DE2163789A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten

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DE2163789A1
DE2163789A1 DE19712163789 DE2163789A DE2163789A1 DE 2163789 A1 DE2163789 A1 DE 2163789A1 DE 19712163789 DE19712163789 DE 19712163789 DE 2163789 A DE2163789 A DE 2163789A DE 2163789 A1 DE2163789 A1 DE 2163789A1
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DE19712163789
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English (en)
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Michihiko Suita Osaka; Aki Osami Kawanishi Hyogo; Morimoto Akira Suita Osaka; Okada Taiiti Kyoto; Masuda Katsutada Ashiya Hyogo; Ochiai (Japan). M
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREiSLER DR.-ING. SCHÖNWALD 2163789 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
5KOLN^DEICHMANNHAUs
Köln, den 16.12.1971 Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27» Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinderJvaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Λ,η .-.. ., , .„ ZUi' Herstellung Cephalosporinderivaten, insbesondere ein verfahren/wenigstens eines der beiden Cephalosporinderivate der allgemeinen Formeln
RUH
und
H-]
CIL
/ν
CH.,0 COOH
COOH
(I) (II)
worin- R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ibt, oder zur Herstellung wenigstens eines Salzes dieser Verbindungen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporinverbindungen der allgemeinen !Formel
RUH
(III) . COCH I ■'■--'
in der R die oben genannte Bedeutung hat, X ein Wasser-
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stoffatom oder ein Halogenatom ist, oder ein Salz dieser Verbindungen mit Methanol in Gegenwart einer zweiwertigen • · Kupferverbindung umsetzt.
Es ist bekannt, daß gewisse Cephalosporinderivate eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung haben und im lebenden Körper gut absorbiert und verteilt werden. Cephalosporinderivate wie Cephalothin, Cephaloridin und Cephalexin werden in der Praxis verwendet. Hiervon erwies sich die 7-(D-2'-Amino-2 »-phenylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als überaus wertvoll bei der Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen bei oraler
fc Verabreichung. Zu den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung dieser 3-Methoxymethylverbindung gehören beispielsweise (T) die Bromierung von 3-Methyl-cephalosporinderivaten, die aus Penicillin oder Cephalosporin C hergestellt werden können, und die Alkoxylierung der hierbei erhaltenen 3-Brommethylderivate (z.B. holländische Patentanmeldung 69}02013) und(2) die chemische oder enzymatische Hydrolyse von 3-Acetoxymethylcephalosporinen und Alkylierung der hierbei erhaltenen 3-Hydroxymethylverbindungen (z.B. belgische Patentanmeldung 71971ο). Diese Verfahren erfordern jedoch den Schutz der Carboxylgruppe in der ,4-Stellung und daher eine ziemlich große Zahl von umständlichen Stufen. Ferner findet bei der Bromierung des Verfahrens (1) leicht eine Verschiebung der Doppelbindung von der 3-Stellung zur 2-Steilung statt, während das Verfahren (2) kaum auf Verbindungen anwendbar ist, die einen chemisch aktiven ß-Lactamring und eine Carboxylgruppe enthalten. Aufgrund dieser Nachteile wird · bei den bekannten Verfahren nur eine sehr schlechte Gesamtausbeute erzielt, so daß diese Verfahren vom technischen Standpunkt nicht völlig befriedigend sind.
Es wurde nun gefunden, daß die Methoxymethylverbindungen (I) in hoher Ausbeute durch Umsetzung der N-Oxydverbindungen (III) mit Methanol in Gegenwart einer zweiwertigen
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Kupferverbindung hergestellt werden können.
Wenn eine verhältnismäßig geringe Menge einer zweiwertigen Verbindung bei dieser Reaktion verwendet wird, werden in gewissen Fällen die Exomethylenverbindungen (II) als Nebenprodukte gebildet, die zu den Methoxymethylverbindungen (I) isomerisiert werden können und wertvoll als Zwischenprodukte für andere Cephalosporinderivate sind. Diese Verfahren sind völlig frei von den Nachteilen, die den vorstehend genannten üblichen Verfahren anhaften und ermöglichen die Herstellung der gewünschten Verbindungen oline Schwierigkeit in hoher Reinheit und guter Ausbeute.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein neues und großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung der MethoxymethylVerbindungen (i).
Die Erfindung umfaßt ferner die Exomethylenverbindungen (II), die in Methoxymethylverbindungen (I) umgewandelt v/erden können, und Verfahren zur Herstellung der Oxoraethylenverbindungen (II).
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der Methoxymethylverbindungen (I) durch Isomerisierung der Exomethylenverbindungen (II) gerichtet.
Die für das Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsverbindung verwendeten N-Oxydverbindungen (III) können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
R-NH
CH9OGOCH,
- X (IV)
in der R ein Y/asserstoffatom oder ein Acylrest ist, oder von Salzen dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel ·
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(ν)
in der X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist, oder mit einem Salz dieser Verbindung hergestellt werden
(deutsches Patent ♦ (Patentanmeldung P 21 37
386.4) der Anmelderin).
In den Verbindungen der !Formeln (I) bis (IV) ist der Acylrest der von einer Carbonsäure oder substituierten Carbonsäure abgeleitete Eest. Geeignet sind beliebige Reste, die in den bekannten Cephalosporin- oder Penicillinverbindungen als N-Acylreste enthalten sind. Bevorzugt hiervon werden die Acylreste der Formel
in der R ein Phenylrest, Phenoxyrest, Cyclohexenylrest,
2 Thienylrest oder ein 3-Amino-3-earboxypropylrest und R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe oder eine Sulfogruppe ist. Beispiele hierfür sind 5-Amino-5-carboxyvaleryl, Thienylacetyl, PMenylglycyl, a-sulfophenylacetyl, Pyridylthioacetyl, Cyclohexenylglycyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, a-Phenoxyproionyl und a-Phenoxybutyryl. Geeignet als Acylreste sind ferner beispielsweise 2,6-Dimethoxybenzyl, 5-Methyl-3-phenyl~4-isoxazoly]earbonyl, ^-o-Chlorphenyl-S-methyl-i-isoxazolylcarbonyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2,2-Dimethyl-S-oxo^-phenyl-i-imidazolydinyl, Tetrazolylacetyl, ß-lthylsulfonyläthoxycarbonyl, ß-Phenylsulfonyläthoxycarbonyl und Acylaminomethylphenylacetyl. Der Rest X in der Formel (V) steht für ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, z.B. ein Chloratom oder Bromatom. Die Verbindungen (I) Ms (IV) können auch in Form eines Salzes beispielsweise mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und iDriäthylamin vorliegen. -
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Die oephalosporinderivate (l) und/oder (II) gemäß der Erfindung können durch Umsetzung von Verbindungen der~ Formel (III) mit Methanol in Gegenwart von zweiwertigen Kupferverbindungen hergestellt werden.
Als zweiwertige Kupferverbindungen eignen sich für das Verfahren gemäß .der Erfindung anorganische und organische Kupferverbindungen, z.B. Kupfer(II)-chlorid, -bromid, -fluorid, -nitrat, -sulfat, -borat, -phosphat, -cyanid, -formiat, -acetat, -propionat, -citrat, -tartrat, -benzoat. und -salicylat. Außer den vorstehend genannten Verbindungen können beliebige zweiwertige Kupferverbindungen verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie die Reaktion gemäß der Erfindung nicht nachteilig beeinflussen. Diese zweiwertigen Kupferverbindungen werdsn vorzugsweise in einer Menge Von' 0,5 Mol oder mehr, bezogen auf die eingesetzten ΕΓ-Oxyd verbindungen (HI), verwendet. .Wenn die Menge der zweiwertigen Kupferverbindungen im Vergleich zu der Menge der H-Oxydverbindungen (III) erhöht wird, nimmt auch die Bildung der Methoxyciethylverbindung (i) zu. Bei Verwendung von mehr als 2 Mol einer geeigneten, zweiwertigen Kupferverbindung pro Mol der N-Oxydverbindung (III) ist mit der ausschließlichen Bildung der Methoxymethylverbindungen (i) zu rechnen.Es gibt auch Fälle, in denen das gewünschte Produkt glatter gebildet wird, wenn die Reaktion unter Verwendung von zwei oder mehreren solcher zweiwertigen Kupferverbindungen in Kombination oder in gleichzeitiger Gegenwart anderer Metallverbindungen, z.B. Zinkchlorid und Eisenchlorid, durchgeführt wird.
Die Reaktion gemäß der Erfindung kann in einer überschüssigen Methanolmenge durchgeführt werden. In diesem Fall dient das Methanol gleichzeitig als Lösungsmittel, Natürlich können auch beliebige gebräuchliche Lösungsmittel verwendet werden, die die Reaktion nicht beeinträchtigen. Geeignet sind beispielsweise organische
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Lösungsmittel, z.B. Äther (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan), Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und verschiedene Gemische dieser lösungsmittel. Die .Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen von Faktoren wie der Art und Menge der N-Oxydverbindungen (ill), der zweiwertigen Kupferverbindung und dem Lösungsmittel ab, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 8O0C, vorzugsweise; von 0 bis 400C, für eine Zeit von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen, vorzugsweise für eine Zeit von 5 Minuten bis zu 5 Stunden durchgeführt.
Durch Wahl einer geeigneten Kombination von Reaktionsbe- · dingungen innerhalb der oben genannten Bereiche können die Methoxymethylverbindungen (I) und die Exomethylenverbindungen "(II) sowie ihre Salze entweder selektiv oder als Gemisch hergestellt werden.
Die in dieser Weise hergestellten Exomethylenverbindungen (il) können zu Methoxymethylverbindungen (i) isomerisiert werden. Die Isomerisierung verläuft leicht in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schv/efelsäure, organische Sulfonsäuren, z.B. Toluolsulfonsäure und SuIfonsäureharzen. Die Reaktion kann in üblichen Lösungsmitteln, die die Isomerisierungsreaktion nicht stören, bei einer Temperatur, die gewöhnlich, unter Raumtemperatur liegt, durchgeführt werden. Im allgemeinen ist die Reaktion in einer Zeit von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen vollendet.
Wenn ein Gemisch der Methoxymethylverbindungen (i) und der Exomethylenverbindungen (il) erhalten .wird, kann jede Verbindung nach üblichen Verfahren isoliert werden, z.B. durch Säulenchromatographie, Extraktion, isoelektrische Ausfällung, Gegenstromverteilung und Umkristallisation. Ea ist vorteilhaft, das vorstehend beschriebene iQomerisierungsverfahren mit dem Gemisch durchzuführens
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xun die Methoxymethylνerbindungen (i) herzustellen.
Gemäß der Erfindung können die Methoxymethylverbindungen (i) in hoher Reinheit und guter. Gesamtausbeute in nur zwei Stufen aus den entsprechenden 3~Acetoxymethylverbindungen hergestellt werden. Die gemäß der Erfindung herstellbaren Exomethylenverbindungen (II) sind ferner wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese neuer Cephalosporinderivate.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter .
Beispiel 1
In 50 000 Raumteilen wasserfreiem Methanol werden 247 Teile Hatrium-7-(2 f-thienylacetamido)--3-(2'l-pyridylthiomethyl)-3-■·cephem··-4-carboxylat-1M-oxyd gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 134 Teile Kupfer (il)-chlorid zugesetzt, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zum Rückstand werden 5000 Raumteile einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und 1000 Raumteile 2$ige Salzsäure gegeben, worauf das Gemisch mit 1000 Raumteilen Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lößungsmittel abdestilliert. Dem Rückstand werden 2000 Ramateile einer O,35$igen wässrigen Hatriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. '
Die erhaltene Lösung wird durch feine Säule geleitet, die mit einem Polystyrolharz (Amberlite XAD-II) gefüllt ist. Die Fraktionen, die" Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4~earboxylat und Uatrium-7-(2'-
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thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxy-cepham-4-carboxylat enthalten, werden aufgefangen. Die Gefriertrocknung der Fraktionen ergibt 75 Teile der erstgenannten Verbindung und 75 Teile der letztgenannten Verbindung.
Das Ultraviolettspektruni (V/asser) der erstgenannten Verbindung zeigt eine Absorption des Δ^-Cephemringes bei 260 mu. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (D2Oj 10.0 MHs) zeigt ein auf die 3-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3,52 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes AB-Quartett bei 3,69 ppm, ein auf die 2-M.ethylenprotonen des · Thiophenringes zurückzuführendes Singlett bei 4,14 ppm, ein auf die 3-Methylenprotonen zurückzuführendes Singlett bei -4,42, auf die Cg, C~- Protonen zurückzuführende Dubletts (JV a=4 Hz) bei 5,37 bzw. 5,84 ppm, und ein auf die Thxophenringprotonen zurückzuführendes Multiplett bei 7,28 bis 7,60 ppm.
Das Ultraviolettspektrum (V/asser) der letztgenannten Verbindung zeigt ein Absorptionsmaximum bei 237 mu und keine Absorption eines Δ -Cephemringes bei 260 mu. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (D?0, 100 KHz) zeigt ein auf die 4-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei· 3,60 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes AB-Quartett bei 3,75 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen des Thiophenringes zurückzuführendes Singlett bei 4,16 ppm, ein auf die 3-Exomethylenprotonen zurückzuführendes breites Singlett bei 5,59 Ppm und ein den Thiophenringprotonen zuzuschreibendes Multiplett bei 7,26 bis 7,58 ppm.
Beispiel 2
In 30 000 Raumteilen wasserfreiem Methanol werden Teile Natrium-7-(2l-thienylacetamido)-3-(2"-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1"-oxyd gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden 100 Teile Kupfer(ll)-ace.tat
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gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet wird. Die erhaltene Äthylacetatschicht wird getrocknet und mit Diazomethan behandelt. Die Äthylacetatschicht wird eingeengt und das Konsentrat auf eine mit Kieselgel gefüllte Kolonne gegossen. Die Elution wird mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat vorgenommen. Aufgefangen werden die Fraktionen, die Methyl-7-(2'-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und Methyl-7-(2·-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxy-cepham-4-caroxylat, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Erhalten werden 79 Teile der erstgenannten Verbindung und 75 Teile der letztgenannten Verbindung. · .
Die erstgenannte- Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 169 bis 1710C und ein Molekulargewicht von 382, bestimmt durch Massenanalyse (theoretisch. 382). ,
Elementaranalyse
CHN
Berechnet für C16H18N2O5S2: 50,24 4,74 7,32, Gefunden: 50,10 4,78 7,71
Das Infrarotspektrum (Chloroformlösung) zeigt Absorptionen bei 1785 caT1(ß-Lactam), 1725 cm"1(3-Methylester) und 1100 cm" (Methoxy). Das ültraviolettspektrum (Methanol)
■7.
zeigt eine dem Δ -Cephemring zuzuschreibende Absorption bei 260 mu.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Deuteritochloroform, 100 MHz) zeigt ein auf die 3-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3,32 ppm, ein auf die 2-Methylprotonen zurückzuführendes breites Singlett bei 3,50 ppm, ein auf die 4-Methylesterprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3,84 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen des Thiophenrings
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zurückzuführendes Singlett bei 3,86 ppm, ein auf die 3-Methylenprotonen zurückzuführendes breites Singlett bei 4,28 ppm, ein auf das Cg-Proton zurückzuführendes Dublett (jg_7=4 Hz) bei 4,95 ppm, ein auf die C^-Wasserstoffprotonen zurückzuführendes Düblett-Dublett (j__g=4 Hz, J„_„H =10 Hz) bei 5,28 ppm und ein auf die Thiophenringprotonen zurückzuführendes Multiplett bei 6,95 bis 7,28 ppm.
Die letztgenannte Verbindung hat ein Molekulargewicht von 382 (theoretisch 382), bestimmt durch Massenanalyse. Das Infrarotspektrum (Chloroform) zeigt Absorptionen bei 1780 cm""1(ß-Lactam), 1760 cm"1(4-Methylester), 1100 cm"1(Methoxy) und 930 cm (3-Exomethylen). Das Ultraviolettspektrum (Methanol) zeigt ein Absorptionsmaximum bei 233 mu und keine für den ^f-Cephemring charakteristische Absorption bei 260 mu.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Deuteriochloroform, 100 MHz) zeigt ein auf die 4-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3,22 ppm, ein auf die 2-Metnylenprotonen zurückzuführendes AB-Quartett, ein auf den 4— Methylester zurückzuführendes Singlett bei 3,81 ppni, ein auf die 2-Methylenprotonen des Thiophenring3 zurückzuführendes Singlett bei 3,86 ppm, ein auf das Cg-Proton zurückzuführendes Düblett (Jg „=4 Hz) bei 5,02 ppm, ein auf die 3-Exomethylenprotonen zurückzuführendes AB-Quartett bei 5,50 ppm, ein auf das C^-Proton zurückzuführendes Dublett-Dublett (j„ g=4 Hz, «^γ_ΝΗ=9 Hz) bei 5,60 ppm und ein auf die Thiophenringprotonen zurückzuführendes Multiplett bei 6,94-7,32 ppm.
Beispiel 3
In 30 000 Raumteilen wasserfreiem Methanol werden 247 Teile des Natriumsalzes von 7-(2l-Thienylacetamido)-3-(2M-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1"-oxyd gelöst. Zur lösung werden 80 Teile Kupfer(II)-sulfat gegeben. Das
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Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Y/eise aufgearbeitet wird. Hierbei werden Natrium-(2'-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und Hatrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-carboxylat erhalten, die mit den gemäß Beispiel T erhaltenen Verbindungen identisch sind. Die Ausbeute beträgt 68 Teile der erstgenannten Verbindung, und 66 Teile der letztgenannten Verbindung»
Beispiel 4
In 30 000 Raumteilen Methanol werden 1990 Teile Natrium-7-(2t-thienylacetamido)-3-(2'l-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1"-oxyd gelöst. Zur Lösung werden 1660 Teile Kupfer(il)-chiorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 240C gerührt. In das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas eingeleitet, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der. Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einer 5$igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1000 Teile Natrium-7(2'-thienylacetaraido)-3-methoxymethyl~3-cephe.m-4-carboxylat, das mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist, erhalten werden.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 2,37 Teilen 7-(2'-Thienylacetamido )-3-(2M-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1H-oxyd in 50 Raumteilen Methanol werden 1,27 Teile
Dimethoxykupfer gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck bei
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Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit je 50 Raumteilen einer 0,1-molaren Natriumphosphatlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit je 50 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumehloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 0,79 Teile . Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxyeepham-4-carboxylat, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Salz identisch ist, erhalten werden.
t Beispiel 6
Zu 10 000 Raumteilen Äthanol werden 580 Teile 7-(D-2«- Amino-21-phenylacetamido)-3-(2"-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1M-oxyd-trifluoracetat und 400 Teile Kupfer(II)-chlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 270C gerührt. In das Reaktionsgemisch wird Schwefelwasserstoff gas eingeleitet, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer 5$igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die lösung wird durch eine Säule geleitet, die mit einem Polystyrolharz (Amberlite XAD-Il) gefüllt ist. Die Fraktionen, die k Katrium-7-(D-2·-amino-2'-phenylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-carboxylat enthalten, werden aufgefangen. Durch Gefriertrocknung der vereinigten Fraktionen werden 190 Teile Natrium-7-(D-2·-amino-2'-phenylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-earboxylat erhalten.
Elementaranalyse t £ H N
Berechnet für O17H18N5O5SNa.0,5HgOi 50,00 4,69 10,29
Gefunden: 50,52 4,60 10,18
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (DgO, 100 MHz) zeigt ein auf die 2-Methylprotonen zurückzuführendes Singlett
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bei 340 ppm, ein auf die Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3>56 ppm, ein auf die 3-Exomethylenprotonen zurückzuführendes breites Singlett bei 5,54 ppm, auf die Cg, Cj-Protonen zurückzuführende Dubletts bei 5,28 und 5,78 ppm und ein auf die Phenylringprotonen zurückzuführendes Singlett bei 7,63 ppm. Das Ultraviolettspektrum (Wasser) dieser Verbindung zeigt keine dem Λ -Cephemring zuzuschreibende Absorption bei 260 mn, *
Beispiel 7
Zu 500 Raumteilen Methanol werden 5,86 Teile Natrium-7-/2'-(N-tert.-butoxycaronylamino)^'-(1w-cyclohexenyl)-acetamido7-3-(2Hl-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-öarboxylat-1"'-oxyd und 2,7 Teile Kupfer(II)-chlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 400G gerührt. Nach Einleitung von Schwefelwasserstoffgas in das Reaktionsgemisc.h werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetat.schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Zum öligen Rückstand wird ein Gemisch von 24 Teilen Trifluoressigsäure und 6 Teilen Anisol gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird in einer 5$igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die lösung wird durch eine Säule geleitet, die mit einem Polystyrolharz (AmberIite XAD-III) gefüllt ist. Die Fraktionen, die Natrium-7-Z2·- amino-2'-(i"-cyclohexenyl)acetamido7-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat enthalten, werden aufgefangen. Die Gefriertrocknung der vereinigten'Fraktionen ergibt 0,72 Teile Natrium^^'-amino^^iT'
methoxymethyl-3-cephem-4-caroxylat
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Das Ultraviolettspektrum (Wasser) dieser Verbindung zeigt, ein Absorptionsmaximum bei 259 mu. Das Infrarotspektrum (KBr) zeigt eine Absorption bei 7,3 jx (Lactam).
Beispiel 8
In 2000 Raumteilen Methanol, das 2 $> Chlorwasserstoff enthält, werden 100 Teile Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-3-exomethylen-4-methoxycepham-4-carboxylat gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden bei 600C stehengelassen, worauf das Methanol bei einer Temperatur unter 20 C unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 3000 fc Raumteilen Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet. Zur Äthylacetatschicht werden 2000 Raumteile wasserfreier Äther und dann eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol gegeben, bis keine Ausfällung mehr stattfindet. Die Fällung wird abgetrennt und mit wasserfreiem Äther gewaschen, wobei 35 Teile Natrium-7-(2lt-thienylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, das mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch ist, erhalten werden.
Beispiel 9
Zu 50 000 Raumteilen Methanol werden 614- Teile Natrium-7-ZP-2»-(tert .-butoxycarbonylamino)-2 ■ -phenylacetamido/-3-(2H-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1ll-oxyd und 268 Teile Kupfer(ll)-ehlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 500C gerührt. In das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Das Kupfer(II)-sulfid wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer 5$igen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach einer Wäsche mit gesättigter wässriger
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Natriumchloridlösung wird die Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Zur Äthylacetatschicht wird Kalium-2-äthylhexanoat gegeben, bis keine Fällung mehr stattfindet. Die Fällung wird abgetrennt, wobei 320 Teile Kalium-7-i^-2l-(tert.-butoxycarbonylamino)-2l—phenylacetamido7-35-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.
Das Kaliumsalz wird in 5000 Raumteilen Trifluoressigsäure gelöst. Die lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Der lösung werden 50 000 Raumteile absoluter Äther zugesetzt. Die Fällung wird abgetrennt und dann in einer geringen Menge einer 5#igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Aus der Lösung werden nach Aufarbeitung durch Behandlung in der mit Polystyrolharz (Amberlite XAD-Il) gefüllten Kolonne 103 Teile Natrium-7-(D-2'-amino-2t-phenylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.
Elementaranalyse ι G H N
Berechnet für C17H18N5O5SNa.0,5H2Ox 49,99 4,93 10,28
Gefunden» 50,07 4,91 10,18
Das Ultraviolettspektrum (Wasser) dieser Verbindung zeigt ein Absorptionsmaximüm bei 259 mu ( = 7507). Das kernmagnetische Reaonanzspsktrum (D2O, 100 MHz) zeigt ein auf die 3-Methoxyprotonen zurückzuführendes Singlett bei 3,46 ppm, ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes AB-Quartett, ein auf die Methylenprotonen in der 3-Methoxymethylgruppe zurückzuführendes Singlett bei 4,36 ppm, zwei auf Cg, C^-Protonen.· zurückzuführende Dublette bei 5,31 und 5,92 ppm (JV 7=4 Hz) und ein auf aromatische Protonen zurückzuführendes Singlett bei 7,75 ppm.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herste]]ung wenigstens eines von zwei Cepha]osporinderivaten der Forme]η
    S S
    RNH
    RNH
    -CHgOCH^und
    COOH
    -CH,
    CH,0 COOH
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein Acy]rest ist, oder wenigstens eines Sa]zes dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Cepha]osporinverbindungen der Forme]
    S ,Χ'
    OOH
    in der R die oben genannte Bedeutung hat, X ein Wasserstoffatom oder Ha]ogenatom ist, oder ein Sa] ζ dieser Verbindung mit Methano] in Gegenwart einer zweiwertigen Kupferverbindung umsetzt.
  2. 2) Verfahren nach Anspruch ], dadurch gekennzeichnet, daß a3s Ausgangsmateria]ien Cepha]osporinverbindungen der in Anspruch ] genannten Forme] verwendet werden, in der R ein Rest der Formel
    R, - CH -CO-
    J !
    R2 '
    ist,-in der R-j ein Pheny]rest, Thieny]rest oder Cyc]ohexeny]-rest ist und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe ist.
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  3. 3) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als zweiwertige Kupferverbindungen Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-sulfat oder Dimethoxykupfer verwendet wird. ■ .
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel
    R-NH.
    Q.
    CH2OCH3
    COOH
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acyl rest ist, oder von Salzen dieser Cephalosporinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung" der Formel
    R-NH η—rV
    0K2
    CH3O QOOH
    in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder ein Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators isomerisiert.
  5. 5) Verbindungen der Formel
    RNH-
    CH,0 COOH . ·
    • in'der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, oder Salze dieser Verbindungen,
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    JNSPECTED.
  6. 6) Verbindungen nach Anspruch ] mit der dort genannten Forme], in der R ein Rest der Forme]
    R-, - CH -CO-R2
    ist, in der R, ein Phenyürest, Cyclohexenylrest oder Thieny]· rest und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe ist.
  7. 7) 7 - (2! -Thieny] acetamido) -J5-exomethy] en-4-methoxycepham-4-carbonsäure.
  8. 8) 7-(D-2'-Amino-2'-pheny]acetamido)-j5-exometby]en-2l·- methoxyc epham-^f-carbonsäure.
  9. 9) 7-/ß'-Amino-2'-(]"-oyc]ohexeny] )acetarnJ.do__7-3-methoxymethy] ^-cephem-^-carbonsäure.
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