DE2538387A1

DE2538387A1 - In 3-stellung substituierte 7-acylamino-3-cephem-4-carbonsaeureester und deren 1-oxide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2538387A1
Application number: DE19752538387
Authority: DE
Inventors: Toshiyasu Ishimaru
Original assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Current assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Priority date: 1974-08-29
Filing date: 1975-08-28
Publication date: 1976-03-11
Also published as: IE41657L; NL7510247A; FR2283141B1; GB1512660A; FR2283141A1; CH617203A5; CA1061779A; IE41657B1; US4022773A

Description

"in 3-Stellung substituierte 7-Acylamino-3-cephem-ⁱl—carbonsäureester und deren 1-Oxide und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 29. August 1974 - Japan - Nr. 99 581/1974 14. April 1975 - Japan - Nr. 45 447/1975

7-Acylamino-cephem-4-carbonsäuren sind bisher durch Erhitzen von Penicillinester-1-oxiden in Gegenwart eines Katalysators mit anschließendem Verseifen der erhaltenen 7-Acylamino-cephem-4-carbonsäure-ester hergestellt worden. Die hierbei verwendeten Estergruppen sind jedoch auf solche beschränkt, die in einfacher Weise insbesondere unter sauren Bedingungen abgespalten werden können, denn bei einem Verseifen der Estergruppen der 7-Acylamino-cephem-4-carbonsäureester kann die Doppelbindung im Cephem-Ring leicht wandern. Bisher in der Industrie verwendete Ester sind Trialkylsilylester, der 2,2,2-Trichloräthylester und der p-Nitrobenzylester.

60981170988

Aufgabe bei vorliegender Erfindung war es, neue Ester von in 3-Stellung substituierten T-Acylamino-jS-cephem^-carbonsäuren herzustellen, bei denen die Estergruppe in einfacher Weise unter schwach alkalischen oder sauren Bedingungen abgespalten werden kann, ohne daß die Doppelbindung im Cephem-Ring wandelst. Des weiteren sollten neue industriell wertvolle Ester von in ^-Stellung substituierten 7-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäuren hergestellt werden, die Zwischenprodukte für zahlreiche bedeutende Cephalosporine darstellen. Die Erfindung löst diese Aufgaben.

Gegenstand der Erfindung sind in 3-Stellung substituierte 7~ amino-O-cephem-4-carbonsäure-ester und deren 1-Qxide der allge meinen Formel I

(D

in der A ein Acylaminorest ist, Y für -S- oder =S—5>0 steht, X ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoyloxyrest bedeutet, R ein niederer Alkoxy-, niederer Alkyl-, Aralkyl- oder

ρ
Arylrest ist und R ein Viasserstoff atom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy carbonyl-, niederen Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl- oder Arylcarbonylrest oder die Gruppe

-CON_x ^ darstellt, in der Br und R gleich oder verschieden

sind und Wasserstoffatome, Aryl- oder niedere Alkylreste bedeuten, die zusammen mit dem Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen hetero-

609811/0988

cyclischen Ring bilden können.

In der vorgenannten allgemeinen Formel I sind bevorzugte Beispiele für den Rest A die Phenylacetamido-, Phenoxyacetamide-, Formylamino-, Phthalimide-, 2,2-Dimethyl-3-nitroso-4-phenyl-5-oxo-imidazolin-1-yl- oder die 2-Methyl-j5-nitroso-4-phenyl-5-oxoimidazolin-1-yl-Gruppe. Noch mehr bevorzugt sind die Phenylacetamido- und die Phenoxyacetamidogruppe.

Am meisten bevorzugt steht für den Rest X ein Viasserstoff atom.

Zweckmäßige Beispiele der Gruppe -CH_{v o} sind die

^VR^

Diacetyl-methyl-, Acety1-benzy!methyl-, Dibenzoylmethyl-, Acetylmethoxycarbonylmethyl-, Aeetyl-äthoxycarbonylmethyl-, Benzoyläthoxycarbonylmethyl-, Di- (methoxycarbonyl) -methyl-, Di'- (äthoxycarbonyl)-methyl-, Acety1-N,N-dimethylaminocarbonylmethy1-, Aeetyl-morpholino-4-yl-earbonylmethyl- oder die Acetyl-aminocarbonylmethyl-Gruppe. Bevorzugte Beispiele sind die Acetyl-methoxycarbony!methyl-(d.h. die l-Methoxycarbonyl-2-oxopropan-l-yl)-Gruppe oder die Diacetylmethyl-(d.h. die 2,4-Dioxopentan-3-yl)-Gruppe.

Besondere Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind der 2*,4'-Dioxopentan-3'-yl-ester, der l'-Methoxycarbonyl-2^loxopropan-l'-yl-ester, der Acetyl-benzoylmethyl-ester, der I^t-Äthoxycarbonyl-2^t-oxopropan-l^t-yl-ester, der Benzoyl-äthoxycarbonylmethyl-ester, der Acetyl-NjN-dimethylaminocarbonylmethylester und der Acetyl-morpholino^'-yl-carbonylmethyl-ester der T-Phenylacetamido^-methyl-^-cephem-^-carbonsäure und deren

609811/0 988

I nachgereichtJ

1-Oxide sowie die entsprechenden 7-Phenoxyacetamido-Verbindungen.

Eine interessante Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: der l'-MethoxycarbonyL-a'-oxopropan-l'-yl-ester, der l'-Äthoxycarbonyl-S'-oxopropan-l'-yl-ester und der 2',4'-Dioxopentan-3'-yl-ester der 7-Phenyl- oder der 7-Phenoxy-acetamido-5-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und deren 1-Oxide.

Weiterhin bilden den Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der in ^-Stellung substituierten 7-Acylamino->cephem-4-carbonsäure-ester und deren 1-Oxide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Penlcillin-ester-1-oxid der allgemeinen Formel II

J N

-CH

COR

in der A, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators erhitzt und gegebenenfalls den erhaltenen 7-Acylamino-^methyl-j^cephem-4-carbonsäure-ester mittels eines Oxydationsmittels oxidiert.

Die vorgenannten Penicillin-ester-1-oxide können durch Umsetzen eines entsprechenden Penicillins, wie Penicillin G-oder V, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

Halogen-CH_{v 2} 60981 1/0988

in der "Halogen" ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom,

1 2

ist und R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschließendem Oxydieren der erhaltenen Ester mit einem Oxydationsmittels, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid, hergestellt werden.

Als Katalysatoren, die erfindungsgemäß, verwendet werden können, werden genannt Pyridin-dichlormethylphosphonat, Picolin-trichlormethylphosphonat, Pyridin-phosphat, Pyridin-2,2,2~trichloräthylphosphat, Piperidin-hydrobromid mit einer kleinen Menge einer Säure, Toluolsulfonsäure und Pyridin, Pyridin-hydrobromid und

1,3-Propan-Pyridin,/sulton und Pyridin, Phenylphosphorsäure und Pyridin, Phosphoroxybromid und Pyridin oder Phosphortribromid und Pyridin.

Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Dioxan, Toluol, Tr ichloräthan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid.

Wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen will, in der X ein niederer Alkanoyloxyrest ist, kann man die Verbindungen durch Bromieren der Methylgruppe der Verbindung, der allge- ■ meinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom ist und Y die Gruppe =S-^0 bedeutet, mit N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid und anschließendem Umsetzen der erhaltenen 3-BrommethyI-Verbindung mit einem Salz einer niederen Alkansäure herstellen.

Die Estergruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach vorliegender Erfindung können glatt und in einfacher Weise durch Hydrolysieren beispielsweise mit einer Base, mit salpetriger Säure

609811/0988

- β - 2538337

oder deren Salz oder Ester oder mit Nitrosylhalogenid abgespalten werden.

Beispiell

Ein Gemisch von 4,5 g 2^f ^'-Dioxopentan-^'-yl-ester des 6-Phenylacetamido-penam-jj-cärbonsäure-l-oxids vom Fp. 55-60°C und 84 mg des Pyridinsalzes der 2,2,2-Trichloräthy!phosphorsäure in J50 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren auf 98 bis 100°C erhitzt. Nach Beendigung- der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, und die Lösung wird ,auf einen pH von 7*5 eingestellt. Die organische Schicht wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographieren an Silikagel (Benzol: Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 5,5 g (= 82 % der Theorie) 2' ,4'-Dioxopentan-5^f-yl-ester der Y-Pnenylacetamido-^-methyl-jJ-cephem-4-carbonsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat und Äthyläther unter Zersetzung bei I86 bis l88°C schmilzt.

IR-Spektrum: I765 cm (ß-Lactam); UV-Spektrum: A„,_QV 260 nm.

max

Analyse für ^c ₂i^H ₂2^N2°6^S: CHN

ber.: 58,39 % 5Λ5 % 6,20 %

gef.: 58,21 % 5,19 % 6,17 %

60981 1/0988

Die erhaltene Verbindung wird mittels 40prozentiger Peressigsäure in Methylenchlorid oxydiert. Der Reaktionsablauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mittels Ammoniak auf einen pH ¹J,3 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol und Petroläther behandelt. Man erhält in 95prozentiger Ausbeute 2¹,4'-Dioxopentan-3'-yl-ester des 7-Phenylacetamido-3-methyl-3>-cephem-4-carbonsäure-l-oxids vom Fp. 115-l43°C (Zersetzung) .

IR-Spektrum: 1775 cm" ; UV-Spektrum: λ „_av 254 nm.

max

Beispiel 2

Ein Gemisch von 4,15 g l'-Methoxycarbonyl-2^!-oxopropan-l^t-ylester des ö-Phenylacetamido-penam-J-carbonsäure-l-oxids, 73 mg Pyridinsalz der Diehlormethylphosphonsäure in JO ml wasserfreiem Dioxan werden unter Rühren auf 98 bis 101⁰C erhitzt. Nach 4 bis 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid und Wasser versetzt. Die Lösung wird auf einen pH 7*0 bis 7*5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die MethylencHoridschicht wird in zwei Anteile aufgeteilt.

609811/0988

Anteil I

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Äthylacetat und η-Hexan verrieben. Man erhält 1,81 g (= 8l % der Theorie) l'-Methoxycarbonyl-2'-oxopropan-l'-yl-ester der ^-Phenylacetamido-^-methyl-^-cephem^- carbonsäure als feste Substanz vom Pp. 110-120⁰C.

Das Produkt wird durch Chromatographieren (Benzol : Äthylacetat im Verhältnis 4 : 1) an Silikagel gereinigt.

Fp. ll'9-122°Cj IR-Spektrum: 1765 cm"¹; UV-Spektrum: A„_ov 259 nm,

max

C H N

56,46 % 4,96 % 6,2f 56,57 % 4,97 % 6,25

Analyse	für C₂₁	H₂₂N₂O₇S:
		ber.:
		gef.:
Anteil	II

Zu der gekühlten Methylenchloridlösung werden unter Kühlen und Rühren mehrere Tropfen einer wässrigen Lösung von Natriumwolframat; oder Vanadiumpentoxid zugegeben. Dann werden 0,76 g 40prozentige Peressigsäure allmählich in das Gemisch getropft. Weitere Peressigsäure Wird dem Gemisch dann zugesetzt, wenn es aufgrund der Dünns chichfcchr.omat ogr aphie für notwendig erachtet wird» Nach Beendigung der.Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser yerdünnt und mit Ammoniak auf pH 7*5 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen-S-chichtetn werden vereinigt, mit wässriger Natrium chloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol und η-Hexan behan

60 9811/098 8

253838") j NAOHQEREICHT

delt. Man erhält in einer Ausbeute von 1,97 S (= 85 # der Theorie) den l^t-Methoxycarbonyl-2'-oxopropan-l'-yl-ester des 7-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxids vom Fp. 144-147°C.

Das Produkt wird durch Chromatographieren (Äthylacetat) an SiIikagel gereinigt. Fp. l69-170°C (Zersetzung); IR-Spektrum: IR-Spektrum: 1775 cm

-1

UV-Spektrum:

Beispiel 3

Nach den Angaben des Beispiels 2 werden die des o-Phenylacetamido-penam^-carbonsaure-l-

nachstehenden Ester oxids hergestellt:

'6ⁿ5

.CONH

	,,COR¹ -^cv	COO-CH' \	COR R²	123-126*	IR- Spektrum (cm-1)
Nr.	-CH(COCH₅)COC₆H₅	Y	Aus beute, °/	100-103**	1770
3-a	-CH(COCH₅)COOC₂H₅	S	82	4o-6o (Zers.)	1765
3-b	-CH(COC₆H₅)COOC₂H₅	S	78	206-207 (Zers.)	1765
3-c	-CH(C0CH₅)C0N(CH₅)₂	S	74	218-220	1765
3-d	-CH(COCH₅)CON. p	S	73	179 (Zers.)	1765
3-e	-CH(COCH₅)COC₆H₅	S	67	fest	1775
3-f	-CH(COCH₅)COOC₂H₅		85	I6O-I83 (Zers.)	1775
3-6	-CH(COC₆H₅)COOC₂H₅	*s-o**	84		1775
3-h	S->0	84

6098 11/0988

NACHaEREfCHT

Analyse für ^C ₂6^H24^N2°6^S:

ber.: gef.:

Analyse für

ber. gef.

2538337

. C	H	N
63,40 %	4,91 %	5,69
63,54 %	4,94 %	5,65
C	H	N
57,39 %	5,25 %	6,O8
57,09 %	5,27 %	5,95

Beispiel 4

Entsprechend den Angaben des Beispiels 2 werden die nachstehenden Ester des o-Phenoxyacetamido-penam^-carbonsäure-l-oxids hergestellt:

C^H-OCH₀CONH 6 5

COR

COO-CH"

C0R^J

Nr. -CH

4-a 4-b 4-c 4-d 4-e

4-f

CH(COCH^)₂ CH(COCH,)COC₆

-CH(COCH^)COOC₂H₅ -CH(COCE₅)CON(CH^)₂

-CH(COCH )C0N Ο

	Aus beute, %	Pp.,	IR- . Spektrum (cm"¹)
S	78	Sirup	1770
S	77	fest	1770
S	81	fest	1770
S	78-	Sirup	1770
S	71	fest	1770
S	65	I79-I8O	I77O

Jedes der 1-OxJde der vorgenannten Verbindungen ist ein amorpher Feststoff, der schwierig zu kristallisieren ist.

60981 1/0988

Beispiel

Nach den Angaben des Beispiels 2 wird der l'-Methoxycarbonyl-2'-oxopropan-1'-yl-ester des o-Phenylacetamido-penam-^-carbonsäure-1-oxids mit einem der nachstehend aufgeführten Katalysatoren anstelle des Pyridinsalzes der Dichlormethylphosphonsäure in Beispiel 2 behandelt.

Man erhält die folgenden Ergebnisse:

Katalysator (angewendete Mole auf Nr. 1 Mol Ester)

5-a Pyridin-2,2,2-trichloräthylphosphat (0,05 - 0,05)

5-b Picolin-trichlormethylphosphonat (0,03)

5-c Piperidin-hydrobromid (0,05 - 0,1) und Pyridin (0,1)

5-d Piperidin-hydrobromid (0,05 - 0,1) und Essigsäure (0,005) oder Phosphorsäure (0,003)

5-e p-Toluolsulfonsäure (0,03) und Pyridin (0,05)

1,3-Propan-5-f sulton (0,03) und Pyridin (0,05)

5-6 Pyridin-phenylphosphat (0,05)

5-h kein Katalysator (10 Min. bei 150-l60°C in Dimethylsulfoxid)

5-i POBr₃ (0,01) und Pyridin (0,08) 67 91

I: I¹-Methoxycarbonyl-a'-oxopropan-l¹-yl-ester der 7-Phenyl-

acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
II: 1-Oxid der unter I genannten Verbindung,

Ausbeuten (#) I II	87
82	78
72	85
71	83
76

38	65
53	68
38	57

60981 1/0988

- 12 Vergleichsbeispiel 1

(Herstellung der Ausgangsverbindung)

Zu einer Suspension von 11,6 g (30 mMol) des Kaliumsalzes von Penicillin V in 12 ml Dimethylformamid und 12 ml Aceton werden 5,00 g (33 mMol) Methyl-oC-chloracetoacetat gegeben- Das Gemisch wird 2 Tage bei etwa 50⁰C gerührt und dann zum Entfernen des Acetons unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, zuerst mit kalter 4prozentlger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und schließlich mit gesättigter wässriger NatriumChloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,8 g (= 92 % der Theorie) eines grünen öligen Rückstands.

Die erhaltenen 12,8 g (27,7 mMol) des l^t-Methoxycarbonyl-2^l-oxopropan-l'-yl-esters des Penicillins V werden in 30 ml auf dem Eisbad gekühltem Dichlormethan eingerührt. Dann werden zu dem gerührten Gemisch 6,9 ml (4l,6 mMol) 40prozentige Peressigsäure zugetropft. Mach 30 Minuten wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und mit kalter, 4prozentiger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wird 2 mal mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen. Die ge-· trocknete organische Schicht wird eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Isopropylather verrieben. Man erhält 10,4 g (= 78 # der Theorie) l^l-Methoxycarbönyl-2^t-oxopropan-l^l~yl-ester des Penicillin-y-1-oxids als blaßgelbes Pulver vom Pp. 64-66°C.

60 9811/0988

Vergleichsbeispiel 2

(Herstellung der Ausgangsverbindung)

Das Kaliumsalz des Penicillins G wird in gleicher Weise wie im Vergleichsbeispiel· 1 behandelt. Das erhaltene öl wird mit einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther verrieben.. Man erhält ein Pulver, das aus. Äthanol/Äthyläther umkristallisiert wird. Man erhält 5,2 g (= 85 % der Theorie) 1^!-Methoxycarbonyl-2^!-oxopropan-l'-ylester des Penicillin-G-1-oxids vom Fp.

Vergleichsbeispiel J>

(Hydrolyse der Estergruppe)

Zu einer Suspension von 4,3 g 2^T,4'-Dioxopentan-3'-yl-ester der 7-Piienylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Aceton werden unter Rühren und Kühlen 10 ml einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt an 1 g Natriumnitrit gegeben.. Um die Umsetzung zu vervollständigen,. werden anteilsweise 1 g Natriumnitrit und 1 ml Essigsäure dem Reaktionsgemisch zugegeben., das dann eine kurze Zeit auf 50 bis 55⁰C erwärmt wird. Nach der Peststellung der vollständigen Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie wird das auf pH 7*5 eingestellte Gemisch unter vermindertem Druck zum Entfernen des Acetons eingeengt. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen, auf pH 1,5 eingestellt und dann gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer geringen Menge einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmit-

609811/0988

tels unter vermindertem Druck eingedampft.

Man erhält in einer Gesamtausbeute von 3,1 g- ( = 95 % der Theorie) Y-Phenylacetamido-^-methyl-^-cephem-^-carbonsäure vom Fp. l80 l84°C (Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und η-Hexan schmilzt die Verbindung bei 191 bis 192°C (Zersetzung).
IR-Spektrum: I77O cm"¹; UV-Spektrum: A_max 260 nm.

609811/098 8

Claims

(l/. In 3-Stellung substituierte Y-Aeylamino-J-cephem-^-carbonsäure-ester und deren 1-Oxide der allgemeinen Formel I

(D

in der A ein Acylaminorest ist, Y für -S- oder =S-»0 steht, X ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoyloxyrest bedeutet, R ein niederer Alkoxy-, niederer Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest

ist und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkylearbonyl-, Aralkylcarbonyl- oder Arylcarbonylrest oder die Gruppe

-CON 2, darstellt, in der Br und R gleich oder verschieden

^v R

sind und Wasserstoffatome, Aryl- oder niedere Alkylreste bedeuten, die zusammen mit dem Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Phenylacetamido-Gruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Phenoxyacetamido-Gruppe ist.

609811/0988

- 16 -
4. l'-Methoxycarbonyl-2'-oxopropan-l'-yl-ester der 7-Phenylacetamido-3-ßiethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren 1-Oxid.
5. l^!-Methoxycarbonyl-2^f-oxopropan-l'-yl-ester der 7-Phenoxyacetamido-3-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren 1-Oxid»
6. l'-Äthoxycarbonyl-2'-oxopropan-l^!-yl-ester der 7-Phenylacetamido-3-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren 1-Oxid*
7. l'-Äthoxycarbonyl-2'-oxopropan-l^I-yl-ester der 7-Phenoxy-

acetamido-3-tnethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren 1-Oxid,
8. 2^f,4^f-Dioxopropan-3'-yl-ester der 7-Phenylacetamido-3~ methyl-3-^Gephem-4-carbonsäure oder deren 1-Oxid,
9. 2',4'-Dioxopropan-3^f-yl-ester der 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder, deren 1-Oxid*
10. Verfahren zur Herstellung der in 3-Steilung substituierten 7-A.cylamino-3-cephem-4-carbonsäure-ester und deren 1-Oxide nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin-ester-1-oxid der allgemeinen Formel II

I Γ'"³ CORl (II)

^N ~~

609811/0988

1 2

in der A, R und R die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators erhitzt und gegebenenfalls den erhaltenen 7-Aeylamino->-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-ester mittels-eines Oxydationsmittels oxydiert.

60981 1/0988

Λ * A Λ Λ *k.