AT234276B - Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung α-Azidobenzylpenicillin - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung a-Azidobenzylpenicillin 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillinderivates, das eine Azidogruppe enthält. 



   Diese Verbindung besitzt Bedeutung als antibakterielles Mittel, als Nährstoffzusatz bei tierischen
Futtermitteln, als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Kühen und als Therapeutikum bei Geflügel und Tieren sowie in der Humanmedizin und insbesondere zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen, wel- che durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht sind. 
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 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. 



   Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalze, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nicht toxischen Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-   - 8 -phenäthylamin,   L-Ephenamin,   N, N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N, N'-Bis-de-   hydroabietyläthylendiamin und andern Aminen, welche zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden. 



   Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Herstellung des neuen    < x-Azidobenzylpenicillins der allge-   meinen Formel   (H)   vorgesehen, bei welchem   6-Aminopenicillansäure   oder ein neutrales Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   CgHg. CHN .   COY (HI)   umgesetzt wird, in welcher Formel Y eine funktionelle Gruppe ist, welche imstande   ist,   mitder NH -Gruppe   in der 6-Aminopenicillansäure zu reagieren und die   Brücke -CO-NH   zu bilden. 



   Vorzugsweise ist die Verbindung der allgemeinen Formel (III) ein Säurechlorid oder ein als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe funktionelles Äquivalent davon. Solche Äquivalente umfassen die entsprechenden Karbonsäurebromide, Säureanhydride und gemischten Anhydride mit andern Karbonsäuren einschliesslich der. Monoester und insbesondere der niederen aliphatischen Ester der Kohlensäure. Als weitere Möglichkeit kann die Acylierung unter Verwendung eines Karbodiimids durchgeführt werden. 



   Das Verfahren kann mit 6-Aminopenicillansäure unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden oder es kann die aus dem Wachstum einer Penicillin erzeugenden Schimmelkultur in einem Nährmedium erhaltene Fermentationsflüssigkeit, welche   6-Amino-   penicillansäure enthält, mit oder ohne anschliessende partielle Reinigung verwendet werden.   Lösungen,   

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 welche   6-Aminopenicillansäure,   gebildet durch eine enzymatische Spaltung von beispielsweise Penicil- lin G, enthalten, können gleichfalls beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. 



   Das obenerwähnte Penicillin enthält zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und besteht in
D- und L-Formen. Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung die Herstellung sowohl der Dund der L-Formen als auch der DL-Mischung umfasst. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte können nach der für andere Penicilline bekannten Tech- nik isoliert und gereinigt werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. 
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 wurde in. kleinen Anteilen 4, 7 ml Chlorkohlensäureäthylester derart zugesetzt, dass die Temperatur niemals über -5 C anstieg.Nachdem die Mischung während 20 min gerührt wurde, wurden   aufeinmallOOm !     auf-5 C   gekühltes trockenes Azeton und unmittelbar danach eine eiskalte Lösung von 10, 8 g   (0, 05 Mole)   6-Aminopenicillansäure und 5, 1 g (0, 05 Mole) Triäthylamin in 100 ml Wasser zugesetzt und das Rühren während   11/2   h bei   OOC   fortgesetzt. 



   Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe gesättigter Natriumbikarbonatlösung auf 7, 5 eingestellt. Nach zweimaligem Waschen mit Diäthyläther wurde die Reaktionslösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf PH 2 angesäuert und durch Extraktions- und Wiedergewinnungsverfahren das Kaliumsalz 
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 gefärbtes Pulver (11, 2 g, 54 cillins G als Standard verwendet wurde). 



   Das Infrarotspektrum dieser Substanz zeigte die Anwesenheit einer Azidogruppe und eines ss-Lactamsystems. Die Substanz hemmte das Wachstum von Staph. aureus oxford bei einer Konzentration von 0, 25 mcg/ml. 
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 auf   0-50C   gehalten und die Reaktionsmischung während 2 1/2 h gerührt. 



   Die   resultierende Lösung   wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und ergab das Kaliumsalz des   a-Azidobenzylpenicillins   als ein   weisses Pulver (29, 4   g,   84%   Ausbeute). Die Hydroxylaminmethode ergab 
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 das Wachstum von Staph. aureus oxford bei einer Konzentration von   0, 13 mcg/ml.   



     Das &alpha;-Azidophenylacetylchlorid   wurde hergestellt, indem   a-Azidophenylessigsäure-bei   Raumtemperatur anteilweise mit Thionylchlorid behandelt und danach die Lösung während 1 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das   a-Azidophenylacetylchlorid   destilliert unter einem Druck von 10 mm Hg bei   1150C.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung &alpha;-Azidobenzylpenicillin der allgemeinen Formel EMI2.5 sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillan- säure oder ein neutrales Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel C6Hs. CHNsCOY (In) EMI2.6 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Äquivalent das Säurebromid, Anhydrid oder gemischte Anhydrid ist.