DE2160319C3

DE2160319C3 - 3-Exomethylencepham-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von 3-Methyl-Cephem-Derivaten

Info

Publication number: DE2160319C3
Application number: DE2160319A
Authority: DE
Inventors: Osami Kawanishi Aki; Taiiti Kyoto Okada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-12-08
Filing date: 1971-12-04
Publication date: 1981-04-09
Also published as: FR2117933A1; DE2160319A1; GB1366488A; CH571007A5; NL7116873A; FR2117933B1; US3929775A; DE2160319B2

Description

kanu auch vorteilhaft '.λ Gegenwart eines Metalls oder eines Metallions durchgeführt werden, das ein Ionisationspotential anfwei.t, das Chrom(III)-ionen zu Chr· m(ll)-i<-ien i.-.i Reaktic ssystem reduziert Typisch für solche Metalle oder Metailionen sind Eisen, Kupfer, Zink, Blei, Arsen, Zinn, Mangan, Nickel bzw. deren Ionen.

Für die Reaktion gemäß der Erfindung können als Löst .,smittel verwendet werden: Wasser, Alkohole (z. b !ethanol und Äthanol), Äther (z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan), Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und verschiedene Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion läßt sich besonders vorteilhaft durchführen, wenn gleichzeitig Wasser vorhanden ist Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen von Faktoren wie der Art der 3-Acetoxyniethylverbindung (II), der zweiwertigen Chromverbindung und dem Lösungsmittel ab. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis ;^0°C für eine Zeit von wenigen Minuten bis zu mehreren Tagen durchgeführt Die Reaktion kann vorteilhaft unter Kohlendioxyd oder Stickstoff durchgeführt werden.

Der pH-Wert liegt zwischen 2 bis 8, vorzugsweise 4 bis 8.

Durch Wahl einer geeigneten Kombination von Reaktionsbedingungen innerhalb der oben genannten Bereiche können Cephalosporinderivate und 3-Methylenverbindungen (III) sowie ihre Salze entweder selektiv oder als Gemisch hergestellt werden.

Die in den auf diese Weise hergestellten Verbindungen enthaltenen 3-Methylenverbindungen (III) können zu Cephalosporinderivaten (I) isomerisiert werden. Bei dieser Reaktion können die zu verwendenden Ausgangsverbindungen (HI) auch in Form von Trimethylsi-IyI-euer Dimethylsilenylestern vorliegen. Die Isomerisierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines aromatischen oder tertiären Amins oder eines Adsorptionsmittels durchgeführt Als Lösungsmittel eignen sich organische Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Äthylacetat, Äther, Benzol und Dichlormethan, basische Lösungsmittel, z. B. aromatische oder tertiäre Amine (z. B. Pyridin, Picolin, Luridin, Chinolin, Isochinolin, Dimethylanilin, Triäthylamin und N-Methylpiperidin) sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Geeignete Adsorptionsmittel sind z. B. Kieselgel und Aluminiumoxyd. Die Temperatur und Dauer dieser Isomerisierungsreaktion hängen von Faktoren wie der Art der Ausgangsverbindungen (I) und der Lösungsmittel ab. Es wird bei einer Temperatur von 0° bis 100⁰C bei einer Reaktionsdauer im Bereich von einigen Minuten bis zu mehreren Tagen gearbeitet

Von den 3-Methylenverbindungen (III) können solche, in denen R ein Acylrest ist, in die Cephalosporinderivate umgewandelt werden, indem sie in der 7-Stellung deacyliert und die hierbei erhaltenen 7-Aroinoverbindungen der lsomerisierungsreaktion und dann einer üblichen Acylierungsreaktion unterworfen werden. Die Reihenfolge der letztgenannten beiden Reaktionen kann gegebenenfalls umgekehrt werden. ίο Diese Verfahren werden vorzugsweise bei Verbindungen angewendet, die von Cephalosporin C abgeleitet sind.

Die Deacylierungsreaktion kann in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure aus Cephalosporinen durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der 3-Methylenverbindungen (III) mit einem Nitrosierungsmittel und anschließende Hydrolyse.

Bei Anwendung der »Imidchlorid-Methode« (vergl. DE-OS 14 45 615) muß die freie Aminogruppe im Rest R vorher in üblicher Weise geschützt werden.

Das in der oben beschriebenen Weise erhaltene

Reaktionsprodukt kann nach bekannten Verfahren, z. B.

Säulenchromatographie, Extraktion, isoelektrische Aus-

fällung, Gegenstromverteilung und Umkristallisation,

gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 3-Methylenverbindungen (III) sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese von neuen und bekannten Cephalosporinderivaten.

In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

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Beispiel 1

Ein Natrium^-acylamidocephalosporanat mit den in der folgenden Tabelle genannten Acylresten wird wie folgt hergestellt: Zu 14 000 Raumteilen Dimethylsulf-

oxyd in 7000 Raumteilen Wasser werden 412 Teile des entsprechenden Natrium^-acylamidocephalosporanat und 6000 Teile Chrom(II)-acetat gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 24Std. bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird in eine große

Wassermenge gegossen und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zur getrockneten Äthylacetatschicht wird eine 2n-Lösung von Natrium-2-äthylhexa-

nat in Isopropanol gegeben, wobei das entsprechende Natrium-7-acylamido-3-oxomethylencepham-4-carboxylat erhalten wird.

Acylrest des Produkts

Physikalische und chemische Eigenschaften des Produkts

D-2-Amino-2-phenylacetyl

NMR-Spektrum (schweres Wasser, 100 MHz)
3,50 ppm (Quartett, zurückzuführen auf 2-Methylenprotonen)

5,07 ppm (Singlett, zurückzuführen auf Wasserstoff
in 4-Stellung)

5,33 ppm (Singlett, zurückzuführen auf 3-Exomethylenprotonen)

5,49, (Dublett. zurückzuführen auf Wasserstoffatome
5,65 ppm in 6,7-Stellung (J₆-₇ = 4 Hz)

Fortsetzung

Acylrest des Produkts

Physikalische und chemische Eigenschaften des Produkts

D^-Amino^-phenylacetyl

Elementaranalyse: Berechnet fur C₁₆H₁₆N₃O₃SNa:

Gefunden:

C	H
52,03
51,93	4,75

S-Amino-S-carboxyvaleryl

NMR-Spektrum (schweres Wasser, 100 MHz) 3,74 ppm (Quartett, zurückzuführen auf 2-Methylenprotonen)

5,21 ppm (Singlett, zurückzuführen auf Wasserstoff in 4-Stellung)

5,63 ppm (Single«, zurückzuführen auf 3-Exomethylenprotonen)

Beispiel 2

Zu 400 Raumteilen Pyridin werden 16,5 Teile Natrium-7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat und 80 Teile Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 25° C stehen gelassen, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt wird. Das Konzentrat wird mit 100 Raumteilen Wasser verdünnt und filtriert Das Filtrat wird auf pH 4,0 eingestellt und gekühlt Die gebildete Fällung wird abfiltriert, wobei 15 Teile 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Im UV-Spektrum zeigt diese Verbindung eine für einen 4³-Cephemring charakteristische Absorption bei 260 πιμ (ε = 7700). Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieser Verbindung (Trifluoressigsäure, 100 MHz) zeigt ein für die 3-Methylprotonen charakteristisches Singlett bei 2,30 ppm und ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes Quartett bei 335 ppm.

Beispiel 3

Zu 14 000 Raumteilen Dimethylsulfoxyd in 7000 Raumteilen Wasser werden 400 Teile Natrium-7-{D-2-amino-2-(l -cyclohexenyl)-acetamido] cephalosporanat und 400 Teile Chrom(II)-acetat gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird in eine große Wassermenge gegossen. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 4,5 eingestellt und gekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert Zu der so erhaltenen Verbindung werden nach dem Trocknen 2000 Raumteile Pyridin und anschließend 100 Teile Trimethylchlorsilan gegeben.

Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt

Zum Rückstand werden 300 Raumteile Wasser gegeben, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird auf pH 4,5 eingestellt Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, wobei 35 Teile 7-[2-Amino-2-{l-cyclohexenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephain-4-carbonsäure erhalten werden. Im UV-Spektrum (in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung) zeigt diese Verbindung ein Absorptionsmaximum bei 258 πιμ. Im Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) zeigt die Verbindung eine auf 0-Lactam zurückzuführende Absorption bei 63 U-

Beispiel 4

1,5 Teile des Dinatriumsalzes von 5-(5-Carboxy-5-aminovalerylaminoJ-S-exomethylencepham^-carbonsäure werden in 4 Raumteilen 99%iger Ameisensäure gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser gekühlten Lösung wird eine Lösung von 03 Teilen Nitrosylchlorid in Raumteil Ameisensäure gegeben. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt Zum Rückstand werden 3,5 Raumteile Wasser gegeben, worauf der

so pH-Wert mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 3,5 eingestellt wird, während Eis gekühlt wird. Die gebildete Fällung wird abfutriert, wobei 7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäure erhalten wird.

Elementaranalyse: Berechnet PJrC₈H₁₀N₂O₃S-¹AH₂O 43,9.2 4,83 12,82 14,65

Gefunden: 43,76 4,73 12,40 14,43

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum (Deuterium-Trifluoressigsäure, 100 MHz) zeigt: dieses Produkt auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes

AB-Quartett bei 3,61 ppm, zwei auf die Ce- und C7-Wasserstoffatome zurückzuführende Dubletts bei 5,18 bzw. 5,68 ppm (]β-7=4 Hz), ein auf das Wasserstoffatom in 4-Stellung zurückzuführendes Singlett bei 536 ppm und ein den 3-ExomethyIenprotonen zuzuschreibendes leicht verbreitertes Singlett bei 5,48 ppm.

Beispiel 5

185 Teile Tributylamin und 214 Teile /-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäure werden in 30 000 Raumteilen Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 121 Raumteilen Ν,Ν-Dimethylanilin zu dieser Lösung wird das Gemisch auf 5 bis 10⁰C gekühlt. Dann werden 207 Teile D-Phenylglycylchloridhydrochlorid innerhalb von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5 bis 1O⁰C und dann 2 Stunden bei 10 bis 15° C gerührt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogenearbonat extrahiert. Der Extrakt wird durch eine Styrolharzsäule gefüllt mit dem unter dem Handelsnamen Amerlite XAD-II erhältlichen Austauscher gegeben, wobei 56 Teile gereinigtes 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat erhalten werden.

Dieses Produkt schmilzt bei 178⁰C (Sinterung). Es zeigt im Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) eine Absorption des /3-Lactams bei 1750 cm-' und eine Absorption der Exomethylengruppe bei 917 cm-¹. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (schweres Wasser, 100 MHz) dieser Verbindung zeigt ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes Quartett bei 3,50 ppm, ein auf Wasserstoff in 4-Stellung zurückzuführendes Singlett

bei 5,07 ppm, ein auf die 3-Exomethylenprotonen zurückzuführendes Singlett bei 5,33 ppm, ein auf den Wasserstoff in 6-Stellung zurückzuführendes Dublett bei 5,49 ppm(j6-7=4 Hz) und ein auf den Wasserstoff in 7-Stellung zurückzuführendes Dublett bei 5,65 ppm (J₇-β=4 Hz).

Zu 400 Raumteilen Pyridin werden 16,5 Teile des in der oben beschriebenen Weise hergestellten Natrium-7-

(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3exomelhylencepham-4-carboxylats und anschließend 80 Raumteile Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 25⁰C stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt. Zum Konzentrat werden 100 Raumteile Wasser gegeben, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird auf pH 4,0 eingestellt und gekühlt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, wobei 15 Teile 7-(D-2-Amino-2-

phenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure
erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im UV-Spektrum eine Absorption des 4³-Cephemringes bei 260 ΐημ (ε = 7700). Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Trifluoressigsäure 100 MHz) dieser Verbindung zeigt ein auf die 3-Methylprotonen zurückzuführendes Singlett bei 2,30 ppm und ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes Quartett bei 3,35 ppm.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-Exomethylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel

RNH

(HD

CH.

COOH

in der R ein Wasserstoffatom, eine 5-Amino-5-carboxyvaleryl-, Phenylglycyl- oder eine 1-Cyclohexenylglycylgruppe ist

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

RNH

(ID

-N

CH₂OCC Η.,

COOH

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer zweiwertigen Chromverbindung bei Temperaturen von O bis 100°C und einem pH-Wert von 2 bis 8 in Wasser, einem Alkohol, einem Äther, Aceton, J5 Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder verschiedenen Gemischen dieser Lösungsmittel behandelt.

3. Verwendung der 3-Exomethylencepham-Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

RNH

CH,

COOH

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Exomethylencepham-Verbindung nach Anspruch 1 oder einen Trimethylsilyl- oder Dimethylsilenylester davon in einem Lösungsmittel mit einem aromatischen oder tertiären Amin oder einem Adsorptionsmittel bei einer Temperatur von O bis 10O⁰C in Berührung bringt.

W)

Es ist bekannt, daß gewisse Cephalosporinderivate eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung haben und im lebenden Körper gut absorbiert und/oder verteilt werden. Cephalosporinderivate wie Cefalotin, Cefaloridin und Cefalexin werden in der Praxis verwendet. Insbesondere erwiesen sich 3-Methylverbindungen, z. B. Cefalexin, als überaus wertvoll bei der Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen bei oraler Verabreichung. Zu den bisher bekannten Verfahren zur Synthese von Cephalosporinderivaten, die einen Methylrest in 3-Stellung enthalten, gehören die katalytische Reduktion von 7-Amino oder 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-S-cephem-^carbonsäurederivaten und die Umwandlung von Penicillinderivaten in Cephem-Ringverbindunger. durch die Umlagerungsreaktion des Penamringes. Beide Verfahren sind jedoch in technischer Hinsicht nicht völlig befriedigend. Beispielsweise wird beim erstgenannten Verfahren ein teurer Meta'lkatalysator in sehr großen Mengen verwendet, die bei üblichen katalytischen Reduktionsreaktionen nicht denkbar sind, und häufig erfordert es eine komplizierte und umständliche Extraktion, durch die die Ausbeute sehr stark verringert wird, weil das Endprodukt am Katalysator stark adsorbiert wird.

Beim letztgenannten Verfahren ist die Gesamtausbeute schlecht, weil es wenigstens vier Reaktionsstufen umfaßt, nämlich die Veresterung der 3-Carboxylgruppe des als Ausgangsmaterial eingesetzten Penicillinderivats, die Sulfoxidation des Esters, die Umlagerungsreaktion und die Hydrolyse der 4-Carbonsäureestergruppe der erhaltenen Cephalosporinverbindung.

Die US-PS 32 75 626 beschreibt formelmäßig in Sp. 6 unten 3-Methylen-Cephamverbindungen, gibt jedoch dem Fachmann keine Lehre zum technischen Handeln in Richtung der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen dargelegten Gegenstände.

Die erfindungsgemäßen Verfahren sind völlig frei von den Nachteilen, mit denen die oben genannten üblichen Verfahren behaftet sind, und ermöglichen die Herstellung der gewünschten Verbindungen ohne Schwierigkeiten in hoher Reinheit und in guter Ausbeute.

Bei Verwendung eines mit einer Aminogruppe substituierten Acylrestes R ist es zweckmäßig, die Aminogruppe vorher mit einer Schutzgruppe für Aminogruppen, z. B. mit einer ß-Methylsulfonyläthoxycarbonylgruppe, einer Isobornyloxycarbonylgruppe oder einem Proton, zu maskieren.

Die 3-Acetoxymethylverbindungen (II) werden vorzugsweise in Form der freien Säure oder des Salzes, z. B. als anorganisches Salz (Natriumsalz und Kaliumsalz), Ammoniumsalz oder organisches Salz (z. B. als Triäthylaminsalz und Cyclohexylaminsalz) und intramolekulares Salz, d. h. als Betain, verwendet.

Als zweiwertige Chromverbindungen werden gemäß der Erfindung beispielsweise Chrom(II)-acetat, Chrom(II)-sulfat, Chrom(II)-chlorid und Chrom(H)-äthylendiamin verwendet. Die Anionen dieser Chromverbindungen können frei nach anderen Bedingungen der Erfindung, z. B. nach der Art des Lösungsmittels und des 7-Acylrestes, gewählt werden. Theoretisch wird eine äquivalente Menge der zweiwertigen Chromverbindung, bezogen auf die 3-Acetoxymethylverbindung (II) verwendet. Es gibt jedoch Fälle, in denen die Reaktion glatt verläuft, wenn die Chromverbindung in leichtem Überschuß verwendet wird.

Im Verlauf der Reaktion wird die zweiwertige Chromverbindung zur dreiwertigen Chromverbindung oxydiert. Die letztgenannte Verbindung kann jedoch zur Wiederverwendung erneut in die zweiwertige Chromverbindung umgewandelt werden, indem ein Reduktionspotential in einem kathodischen Reduktionskreis angelegt wird. Das Verfahren gemäß der Erfindung