JPH0247473B2

JPH0247473B2 -

Info

Publication number: JPH0247473B2
Application number: JP56137674A
Authority: JP
Inventors: Ei Shaabetsuto Pamera; Aaru Shaabetsuto Robaato
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1980-09-04
Filing date: 1981-09-01
Publication date: 1990-10-19
Also published as: US4281117A; JPH02117680A; JPH0248560B2; JPS5780388A

Description

【発明の詳細な説明】臨床医薬として新しく登場したセフアロスポリ
ン抗生物質のひとつとしてセフアクロールがあ
る。セフアクロールは巾広い抗菌スペクトルを持
つており、経口投与によるヒトの感染症治療に極
めて有効である。セフアクロールは化学的には７
−Ｄ−フエニルグリシルアミド−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボン酸として知られてお
り、米国特許第3925372号に開示されている。セ
フアクロールは、３−クロロ核、即ち、７−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸
またはそのエステルをアシル化すると得られる。
遊離アミノ酸型の３−クロロ核は下記式で示され
る。

この核およびそのエステルは、セフアクロール
の合成および他の３−ハロ置換セフアロスポリン
の製造における中間体として有用である。３−ク
ロロ核および他の３−ハロゲン核は米国特許第
4064343号に開示されている。

本発明以前は、米国特許第4064343号に記載さ
れているように、７−アシルアミノ−３−クロロ
セフアロスポリンエステルのＮ−脱アシル化によ
つて３−クロロ核を製造していた。７−アシルア
ミノ−３−クロロセフアロスポリンは７−アシル
アミノ−３−ヒドロキシセフアロスポリンを
DMF中、三塩化リンでクロロ化すると得られる
が、７−アミノ−３−ヒドロキシセフアロスポリ
ンエステルを三塩化リン／DMFでクロロ化する
と７−〔（ジメチルアミノメチレン）アミノ〕−３
−クロロ核エステルが形成される。しかしがら、
ジメチルアミノメチレン基は数多くの開裂反応に
対して抵抗する。これらのセフアロスポリン核の
重要性のために、その核の別の製造法が３−ハロ
置換セロフアロスポリン抗生物質の工業的製造上
重要となつて来た。

本発明は、３−クロロ核の別途製造方法を提供
するものである。特に、本発明は３−ヒドロキシ
核、即ち、７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸エステルを、容易に開裂
し得る３−クロロ核のＮ−ホルミル誘導体に直接
変換する方法を提供するものである。

本発明は７−アミノ−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸およびそのエステルの製造方
法に関する。さらに詳述すれば、本発明は３−ク
ロロ核の製造方法に関するものであつて、その要
旨は、７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ムエステルをジメチルホルムアミド中でクロロ化
剤（例えば、三塩化リン）と反応させて7β−
〔（ジメチルアミノメチレン）アミノ〕−３−クロ
ロ−３−セフエムエステルを生成し、さらに水溶
液中のPH値が約2.0乃至約５であるカルボン酸と
反応させて対応する7β−ホルムアミド−３−ク
ロロエステルを形成する点にある。７−アミジノ
−３−クロロ中間体を弱酸性カルボン酸と反応さ
せると7β−ホルムアミド−３−クロロ−３−セ
フエムおよび対応する２−セフエムの異性体混合
物が得られる。

異性体混合物は過酸を用いてスルホキシドに酸
化し、混合物中の２−セフエムを３−セフエムス
ルホキシドに変換する。次にこの３−セフエムス
ルホキシドエステルを還元すると所望の7β−ホ
ルムアミド−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸エステルが得られる。

次いで、7β−ホルムアミド基を稀酸で加水分
解すると所望の７−アミノ−３−クロロ−３−セ
フエムエステルが得られる。

本発明の製法は、３−ヒドロキシ核エステルを
３−クロロ核エステルに変換する全製法を提供す
るものであつて、実質的に無水のジメチルホルム
アミド中、式〔式中、Ｒはカルボン酸保護基を表わす。〕で表わされる７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−
セフエムエステルを、このエステル１モルに対し
て約２モル乃至約６モルのクロロ化剤と反応させ
て、式〔式中、Ｒは前記と同意義を有する。〕で表わされる対応する7β−〔（ジメチルアミノメ
チレン）アミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸エステルを得ることを特徴として
いる。次いでこの３−クロロエステルを不活性溶
媒中で、このエステル１モルに対して約１モル乃
至約６モルのカルボン酸（但し、水溶液中のPH値
は約２乃至約５である。）と反応させると7β−ホ
ルムアミド−３−クロロ−３−セフエムエステル
と対応する３−クロロ−２−セフエムエステルと
の混合物が得られる。

この製法の第１工程は約15℃乃至約60℃、好ま
しくは約20℃乃至30℃で実施される。

反応に用いられるクロロ化剤は、三塩化リンが
好ましい。

本発明の製法は、３−ヒドロキシ核エステルの
DMF溶液にクロロ化剤を加えることにより実施
される。また、クロロ化剤はDMF溶液として加
えて良い。３−ヒドロキシ核エステルの反応は、
遊離アミンあるいはその塩（例えば、塩酸塩）の
形で実施される。必要であれば、塩をDMFに溶
解させるために水を２〜３滴加えても良い。

この第１工程では、３−ヒドロキシ核エステル
の２ヶ所において反応が生じる。つまり、３−ヒ
ドロキシ基は塩素で置換され、７−アミノ基は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ基に変換される。

本発明の第２工程は、７−アミジノ基を、加水
分解し得るＮ−ホルミル基に分解する工程であ
る。この分解は緩和な酸を用いて実施される。水
溶液中のPH値が約２乃至約５であるカルボン酸が
用いられる。このような酸の具体例としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸およびメタク
ロロ安息香酸などの弱酸があげられる。

鉱酸（例えば塩酸）のような強酸およびスルホ
ン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、およびパラクロロベンゼンスルホン
酸）は7β−アミジノ基と塩を形成し、7β−ホル
ムアミド誘導体への分解は起らない。

緩和な酸による7β−アミジノ置換３−クロロ
エステルの分解は、不活性有機溶媒中、約20℃乃
至約45℃で実施される。溶媒としては、アセト
ン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチ
ルケトンのようなケトン類、酢酸メチル、酢酸エ
チル、プロピオン酸メチルおよび酢酸ｎ−ブチル
のようなエステル類、メチレンクロリド、ジクロ
ロエタンおよびトリクロロエタンのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリ
ル類、ならびにテトラヒドロフラン、テトラヒド
ロピラン、ジオキサン、およびエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類が用いら
れる。

カルボン酸による分解が行なわれている間、３
−４位間のセフエム二重結合が２−３位間のセフ
エム二重結合へ相当程度異性化する。7β−ホル
ムアミド−３−クロロ−３−セフエムおよび２−
セフエムエステルの異性体混合物は以下のように
して回収される。まず、混液を蒸発乾固し、得ら
れた反応生成物を酢酸エチルおよび稀酸水溶液の
ような混合有機溶媒に溶解する。稀酸は、分解中
に形成されるジメチルアミンのような塩基性副生
成物を塩の形として抽出する。生成物の有機溶媒
溶液をPH６乃至6.9の酸で水洗し、乾燥して蒸発
に付すと、7β−ホルムアミド−３−クロロ−３
−セフエムエステルと対応する２−セフエムエス
テルとの混合物が得られる。

この混合物を塩基性条件下で後処理するとさら
に異性化が進むために、２−セフエムエステル異
性体が殆んど一方的に得られる。例えば、反応混
液を蒸発乾固し、２−セフエムおよび３−セフエ
ムを共に含んでいる粗製の反応生成物を有機溶媒
に溶解し、５％炭酸ナトリウムのように稀塩基性
水溶液で洗浄すると、洗浄液から7β−ホルムア
ミド−３−クロロ−２−セフエムエステルだけが
得られる。それに対して、前記のように有機溶媒
を酸で洗浄すると異性体混合物が得られる。

本発明の２段階工程を図示すると次のようにな
る。

上記式中、Ｒはカルボキシ保護エステル基、即
ち、セフアロスポリンの４−カルボキシ基を保護
するために通常用いられるエステル形成基であ
る。このような基の具体例としては、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよび２，４，
６−トリメチルベンジルのようなベンジルおよび
置換ベンジル、ジフエニルメチル、４−メトキシ
ジフエニルメチルおよび４，4′−ジメトキシジフ
エニルメチルのようなジアリールメチル、ならび
にｔ−ブチル、ｔ−アミル、２−ヨードエチル、
２−ブロモエチルおよび２，２，２−トリクロロ
エチルのようなアルキルおよび置換アルキルがあ
げられる。このようなエステル形成基は官能性
（脱離できる）であつて、カルボキシ基の一時的
な保護に好都合である。この保護基はその後、公
知の加水分解法あるいは還元法によつて脱離さ
れ、遊離カルボン酸を与える。

本発明方法の出発物質として用いられる３−ヒ
ドロキシ−３−セフエムエステルについては、
1975年11月に出願された米国特許第3917587号に
詳述されている。

すでに指摘したように、Ｎ−ホルミル−３−ク
ロロ生成物は、カルボン酸を用いた場合には２−
セフエムと３−カフエムとの異性体混合物として
得られ、また、塩基性条件下で回収した場合には
２−セフエム異性体として得られる。この異性体
混合物または２−セフエム異性体は公知異性化方
法により所望のＮ−ホルミル３−クロロ−３−セ
フエムエステルに変換され得る。この変換法に
は、３−クロロエステルのスルホキシドの形成お
よびスルフイド型への逆還元が含まれている。ス
ルホキシドを形成すると２−３位間の二重結合が
３−４位間に異性化される。この異性化を図示す
ると次のようになる。

スルホキシドを形成する反応は、アセトンある
いは塩化メチレンのような溶媒中で、過酢酸、過
安息香酸、好ましくはメタクロロ過安息香酸のよ
うな過酸を用いて実施される。反応混液を蒸発に
付し、生成物を酢酸エチルのような有機溶媒に再
溶解すると３−クロロ−３−セフエムエステルス
ルホキシドが容易に単離される。副生成物のメタ
クロロ安息香酸は塩基を用いて溶液から洗出し、
溶液を乾燥して蒸発に付した後、所望であればク
ロマトグラフイーによつて生成物をさらに精製し
得る。

Ｎ−ホルミル３−クロロ−３−セフエムエス
テルの還元は公知のスルホキシド還元法、例え
ば、マーフイー等（Murphy et al.）によつて米
国特許第3641014号に、およびハツトフイールド
（Hatfield）によつて米国特許第4004002号に記載
の方法に従つて実施される。後者の方法は、目的
生成物の回収が容易であるため特に有用な還元法
である。

7β−ホルムアミド−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸エステルは、Ｎ−ホルミル基
の酸加水分解によつて所望の７−アミノ−３−ク
ロロ−３−セフエムエステルに変換される。この
加水分解は、メタノール、テトラヒドロフランあ
るいはこれらの混合溶媒中で、塩酸を用いて実施
される。例えば、Ｎ−ホルミル−３−クロロエス
テルをメタノールとテトラヒドロフランとの混合
溶媒に溶解し、この溶液を室温においてより少量
の濃塩酸で処理すると、７−アミノ−３−クロロ
核エステルが塩酸塩として得られる。

以下の実施例は本発明をさらに詳述するもので
ある。実施例中、下記の各略記号を使用した。

DMF−ジメチルホルムアミド THF−テトラヒドロフランｓ−一重線ｄ−二重線ｑ−四重線ｍ−多重線融点は不正確である。

実施例１ｐ−ニトロベンジル 7β−〔（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートｐ−ニトロベンジル７−アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩
酸塩1.34ｇ（３ミリモル）をDMF85mlに懸濁し、
水0.25mlを加えて溶液にした。この溶液に３塩化
リン2.7ｇ（1.7ml、20ミリモル）を加えて室温で
３時間撹拌し、反応完了後、1N水酸化ナトリウ
ムでPH6.7に調整した酢酸水溶液に上記混液を分
散させた。酢酸エチル層を分離して数回水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。
濃縮液にジエチルエーテルを加え、沈澱した結晶
性の固体を取して乾燥し、約124℃乃至約128℃
で分解しながら溶融する生成物725mg（57％）を
得た。

生成物の物理恒数は次のとおりである。

UV（アセトニトリル）：λ_nax260ｍμ（ε＝18300） NMR（CDCl₃）：τ 7.08（ｓ、6H、Ｎ（CH₃）₂）、
6.34（ABq、2H、C₂−H₂）、5.0−4.5（ｍ、4H、
C₆−Ｈ、C₇−Ｈおよびエステルメチレン）、
2.4−1.8（ｓおよびｑ、Ｎ−CH＝Ｎおよび芳香
族Ｈ）元素分析 C₁₇H₁₇N₄O₅SCl 計算値：Ｃ、48.06；Ｈ、4.03；Ｎ、13.19； Cl、8.34 実験値：Ｃ、48.32；Ｈ、3.91；Ｎ、12.96； Cl、8.53 実施例２ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３
−クロロ−３−および２−セフエム−４−カル
ボキシレートｐ−ニトロベンジル 7β−〔（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ〕−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート212mg（0.5ミリモル）と
アセトン15mlから成る溶液にｍ−クロロ安息香酸
236mg（1.5ミリモル）を加えて室温で16時間撹拌
した。混液を減圧下に蒸発乾固し、生成物が含ま
れる残渣を５％塩酸と酢酸エチルとから成る混液
に溶解した。有機層を分離して水にスラリーし、
この間にPH値を6.8に調整した。有機層を分離し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
し、残渣をジエチルエーテルで滴定すると生成物
が結晶化した。NMR（DMSO−d₆およびDMSO
−d₆−D₂O）スペクトルによれば、この生成物は
ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレート約
30％とｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド
−３−クロロ−２−セフエム−４−カルボキシレ
ート約70％とから成る混合物であつた。

実施例３ｐ−ニトロベンジル 7β−ホルムアミド−３
−クロロ−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト実施例２に記載の方法に従つてｐ−ニトロベン
ジル 7β−〔（ジメチルアミノメチレン）アミノ〕
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートをアセトン中でｍ−クロロ安息香酸と反応さ
せ、混液を蒸発乾固した。得られた残渣を酢酸エ
チルと５％炭酸ナトリウムから成る混液に溶解
し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をジエチルエー
テルで摩砕し、結晶化た生成物を取した。

NMRスペクトルによれば、この生成物は純粋
な２−セフエム異性体であつた。

元素分析 C₁₅H₁₂N₃O₆SCl 計算値：Ｃ、45.29；Ｈ、3.04；Ｎ、10.56 実験値：Ｃ、45.26；Ｈ、3.15；Ｎ、10.68 実施例４ｐ−ニトロベンジル７−アミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸
塩濃塩酸mlを含むメタノール9.6mlおよび無水
THF7mlから成る混合溶媒にｐ−ニトロベンジル
7β−ホルミル−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボキシレート500mg（1.13ミリモル）を溶
解して室温で2.5時間撹拌した。この間に結晶の
固体として沈澱した生成物を取して乾燥し下記
物理恒数を有する生成物350mg（68％）を得た。

NMR（DMSO−d₆） τ5.95（ｓ、2H、C₂−H₂）、4.85−4.50（ｍ、4H、
C₆−Ｈ、エステルCH₂およびC₇−Ｈ）、2.4−
1.7（ｑ、4H、芳香族Ｈ）元素分析 C₁₄H₁₃N₃O₅SCl₂ 計算値：Ｃ、41.39；Ｈ、3.23；Ｎ、10.34； Cl、17.45 実験値：Ｃ、14.14；Ｈ、3.13；Ｎ、10.07； Cl、17.46 実施例５ｐ−ニトロベンジル 7β−〔（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩ｐ−ニトロベンジル７−アミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩
12.8ｇ（31.5ミリモル）を無水DMF115mlに溶解
して撹拌し、三塩化リン10.4ｇ（6.5ml、72ミリ
モル）を加えて室温でおよそ２日間撹拌し、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの混液
に分散させた。有機層を分離して1N塩酸で処理
し、析出した化合物を取して減圧乾燥し、標記
化合物11.3ｇ（67％）を得た。

実施例６実施例５に記載の方法に従つて製造したｐ−ニ
トロベンジル 7β−〔（ジメチルアミノメチレン）
アミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート・塩酸塩は以下の方法によつて遊離
塩基に変換した。

この塩酸塩6.3ｇをPH７の緩衝液と酢酸エチル
との混液に溶解して混液を撹拌し、有機層を分離
して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下
に濃縮し、結晶化した遊離塩基3.2ｇを取した。
母液をさらに濃縮し、遊離塩基の二次晶1.7ｇを
回収した。

元素分析 C₁₇H₁₇N₄O₅SCl（遊離塩基）計算値：Ｃ、48.06；Ｈ、4.03；Ｎ、13.19 実験値：Ｃ、48.36；Ｈ、4.26；Ｎ、12.99 実施例７ 7β−〔（ジメチルアミノメチレン）アミノ〕−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸標記化合物は、対応するｐ−ニトロベンジルエ
ステルを以下の方法に従つて脱エステル化して得
た。

ｐ−ニトロベンジル 7β−〔（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ〕−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボキシレート1.7ｇ（14ミリモル）を
メタノール中、あらかじめ還元しておいた５％パ
ラジウム−炭素触媒1.7ｇの存在下に、室温で、
水素圧約60psiにおいて１時間水素化した。還元
終了後に触媒を去し、液を減圧下に蒸発乾固
した。残渣を酢酸エチル水溶液を溶解し、溶液の
PH値を７に調整した。水層を分離して酢酸エチル
に再スリラーし、、PH値を2.5に調整した。生成物
の酸が含まれる有機層を分離して水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に蒸発乾固した。残
渣をイソプロパノールで摩砕し、下記物理恒数を
有する結晶性の遊離酸815mg（71％）を得た。

NMR（DMSO−d₆） τ6.90（ｄ、6H、Ｎ（CH₃）₂）、6.06（ABq、2H、
C₂−H₂）、4.70（ｄ、1H、3₆−Ｈ）、4.28（ｄ、
1H、C₇−Ｈ）、2.1（brs、COOH）、1.70（ｓ、
1H、メチン−Ｈ）スペクトルは、微量のイソプロパノールの存在も
示した。

電導滴定（66％DMFaq.） pKa＝4.2、7.7 滴定データから算出した分子量 328

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされる化合物の製造において、 (a) 式で表わされる７−アミノ−３−ヒドロキシ−３
−セフエムエステルを、実質的に無水のジメチ
ルホルムアミド中、約15℃乃至約60℃において
三塩化リンと反応させ、 (b) (a)の反応から式で表わされる7β−ジメチルアミジノ−３−ク
ロロ−３−セフエムエステルを回収し、 (c) (b)の7β−アミジノ−３−クロロエステルを
不活性有機溶媒に溶かした溶液に、約20℃乃至
約45℃において、水溶液中のPH値が約２乃至約
５のカルボン酸を加えることを特徴とする製造方法［但し、上記式中、Ｒはカルボン酸保護基を表
わし、セフアロスポリン核内の点線は２−３位
間または３−４位間の二重結合を表わす］。２ 7β−アミジノ−３−クロロエステルを、メ
タクロロ安息香酸、ギ酸および酢酸から選択した
酸で処理することを特徴とする特許請求の範囲第
１項に記載の製造方法。３酸がメタクロロ安息香酸である特許請求の範
囲第２項に記載の製造方法。４Ｒがｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジルまたはジフエニルメチルである特許請求の範
囲第１項に記載の製造方法。５Ｒがｐ−ニトロベンジルである特許請求の範
囲第４項に記載の製造方法。