AT323323B

AT323323B - Verfahren zur herstellung neuer 6-aminopenicillansulfoxydsilylester

Info

Publication number: AT323323B
Application number: AT552072A
Authority: AT
Original assignee: Koninklijke Gist Spiritus
Priority date: 1970-07-23
Filing date: 1971-02-17
Publication date: 1975-07-10

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aminopenicillansulfoxyd-silylester der allgemeinen Formel
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in der R eine Gruppe darstellt, die mit dem Stickstoffatom durch ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom verbunden ist, wie eineAlkanoylgruppemit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-niederalkanoyl-, Phenoxy-nie-
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Phenyl-niederalkyloxycarbonyl-, Niederalkanoylaminocarbonyl-, eine gegebenenfalls durch einPhenyl-niederalkoxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Methylthiogruppen substituiert sein können, R Wasserstoff, eineNiederalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, oder eine Phenyl- -niederalkylgruppe, wie eine Benzylgruppe, bedeutet, wobei diese Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls Substituenten aufweisen, wie Halogenatome und,

im Falle von Arylgruppen, niedere Alkyl- nieder Alkoxy oder Di-niederalkylaminogruppen, oder Rl und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen oder für eine der folgenden Gruppen stehen : eine Benzyloxycarbamoyl-,
Phenylacetamido-, a-Aminophenylacetamido -,
Phenoxyacetamido-,
3-Acetyl-ureido-, (3,5-Dichlor-salicyl)-amino-, 2-Phenoxy-propionamido-,
2-Phenoxybutyramido-,
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- Methyl-3 - phenyl-4 - isoxazol- carboxamido-,2, 6-Dimethoxybenzamido-, 2 - Äthoxy -1- naphthamido-,
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(o-Aminobenzamido)-phenylacetamido-N-methyl-,N-Benzylformamido-, N -Methyl-2-phenoxyacetamido-, N -Methyl-2-phenylacetamido-, N -Äthyl-2-phenyl-acetamido-,

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- Isobutyl-2 - phenoxyacetamido -,2 -Thienylacetamido-, 3 -Thienylacetamido-, 2-Furylacetamido-, 4-Chlorphenyl-acetamido-, 3-Bromphenylacetamido-, 3-Nitrophenylacetamido-, 4 -Nitrophenylacetamido-.

3-Trifluormethyl-phenylacetamido-, 4 - Cyanophenylacetamido-,

4 - Methylthio - phenylacetamido-.

3-Chlorphenylthioacetamido-, 2 -Benzofuranylacetamido-, Benzolsulfonamido-, p-Brombenzolsulfonamido-oder 1-Piperidino-sulfonamidogruppe, und Y1'Y Y und Yg jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wobei die erwähnten Alkyl- und Phenylgruppen gegebenenfalls Substituenten aufweisen, wie Halogenatome und, im
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oderDas Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass ein 6-Aminopenicillansulfoxyd der allgemeinen Formel
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in der Rl und R2 die oben angeführte Bedeutung haben und Rg ein Wasserstoffatom oder ein geeignetes Kation, z.

B. Natrium, Kalium oder Kalzium, darstellt, mit einer Siliziumhalogenverbindung der allgemeinen Formel
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in der Y, Y und Yg wie oben definiert sind, aber keiner dieser Reste eine 6-substituierte Aminopenicillanylsulfoxydcarbonyloxygruppe ist, und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von mindestens einer stickstoffhaltigen organischen Base, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere bei Raumtemperatur, umgesetzt wird.

Als Beispiel für einen heterocyclischen Rest, den Rl und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden können, kann eine Phthalimidgruppe genannt werden.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedere" im Zusammenhang mit Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen ist dahingehend zu verstehen, dass die in Frage stehende Gruppe höchstens 6, vorzugsweise nicht mehr als 4, Kohlenstoffatome enthält.

Die stickstoffhaltigeBase, die notwendigerweise vorhanden ist, wenn das Penicillansulfoxydderivat der Formel (II) umgesetzt wird, ist insbesondere ein sekundäres oder tertiäres aliphatisches, cycloaliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Amin, das vorzugsweise einen pKa-Wert von 4 bis 10 in Wasser aufweist. Als geeignete Basen kommen Hexamethylentetramin, Anilinderivate wie N -Methylanilin oder Dimethylanilin, Pyridin und z. B. durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen oder Mono-oder Di-niederalkylaminogruppen substituiertes Pyridin. wie die Picoiine, 2-Äthylpyridin, 2-Propylpyridin, 2, 3-Dimethylpyridin, 2, 5-Dimethylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin,Kollidine und 2-Dimethylaminopyridin, oder Chinolin, z. B. 3-Methylisochinolin, in Betracht.

Bevorzugte Basen sind &alpha;-Picolin,2,5-Dimethylpyridin,2-Dimethylaminopyridin und 3-Methylisochinolin,
Beispiele für geeignete Siliziumhalogenverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Triäthylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Trimethylbromsilan, Tri-n-propylchlor-
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lan. Von den Siliziumverbindungen, die in grossem Umfang in der chemischen Technik verwendet werden, werden Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan bevorzugt.

Das Verfahren gemäss der Erfindung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium
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kann auf die Weise durchgeführt werden, dass die stickstoffhaltige organische Base, z. B. Pyridin, selbst als Reaktionsmedium verwendet wird. Gute Kombinationen von organischen Basen und Lösungsmitteln sind M-Picolin oder 2, 5-Dimethylpyridin mit Benzy1cyanid oder einem der oben erwähnten Halogenalkane, wie 1, 2-Dichlor- äthan, 1-Brom-l- clùoräthan oder Chloroform.

Vorzugsweise wird ein grosser molarer Überschuss der stickstoffhaltigen organischen Base verwendet ; beispeilsweise werden 10 bis 70 Mol Base für jedes Mol Penicillansulfoxyd eingesetzt.

Die Menge der Siliziumverbindung in der Reaktionsmischung kann ein halbes Mol pro Mol Sulfoxyd bis zu einem beträchtlichen molaren Überschuss betragen. Vorzugsweise wird ein molarer Überschuss der Siliziumverbindung eingesetzt und dieser Überschuss kann 3 bis 15 Mol pro Mol Sulfoxyd ausmachen, wobei die Menge, welche die besten Ergebnisse zeitigt, in Abhängigkeit von der Siliziumverbindung und dem allenfalls eingesetzten Lösungsmittel schwankt.

Neue Silylester, die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhalten werden können, sind z. B. der Trimethylsilylester vonBenzylpenicilIinsulfoxyd, d. h. 6-Phenyl-acetamidopenicillansäuresulfoxyd, der Dimethyl- chlorsilylestervonBenzylpenicillinsulfoxyd, der Di (benzylpenicillinsulfoxyd) dimethylsilylester, der Trimethylsilylester von Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd, der Dimethylchlorsilylester von Phenoxymethylpenicillinsulfoxyd und der Di (phenoxymethylpenicillinsulfoxyd) dimethylsilylester.

Die 6-Aminopenicillansulfoxydderivate der allgemeinen Formel (II), die beim Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Behandlung der entsprechenden 6-Aminopenicillanderivate mit einem Oxydationsmittel nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Für diesen Zweck wird das 6-Aminopenicillanderivat mit einem Stoff, der aktiven Sauerstoff liefert, wie Natriumperjodat, einer Per- säure, Wasserstoffperoxyd oder Jodosobenzol, in einer Menge, die zur Oxydation des Thiazolidin-Schwefelatoms zu einer SO-Gruppe ausreicht, behandelt. Die Ausgangsverbindung kann in Form der freien Säure, eines Salzes, Esters oder Amids der freien Säure, zweckmässig gelöst in einem Lösungsmittel, das bei den angewandten Reaktionsbedingungen inert ist, verwendet werden.

Das erhaltene Sulfoxyd kann aus der Reaktionsmischung leicht mit Hilfe an sich bekannter Massnahmen entfernt werden.

Wenn das 6-Aminopenicillanderivat eine Gruppe enthält, die von dem Oxydationsmittel gleichfalls angegriffen werden würde, ist es möglich, das gewünschte Sulfoxyd dadurch zu erhalten, dass von einem 6-Aminopenicillanderivat ausgegangen wird, das ohne Angriff auf eine allenfalls vorhandene andere Gruppe sulfoxydiert werden kann, und dann nach der Sulfoxydierung des Thiazolidinringes die nicht angegriffene Gruppe durch die gewünschte, aber empfindlichere Gruppe, ersetzt wird.

Beispielsweise kann ein 6-N-Acylamidopenicillansulfoxydderivat, das direkt durch Sulfoxydierung erhalten wurde, auf die Weise in ein anderes 6-N -Acylsulfoxyd- derivat mit einer empfindlicheren Acylgruppe übergeführt werden, dass zuerst durch Desacylieren auf an sich bekannte Weise ein 6-Aminopenicillansäuresulfoxyd oder ein Salz, Ester oder Amid davon hergestellt und dann die freie 6-Aminogruppe mit der geeigneten Acylgruppe mit Hilfe an sich bekannter Methoden rückacyliert
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Oxydation zu dem Sulfoxydderivat und Entfernung der schützenden Gruppe erhalten werden.

Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, von einem Aminopenicillansulfoxydderivat auszugehen, das aus einem Penicillin erhalten wurde, das leicht durch Fermentation gewonnen werden kann, wie Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpenicillin.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1: Herstellung des Trimethylsilylesters von 6 -Phenylacetamido-penicillansäuresulfoxyd.

Einer Suspension von 2, 5 g (7, 15 mMol) Benzylpenicillinsulfoxyd in 30 ml trockenem Tetrachlormethan wurde rasch eine Lösung von 1 ml (7,2 Mol) Triäthylamin in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Nach 15 min langem Rühren wurde bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 1 ml (7, 9 mMol) Trimethylchlor- silan in 10 ml Tetrachlormethan zugefügt. Nachdem weitere 90 min bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt unf filtriert. Der Niederschlag, der Triäthylamin-Hydrochlorid enthielt, wurde dreimal mit trockenem Tetrachlormethan gewaschen. Mit den vereinigen, durch Filtrieren erhaltenen Tetrachlormethanlösungen wurde ein PMR-Spektrum gemacht.

Die Analyse dieses Spektrums war wie folgt
PMR (in Tetrachlormethan, Werte in ppm) :
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EMI4.1

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0, 32 (s. 9) ; 1. 13 (s. 3) ; 1, 637, 39 (s. 5).

Als innerer Standard wurde das Natriumsalz von 2, 2-Dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonat verwendet.

Verfahren B : Herstellung von 6- (&alpha;-Aminophenylacetamido)-penicillansäuresulfoxyd.
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56g (0, 16Mol)Dimethylanilin und 16 ml (0, 13 Mol) Dimethyldichlorislan wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf -500C abgekühlt und mit 36 g (0, 17 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Die Mischung wurde 2, 5 h bei einer Temperatur von -300C gerührt, dann wurde die Temperatur auf -700C ernied- rigt und es erfolgte ein Zusatz von 250 ml (2, 8 Mol) 2 -Butanol ; anschliessend wurde die Mischung 75 min bei - 400C gerührt. Dieser Lösung wurden 86 g (0, 45 Mol) p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 170 ml Methanol zugesetzt.

Die Temperatur wurde 15 min auf 0 C gehalten, und dadurch erfolgte eine Kristallisation von 6-Ami- nopenicillansäuresulfoxyd-p-Toluosulfonat. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton und Di- äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute betrug 43 g.

Die Analyse des PMR-Spektrums war wie folgt :
PMR (in CDCIg/Dimethylsulfoxyd-dg) : ö : 1, 27 (s, 3) ; 1,67 (s,3); 2,37 (s. 3); 4,55 (s, 1); 5,23 (dij = 5 Hz, l) ;
5, 35 (d, J = 5 Hz, 1) ; 7, 1 bis 7, 9 (m, 8).

Als innerer Standard wurde Tetramethylsilan verwendet. b) Herstellung von 6-Aminopenicillansäuresulfoxyd.

Eine Mischung von 1, 0g (0, 0025 Mol) 6-Aminopenicillansäuresulfoxyd-p-Toluolsulfonat, 0,34ml (0, 0025 Mol) Triäthylamin und 3 ml einer 85%igen Lösung von Isopropanol wurde 30 min bei 200C gerührt.

Dasausgefallene 6-Aminopenicillansäuresulfoxyd wurde abfiltriert. Die Ausbeute an dem Produkt betrug 552 mg (96go). Zersetzungstemperatur 185 bis 187 C.

Die Analyse des PMR-Spektrums war wie folgt :
PMR (als Natriumsalz in D 0) :
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Als innerer Standard wurde das Natriumsalz von 2, 2-Dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonat verwendet. c) Herstellung von 6-(&alpha;-Aminophenylacetamido)penicillansäuresulfoxyd.

5, 3 ml (0, 044 Mol) Dimethyldichlorsilan wurden einer Mischung von 5 g (0, 021 Mol) 6-Aminopenicillan-
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gestellt. Nach Einengen wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Der erhaltene feste Stoff wurde in 90%obigem wässerigem Isopropanol suspendiert und der Suspension bis zum Vorliegen eines pH-Wertes von 5, 8 Triäthylamin zugesetzt. Das feste Material wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gerührt. Ausbeute 1, 1 g an kristallinem 6-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-penicillansäuresulfoxyd (bestätigt durch NMR-Spektrum).

Verfahren C : Herstellung von 6-(&alpha;-Benzyloxycarbamoylphenylacetamido)-penicillansäuresulfoxyd.

483 ml (1 mMol) Benzyloxycarbonylampicillin (d. i. of-Benzyloxycarbamoyl-benzylpenicillin), denen Herstellung in J. Chem. Soc. Bd. II [1962], S. 1440, beschrieben ist, wurden in 5 ml einer 3%igen Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser gelöst. Dann wurde eine Lösung von 0, 34g (l, 5mMol) Perjodsäure in 2, 3 ml Wasser, deren pH-Wert mit Hilfe einer 4n-Natriumhydroxydlösung auf 5, 5 gebracht worden war, zugesetzt. NachRühren
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4n-Chlorwasserstoffsäure auf 2, 0 eingestellt. Hierauf wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit 10 ml Äthylacetat ausgeschüttelt.

Die vereinigten Äthylacetatauszüge wurden dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und über Drierite getrocknet. Nach Filtrieren wurde die Äthylacetatlösung auf ein Volumen von etwa 1 oder 2 ml eingeengt und so lange mit Diäthyläther versetzt, bis kein kristalliner Feststoff mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die Ausbeute an Benzyloxycarbonylampicillinsulfoxyd betrug 400 mg. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aminopenicillansulfoxyd-silylester der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R eine Gruppe darstellt, die mit dem Stickstoffatom durch ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom verbunden ist, wie eine Alkanoylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-niederalkanoyl-, Phenoxy-niederalkanoyl-, Phenyl-niederalkyloxycarbonyl-, Niederalkanoylaminocarbonyl-, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Salicylgruppe, eine Phenoxyphenyl-niederalkanoyl-, Isoxazolylcarbonyl-, Benzoyl-.

Naphthoyl-, Formyl-, Oxazolidinyl-, Phenyl- < x-amino-niederalkanoyl-, Thienyl-oder Furyl-nie- EMI6.2 pe, oder eine Phenyl-niederalkylgruppe, wie eine Benzylgruppe, bedeutet, wobei diese Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls Substituenten aufweisen, wie Halogenatome und, im Falle von Arylgruppen, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Di-niederalkylaminogruppen, oder Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen oder für eine der folgenden Gruppen stehen : eine Benzyloxycarbamoyl-, Phenylacetamido-, < x-A minophenylacetamido-, Phenoxyacetamido-, 3 -A cetyl-ureido -.

(3, 5-Dichlorsalicyl) amino-, 2-Phenoxy-propionamido-, 2-Phenoxybutyramido-, 2-Phenoxyphenylacetamido-, EMI6.3 (o-chlorphenyl)-4-isoxazol-carboxamido-,2, 6-Dimethoxybenzamido-, 2-Äthoxy-1-naphthamido-, 2- (o-Aminobenzamido)-phenylacetamido-N-methyl-, 2 (2-Amino-5-nitrobenzamido)-phenylacetamido-N-methyl-, N-Benzylformamido-, N-Methyl-2-phenoxyacetamido-, N-Methyl-2-phenylacetamido-, N-Äthyl-2-phenylacetamido-, N-Isobutyl-2-phenoxyacetamido-, EMI6.4 5-dio2-Thienylacetamido-, 3-Thienylacetamido-, 2-Furylacetamido-, 4-Chlorphenyl-acetamido-, 3-Bromphenylacetamido-, 3-Nitrophenylacetamido-, <Desc/Clms Page number 7> 4-Nitrophenylacetamido-, 3-Trifluormethyl-phenyl-acetamido-, 4-Cyanophenylacetamido-, 4 - Methylthio - phenylacetamido -, 3-Chlorphenylthioacetamido-,

2-Benzofuranylacetamido-, Benzolsulfonamido-, EMI7.1 und Yl, Y, und Y3 jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-oder Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen In der Alkylgruppe, wobei die erwähnten Alkyl- und Phenylgruppen gegebenenfalls Substituenten aufweisen, wie Halogenatome und, im Falle einer Phenylgruppe, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 oderz. B.

Natrium, Kalium oder Kalzium, darstellt, mit einer Siliziumhalogenverbindung der allgemeinen Formel EMI7.5 in der Y, T und Y3 wie oben definiert sind, aber keiner dieser Reste eine 6-substituierte Aminopenicillanyl- su1foxydcarbonyloxygruppe ist, und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von mindestens einer stickstoffhaltigen organischen Base, vorzugsweise In einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere bei Raumtemperatur, umgesetzt wird.

EMI7.6 Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial ein 6-Amino-Kohlenstoff-oder Schwefelatom mit dem Stickstoffatom verbunden ist, R2 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, oder eine Phenylniederalkylgruppe, wie eine Benzylgruppe, bedeutet oder R, und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen stehen :

eine Benzyloxycarbamoyl-, Phenylacetamido-, α-Aminophenylacetamido-, Phenoxyacetamido-, 3-Acetyl-ureido-, (3, 5 - Dichlorsalicyl) amino-, 2-Phenoxy-propionamido-, 2-Phenoxybutyramido-, 2-Phenoxyphenylacetamido-, 5-Methyl-3- (o-chlorphenyl)-4-isoxazol-carboxamido-, <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 - Methyl-3 -phenyl-4 -isoxazol-carboxamido -.2, 6-Dimethoxybenzamido-, 2 - Äthoxy -1- naphthamido-.

EMI8.2 (0 -Aminobenzamido) -phenylacetamido -N -methyl-,N-Benzylformamido-, N-Methyl-2-phenoxyacetamido-, N-Methyl-2-phenylacetamido-, N-Äthyl-2-phenylacetamido-, EMI8.3 5-dioxo-3 -oxazolidinyl-,2-Thienylacetamido-, 3-Thienylacetamido-, 2-Furylacetamido-, 4-Chlorphenylacetamido-, 3-Bromphenylacetamido-, 3-Nitrophenylacetamido-, 4-Nitrophenylacetamido-, 3 -Trifluormethyl-phenylacetamido-, 4-Cyanophenylacetamido-, 4-Methylthiophenylacetamido-, 3-Chlorphenylthioacetamido-, 2-Benzofuranylacetamido-, B enzolsulfonamido-, p - Brombenzolsulfonamido- oder 1 - Piperidino - sulfonamidogruppe, wobei die Alkyl- und Phenylgruppen von Rl und R2 gegebenenfalls verschiedene Substituenten, wie Halogenatome,

und im Falle der Phenylgruppen insbesondere Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- oder Alkoxygruppen aufweisen, und als Siliziumhalogenverbindung der allgemei- nen Formel (III) eine Verbindung verwendet wird, in der Y, Y und Y, jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wobei die erwähnten Alkyl- und Phenylgruppen gegebenenfalls Substituenten aufweisen, wie Halogenatome und, im Falle einer Phenylgruppe, Alkyl-,Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl- oder Alkoxyrest, darstellen, wobei nicht mehr als zwei EMI8.4 wendet wird.

4. VerfahrennachAnspruch2,dadurchgekennzeichnet,dassalsstickstoffhaltigeorganischeBase ein sekundäres oder tertiäres aliphatisches, cycloaliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Amin verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eineBase mit einem pKa-Wert von 4 bis 10 in Wasser eingesetzt wird. EMI8.5 VerfahrennacheinemderAnsprüchel, 3oder5, dadurch gekennzeichnet, dassdiettickstoff-Alkyl- oder Mono- oder Di-niederalkylaminogruppen substituiertes Pyridin, ein Kollidin oder Chinolin ist.

7. VerfahrennachAnspruch4,dadurchgekennzeichnet,dassalsstickstoffhaltigeBaseDimethylanilin, Pyridin oder Chinolin verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass als stickstoffhaltigebase Hexamethylentetramin, einAnilinderivat wie Dimethylanilin, Pyridin, ein durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertes Pyridin oder Chinolin verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als stickstoffhaltige Base ein Picolin, 2-Äthylpyridin, 2-Propylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin oder 2, 6-Dimethylpyridin eingesetzt wird.

10.Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als stickstoffhaltige Base ein Picolin verwendet wird. <Desc/Clms Page number 9>

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass als stickstoffhaltige Base a-Picolin, 2, 5-Dimethylpyridin, 2-Dimethylaminopyridin oder 3-Methylisochinolin verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ab stickstoffhaltige B äse < x-Pico- lin verwendet wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 6,9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der in der Reaktionsmischung vorhandenen stickstoffhaltigen Base 10 bis 70 Mol für jedes Mol Penicillansulfoxyd beträgt.

14. Verfahren nach Anspruch 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die stickstoffhaltige Base in einer solchen Menge verwendet wird, dass mindestens 10 Mol Base pro Mol des Penicillansulfoxyds vorhanden sind.

15. VerfahrennacheinemderAnsprüche8, 10undl2, dadurch gekennzeichnet, dassdiestick- stoffhaltige Base in einer solchen Menge verwendet wird, dass mindestens 10 Mol Base pro Mol des Penicillansulfoxyds vorhanden sind.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,5, 6,9, 11 und 13, d ad urch gek ennzeichnet, dass als Siliziumhalogenverbindung Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Triäthylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Trimethylbromsilan, Tri-n-propylchlorsilan, Triäthylbromsilan, Tri-n-propyl-bromsilan, Brommethyl- - dimethylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiäthylchlorsilan, Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyläthylchlorsilan, Phenyläthylmethylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Tri-o-tolylchlorsilan und Tri-p-dimethylaminophenyl-chlorsilan verwendet wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche2, 4,7 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Siliziumhalogenverbindung Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Triäthylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Trimethylbromsilan, Tri-n-propylchlorsilan, Triäthylbromsilan, Tri-n-propyl-bromsilan, Brommethyl-dimethylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiäthylchlorsilan, Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyläthylchlorsilan, Phenyläthylmethylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Tri-o-tolylchlorsilan und Tri-p-dimethylaminophenyl-chlorsilan verwendet wird.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1. 3,5, 6,9, 11, 13und16, dadurch gekennzeichnet, dass die Siliziumhalogenverbindung im Verhältnis zum Penicillansulfoxyd in einem Überschuss eingesetzt wird, wobei vorzugsweise pro Mol Penicillansulfoxyd 3 bis 15 MolSiliziumhalogenverbindung verwendet werden.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Siliziumhalogenverbindung im Verhältnis zum Penicillansulfoxyd in einem Überschuss eingesetzt wird.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3,5, 6,9, 11,13, 16 und 18, dadurch gekennzeich- net, dass als organisches Lösungsmittel Benzy1cyanid oder ein Halogenalkan, wie 1, 2-Dichloräthan, 1, 1-Di- EMI9.1 1-Brom-1-chloräthan, 1, 2, 3-Trichlorpropanganisches Lösungsmittel Benzylcyanid oder ein Halogenalkan, wie 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, 1,2,3- - Trichlorpropan oder Chloroform, verwendet wird.

22. VerfahrennachAnspruch20,dadurchgekennzeichnet,dassalsLösungsmittelBenzylcyanid, 1, 2-Dichloräthan, 1-Brom-l-chloräthan oder Chloroform und als Base in der Reaktionsmischung a-Picolin oder 2, 5-Dimethylpyridin verwendet wird.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Benzylcyanid, 1, 2-Dichloräthan oder Chloroform und als Base a-Picolin verwendet wird.