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Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen und insbesondere auf ein Verfahren zur Umwandlung von Ketopenicillinen zu Hydroxypenicillinen unter Verwendung von Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid.
Gewisse Hydroxypenicilline, wie z. B, a-Hydroxypenicillin sind sehr wertvoll, beispielsweise wegen ihrer Aktivität sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Bakterien. Ihre Herstellung nach bekannten Methoden ist jedoch sehr unwirksam und kostspielig und besteht deshalb die Erfordernis nach einem Verfahren zur Herstellung dieser antibakteriellen Mittel in hoher Ausbeute und hohem Reinheitsgrad bei geringen Kosten und in grossem Massstab. Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines solchen Verfahrens.
Vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren, gemäss welchem in einem flüssigen Medium ein Ketopenicillin oder Salz hievon, mit wenigstens einem Äquivalent Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in Berührung gebracht wird, das entsprechende Hydroxypenicillin oder dessen Salz herzustellen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem wesentlichen wässerigen Medium bei einem pH von mehr als etwa 7 und bei einer Temperatur im Bereich von etwa -5 bis etwa 400C ein Ketopenicillin oder Salz hievon mit einem bis zwölf Äquivalenten Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in Berührung gebracht wird, um das entsprechende Hydroxypenicillin oder dessen Salze herzustellen.
Gemäss einer vorzugsweisen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem im wesentlichen wässerigen Medium bei einem PH von mehr als etwa 7 und bei einer Temperatur im Bereich von etwa -5 bis etwa 400C ein Ketopenicillin der allgemeinen Formel
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worin X einen gesättigten, zweiwertigen Alkylenrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen darstellt und Rl, R2 und R Reste darstellen, die aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, den Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, (niederes) Alkylamino-, Di- (niederes) alkylamino-, Carboxyl-, Allyl-, Allyloxy-,
(niederes) Alkylthio-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Phenoxy-, Chlorphenoxy-, Bromphenoxy-, (niederes) Alkylphenoxy-,' (niederes) Alkoxyphenoxy-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylthio-, Chlorphenylthio-, (niederes) Alkylphenylthio-, (niederes) Alkoxyphenylthio-,
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und Sulfamylrest undSalzen hievon, ausgewählt sind, mit einem bis zwölf Äquivalenten Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, in Berührung gebracht wird, um das entsprechende Hydroxypenicillin oder dessen Salze herzustellen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxypenicillinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem flüssigen Medium ein Ketopenicillin der allgemeinen Formel
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in welcher R, R2 und R3 Reste darstellen, die aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Brom,
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oxy-, Chlorphenoxy-, Bromphenoxy-, (niederes) Alkylphenoxy-, (niederes) Alkoxyphenoxy-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Chlorphenylthio-, (niederes) Alkylphenylthio-, (niederes) Alkoxyphenylthio-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, (niederes) Alkylphenyl-, (niederes) Alkoxyphenyl-, Carbalkoxy-, Nitril-, (niederes) Alkyl-, (niederes) Alkoxy-, Acylamino-, Acyloxy-, Hydroxy- und Sulfamylrest und Salzen hievon,
mit wenigstens einem Äquivalent Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid in Berührung gebracht wird, um das entsprechende a-Hydroxypenicillin oder dessen Salze, herzustellen.
Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxybenzylpenicillin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem im wesentlichen wässerigen Medium bei einem pH von mehr als etwa 7 und bei einer Temperatur im Bereich von etwa -5 bis etwa 400C 6- (Phenylglyoxylamido)-penicillansäure oder Salze hievon, mit einem bis zwölf Äquivalenten Natriumborhydrid in Berührung gebracht wird, um a-Hydroxybenzylpenicillin oder dessen Salze, herzustellen.
Die als Reaktionskomponenten im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ketopenicilline werden durch Umsetzung organischer Ketocarbonsäuren oder ihrer funktionellen Äquivalenten als Acylierungmittel für eine primäre Aminogruppe mit 6-Aminopenicillansäure hergestellt.
Die verwendeten Ketocarbonsäuren können zusätzlich andere Substituenten enthalten, wie z. B. einen oder mehrere der folgenden Substituenten : Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxyl-, Allyl-, Allyloxy-, (niederes) Alkylthio-, Cyclohexyl-, Cyclo-
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z. B. Tolyloxy-, undusw.], Aryl- [einschliesslich Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, (niederes) Alkylphenyl-, (niederes) Alkoxyphenyl-usw.], Carbalkoxy-, Nitril-, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Acyloxy-, Hydroxy- und Sulfamylgruppen.
Diese Säuren haben die Formel
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in welcher X für gerad-und verzweigtkettige, gesättigte, zweiwertige Alkylenreste mit 1 bis einschiess- lich 10 Kohlenstoffatomen steht und R einen Benzolring darstellt, der einen, zwei oder drei der vorerwähn- ten Substituenten enthalten kann.
Der hierin verwendete Ausdruck" (niederes) Alkyl"bezieht sich sowohl auf gerad-als auch auf veri zweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl. Isopropyl. Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl usw. In glei- cher Weise bezieht sich der Ausdruck (niederes), wenn er im Zusammenhang mit der Bezeichnung einer andern Gruppe verwendet wird, wie z. B." (niederes) Alkoxy", auf den Alkylteil einer solchen Gruppe, der deshalb gleich der im Zusammenhang mit" (niederes) Alkyl"beschriebenen Gruppen ist.
Der Ausdruck )"Aryl" (beispielsweise als"Aryl","Arylthio"und"Aryloxy") bezieht sich auf den Phenylrest für sich und auf substituierte Phenylreste der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und R6 für Substituenten stehen, die aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor,
Chrom, Brom, Jod, den Trifluormethyl-, (niederes) Alkyl-, (niederes) Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro- und Aminorest ausgewählt sind.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Ketocarbonsäuren können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So können substituierte Phenylglyoxylsäuren aus der geeigneten substituierten Benzoe- säure über das Säurechlorid unter Verwendung von Kupfercyanid und nachfolgender Hydrolyse hergestellt werden.
Beispiele solcher substituierter Phenylglyoxylsäuren sind :
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Beispielsweise kann man eine Friedel-Craft-Reaktion anwenden, wobei man geeignete Benzolverbindung und entweder ein Säureanhydrid oder ein Säurechlorid zur Herstellung von w-Benzoylalkan- säuren verwendet, welche zur Herstellung gewisser Ausgangsverbindungen für das ertmdungsgemÅasse Verfahren dienen können.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter Verwendung von Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid vorzugsweise von ersterem, durchgeführt. Natriumborhydrid (NaBH) ist ein weisses bis grauweisses mikrokristallines Pulver, welches pro Mol 4 Moleküle an verfügbarem Wasserstoff enthält. Es ist in trockener Luft stabil, zersetzt sich aber rasch in feuchter Luft und reagiert mit Wasser langsam bei Raumtemperatur jedoch schnell bei 500C oder in Gegenwart von Säuren oder gewissen Metallkationen, wie Co++ und Ni++.
Vorzugsweise Lösungsmittel zur Verwendung mit Natriumborhydrid sind Wasser (55), Alkohole [z. B. Methanol, Äthanol (4 RL), Isopropylalkohol (0, 25 RL) ], Amine [z. B. Isopropylamin (in), Motpholin (l), Pyridin (3) ]. Dioxan. Tetrahydrofuran (SL) und Dimethyl-Cellosolve (0, 8). Die Angaben in den Klammern bedeuten die annähernden Löslichkeiten in Gramm pro 100 g Lösungsmittel bei 200C ; RL bedeutet"rea- giert langsam", SL bedeutet"schwach löslich". Natriumborhydrid ist im allgemeinen in Äthern, Kohlen- wasserstoffen und Alkylchloriden unlöslich. Gewöhnlich reduziert Natriumborhydrid nur die Carbonylgruppe von Aldehyden, Ketonen und Säurechloriden.
Es reagiert nicht mit Säuren, Estern, Anhydriden, olefinischen Doppelbindungen, Nitroverbindungen, Nitrilen, Alkylhalogeniden oder Arylhalogeniden. Na- trium-und Kaliumborhydrid wurden zur Reduktion von Ketogruppen zu alkoholischen Hydroxylgruppen in einfacheren Verbindungen als die Penicilline verwendet.
Die Reduktion der Ketopenicilline wird erfindungsgemäss vorzugsweise in Wasser, in einem Alkohol oder in einem Gemisch von beiden durchgeführt, wobei das Ketopenicillin in Lösung oder Suspension vor- liegen kann. Vorzugsweise wird das Ketopenicillin in Form einer wässerigen Lösung eines seiner Salze, wie z. B. eines Alkalimetallsalzes, beispielsweise des Natrium- oder Kaliumsalzes, reduziert. Die Reak- tion kann bei Temperaturen von -400C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden, die Anwendung von Temperaturen von-5 bis 400C ist jedoch ausreichend und vorzuziehen.
Es ist zweckmässig, jedoch nicht wesentlich, ein pH zwischen etwa 7 und 9 während des Zusatzes des Natriumborhydrids zur Lösung oder Suspension des Ketopenicillins, d. i. während der Reaktion, einzuhalten, was beispielsweise durch zeitweisen Zusatz einer Säure, wie z. B. Essigsäure, erfolgen kann. Natriumborhydrid hat ein Molekular- gewicht von 37, 85 und, bei dieser Umsetzung, ein Äquivalentgewicht von 9, 46. Es ist zweckmässig und nicht teuer, jedoch nicht wesentlich, einen Überschuss an Natriumborhydrid gegenüber der theoretischen
Menge anzuwenden. Es werden demnach je Mol Ketopenicillin 0, 25-3, 0 Mol NaBH verwendet. Nach
Beendigung der Reaktion wird alles nicht umgesetzte Natriumborhydrid durch Zusatz einer wässerigen
Säure vorzugsweise zerstört.
Durch diese Ansäuerung wird auch das als Reaktionsprodukt anfallende
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Hydroxypenicillin in seine Säureform übergeführt. Das Hydroxypenicillin wird sodann auf übliche Art isoliert, beispielsweise durch Extraktion der Säureform in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel und nachfolgender Fällungals Kaliumsalzdurch Zusatz einer Lösungvon Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Hydroxypenicilline enthalten ein neu gebildetes asymmetrisches Kohlenstoffatom und sind daher jeweils ein Gemisch von 2-Diastereoisomeren, welches gegebenenfalls in die zwei reinen Komponenten nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation eines Salzes, getrennt werden kann. Beide Isomeren sind aktiv und sowohl einzeln als auch im Gemisch als im Rahmen der Erfindung liegend zu betrachten.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele, in denen einige Ausführungsformen der Erfindung, ohne dass die Erfindung auf diese beschränkt ist, beschrieben sind.
Beispiel l : Herstellung von Kalium-6- (4-hydroxy-4-phenylbutyramido)-penicillanat.
Zu einer eisgekühlten Lösung von 20, 8 g (0, 05 Mol) Kalium-6- (3-benzoylpropionamido)-Penicillanat in 100 ml destilliertem Wasser und 14,6 g (0, 05 Mol) Natriumacetattrihydrat wurden 4,8 g (0, 127 Mol)
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misch durch Schäumen verlorenging. Während des Zusatzes, wofür etwa 1 h erforderlich war, wurde das pH auf 8 durch tropfenweisen Zusatz von Eisessig gehalten. Das Gemisch wurde sodann in einem Eisbad eine weitere Stunde lang nach Zusatz von 250 ml Äther gerührt, wonach durch Zusatz von 40% iger Hg PO auf ein pH von 2 eingestellt wurde. Der das Reaktionsprodukt 6- (4-Hydroxy-4-phenylbutyramid } -peni- cillansäure enthaltende Auszug wurde kurz über wasserfreiem NaSO getrocknet und filtriert.
Durch Zusatz von 30 ml einer zuigen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol wurde das Produkt als das Kaliumsalz in Form eines Öles, welches durch Kratzen zu kristallisieren begann, gefällt. Die Kristallisation wurde durch Zusatz von 100 ml n-Butanol und 100 ml trockenem Aceton beschleunigt. Das Kalium- - 6- (4-Hydroxy-4-phenylbutyramido) -penicillanat wurde abfiltriert und wog 8, 5 g. Es enthielt die ss-Lactamstruktur und unterschied sich von dem als Ausgangsmaterial verwendeten Ketopenicillin wie die Infrarotanalyse zeigte. Es hatte einen Schmelzpunkt unter Zersetzung von 212-214 C.
Beispiel 2 : Herstellung von Kalium-6- (3-Hydroxy-3-phenylpropionamido)-penicillanat.
Dieses Produkt wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei eine Lö-
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Kalium-6- (a-benzoylacetamido) -penicillanat ingeführt worden war fand keine Kristallisation aus Äther statt. Es wurde deshalb n-Butanol bis zum Erhalt einer klaren Lösung zugesetzt, welche sodann im Vakuum abdestilliert wurde, bis die Kristallisation begann. Es wurden auf diese Weise 2 gKalium-6- (3-hydroxy-3-phenylpropionamido)-penicillanatmit einem Schmelzpunkt von 205 C (Zers. ) erhalten. Die Infrarotanalyse zeigte, dass die Carbonylgruppe reduziert war und dass die ss-Lactamstruktur unverändert geblieben war.
Beispiel 3 : Herstellung von Kalium-6- (5-hydroxy-5-phenylvaleramido)-penicillanat.
Dieses Produkt wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, indem 35 g (0,08 Mol) Kalium-6- (5-benzoylvaleramido)-penicillanat in 200 ml Wasser mit 4,8 g NaBH4 reduziert wurden, wobei jedoch kein Natriumacetat verwendet wurde. Das Reaktionsprodukt Kalium-6- (5-hydroxy- - 5-phenylvaleramido)-penicillanat wurde als amorphes, hygroskopisches Material abgetrennt und wog 12g.
Beispiel 4 : Herstellung von Kalium-ss-(α-hydroxy-α-phenylacetamido)-penicillanat.
Es wurde eine Lösung von 60 gK alium-6-(phenylglyoxylamido)-penicillanat, 400 ml Wasser und 400 g Natriumacetattrihydrat hergestellt und auf etwa 50C abgekühlt. Sodann wurden insgesamt 13, 5 gNatrium- borhydrid langsam zu der gekühlten und geruhrten Losung zugegeben, wobei die Temperatur unter etwa 100C gehalten wurde. Ausserdem wurde während des Zusatzes Eisessig in einer ausreichenden Menge zugegeben, dass der pH-Wert in einem Bereich zwischen 7 und 9 gehalten wurde. Gelegentlich wurde zur Verminderung der Oberflächenspannung und des Schäumens Äther zugegeben. Nachdem das ganze Hydrid zugegeben war, wurde die Lösung weitere 10 min gerührt und in einen Scheidetrichter eingebracht und mit 500 ml Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wurde abgetrennt, mit 400 ml Äther abgedeckt und in der Kälte (Eisbad) langsam unter starkem Rühren mit 40%igerHH PO. bis zu einem PH von 2 angesäuert. Der die gewünschte
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und nachfolgendem Zusatz vor 200 ml n-Butanol wurde die Säure in ihr Kaliumsalz übergeführt und begann langsam auszukristallisieren. Das ganze Reaktionsprodukt Kalium-6-(α-hydroxy-α-phenylacetami- do)-penicillanat wurde nach Entfernung des Äthers und eines Teils des Butanols durch Destillation im Va-
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kuum als kristalliner Feststoff erhalten, abfiltriert, mit n-Butanol und sodann mehrmals mit Aceton gewaschen.
Das Reaktionsprodukt wog 10 g und hatte einen Schmelzpunkt (Zers.) von Wasser 219-2200C nach azeotropischer Umkristallisation aus Butanol-Wasser (4 : 1).
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Das erhaltene Produkt war ein Gemisch der Diastereoisomeren, die gegebenenfalls durch fraktionierte Umkristallisation beispielsweise des Salzes aus Aceton-Wasser getrennt werden können.
PATENTANSPRÜCHE :
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cillin oder ein Salz hievon in einem flüssigen vorzugsweise wässerigen Medium mit einem PH über 7, mit einem bis zwölf Äquivalenten eines Borhydrids, wie z. B. Natrium- oder Kaliumborhydrid, zur Bildung des entsprechenden Hydroxypenicillins oder Salzes hievon bei einer Temperatur im Bereich von etwa -5 bis etwa 40 C in Berührung gebracht wird.