DE2163789A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREiSLER DR.-ING. SCHÖNWALD 2163789
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
5KOLN^DEICHMANNHAUs
Köln, den 16.12.1971 Kl/Ax
27» Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinderJvaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Λ,η .-.. ., , .„ ZUi' Herstellung
Cephalosporinderivaten, insbesondere ein verfahren/wenigstens
eines der beiden Cephalosporinderivate der allgemeinen Formeln
RUH
und
H-]
CIL
/ν
CH.,0 COOH
COOH
(I) (II)
worin- R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ibt, oder
zur Herstellung wenigstens eines Salzes dieser Verbindungen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man Cephalosporinverbindungen der allgemeinen !Formel
RUH
(III) . COCH I ■'■--'
in der R die oben genannte Bedeutung hat, X ein Wasser-
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stoffatom oder ein Halogenatom ist, oder ein Salz dieser Verbindungen
mit Methanol in Gegenwart einer zweiwertigen • · Kupferverbindung umsetzt.
Es ist bekannt, daß gewisse Cephalosporinderivate eine
ausgezeichnete antibakterielle Wirkung haben und im lebenden Körper gut absorbiert und verteilt werden. Cephalosporinderivate
wie Cephalothin, Cephaloridin und Cephalexin werden in der Praxis verwendet. Hiervon erwies sich die
7-(D-2'-Amino-2 »-phenylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
als überaus wertvoll bei der Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen bei oraler
fc Verabreichung. Zu den bisher bekannten Verfahren zur
Herstellung dieser 3-Methoxymethylverbindung gehören beispielsweise (T) die Bromierung von 3-Methyl-cephalosporinderivaten,
die aus Penicillin oder Cephalosporin C hergestellt werden können, und die Alkoxylierung der
hierbei erhaltenen 3-Brommethylderivate (z.B. holländische
Patentanmeldung 69}02013) und(2) die chemische oder
enzymatische Hydrolyse von 3-Acetoxymethylcephalosporinen
und Alkylierung der hierbei erhaltenen 3-Hydroxymethylverbindungen
(z.B. belgische Patentanmeldung 71971ο). Diese Verfahren erfordern jedoch den Schutz der Carboxylgruppe
in der ,4-Stellung und daher eine ziemlich große Zahl von umständlichen Stufen. Ferner findet bei der
Bromierung des Verfahrens (1) leicht eine Verschiebung der Doppelbindung von der 3-Stellung zur 2-Steilung statt,
während das Verfahren (2) kaum auf Verbindungen anwendbar ist, die einen chemisch aktiven ß-Lactamring und eine
Carboxylgruppe enthalten. Aufgrund dieser Nachteile wird · bei den bekannten Verfahren nur eine sehr schlechte
Gesamtausbeute erzielt, so daß diese Verfahren vom technischen Standpunkt nicht völlig befriedigend sind.
Es wurde nun gefunden, daß die Methoxymethylverbindungen
(I) in hoher Ausbeute durch Umsetzung der N-Oxydverbindungen (III) mit Methanol in Gegenwart einer zweiwertigen
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Kupferverbindung hergestellt werden können.
Wenn eine verhältnismäßig geringe Menge einer zweiwertigen
Verbindung bei dieser Reaktion verwendet wird, werden in gewissen Fällen die Exomethylenverbindungen (II) als
Nebenprodukte gebildet, die zu den Methoxymethylverbindungen (I) isomerisiert werden können und wertvoll als
Zwischenprodukte für andere Cephalosporinderivate sind. Diese Verfahren sind völlig frei von den Nachteilen, die
den vorstehend genannten üblichen Verfahren anhaften und ermöglichen die Herstellung der gewünschten Verbindungen
oline Schwierigkeit in hoher Reinheit und guter Ausbeute.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein neues und großtechnisch
durchführbares Verfahren zur Herstellung der MethoxymethylVerbindungen (i).
Die Erfindung umfaßt ferner die Exomethylenverbindungen (II), die in Methoxymethylverbindungen (I) umgewandelt
v/erden können, und Verfahren zur Herstellung der Oxoraethylenverbindungen
(II).
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der Methoxymethylverbindungen (I) durch Isomerisierung
der Exomethylenverbindungen (II) gerichtet.
Die für das Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsverbindung
verwendeten N-Oxydverbindungen (III) können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
R-NH
CH9OGOCH,
- X (IV)
in der R ein Y/asserstoffatom oder ein Acylrest ist, oder
von Salzen dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel ·
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(ν)
in der X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist, oder mit einem Salz dieser Verbindung hergestellt werden
(deutsches Patent ♦ (Patentanmeldung P 21 37
386.4) der Anmelderin).
In den Verbindungen der !Formeln (I) bis (IV) ist der
Acylrest der von einer Carbonsäure oder substituierten Carbonsäure abgeleitete Eest. Geeignet sind beliebige
Reste, die in den bekannten Cephalosporin- oder Penicillinverbindungen als N-Acylreste enthalten sind. Bevorzugt
hiervon werden die Acylreste der Formel
in der R ein Phenylrest, Phenoxyrest, Cyclohexenylrest,
2 Thienylrest oder ein 3-Amino-3-earboxypropylrest und R
ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe oder eine Sulfogruppe ist. Beispiele hierfür sind 5-Amino-5-carboxyvaleryl,
Thienylacetyl, PMenylglycyl, a-sulfophenylacetyl,
Pyridylthioacetyl, Cyclohexenylglycyl, Phenylacetyl,
Phenoxyacetyl, a-Phenoxyproionyl und a-Phenoxybutyryl.
Geeignet als Acylreste sind ferner beispielsweise 2,6-Dimethoxybenzyl, 5-Methyl-3-phenyl~4-isoxazoly]earbonyl,
^-o-Chlorphenyl-S-methyl-i-isoxazolylcarbonyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl,
2,2-Dimethyl-S-oxo^-phenyl-i-imidazolydinyl,
Tetrazolylacetyl, ß-lthylsulfonyläthoxycarbonyl, ß-Phenylsulfonyläthoxycarbonyl
und Acylaminomethylphenylacetyl. Der Rest X in der Formel (V) steht für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom,
z.B. ein Chloratom oder Bromatom. Die Verbindungen (I) Ms (IV) können auch in Form eines Salzes beispielsweise
mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und iDriäthylamin vorliegen. -
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Die oephalosporinderivate (l) und/oder (II) gemäß der
Erfindung können durch Umsetzung von Verbindungen der~
Formel (III) mit Methanol in Gegenwart von zweiwertigen Kupferverbindungen hergestellt werden.
Als zweiwertige Kupferverbindungen eignen sich für das
Verfahren gemäß .der Erfindung anorganische und organische
Kupferverbindungen, z.B. Kupfer(II)-chlorid, -bromid,
-fluorid, -nitrat, -sulfat, -borat, -phosphat, -cyanid, -formiat, -acetat, -propionat, -citrat, -tartrat,
-benzoat. und -salicylat. Außer den vorstehend genannten Verbindungen können beliebige zweiwertige Kupferverbindungen
verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie die Reaktion gemäß der Erfindung nicht nachteilig beeinflussen.
Diese zweiwertigen Kupferverbindungen werdsn vorzugsweise in einer Menge Von' 0,5 Mol oder mehr, bezogen auf
die eingesetzten ΕΓ-Oxyd verbindungen (HI), verwendet.
.Wenn die Menge der zweiwertigen Kupferverbindungen im
Vergleich zu der Menge der H-Oxydverbindungen (III)
erhöht wird, nimmt auch die Bildung der Methoxyciethylverbindung
(i) zu. Bei Verwendung von mehr als 2 Mol einer geeigneten, zweiwertigen Kupferverbindung pro Mol
der N-Oxydverbindung (III) ist mit der ausschließlichen
Bildung der Methoxymethylverbindungen (i) zu rechnen.Es
gibt auch Fälle, in denen das gewünschte Produkt glatter gebildet wird, wenn die Reaktion unter Verwendung von
zwei oder mehreren solcher zweiwertigen Kupferverbindungen in Kombination oder in gleichzeitiger Gegenwart
anderer Metallverbindungen, z.B. Zinkchlorid und Eisenchlorid, durchgeführt wird.
Die Reaktion gemäß der Erfindung kann in einer überschüssigen
Methanolmenge durchgeführt werden. In diesem Fall dient das Methanol gleichzeitig als Lösungsmittel,
Natürlich können auch beliebige gebräuchliche Lösungsmittel verwendet werden, die die Reaktion nicht beeinträchtigen.
Geeignet sind beispielsweise organische
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Lösungsmittel, z.B. Äther (z.B. Tetrahydrofuran und
Dioxan), Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd
und verschiedene Gemische dieser lösungsmittel. Die .Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen von
Faktoren wie der Art und Menge der N-Oxydverbindungen
(ill), der zweiwertigen Kupferverbindung und dem Lösungsmittel
ab, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 8O0C, vorzugsweise;
von 0 bis 400C, für eine Zeit von einigen Minuten bis zu
mehreren Tagen, vorzugsweise für eine Zeit von 5 Minuten bis zu 5 Stunden durchgeführt.
Durch Wahl einer geeigneten Kombination von Reaktionsbe- · dingungen innerhalb der oben genannten Bereiche können
die Methoxymethylverbindungen (I) und die Exomethylenverbindungen "(II) sowie ihre Salze entweder selektiv
oder als Gemisch hergestellt werden.
Die in dieser Weise hergestellten Exomethylenverbindungen (il) können zu Methoxymethylverbindungen (i) isomerisiert
werden. Die Isomerisierung verläuft leicht in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.B. einer anorganischen Säure
wie Salzsäure, Schv/efelsäure, organische Sulfonsäuren,
z.B. Toluolsulfonsäure und SuIfonsäureharzen. Die Reaktion
kann in üblichen Lösungsmitteln, die die Isomerisierungsreaktion nicht stören, bei einer Temperatur, die gewöhnlich,
unter Raumtemperatur liegt, durchgeführt werden. Im allgemeinen ist die Reaktion in einer Zeit von einigen
Minuten bis zu mehreren Tagen vollendet.
Wenn ein Gemisch der Methoxymethylverbindungen (i) und
der Exomethylenverbindungen (il) erhalten .wird, kann
jede Verbindung nach üblichen Verfahren isoliert werden, z.B. durch Säulenchromatographie, Extraktion, isoelektrische
Ausfällung, Gegenstromverteilung und Umkristallisation. Ea ist vorteilhaft, das vorstehend beschriebene
iQomerisierungsverfahren mit dem Gemisch durchzuführens
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xun die Methoxymethylνerbindungen (i) herzustellen.
Gemäß der Erfindung können die Methoxymethylverbindungen
(i) in hoher Reinheit und guter. Gesamtausbeute in nur
zwei Stufen aus den entsprechenden 3~Acetoxymethylverbindungen
hergestellt werden. Die gemäß der Erfindung herstellbaren Exomethylenverbindungen (II) sind ferner
wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese neuer Cephalosporinderivate.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile
als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter
.
In 50 000 Raumteilen wasserfreiem Methanol werden 247 Teile Hatrium-7-(2 f-thienylacetamido)--3-(2'l-pyridylthiomethyl)-3-■·cephem··-4-carboxylat-1M-oxyd
gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 134 Teile Kupfer (il)-chlorid
zugesetzt, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zum Rückstand werden 5000 Raumteile einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung und 1000 Raumteile 2$ige
Salzsäure gegeben, worauf das Gemisch mit 1000 Raumteilen Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lößungsmittel
abdestilliert. Dem Rückstand werden 2000 Ramateile einer
O,35$igen wässrigen Hatriumhydrogencarbonatlösung
zugesetzt. '
Die erhaltene Lösung wird durch feine Säule geleitet, die
mit einem Polystyrolharz (Amberlite XAD-II) gefüllt ist. Die Fraktionen, die" Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4~earboxylat
und Uatrium-7-(2'-
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thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxy-cepham-4-carboxylat enthalten, werden aufgefangen. Die Gefriertrocknung
der Fraktionen ergibt 75 Teile der erstgenannten Verbindung und 75 Teile der letztgenannten Verbindung.
Das Ultraviolettspektruni (V/asser) der erstgenannten Verbindung zeigt eine Absorption des Δ^-Cephemringes bei
260 mu. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (D2Oj 10.0
MHs) zeigt ein auf die 3-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3,52 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen
zurückzuführendes AB-Quartett bei 3,69 ppm, ein auf die
2-M.ethylenprotonen des · Thiophenringes zurückzuführendes
Singlett bei 4,14 ppm, ein auf die 3-Methylenprotonen
zurückzuführendes Singlett bei -4,42, auf die Cg, C~-
Protonen zurückzuführende Dubletts (JV a=4 Hz) bei 5,37
bzw. 5,84 ppm, und ein auf die Thxophenringprotonen zurückzuführendes Multiplett bei 7,28 bis 7,60 ppm.
Das Ultraviolettspektrum (V/asser) der letztgenannten
Verbindung zeigt ein Absorptionsmaximum bei 237 mu und keine Absorption eines Δ -Cephemringes bei 260 mu. Das
kernmagnetische Resonanzspektrum (D?0, 100 KHz) zeigt ein
auf die 4-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei· 3,60 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes
AB-Quartett bei 3,75 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen des Thiophenringes zurückzuführendes Singlett
bei 4,16 ppm, ein auf die 3-Exomethylenprotonen zurückzuführendes breites Singlett bei 5,59 Ppm und ein den
Thiophenringprotonen zuzuschreibendes Multiplett bei 7,26 bis 7,58 ppm.
In 30 000 Raumteilen wasserfreiem Methanol werden
Teile Natrium-7-(2l-thienylacetamido)-3-(2"-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1"-oxyd
gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden 100 Teile Kupfer(ll)-ace.tat
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gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf das
Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet wird. Die erhaltene Äthylacetatschicht wird
getrocknet und mit Diazomethan behandelt. Die Äthylacetatschicht wird eingeengt und das Konsentrat auf eine mit
Kieselgel gefüllte Kolonne gegossen. Die Elution wird mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat vorgenommen.
Aufgefangen werden die Fraktionen, die Methyl-7-(2'-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
und Methyl-7-(2·-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxy-cepham-4-caroxylat,
worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Erhalten werden 79 Teile der erstgenannten
Verbindung und 75 Teile der letztgenannten Verbindung. · .
Die erstgenannte- Verbindung hat einen Schmelzpunkt von
169 bis 1710C und ein Molekulargewicht von 382, bestimmt
durch Massenanalyse (theoretisch. 382). ,
CHN
Berechnet für C16H18N2O5S2: 50,24 4,74 7,32,
Gefunden: 50,10 4,78 7,71
Das Infrarotspektrum (Chloroformlösung) zeigt Absorptionen bei 1785 caT1(ß-Lactam), 1725 cm"1(3-Methylester) und
1100 cm" (Methoxy). Das ültraviolettspektrum (Methanol)
■7.
zeigt eine dem Δ -Cephemring zuzuschreibende Absorption
bei 260 mu.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Deuteritochloroform,
100 MHz) zeigt ein auf die 3-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3,32 ppm, ein auf die 2-Methylprotonen
zurückzuführendes breites Singlett bei 3,50 ppm, ein auf die 4-Methylesterprotonen zurückzuführendes Singlett bei
3,84 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen des Thiophenrings
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zurückzuführendes Singlett bei 3,86 ppm, ein auf die 3-Methylenprotonen
zurückzuführendes breites Singlett bei 4,28 ppm, ein auf das Cg-Proton zurückzuführendes Dublett
(jg_7=4 Hz) bei 4,95 ppm, ein auf die C^-Wasserstoffprotonen
zurückzuführendes Düblett-Dublett (j__g=4 Hz, J„_„H
=10 Hz) bei 5,28 ppm und ein auf die Thiophenringprotonen zurückzuführendes Multiplett bei 6,95 bis 7,28 ppm.
Die letztgenannte Verbindung hat ein Molekulargewicht von 382 (theoretisch 382), bestimmt durch Massenanalyse. Das
Infrarotspektrum (Chloroform) zeigt Absorptionen bei 1780 cm""1(ß-Lactam), 1760 cm"1(4-Methylester), 1100 cm"1(Methoxy)
und 930 cm (3-Exomethylen). Das Ultraviolettspektrum (Methanol) zeigt ein Absorptionsmaximum bei 233 mu und keine
für den ^f-Cephemring charakteristische Absorption bei
260 mu.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Deuteriochloroform,
100 MHz) zeigt ein auf die 4-Methoxyprotonen zurückzuführendes
Singlett bei 3,22 ppm, ein auf die 2-Metnylenprotonen
zurückzuführendes AB-Quartett, ein auf den 4— Methylester zurückzuführendes Singlett bei 3,81 ppni, ein
auf die 2-Methylenprotonen des Thiophenring3 zurückzuführendes Singlett bei 3,86 ppm, ein auf das Cg-Proton zurückzuführendes
Düblett (Jg „=4 Hz) bei 5,02 ppm, ein auf die
3-Exomethylenprotonen zurückzuführendes AB-Quartett bei
5,50 ppm, ein auf das C^-Proton zurückzuführendes Dublett-Dublett (j„ g=4 Hz, «^γ_ΝΗ=9 Hz) bei 5,60 ppm und ein auf
die Thiophenringprotonen zurückzuführendes Multiplett bei 6,94-7,32 ppm.
In 30 000 Raumteilen wasserfreiem Methanol werden 247 Teile des Natriumsalzes von 7-(2l-Thienylacetamido)-3-(2M-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1"-oxyd
gelöst. Zur lösung werden 80 Teile Kupfer(II)-sulfat gegeben. Das
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Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene
Y/eise aufgearbeitet wird. Hierbei werden Natrium-(2'-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
und Hatrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-carboxylat
erhalten, die mit den gemäß Beispiel T erhaltenen Verbindungen identisch sind. Die
Ausbeute beträgt 68 Teile der erstgenannten Verbindung,
und 66 Teile der letztgenannten Verbindung»
In 30 000 Raumteilen Methanol werden 1990 Teile Natrium-7-(2t-thienylacetamido)-3-(2'l-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1"-oxyd
gelöst. Zur Lösung werden 1660 Teile Kupfer(il)-chiorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten
bei 240C gerührt. In das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten
Schwefelwasserstoffgas eingeleitet, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Piltrat wird unter
vermindertem Druck eingeengt. Der. Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einer 5$igen wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann
mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1000
Teile Natrium-7(2'-thienylacetaraido)-3-methoxymethyl~3-cephe.m-4-carboxylat,
das mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist, erhalten werden.
Zu einer Suspension von 2,37 Teilen 7-(2'-Thienylacetamido
)-3-(2M-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1H-oxyd
in 50 Raumteilen Methanol werden 1,27 Teile
Dimethoxykupfer gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck bei
Dimethoxykupfer gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck bei
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Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit je 50 Raumteilen einer 0,1-molaren Natriumphosphatlösung
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit je 50 Raumteilen
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumehloridlösung
gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 0,79 Teile .
Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxyeepham-4-carboxylat,
das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Salz identisch ist, erhalten werden.
t Beispiel 6
Zu 10 000 Raumteilen Äthanol werden 580 Teile 7-(D-2«-
Amino-21-phenylacetamido)-3-(2"-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1M-oxyd-trifluoracetat
und 400 Teile Kupfer(II)-chlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten
bei 270C gerührt. In das Reaktionsgemisch wird Schwefelwasserstoff
gas eingeleitet, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand in einer 5$igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die lösung
wird durch eine Säule geleitet, die mit einem Polystyrolharz (Amberlite XAD-Il) gefüllt ist. Die Fraktionen, die
k Katrium-7-(D-2·-amino-2'-phenylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-carboxylat
enthalten, werden aufgefangen. Durch Gefriertrocknung der vereinigten Fraktionen
werden 190 Teile Natrium-7-(D-2·-amino-2'-phenylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-earboxylat
erhalten.
Elementaranalyse t £ H N
Berechnet für O17H18N5O5SNa.0,5HgOi 50,00 4,69 10,29
Gefunden: 50,52 4,60 10,18
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (DgO, 100 MHz) zeigt
ein auf die 2-Methylprotonen zurückzuführendes Singlett
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bei 340 ppm, ein auf die Methoxyprotonen zurückzuführendes
Singlett bei 3>56 ppm, ein auf die 3-Exomethylenprotonen
zurückzuführendes breites Singlett bei 5,54 ppm, auf die Cg, Cj-Protonen zurückzuführende Dubletts bei 5,28 und
5,78 ppm und ein auf die Phenylringprotonen zurückzuführendes Singlett bei 7,63 ppm. Das Ultraviolettspektrum
(Wasser) dieser Verbindung zeigt keine dem Λ -Cephemring
zuzuschreibende Absorption bei 260 mn, *
Zu 500 Raumteilen Methanol werden 5,86 Teile Natrium-7-/2'-(N-tert.-butoxycaronylamino)^'-(1w-cyclohexenyl)-acetamido7-3-(2Hl-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-öarboxylat-1"'-oxyd
und 2,7 Teile Kupfer(II)-chlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 400G gerührt. Nach Einleitung
von Schwefelwasserstoffgas in das Reaktionsgemisc.h werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das
Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetat.schicht
wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat
wird abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Zum öligen Rückstand wird ein Gemisch von
24 Teilen Trifluoressigsäure und 6 Teilen Anisol gegeben.
Das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann unter vermindertem Druck eingeengt.
Das Konzentrat wird in einer 5$igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gelöst. Die lösung wird durch eine Säule geleitet, die mit einem Polystyrolharz (AmberIite
XAD-III) gefüllt ist. Die Fraktionen, die Natrium-7-Z2·-
amino-2'-(i"-cyclohexenyl)acetamido7-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
enthalten, werden aufgefangen. Die Gefriertrocknung der vereinigten'Fraktionen ergibt 0,72
Teile Natrium^^'-amino^^iT'
methoxymethyl-3-cephem-4-caroxylat
methoxymethyl-3-cephem-4-caroxylat
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Das Ultraviolettspektrum (Wasser) dieser Verbindung zeigt,
ein Absorptionsmaximum bei 259 mu. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigt eine Absorption bei 7,3 jx (Lactam).
In 2000 Raumteilen Methanol, das 2 $>
Chlorwasserstoff enthält, werden 100 Teile Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-carboxylat
gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden bei 600C stehengelassen, worauf das
Methanol bei einer Temperatur unter 20 C unter vermindertem
Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 3000 fc Raumteilen Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer
gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet. Zur Äthylacetatschicht
werden 2000 Raumteile wasserfreier Äther und dann eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol
gegeben, bis keine Ausfällung mehr stattfindet. Die Fällung wird abgetrennt und mit wasserfreiem Äther
gewaschen, wobei 35 Teile Natrium-7-(2lt-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,
das mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch ist, erhalten werden.
Zu 50 000 Raumteilen Methanol werden 614- Teile Natrium-7-ZP-2»-(tert
.-butoxycarbonylamino)-2 ■ -phenylacetamido/-3-(2H-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1ll-oxyd
und 268 Teile Kupfer(ll)-ehlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 500C gerührt. In das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Das Kupfer(II)-sulfid wird abfiltriert. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer 5$igen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die
Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach einer Wäsche mit gesättigter wässriger
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Natriumchloridlösung wird die Äthylacetatschicht über
Magnesiumsulfat getrocknet. Zur Äthylacetatschicht wird
Kalium-2-äthylhexanoat gegeben, bis keine Fällung mehr
stattfindet. Die Fällung wird abgetrennt, wobei 320 Teile Kalium-7-i^-2l-(tert.-butoxycarbonylamino)-2l—phenylacetamido7-35-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten werden.
Das Kaliumsalz wird in 5000 Raumteilen Trifluoressigsäure gelöst. Die lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur
stehengelassen. Der lösung werden 50 000 Raumteile absoluter Äther zugesetzt. Die Fällung wird abgetrennt und
dann in einer geringen Menge einer 5#igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gelöst. Aus der Lösung werden nach Aufarbeitung durch Behandlung in der mit Polystyrolharz
(Amberlite XAD-Il) gefüllten Kolonne 103 Teile Natrium-7-(D-2'-amino-2t-phenylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten.
Elementaranalyse ι G H N
Berechnet für C17H18N5O5SNa.0,5H2Ox 49,99 4,93 10,28
Gefunden» 50,07 4,91 10,18
Das Ultraviolettspektrum (Wasser) dieser Verbindung zeigt ein Absorptionsmaximüm bei 259 mu ( = 7507). Das
kernmagnetische Reaonanzspsktrum (D2O, 100 MHz) zeigt ein
auf die 3-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei
3,46 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes
AB-Quartett, ein auf die Methylenprotonen in der 3-Methoxymethylgruppe zurückzuführendes Singlett bei 4,36 ppm,
zwei auf Cg, C^-Protonen.· zurückzuführende Dublette bei
5,31 und 5,92 ppm (JV 7=4 Hz) und ein auf aromatische
Protonen zurückzuführendes Singlett bei 7,75 ppm.
209834/1197
Claims (9)
- PatentansprücheVerfahren zur Herste]]ung wenigstens eines von zwei Cepha]osporinderivaten der Forme]ηS SRNHRNH-CHgOCH^undCOOH-CH,CH,0 COOHworin R ein Wasserstoffatom oder ein Acy]rest ist, oder wenigstens eines Sa]zes dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Cepha]osporinverbindungen der Forme]S ,Χ'OOHin der R die oben genannte Bedeutung hat, X ein Wasserstoffatom oder Ha]ogenatom ist, oder ein Sa] ζ dieser Verbindung mit Methano] in Gegenwart einer zweiwertigen Kupferverbindung umsetzt.
- 2) Verfahren nach Anspruch ], dadurch gekennzeichnet, daß a3s Ausgangsmateria]ien Cepha]osporinverbindungen der in Anspruch ] genannten Forme] verwendet werden, in der R ein Rest der FormelR, - CH -CO-J !R2 'ist,-in der R-j ein Pheny]rest, Thieny]rest oder Cyc]ohexeny]-rest ist und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe ist.209834/1197
- 3) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als zweiwertige Kupferverbindungen Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-sulfat oder Dimethoxykupfer verwendet wird. ■ .
- 4) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der FormelR-NH.Q.CH2OCH3COOHin der R ein Wasserstoffatom oder ein Acyl rest ist, oder von Salzen dieser Cephalosporinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung" der FormelR-NH η—rV0K2CH3O QOOHin der R die oben genannte Bedeutung hat, oder ein Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators isomerisiert.
- 5) Verbindungen der FormelRNH-CH,0 COOH . ·• in'der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, oder Salze dieser Verbindungen,209834/1197JNSPECTED.
- 6) Verbindungen nach Anspruch ] mit der dort genannten Forme], in der R ein Rest der Forme]R-, - CH -CO-R2ist, in der R, ein Phenyürest, Cyclohexenylrest oder Thieny]· rest und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe ist.
- 7) 7 - (2! -Thieny] acetamido) -J5-exomethy] en-4-methoxycepham-4-carbonsäure.
- 8) 7-(D-2'-Amino-2'-pheny]acetamido)-j5-exometby]en-2l·- methoxyc epham-^f-carbonsäure.
- 9) 7-/ß'-Amino-2'-(]"-oyc]ohexeny] )acetarnJ.do__7-3-methoxymethy] ^-cephem-^-carbonsäure.209834/1197ORIGINAL INSPECTED
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