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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Zwischenverbindungen, die für die Herstellung von antibakteriell wirksamen Penicillinderivaten wertvoll sind, insbesondere 6 a-Methoxypenicillin mit einer Carbonsäurefunktion in Stellung 2 der Seitenkette.
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dung eines 2,3-Dihalogenimins umgesetzt und anschliessend mit einem Alkalimetallalkoxyd unter Bildung eines 6-Alkoxyketenimins umgesetzt wird, welches dann zum gewünschten Produkt hydratisiert wird. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy- oder 2-Halogenpenicillin durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit der entsprechenden Seitenkette hergestellt werden muss. Nach diesem Verfahren kann ein 6a-Alkoxysubstituent nicht direkt in ein 6-Acylaminopenicillin eingeführt werden.
Weiterhin muss bei obigem Verfahren das 2,3-Dihalogeniminzwischenprodukt isoliert werden, um überschüssiges Halogenierungsmittel (wie Phosphorpentachlorid) vor der Behandlung mit dem Alkalimetallalkoxyd zu entfernen. Jedoch ist im Falle eines Penicillinderivats mit einer Carbonsäurefunktion in Stellung 2 das Dihalogenimin thermisch instabil und das Verfahren daher für diese Klasse von Penicillinen ungeeignet.
Es wurde nun gefunden, dass 2-Carboxyacetamidopenicillinderivate in ihre 6a - Methoxyanaloga übergeführt werden können. Die Hauptausgangsverbindungen hiefür sind neue, gemäss der Erfindung erhältliche Ketenimine.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Keteniminen der allgemeinen Formel
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worin R Furyl, Thienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Phenyl oder mit 1 bis 3 Hydroxy-, Halogen-, Nitro-, C, -C 6 -Alkyl-, C, -C 6 -Alkoxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiertes Phenyl be- deutet ; R einen esterbildenden Rest darstellt und R 2 einen in vivo hydrolysierbaren esterbildenden Rest oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet.
Geeignete Gruppen R sind 2-und 3-Furyl-, 2-und 3-Thienyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexa-1, 4-dienyl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl und 3, 4-Hydroxyphenyl.
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ist R Phenyl.
In vivo hydrolysierbare, pharmazeutisch verwendbare esterbildende Reste für R2 sind solche, die, wenn sie sich in dieser Stellung am Penicillinkern befinden, itn menschlichen Körper leicht hydrolysieren und die Stammsäure bilden. Es ist wohl bekannt, dass einfache Alkyl- und Arylester von Penicillinen dieser Anforderung nicht entsprechen, da sie gegen Hydrolyse durch menschliches Gewebe resistent sind.
Beispiele von geeigneten, in vivo hydrolysierbaren Esterresten für R sind Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, a-Acetoxyäthyl-, a-Acetoxy- benzyl-und a-Pivaloyloxyäthylgruppen ; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Äthoxycarbonyloxy- methyl-und a-Äthoxycarbonyloxyäthylgruppen ; und Lacton-, Thiolacton- und Dithiolactongruppen, d. h. Estergruppen der Formel
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worin X'und Y'Sauerstoff oder Schwefel und Z'eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch nied. Alkoxy, Halogen oder Nitro substituierte 1, 2-Phenylgruppe bedeuten.
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Anhydridderivate der Carbonsäure. Das Derivat soll in einer späteren Stufe der Reaktion leicht abgespalten werden können.
Geeignete Salze sind beispielsweise tert. Aminsalze, wie solche mit Trinied. alkylaminen, N-Äthylpiperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Dimethylpiperazin.
Ein bevorzugtes Salz ist mit Triäthylamin gebildet.
Geeignete Carboxylschutzgruppen der Formel COR sind beispielsweise folgende : 1. -COOCR R, R, woirin zumindest eine der Gruppen R, Rd und R ein Elektronendonator c d e c d e ist, z. B. p-Methoxyphenyl, 2, 4, 6-Trimethylphenyl, 9-Anthryl, Methoxy, Acetoxy, Methoxy- methyl, Benzyl oder Fur-2-yl. Die andern Gruppen R c, Rd und Re können Wasserstoff oder organische Substituenten sein. Geeignete Estergruppen dieser Art sind p-Methoxy- benzyloxycarbonyl, 2, 4, 6-Trimethylbenzyloxycarbonyl, bis- (p-Methoxyphenyl)-methoxy- carbonyl, 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethoxycarbonyl und Ben- zyloxycarbonyl.
2. -COOCR c Rd Re'worin zumindest eine der Gruppen R, R und R eine elektronenanziec d e c d e
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äthyl, o-Nitrophenyl oder Cyan. Die andern Gruppen R, R. und R können Wasserstoff oder organische Substituenten sein. Geeignete Ester dieser Art sind Benzoylmethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl und 2, 2, 2-Tribromäthoxycarbonyl.
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oder R, wenn eine vorhanden ist, Wasserstoff bedeutet. Geeignete Ester dieser Art sind tert.Butyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und Triphenyl- methoxycarbonyl.
4. -COOCRf, worin Rf Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, Tetrahydrofur-2- yl, Tetrahydropyran-2-yl, Pentachlorphenyl.
5. Silyloxycarbonylgruppen, die durch Reaktion eines Silylierungsmittels, wie oben beschrie- ben, mit der Carbonsäuregruppe erhalten wurden.
6. COP.RR,,worinR Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Aryl- oxy, Aralkyloxy, oder Dialkylamino bedeutet, Bb die gleiche Bedeutung wie Ra hat oder
Halogen ist oder Ra und Rb miteinander einen Ring bilden.
Die Carboxylgruppe kann aus jedem der obigen Ester in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch säuren- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolyse, regeneriert werden. Andere Spaltmethoden sind beispielsweise Reaktion mit einer Lewis-Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässerige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilberverbindungen. (Die Reaktion mit der Lewis-Säure kann durch Zusatz eines Nucleophils, wie Anisol, erleichtert werden.) ; Reduktion mit z. B. Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/nied.
Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium auf Kohle und Wasserstoff, und Natrium und flüssigem Ammoniak ; Angriff durch Nucleophile, wie solche, die ein nucleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, z. B. Alkohole, Mercaptane und Wasser ; oxydative Methoden, beispielsweise solche, bei denen Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwendet werden ; und schliesslich Bestrahlung.
Die Gruppe R'kann jeder esterbildende Rest sein, da die Hydrolyse zur freien Säure in dieser Stellung für die Wirksamkeit des möglicherweise gebildeten Penicillinderivates nicht wesentlich ist. Die Gruppe R'kann daher ein beliebiger der oben als in vivo hydrolysierbar beschriebenen Reste sein, wenn er in Stellung 3 des Penicillinkerns vorhanden ist ; sie kann aber auch eine der oberwähnten Carboxylschutzgruppe sein.
Ausserdem kann die Gruppe R'eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe sein, wovon jede substituiert sein kann. Geeignete derartige Gruppen sind :
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a) Alkyl, insbesondere CI - 6 -Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-und Isopropyl, n-, sek., Iso- und tert.
Butyl und Pentyl, b) substituiertes C, 6-Alkyl, worin der Substituent zumindest einer der folgenden ist : Chlor,
Brom, Fluor, Nitro, Carbo- (C1-6-alkoyx),C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Cl 6 -Alkyl- mercapto, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl,
4-Imidazolyl, Phthalimido, Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino,
Thiomorpholino, N- (C 6-Alkyl)-piperazino, Pyrrol, Imidazol, 2-Imidazolin, 2, 5-Dimethyl- pyrrolidin, 1,4, 5, 6-Tetrahydropyrimidin, 4-Methylpiperidin, 2,6-Dimethylpiperidin, Alkyl- amino, Dialkylamino, Alkanoylamino, N-Alkylanilino oder substituiertes N-Alkylanilino, wobei der Substituent Chlor, Brom, CI- 6-Alkyl oder Cl 6-Alkoxy ist, c)
Cycloalkyl und C 1-6 -alkylsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen im Cycloalkyl- teil, d) Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen, e) Alkinyl mit bis zu 8 C-Atomen,
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h) heterocyclische Gruppen, wie Furyl, Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 3-(2-Methyl-γ-pyronyl), 3-(γ-Pyronyl) oder Methylpyridyl, i) andere Hydrocarbylgruppen, wie Ac-Indanyl und substituierte Derivate hievon, wobei der
Substituent Methyl, Chlor oder Brom ist, Ac-Tetrahydronaphthyl und substituierte Derivate hievon, wobei der Substituent Methyl, Chlor oder Brom ist, Benzohydryl, Trityl,
Cholesteryl oder Bicyclo [4, 4, 0 ]decyl.
Bevorzugte Gruppen für RI sind CI - 6 -Alkyl, Benzyl, Phthylidyl, Indanyl, Phenyl-, mono, di- und tri-(C1-6)-alkylsubstituiertes Phenyl, wie o-, m- oder p-Methylphenyl, Äthylphenyl, noder Isopropylphenyl, n-, sek., Iso-oder tert. Butylphenyl.
Die Verbindungen der Formel (I) werden dadurch erhalten, dass man ein 6-Acylaminopenici {lin der allgemeinen Formel
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worin R, R 1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid umsetzt.
Zweckmässigerweise wird die Reaktion mit Säurehalogenid in Anwesenheit eines Säurebindemittels, wie tert. Amin, z. B. Pyridin, Triäthylamin oder N, N-Dimethylanilin, durchgeführt.
Beispiele geeigneter Säurehalogenide sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid und p-Toluolsulfonsäurechlorid. Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid werden bevorzugt. Die Reaktion kann unter Kühlen, vorzugsweise bei Temperaturen von +5 bis -30C (am besten bei etwa 0 C) durchgeführt werden, wenn Phosphorpentachlorid verwendet wird. Die Menge an tert. Amin beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Phosphorpentachlorid. Es wird auch vorgezogen, das Phosphorhalogenid in einer Menge im Überschuss zu der des Ausgangsmaterials einzusetzen.
Der Wert der Keteniminverbindungen der Formel (I) beruht auf ihrer Verwendung bei der Herstellung von 6-Methoxypenicillinen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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Beispiel 1 : Herstellung von p-Nitrobenzyl-6ss-(2'-phenyl-2'-phenoxycarbonyl)- keteniminopenicillanat
1, 50 g (2,54 mMol) p-Nitrobenzyl-6 ss-(2'-phenyl-2'-phenoxycarbonyl)-acetamidopenicillanat in 6 ml Benzol wurden mit 1, 68 ml Pyridin, das bei 0 C zugesetzt wurde, behandelt. 1, 32 g
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Nach 3 h bei 0 C wurde die Lösung filtriert.
Die Feststoffe wurden mit Äther gewaschen und die vereinigten organischen Schichten nacheinander mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na 2 SO.) und eingedampft, wobei 1, 23 g (85%) der fast reinen Titelverbindung erhalten wurden, 11 (CHCL) 2030,1790, 1740, 1600, 1530,1350 cm-1, #(CDCl3) 1,36, 1,42 (6H, 2s, (CHs2C), 4, 56 (1H, s, C3-Proton),
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43 (2H, S, -CH2-), 5, 77 (2H, s, Cs- und C, -Protonen), 7, 1 bis 7, 9 (12H,8, 37 (2H, d, J = 8Hz, -CH-CN02-).
(Die Hydrolyse des im Titel genannten Ketenimins (wässeriges Tetrahydrofuran : Phosphorsäure)
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pH-Wertketeniminopenicillanat
0, 89 g (1,33 mMol) p-Bromphenacyl-6ss-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycarbonyl]-acetamidopenicillanat in 5 ml Benzol wurden bei 5 C nacheinander mit 1, 02 ml Pyridin und 0, 84 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Benzol behandelt. Nach Rühren während 3 h wurden die Feststoffe filtriert und mit Äthylacetat gewaschen und die organische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen.
Durch Trocknen und Eindampfen wurden 0, 87 g (95%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. llmax (CHCIs) 2040, 1790, 1750, 1700 cm"' ; 6 (CDCl,) 1, 64, 1, 67 (6H, 2s,
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2C), 2, 33keteniminopenicillanat
0, 89 g (1,33 mMol) p-Bromphenacyl-6ss-[2'-benzyloxycarbonyl-2'-(3"-thienyl)]-acetamidopenicillanat in 5 ml Benzol wurden tropfenweise bei 5 C mit 1, 02 ml Pyridin und danach mit 0, 84 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Benzol mit einer derartigen Geschwindigkeit behandelt, dass die Temperatur bei 5 C gehalten wurde. Nach 3 h Rühren wurde die Lösung filtriert und die Feststoffe wurden mit Äthylacetat und die organische Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Bei Behandlung mit Aktivkohle, Trocknen und Eindampfen wurden 0, 70 g (76%) der im Titel genannten Verbindung erhalten;H x (CHC1,) 2030, 1790,1760, 1750 cm-' ; 6 (CDCL,) 1, 59, 1, 63 (6H, 2s, (CHs) ), 4, 59 (1H, s, C1-Proton), 5,28 (2H, s, -CH2Ph), 5,39 (2H, ABq, J= 17 Hz, - CHCOAr), 5, 55 (2H, ABq, J= 4 Hz, Cs- und C. -Protonen), 6, 9 bis 7, 7 (12H, Komplex, Aryl- und Thienylprotonen).
Beispiel 5 : Herstellung von p-Bromphenacyl-6ss- [2'-o-isopropylphenoxycarbonyl-2'-(3"-thienyl)]- keteniminopenicillanat
0, 44 g (0,63 mMol) p-Bromphenacyl-6ss-[2'-o-isopropylphenoxycarbonyl-2'-(3"-thienyl)]-acetamidopenicillanat in 3 ml Benzol wurden mit 0, 48 ml Pyridin und 0, 40 g Phosphorpentachlorid in 10 ml Benzol unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen behandelt. Bei Aufarbeiten,
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35(CH3)2G), 3,05, sept., J=7 Hz, -CHMe2), 4,63 (1H, s, C, -Proton, 5, 44 (2H, Abq, J=17 Hz.-CHCOAr), 5, 65 (2H, s, C5- und C6-Protonen), 7,1 bis 8, 0 (11 H, Komplex, Thienyl- und Arylprotonen).
Beispiel 6 : Herstellung von p-Bromphenacyl-6ss- [2'-methoxy-carbonyl-2'-(3"-thienyl)- keteniminopenicillanat
0, 49 g (0,82 mMol) p-Bromphenacyl-6ss-[2'-methoxycarbonyl-2'-(3"-thienyl]-acetamidopenicillanat in 5 ml Benzol wurden mit 0, 63 ml Pyridin und 0, 52 g Phosphorpentachlorid in 15 ml Benzol unter den im Beispiel 4 angewendeten Bedingungen behandelt. Bei Aufarbeiten, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden 0, 35 g (74%) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
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i"t", J = 5 Hz, Cs -und Ce-Protonen), 7, 0 bis 8, 0 (7H, Komplex, Thienyl- und Arylprotonen).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Keteniminen der allgemeinen Formel
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worin R Furyl, Thienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Phenyl oder mit 1 bis 3 Hydroxy-, Halogen-, Nitro-, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiertes Phenyl bedeutet, R'ein esterbildender Rest ist und R2 einen in vivo hydrolysierbaren esterbildenden Rest oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-Acylaminopenicillin der allgemeinen Formel
EMI5.4
worin R, R 1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid umsetzt.