JPS6127396B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は７−アシルアミド−３−メチル−セ
フエム−４−カルボン酸のジアセチルメチルエス
テルを脱エステル化し対応するカルボン酸又はそ
の塩を得ることよりなる複素環カルボン酸の製造
法に関する。 更に詳しくは、この発明は一般式 （式中Ａはアシルアミド基を意味する） で示される７−アシルアミド−３−メチル−セフ
エム−４−カルボン酸のジアセチルメチルエステ
ルを加水分解か求核性化合物の塩との処理で脱エ
ステル化し一般式 （式中Ａは上記と同一意味） で示される７−アシルアミド−３−メチル−セフ
エム−４−カルボン酸又はその塩を得ることより
なる複素環カルボン酸の製造法に関する。 この発明の原料として用いられる一般式（）
のエステルは新規の化合物で、例えばベニシリン
を３−ハロ−２・４−ペンタンジオンでエステル
化し、対応するＳ−オキシドにした後環拡大反応
を行い得られるセフアロスポリン誘導体を脱酸素
化して製造することができる。かようにペニシリ
ンからセフアロスポリン誘導体を合成的に得る場
合に、その間の反応を有利に行うことができ且つ
安価でその上所望の反応後の脱離が容易であるエ
ステルの開発が望まれていた。この発明の発明者
はかような目的に合致する新規エステルを見出す
ことに成功し、この発明はその脱エステル工程を
提供するものである。 この発明の一般式（）のエステルの脱エステ
ル化は、加水分解か又は求核性化合物の塩との処
理により容易に行うことができる。 加水分解による脱エステル化は、一般にアルカ
リ性条件下で行うことが望ましい。そのPHは10以
下が好ましい。使用する塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどが挙げられる。塩基は、ホウ酸緩
衝液、りん酸緩衝液として用いると好都合であ
る。反応温度は塩基の種類によつてことなるが室
温より若干高められた温度例えば約40〜70℃であ
つてもよい。しかしながら、通常は室温附近で行
うことができる。 求核性化合物の塩による脱エステル化は、通常
有機溶媒中常温で特に加熱や冷却を要することな
く撹拌する程度で容易に行うことができる。 しかしながら、求核性化合物の塩の種類によつ
ては若干温度を上げることが望まれる場合がある
が、その際少なくとも80℃以下がよい。 求核性化合物の塩とは、一般式（）のエステ
ルのエステル部分を求核的に攻撃し、置換反応を
行う能力のあるものをいう。その代表例として
は、芳香族又は脂肪族のチオール、ジチオカルバ
ミン酸もしくはキサントゲン酸のそれぞれの塩が
挙げられる。具体的には、芳香族又は脂肪酸のチ
オール、ジチオカルバミン酸もしくはキサントゲ
ン酸とはチオフエノール及びその同族体、シクロ
ヘキシルメルカプタン及びその同族体；ジメチル
ジチオカルバミン酸、ジエチルジチオカルバミン
酸、シクロヘキシルジチオカルバミン酸、ジフエ
ニルジチオカルバミン酸及びこれらの同族体；エ
チルキサントゲン酸及びその同族体などがある。
又塩としては、上記の各化合物のナトリウムやカ
リウムのようなアルカリ金属との塩、ジメチルア
ミンやジエチルアミンのようなジアルキルアミン
との塩更にシクロヘキシルアミンとの塩が挙げら
れる。これらの中で最も好ましい例は、チオフエ
ノールのナトリウム塩もしくはシクロヘキシルア
ミン塩、又はジエチルチオカルバミン酸のナトリ
ウム塩もしくはジエチルアミン塩である。 こゝで使用する有機溶媒としては、一般式
（）のエステルを溶解する能力があり反応に不
活性であればよい。その例としては、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化エチレ
ン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エチレ
ングリコールアルキルエステル、酢酸エチル、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピ
ルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げら
れるが、これらに特に限定されるものではない。 又水の使用は除外されるものではない。 かくして得られる脱エステル体（）は、一般
に△^２と△^３の混合物で精製しがたいので、過酸
化水素、過酢酸、メタクロル過安息香酸などの過
酸化物で酸化し、対応するＳ−オキシドとして精
製する方が有利である。 なお上記の反応で、使用した求核性化合物の塩
又は塩基により脱エステル体（）の塩が生成し
た際には、常法により反応液を酸性化すれば遊離
のカルボン酸を得ることができる。 次にこの発明を実施例によつて説明するが、こ
れにより限定されるものではない。 参考例 ６−フエニルアセタミドペニシラン酸（ペニシ
リンＧ）を３−ブロム−２・４−ペンタンジオン
でエステル化し、次いで40％過酢酸で酸化して得
られる６−フエニルアセタミドペニシラン酸ジア
セチルメチルエステルのスルホキシド4.5ｇ（10
ミリモル）と２・２・２−トリクロロエチル−り
ん酸エステルのピリジン塩0.23ｇを無水のジオキ
サン20mlに加え、97〜100℃で加熱撹拌する。薄
層クロマトグラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１、ヨー化アジド 加熱発色）で追跡する。
反応は約４〜６時間で終了する。反応液は減圧で
大部分の溶媒を留去し、塩化メチレン30mlを加え
氷水50ml中に投入する。PH7.5に調整し、有機層
を分け、水層は塩化メチレンで抽出する。塩化メ
チレン層をあわせ水洗後乾燥する。溶媒は少量の
シリカゲルで処理し、減圧留去する。残渣はエー
テルで処理すれば固化する。3.6ｇ（収率84％）。
メタノールから再結晶して融点181〜183℃（分
解）の７−フエニルアセタミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のジアセチルメチル
エステルを得た。別途合成品と物性は一致した。 IR（KBr）：1765（β−ラクタム）、1750、
1730、1720、1660cm^-1 UV λmax：262ｍμ 実施例 １ ７−フエニルアセタミド−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジアセチルメチルエス
テル0.43ｇ（１ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド２mlに溶かし、撹拌下チオフエノールのシクロ
ヘキシルアミン塩0.31ｇ（1.5ミリモル）を加え
る。反応液は赤色を呈するが、そのまま撹拌を続
け、薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：酢酸エ
チル＝２：１、ヨー化アジド 加熱発色）で原料
が消失するまで反応される。約３時間を要する。
反応の終末には絮状の沈澱が析出する。これに酢
酸エチル５mlを加えると絮状沈澱は白色結晶とな
る。これを集め酢酸エチルで洗い乾燥して、７−
フエニルアセタミド−３−メチル−セフエム−４
−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩を0.38ｇ
（収率86％）得た。本品を少量の水に懸濁し、塩
化メチレンを加え20％塩酸でPH2.0に調整し有機
層を分ける。水層を抽出し有機層は食塩水で洗
う。これに計算量の40％過酢酸を加え薄層クロマ
トグラフイーで反応を追跡し、必要があれば過酢
酸を追加し反応を終了させる。結晶は集めて塩化
メチレンで洗い乾燥する。母液は水洗し、乾燥後
溶媒を減圧で留去する。残渣はエーテルで処理す
れば結晶を得る。７−フエニルアセタミド−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オ
キシドを0.27ｇ（収率75％）得た。メタノールか
ら再結晶。融点182〜183℃（分解）。 IR（KBr）：1785cm^-1 UV λmax：264ｍμ 実施例 ２ 実施例１におけるチオフエノールのシクロヘキ
シルアミン塩の代りに下記の塩を用い、実施例１
に従つて反応させ処理して同様の目的物を得た。

【表】 ジチオカルバメート
ジエチルアミノ〓N,N〓ジエチ 2.5 74
ル〓ジチオカルバメート

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ａはアシルアミド基を意味する） で示される７−アシルアミド−３−メチル−セフ
   エム−４−カルボン酸のジアセチルメチルエステ
   ルを加水分解か、求核性化合物の塩である、芳香
   族もしくは脂肪族のチオール又は任意に低級アル
   キル基で置換されたジチオカルバミン酸のアルカ
   リ金属塩もしくはアミン塩との処理で脱エステル
   化し一般式 （式中Ａは上記と同一の意味） で示される７−アシルアミド−３−メチル−セフ
   エム−４−カルボン酸又はその塩を得ることを特
   徴とする複素環カルボン酸の製造法。