかし、１.５時間加熱還流する。反応
液を減圧濃縮して得られる残渣をエ−テル／ヘキサン混
液から再結晶すれば、２-フタルイミドイルオキシアク
リル酸ジフェニルメチルエステル(６−Ａ） １.０９ｇ
を得る。収率：(4-A) から８５.０％。mp１７５〜１７
７℃。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1735, 1640。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 5.14(d, J=3.8Hz, 1H), 5.79
(d, J=3.8Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15〜7.47(m, 10H),
7.76〜7.94(m, 4H)。 ２．化合物ＶI−Ｂ（R=ベンジル、R¹=フェニル、R²=フ
タロイル）の製造 実施例２−２．で調製した３-フェニルスルフィニル-２
-フタルイミドイルオキシプロピオン酸ベンジルエステ
ル(５−Ｂ）６.４１ｇ（１４.２７ミリモル）をトルエ
ン１００mlにとかし、２時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
−で精製すれば、２-フタルイミドイルオキシアクリル
酸ベンジルエステル(６−Ｂ）２.７１ｇを得る。収率：
(４−Ｂ)から５８.８％。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1793, 1738, 1640。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 5.09(d, J=3.7Hz, 1H), 5.32
(s, 2H),5.73(d, J=3.7Hz,1H), 7.32〜7.48(m, 5H), 7.
79〜7.95(m, 4H)。

【００３３】３．化合物ＶI−Ｃ（R=ｔ−ブチル、R¹=フ
ェニル、R²=フタロイル）の製造 実施例２−３．で調製した３-フェニルスルフィニル-２
-フタルイミドイルオキシプロピオン酸ｔ-ブチルエステ
ル(５−Ｃ) ３１.２ｇ（７５.１８ミリモル）をトルエ
ン５００mlにとかし、４時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮して得られる残渣をエ−テル／ヘキサン混液から
再結晶すれば、２-フタルイミドイルオキシアクリル酸
ｔ-ブチルエステル(６−Ｃ) １５.８６ｇを得る。収
率：７３.０％。 NMR δ (CDCl₃) ppm： 1.56(s, 9H), 4.96(d, J=3.4Hz,
1H),5.58(d, J=3.4Hz,1H), 7.78〜7.98(m, 4H)。

【００３４】４．化合物ＶI−Ｄ（R=ジフェニルメチ
ル、R¹=ｎ−プロピル、R²=フタロイル）の製造 実施例２−４．で調製した３-ｎ-プロピルスルフィニル
-２-フタルイミドイルオキシプロピオン酸ジフェニルメ
チルエステル(５−Ｄ) ２.６１ｇ（５.３２ミリモル）
をトルエン５０mlにとかし、２時間加熱還流する。反応
液を減圧濃縮して得られる残渣をエ−テル／ヘキサン混
液から再結晶すれば、２-フタルイミドイルオキシアク
リル酸ジフェニルメチルエステル(６−Ａ) １.７２ｇを
得る。収率：８１.１％。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1790, 1735, 1640。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 5.14(d, J=3.8Hz, 1H), 5.79
(d, J=3.8Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15〜7.47(m, 10H),
7.76〜7.94(m, 4H)。

【００３５】５．化合物ＶI−Ｅ（R=ジフェニルメチ
ル、R¹=フェニル、R²=サクシニル）の製造 実施例２−５．で調製した３-フェニルスルフィニル-２
-サクシンイミドイルオキシプロピオン酸ジフェニルメ
チルエステルのスルホキシド基における立体異性体の
１：１混合物(５−Ｅ) １.８２ｇ（３.８２ミリモル）
をトルエン４０mlにとかし、１.５時間加熱還流す る。
反応液を減圧濃縮して得られる残渣をトルエン／ヘキサ
ン混液から再結晶すれば、２-サクシンイミドイルオキ
シアクリル酸ジフェニルメチルエステル(６−Ｅ) ０.９
９ｇを得る。収率：(4-E) から７４.２％。mp１４５〜
１４６℃。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 1784, 1735, 1638。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 2.79(s, 4H), 5.01(d, J=3.8H
z, 1H), 5.78(d, J=3.8Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 7.28〜
7.41(m, 10H)。

【００３６】実施例４ 脱保護による２−アミノオキシ
アクリル酸誘導体ＶIIの製造

【化１２】 １．化合物ＶII−Ａ（R=ジフェニルメチル、R²=フタロ
イル）の製造 実施例３−１．で調製した２-フタルイミドイルオキシ
アクリル酸ジフェニルメチルエステル(６−Ａ) ２００m
g（０.５０ミリモル）をジクロロメタン４mlにとかし、
-１０℃でメチルヒドラジン０.０２７ml（０.５１ミリ
モル）を加え、-１０℃で２０分間撹拌する。生じる沈
殿を濾去した反応液を濃縮すれば、油状残渣として粗製
の２-アミノオキシアクリル酸ジフェニルメチルエステ
ル(７−Ａ)１３２mgを得る。収率：９８.５ ％。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 3310, 1720, 1632。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 5.35(d, J=1.7Hz, 1H), 5.53
(d, J=1.7Hz, 1H), 5.81(brs, 2H), 6.98(s, 1H), 7.22
〜7.40(m, 10H)。

【００３７】２．化合物ＶII−Ｂ（R=ベンジル、R²=フ
タロイル）の製造 実施例３−２．で調製した２-フタルイミドイルオキシ
アクリル酸ベンジルエステル(６−Ｂ) ２.００ｇ（６.
１９ミリモル）をジクロロメタン４０mlにとかし、-１
０℃でメチルヒドラジン ０.３３ml（６.１９ミリモ
ル）を加え、同温で２０分間撹拌する。生じる沈殿を濾
去した反応液を減圧濃縮する。残渣にトルエン／ヘキサ
ン（１：１）混液１０mlを加え、生成する結晶を濾去し
た濾液を濃縮すれば、残渣として２-アミノオ キシアク
リル酸ベンジルエステル(７−Ｂ）１.１９ｇを得る。収
率：９９.５％。 IR ν (CHCl₃) cm^-1 ： 3320, 1720, 1633。 NMR δ (CDCl₃) ppm ： 5.25(s, 2H), 5.32(d, J=1.7H
z, 1H),5.45(d, J=1.7Hz,1H), 5.60〜5.99(m, 2H), 7.3
3〜7.48(m, 5H)。

【００３８】３．化合物ＶII−Ｃ（R=ｔ-ブチル、R²=フ
タロイル）の製造 実施例３−３．で調製した２-フタルイミドイルオキシ
アクリル酸ｔ-ブチルエステル(６−Ｃ)１６.５ｇ（５
７ミリモル）をジクロロメタン１７０mlにとかし、-５
５℃でメチルヒドラジン ３.３５ml（６３ミリモル）を
加えた後、室温に戻し、同温で５０分間撹拌する。生じ
る沈殿を濾去した反応液を減圧濃縮する。残渣をトルエ
ン／ヘキサン（１：１）混液１０mlにとかし、副成物で
あるフタルヒドラジド誘導体の結晶を濾去した濾液を濃
縮すれば、２-アミノオキシアクリル酸ｔ-ブチルエステ
ル(７−Ｃ）９.６ｇを得る。これを無水メタノ−ル１０
０mlに溶解し、２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-グリオキザル酸１４.７５ｇ（５４ミ
リモル）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧
濃縮して得られる泡状残渣をエチルエ−テル／トルエン
混液から再結晶すれば、２-（２-ｔ-ブトキシカルボニ
ルアミノ-４-チアゾリル）-２-（１-ｔ-ブトキシカルボ
ニルビニルオキシイミノ）酢酸（７−Ｃ）２０.０ｇを
得る。収率：８９.８％。mp. １４２〜１４５℃。 NMR δ (CDCl₃+CD₃OD) ppm ： 1.52(s, 9H), 1.55(s, 9
H), 5.53(d, J=1.8Hz,1H), 5.57(d, J=1.8Hz, 1H), 7.3
7(s, 2H)。

【００３９】

【効果】上記の実施例１〜３における各生成物（IＶお
よびＶI)の収率を表２にまとめて示す。

【表２】収率（％）（Ｓ→Ｉの収率は略定量的） Ｉ→ＩＶ ＩＶ→ＶＩ Ｉ→ＶＩ Ａ R=BH，R¹=フェニル，R²=フタロイル ７９.５ ８５.０ ６７.５７ Ｂ R=Bzl，R¹=フェニル，R²=フタロイル ７１.１ ５８.８ ４１.８０ Ｃ R=t-Bu，R¹=フェニル，R²=フタロイル ５０.１ ７３.０ ３６.５７ Ｄ R=BH，R¹=プロピル,R²=フタロイル ５５.６ ９７.２ ５４.０４ Ｅ R=BH，R¹=フェニル，R²=サクシニル ７８.５ ７４.２ ５８.２４ 表２を前記の表１と比較すると、本発明方法における出
発物質ＩからＶIの収率は最低でも約３７％であり、最
高約６８％に達し、従来法よりも収率が著しく高いこと
が分かる。従って、本発明によれば、簡便な方法で高収
率に２ーアミノオキシアクリル酸誘導体を製造すること
ができる。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 239/20 C07C 317/46 C07C 323/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｖ： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはカルボン酸保護基、Ｒ¹は
   芳香族または脂肪族基、Ｒ²は水素原子あるいはアミノ
   保護基を表す）で示される３−スルフィニル−２−アミ
   ノオキシプロピオン酸誘導体を脱スルフィニル化し、脱
   保護することからなる式ＶII： 【化２】 （式中、Ｒは水素原子あるいはカルボン酸保護基を表
   す）で示される２−アミノオキシアクリル酸誘導体の製
   造方法。
2. 【請求項２】 式IＶ： 【化３】 （式中、Ｒは水素原子あるいはカルボン酸保護基、Ｒ¹
   は芳香族または脂肪族基、Ｒ²は水素原子あるいはアミ
   ノ保護基を表す）で示される３−スルフェニル−２−ア
   ミノオキシプロピオン酸誘導体を酸化して請求項１の３
   −スルフィニル−２−アミノオキシプロピオン酸誘導体
   Ｖを得、この３−スルフィニル−２−アミノオキシプロ
   ピオン酸誘導体Ｖを脱スルフィニル化し、脱保護するこ
   とにより２−アミノオキシアクリル酸誘導体ＶIIを製造
   する請求項１の方法。
3. 【請求項３】 式Ｖ： 【化１３】 （式中、Ｒは水素原子、またはペニシリンおよびセファ
   ロスポリン化学の分野で分子中の他の部分に不都合な変
   化を起こすことなく着脱可能のものとして知られている
   炭素数１９までの反応用カルボキシ保護基、Ｒ¹はフェ
   ニル、クレゾリル、クロロフェニル、カルボキシフェニ
   ル、クロロベンソチアゾリル、ウラシル、グアニル、置
   換基を有していてもよい直鎖、分枝、環状または不飽和
   の炭素数１〜１４までのアルキル基、Ｒ²は水素原子、
   または芳香族および脂肪族のアシル基から選択されるア
   ミノ保護基を表す）で示される３−スルフィニル−２−
   アミノオキシプロピオン酸誘導体。