DE1670382C3 - Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

R²

n"

COOH

R²

S /

CH.,

N V-CO-NH-CH-CH C-CH₃

CO-N CH (I)

COOH

15

in der R¹ eine durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe oder die 2,6-Dichlor- oder 2,4,6-Trichlorphenylgruppe und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 6-Atninopenicillansäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder deren Salze mit einer Säure der allgemeinen Formel

R¹

oder deren für die Acylierung von Aminen geeigneten Derivaten umsetzt.

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Es ist bekannt, daß bestimmte Acylderivate der 6-Aminopenicillansäure wertvolle Antibiotika sind, deren Herstellung durch Acylierung der 6-Aminopenicillansäurc erfolgt.

Obwohl die natürlichen Penicilline (z. B. das Benzylpenicillin) gegen grampositive Bakterien erfolgreich verwendet werden können, weisen sie den wesentlichen Nachteil auf, daß sie gegen gewisse sogenannte resistente Stämme, z. B. gegen resistente Stämme von Staphylococcus aureus, praktisch wirkungslos sind.

Aus der ungarischen Patentschrift 151 436 wurden I - Phenyl - 3,5 - disubstit uierte -4 - pyrazolyl - penicilline bekannt, die auch gegen resistente Stämme von Staphylococcus aureus wirksam sind, jedoch treten ihre vorteilhaften Eigenschaften in erster Linie bei parenleraler Verabreichung hervor. Wegen ihrer verhältnismäßig schlechteren Resorption aus den Verdauungsorganen sind sie für die orale Verabreichung in der Therapie weniger geeignet.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

Phenylgruppe oder die 2,6-Dichlor- oder 2,4,6*Trichlorphenylgruppe bedeutet und R² für eine Alkylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze wertvolle Eigenschaften aufweisen und in der Therapie auch gegen resistente Stamme verwendet werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Forme! I sind besonders wertvoll, weil sie sowohl gegen Mikroorganismen, die gegen Benzylpenicillin resistent sind und Pemcillinase produzieren, als auch gegen Mikroorganismen, welche gegen Benzyl-penicilün empfindlich sind, verwendet werden können. Sie zeigen eine wesentlich höhere Aktivität gegen resistente Stämme von Staphylococcus aureus als die bekannten 4-Pyrazolyl-penicilline und zeichnen sich durch ihre ausgezeichnete Resorption aus den Verdauungsorganen aus. Die erfindungsgemäßen neuen Verbind'"jigen sind recht säurebeständig und können sowohl oral als auch parenteral verwendet werden.

Das Kaliumsalz von l-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazoIyl-penicilIin hemmt das Wachstum des Staphylococcus aureus-Stammes Nr. 80/81, der gegen Benzyl-penicillin resistent ist, bereits in Konzentrationen von 0,1 jig/ccm; demgegenüber wirkt das 1,5 - Diphenyl - 3 - methyl - 4 - pyrazolyl - penicillin gegen denselben Stamm nur in Konzentrationen von 0,6 μg/ccrn.

Im Vergleich mit den bekannten Isoxazolyl-penicillinen wurde festgestellt, daß besonders bei oraler Verabreichung eine signifikant erhöhte Wirkung erzielt werden kann, was wahrscheinlich mit der erhöhten Stabilität gegen Säuren zusammenhängt. Weitere Vorteile sind geringere Eiweißbindung und höhere Penicillinase-Stabilität.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen neuen Produkte ist gering. Für l-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-penicillin-natrium liegt die LD₅₀ (p.o.) bei Mäusen, Ratten und Hunden über 6 g/kg.

Besonders wertvolle Repräsentanten der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende Verbindungen : 1 -(p-Chlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolylpenicillin, 1 - (2,6 - Dichlorphenyl) - 4 - methyl - 5 - pyrazolyl-penicillin, l-(2,4,6-TrichIorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-penicillin und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure bzw. deren Salze mit Säuren der allgemeinen Formel _r2

-COOH

(II)

6o

worin R¹ eine durch ein Chloratom substituierte

I R¹

worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit deren für die Acylierung von Aminen befähigten Derivaten umsetzt.

Die 6-Aminopenicillansäure wird vorteilhaft in Form eines Salzes verwendet. So können Metallsalze oder mit organischen Basen, wie Triäthylamin, gebildete Salze in Betracht kommen.

Als acylierungsfähige Derivate der Säuren der allgemeinen Formel Π können die Halogenide (vorteilhaft Chloride oder Bromide), Anhydride oder gemischte Anhydride in Gegenwart von säurebindenden Mitteln verwerdet werden. Man kann auch die freien Säuren in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels oder die

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Azide oder die aktivierten Ester der Söuren (ζ. Β. p-Nitrophenylester) verwenden. Es ist vorteilhaft, mit CarbonsSure-monoestern gebildete gemischte Anhydride (z. B. Isobutylester der Kohlensäure) als Anhydride der Säuren zu verwenden. Als säurebindende Mittel kann man sowohl anorganische Basen (z. B. Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Phosphatpufier usw.) als auch organische Basen (z. B. Triäthylamin, Pyridin) ^w verwenden. Als wasserbindendes Mittel empfiehlt sich Dicyclohexylcarbodiimid.

Die Acylierungsreaküon wird zweckmäßig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (wie Chloroform oder Dichlormethan) durchgeführt. Man kann '5 aber als Reaktionsmedium auch ein mit Wasser mischbares, Wasser enthaltendes organisches Lösungsmittel (wie Aceton oder Dioxan) verwenden. Ferner kann man auch ein Gemisch von Wasser und . einem weiteren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z. B. Methylisobutylketon, Butylacelat) verwenden.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem Chloro- ²S form mit dem Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel II umgesetzt, wobei Triäthylamin oder vorteilhaft das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäüre als säurebindei'des Mittel verwendet wird. In diesem Fall kann die überschüssige 6-Aminopenicillansaure mit guten Ausbeuten zurückgc, onnen werden. Man kann aber auch so verfahren, daß man die wäßrige Lösung des 6-Aminopeniciilanvuire-natriumsalzes mit der Lösung des Säurechlorids der Säure der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon oder Aceton, umsetzt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Produkte können in Form der freien Säure oder als Salze isoliert werden. Die freien Säuren können durch Umsetzung mir. anorganischen Basen (wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd) oder organischen Basen (wie Triäthylamin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Dibcnzyläthylendiamin) in die Salze übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel ! bzw. ihre Salze können mittels bekannter Methoden in Für den medizinischen Gebrauch unmittelbar verwendbaren Präparaten verarbeitet werden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1

1,41g 6-Aminopenicillansäure werden in 16 ecm wasserfreiem Chloroform suspendiert und 0,66 g Triäthylamin unter ständigem Rühren bei 0 bis 5"C zugetropft. Danach wird eine Lösung von 0,83 g l-(Chlorphenyl) - 4 - methyl - 5 - pyrazolyl - carbonsäurechlorid (Schmp.: 112 bis 113°C) in 9 ecm wasserfreiem Chloroform innerhalb von 2 Stunden zugegeben, das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 0 bis 3" C gerührt und nach Abfiltrieren der überschüssigen 6-Aminopenicillansäure das erhaltene Gemisch zunächst mit verdünnter Phosphorsäure und dann einige Male mit eiskaltem Wasser bei 0 bis 3' C extrahiert. Die Chloroformlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert mit einer Lösung von 0,53 g Heptan-3-carbonsäure-kalium in 25 ecm Butanol versetzt und das Chloroform im Vakuum bei Raumtemperatur abgetrieben. Der Rückstand wird mit Äther vermischt, worauf das Produkt abfiltriert wird. Man erhftlt 1 - (Chlorphenyl) - 4 - methyl - 5 - pyrazolyl - penicillinkaliumsalz, Reinheitsgrad 91% (Jodoraetrische Bestimmung gemäß Ind. Eng. Chem. Anal. Ed. 18, 619 [1946J).

Beispiel 2

6,84 g 6-Aminopenicillansäure und 3,20 g Triäthylamin werden mit 4,58 g l-(2,6-DicblorphenyI)-4-methy'.-5-pyrazolyl-carbonsäurechlorid (Schmp.: 86 bis 88⁰C) in der im Beispiel 1 angegebenen Weise umgesetzt, wobei das l-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-penicillJn-kaliumsalz in Form eines weißen Pulvers gewonnen wird. Das Produkt enthält 1 Mole kül Kristallwasser. (u)_:; = + 109,9"(c = 1, in Aceton).

Das Produkt hemmt das Wachstum des gegen Benzyi-penicillin resistenten Stammes Staphylococcus aureus 80/81 in einer Konzentration von 0,1 ,ug/ml. Für die Säurebeständigkeit des Produkts ist es charakteristisch, daß sich die Wirksamkeit in wäßriger n/10 Salzsäure in 3 Stunden bei 20"C lediglich um40% vermindert.

Beispiel 3

2,16 g 6-Aminopenicillansäure werden in 20 ecm Wasser suspendiert und bei 0 bis 5"C der pH-Wert auf 7,2 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit 2,90 g l-(2,6-bichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyI-carbonsäurechlorid in 30 ecm Methyl-isobutyl-keton versetzt, nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase bei 0 bis 5° C zunächst mit verdünnter Phosphorsäure und dann einige Male mit Eiswasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und mit einer Lösung von 1,24 g Heptan-3-carbonsäure-natriumsalz in 5 ecm n-Butanol versetzt. Nach Zusatz von wasserfreiem Äther wird das ausgefallene Produkt abfiltriert. Man erhält I -(2,6-Dichiorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolylpenicülin-natriumsalz, Reinheitsgrad 94% (Jodom.).

Beispiel 4

1,62 g 6-Aminopenicillansäure werden in 8 ecm Wasser suspendiert und der pH-Wert mit einer n/l Natriumhydroxydlösung auf 7,2 bis 7,6 bei 0 bis 5 C eingestellt. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,97 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolyl-carbonsäurechlorid in 15 ecm Aceton bei 0^sC gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt bis auf 15 bis 20°C. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 3°C gerührt, sodann 20 ecm Äther zugesetzt, 5 Minuten weiter gerührt, danach die wäßrige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherlösungen bei 0⁰C zunächst mit verdünnter Schwefelsäure und dann einige Male mit Eiswasser gewaschen.

Die über Magnesiumsulfat getrocknete und filtrierte Ätherphase wird bei 0 bis' 10°C im Vakuum eingeengt. Das 1 -(2,6-Dichlorphenyl)-4-methyl-5-pyrazolylpcnicillin wird in Form eines weißen Pulvers, Rein heitsgrad 89% (Jodom.), erhalten.

0,90 g des erhaltenen Produkts werden in wasserfreiem Äther gelöst und mit 0,2 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhält 0,85 g des Cyclohexylaminsalzes, Reinheitsgrad 93% (Jodom.).

5 M ⁶

Beispiel 5

1,47 g 6-Aminopenicillansäure und 0,68 g Trtöthyl- 102° C) in wasserfreiem Chloroform umgesetzt, wobei

»min werden in der im Beispiel 1 beschriebenen 1 - (2,4,6 - Trichlorphenyl) - 4 - methyl - 5 - pyrazolyl-

Weise mit 1,10 g l-^Ao-TrichlorphenylM-methyl- 5 penicillin-kaliurosalz in Form eines weißen Pulvers

S-pyrazolyl-carbonsäurecblorid (Schmp.: 101 bis erhalten wird. Reinheitsgrad 87% (Jodom.).

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   K ö^Aminopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel

   S ^CH·'

   N V-CO- NH- CH- CH C-CH₃

   V 111

   V CO-N CH

   R' \

   COOH