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Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Cephemderivate.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung antibakterieller Wirkstoffe, die als Tierfutterzusätze, als therapeutische Mittel zur Bekämpfung infektiöser Krankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, zur Sterilisation von Krankenhausflächen u. dgl. von Bedeutung sind. Im spezielleren sind die antibakteriellen Verbindungen, die aus
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aufweisen.
Obwohl eine grosse Anzahl von Cephemderivaten zur Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe vorgeschlagen worden ist, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Wirkstoffen. Sowohl die antibakteriellen Verbindungen, die aus den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Zwischenprodukten herstellbar sind, als auch die Zwischenprodukte, aus denen sie durch Acylierung hergestellt werden, sind neu und sind dem Stand der Technik nicht zu entnehmen. In den USA-Patentschriften Nr. 3, 427,302 und Nr. 3, 468,874 sind Penamderivate beschrieben, die eine Tetrazolylgruppe als Teil des 6-Acylaminosubstituenten enthalten, und in der japanischen Patentveröffentlichung 71-38503 sind Cephemderivate beschrieben, die eine Tetrazolylgruppe als Teil des 7- Acylaminosubstituenten enthalten.
Ausserdem sind Cephemderivate bekannt, die eine Tetrazolylthiomethylgruppe an der 3-Stellung aufweisen (USA-Patentschrift Nr. 3, 641,021). Die Verbindungen der Erfindung sind jedoch in der Hinsicht neuartig, dass sie eine Tetrazolylgruppe enthalten, die direkt an den Cephemkern gebunden ist.
Über die biologischen und nichtbiologischen Einsatzmöglichkeiten von tetrazolen ist kürzlich von Benson, "Heteroeyelie Compunds", Elderfield, Ed., Volumen 8, John Wiley & Sons, Ine., New York, N.Y., [1967], Kapitel l berichtet worden, während eine Zusammenstellung der Cephem-Literatur in der USA-Patentschrift Nr. 3, 766, 176 enthalten ist.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemderivaten der Formel
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und der Salze davon, worin T eine Tetrazolylgruppe ist, die entweder
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ist worin R Wasserstoff, 2,2, 2-Tricbloräthoxycarbonyl, 2,2, 2-Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder
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serstoff, Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1- (Alkanoyloxy) -äthyl mit4bis 7 Kohlenstoffatomen, Methoxymethyl oder Phthalidyl und R gleich R oder R ist, wobei R die Gruppe
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oxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyloxy ist oder die Gruppe
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darstellt,
worin R9 und RiO jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten und X für Sauerstoff oder Schwefel
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einegruppen gegebenenfalls entfernt.
Desgleichen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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worin R die vorstehend definierte Aminoschutzgruppe ist, T eine Tetrazolylsehutzgruppe der Formel
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bindung der Formel
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worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, durch Bildung des Iminochlorids und nachfolgende Umsetzung mit einem Azid in die Tetrazolylgruppe T umgewandelt wird.
Dabei kann die Tetrazolyleephemstickstoffschutzgruppe nach Bildung des Tetrazolylringes nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, Ameisensäure oder Trifluormethansulfonsäure entfernt werden. Die Aminoschutzgruppe kann nach Bildung des Tetrazolringes nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure und Anisol, entfernt werden.
Antibakterielle Wirkstoffe, die aus den erfindungsgemäss herstellbaren Zwischenprodukten erzeugt werden können, sind Cephemderivate und Salze davon entsprechend den Formeln
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Fluor, Chlor, Brom, Amino, Methoxy oder Methyl ist, Phenoxy, Phenylthio, Pyridylthio, Thienyl, 2-Me- thyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-ylthio oder 1-Tetrazolyl ist, Q Wasserstoff, Hydroxy, Azid, Amino oder Carboxy ist, n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, A Wasserstoff, Acetoxy, 1-Methyltetrazol-5-ylthio oder 2-Methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-ylthlo istundR Wasserstoff, Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methoxymethyl oder Phthalidyl ist, unter der Voraussetzung jedoch, dass, wenn Ar Pyridylthio, Phenoxy, Phenylthio, 2-Methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-ylthiomethyl,
Cyan oder Brom ist und n 1 ist, Q Wasserstoff oder
Carboxy ist.
Weitere, aus den erfindungsgemäss hergestellten Zwischenprodukten herstellbare antibakterielle Wirkstoffe sind Verbindungen, worin A, Q, n und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und Ar aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloheptatrienyl, 1, 4-Cyclohexadienyl, 1-Aminocycloalkyl mit 4bis 7 Kohlenstoffatomen, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3- (o-chlorphenyl)-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3- (2, 6-dichlorphenyl)-4-isoxazolyl, 5-Methyl- - 32-chlor-6-fluorphenyl)-4-isoxazolyl, 2-Alkoxy-l-naphthyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxy, Sydnonyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, substituiertem Phenoxy, substituiertem Phenylthio, substituiertem Pyridylthio, substituiertem Thienyl, substituiertem Furyl, substituiertem Pyridyl, substituiertem Tetrazolyl, substituiertem Thiazolyl, substituiertem Isothiazolyl, substituiertem Pyrimidinyl, substituiertem Triazolyl, substituiertem Imidazolyl undsubstituiertem Pyrazolyl besteht, wobei jede substituierte Gruppe mit bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, N, N-Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminomethyl, Aminoäthyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen, 2-Aminoäthoxy und N-Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht.
Bezüglich der asymmetrischen Zentren soll erwähnt werden, dass davon mehrere in dem A3-Kern, dem Grundblock, von dem die Verbindungen der Erfindung abgeleitet sind, vorhanden sind. Diese möglichen weiteren Isomeren sind im vorliegenden Fall nicht von Bedeutung, weil die verwendete 7-Amino-d -cephem- -4-earbonsäure, die zu den Produkten der Erfindung führt, durch Fermentation hergestellt wird und stets eine Konfiguration hat.
Der Ausdruck"Tetrazolschutzgruppe" oder"Tetrazolylcephemstickstoffschutzgruppe" soll alleGruppen
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ringsystem im wesentlichen erhalten bleibt, entfernt werden können. Von Bedeutung für die Erfindung ist mehr die Fähigkeit der Tetrazolylcephemstickstoffschutzgruppe, eine spezielle Funktion auszuüben, wie es nachfolgend ausführlicher erörtert wird, als die genaue chemische Struktur, und die Neuheit der antibakteriellen Mittel der Erfindung hängt nicht von der Struktur der Schutzgruppe ab. Die Wahl und Idenüfizierung von geeigneten Schutzgruppen kann leicht und einfach von dem Fachmann getroffen bzw. durchgeführt werden, und nachfolgend werden Beispiele für verschiedene geeignete Gruppen gegeben.
Für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Cephemzwischenprodukte und deren nachfolgende Umwandlung in antibakterielle Wirkstoffe ist folgender Herstellungsweg geeignet :
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worin R, A, R2, Ar, n und Q die oben angegebene Bedeutung haben und R1 und Ru jeweils Wasserstoff
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sind.
In experimenteller Hinsicht wird folgendermassen vorgegangen : 7-Carboxamido-3-substituierte-A - - cephem-4-carbonsäuren (1), hergestellt durch Acylierung des entsprechenden 7-Aminocephems, werden in die 4-Carbamoylverbindungen (2) durch Umsetzung des 4-Carboxyteiles, aktiviert in Form des 2, 4-Dinitro- phenolesters, miteinemgeeignetenAmin,RNH, umgewandelt.
Die Verbindung (2y, worin R sich vom Triphenylmethyl ableitet, wird entweder durch Alkylierung der 7-Aminoverbindung und nachfolgende Bildung der 4-Carbamoylgruppe, wie oben angegeben ist, oder durch selektives Entfernen derR-Acylgruppe von Verbindungen der Struktur (2), wie z. B. Entfernen der 2,2, 2-Trthalogenäthoxycarbonylgruppe und Verwendung von Essigsäure und Zinkstaub und nachfolgende Alkylierung
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chende Iminochlorid und anschliessende Umsetzung desselben mit Azid. Die Bildung des Iminochlorids wird am einfachsten unter Anwendung von Phosgen oder Phosphorpentachlorid in einem reaktionsinerten Lösung- mittel, wie z. B. Chloroform, durchgeführt, während die Umsetzung von dem Iminochlorid mit dem Salz von
Hydrazosäure und Tetramethylguanidin zu der Bildung des Tetrazolringes führt.
Wie für den Fachmann er- sichtlich ist, stehen viele azidliefernde Materialien zur Verfügung, die ebenfalls bei dieser Umsetzung an- gewendet werden können, und zu diesen Materialien gehören Salze von Hydrazosäure mit anorganischen Ba- sen, wie z. B. Natriumazid, Lithiumazid, Kaliumazid und Ammoniumazid. Wegen der explosiven Natur vieler
Metallazide ist es vorteilhaft und wird in diesem Fall bevorzugt, aus organischen Basen gebildete Azide zu verwenden. Tetramethylguanidinhydrogenazid ist für diesen Zweck besonders geeignet.
Die nachfolgende Verfahrensstufe zur Umwandlung von (3) in (4) erfordert das Entfernen der "Amino- schutzgruppe" R. Die zum Entfernen dieser Gruppe angewendeten Reaktionsbedingungen werden durch die Art der zu entfernenden Gruppe bestimmt. Wie oben angegeben ist, wird der 2,2, 2-Trihalogenäthoxycarbo- nylteil in einfacher Weise unter Anwendung von Zinkstaub und Essigsäure entfernt. Die Triphenylmethylgruppe wird unter Benutzung von Ameisensäure entfernt, und die Benzoxycarbonylgruppe wird durch Behandlung von (3) mit einem Gemisch von Trifluoressigsäure/Anisol (4 : l, v/v) und Trifluormethylsulfon- säure entfernt.
Es ist vorteilhaft, wenn bei diesem letzten Verfahren die Umsetzung bei Eisbadtemperaturen (OOC) und für eine begrenzte Zeitspanne, im allgemeinen für 4 bis 6 min, durchgeführt wird. Wenn höhere Temperaturen angewendet werden, wie z. B. 25 bis 40 0, oder wenn längere Reaktionszeitspannen benutzt werden, wie z. B. 1 bis 3 h, ist es möglich, gleichzeitig die"Tetrazolblockierungsgruppe"zu entfernen.
Nach Entfernung der "Aminoschutzgruppe" wird die gewählte R-Gruppe durch Behandeln von (4) oder dem p-toluolsulfonsauren Salz davon mit dem oben angegebenen Gemisch von Trifluoressigsäure/Anisolent- fernt.
Das Acylieren von (5) mit der geeigneten Carbonsäure, aktiviert entweder in Form eines Säurehalogenids, aktivierten Esters, gemischten Anhydrids oder einer Säure mit einem Carbodiimid, führt zu den antibakteriell wirksamen Verbindungen.
Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann das Vorhandensein anderer funktioneller Gruppen in der Acylierungssäure erforderlich machen, dass diese Gruppen blockiert oder maskiert werden, um so zu verhindern, dass diese Gruppen an der Umsetzung teilnehmen. Wenn die Acylierung beendet ist, können die Gruppen entblockiert werden.
ZumBeispiel ist es zur Herstellung von Verbindungen der Formel (6), worin Q Amino ist, erforderlich, dass die Aminogruppe blockiert wird, vorzugsweise mit einer tert. Butoxycarbonylgruppe. Die Blockierunggruppe wird dann nach Beendigung der Acylierung durch Behandlung mit Säure entfernt. Eine ähnliche Arbeitsweise ist erforderlich, wenn Q Hydroxy ist. In diesem Fall wird eine Formylgruppe verwendet, um die Hydroxygruppe zu blockieren,
Verbindungen der Formel (6), worin Ar Brom ist, n 1 ist und Q Wasserstoff ist, haben eine antibakterielle Wirksamkeit und können aber ausserdem mit Mercaptanen umgesetzt werden, um noch weitere antibakterielle Verbindungen zu erhalten.
Die Ausgangsmaterialien für die Verfahrens stufen stehen entweder in Form von im Handel erhältlichen Reagentien zur Verfügung oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel sind die 7-Amino-3-substituierten-A-cephem-4-carbonsäuren in der USA-Patentschrift
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Nr. 3, 641, 021 beschrieben, können die Amine R NH bequemchloride nach dem von Bachmann, Org. Synthesis, 23 [1943], S. 100 beschriebenen Verfahren erhalten.
Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen die eine freie 7-Aminogruppe oder eine freie Tetrazolgruppe tRi B li H) enthalten, sind in der Lage, Säureadditionssalze und Basensalze zu bilden. Diese Salze sind entweder zur Charakterisierung dieser Zwischenprodukte geeignet, wie z. B. die Säureadditionssalze, oder werden bei Reaktionen eingesetzt, wie bei der Alkylierung des Basensalzes der Tetrazole.
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phem und
7- (2',2',2'-Trichloräthoxycarboxymido)-3-brommethyl-4-[2-(methoxhmethyl)-tetrazol-5-yl[-D2-ce- phem.
Die nachfolgenden Beispiele dienen nur der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Infrarotspektren
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(IR-Spektren) werden unter Verwendung von Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder Nujol-Mull gemessen, und die charakteristischen Absorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm-1) angegeben. Die kern-
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d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett.
Beispiel l : A) 7- (2',2',2'-Trichloräthoxycrboxamido)-3-methyl-#@-cephem-4-carbonsäure In eine Suspension von 555 g 7-Amino-3-methyl-##-cephem-4-carbonsäure in 16, 651 einer Aceton/Was- ser- Lösung (1 : 2) wurden 600 g Natriumbicarbonat gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, der resultierenden Lösung über einen Zeitraum von 45 min 600 g 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylchlorid zugegeben und die Mischung weitere 18 h gerührt.
Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, die wässerige Schicht abgetrennt und mit 5 N Chlorwasserstofflösung auf PH 2 gesäuert, die gesäuerte wässerige Lösung mit frischem Methylenchlorid ( 3 x 1,51 und 2 x500 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten nacheinander mit 5 N Salzsäure (2 x500ml) undWasser (3 x500ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende dicke Öl wurde in 2 l Diäthyläther gelöst und in 1,41 Petroläther eingetropft. Das Zwischenprodukt kristallisierte langsam aus der Lösung aus (Ausbeute 70%).
NMR (DMSO-dg) : S=5, 4 (q) 1H, 5, 1 (d) 1H ; 4, 85 (s) IH ; 3, 42 (s) 2H ; 2, 0 (s) 3H.
IR (KBr-Scheibe) : y max = 1770 cm' (ss-Laetamearbonyl).
Das Produkt wurde in einer Dioxanlösung ohne weitere Reinigung zur Weiterverwendung gelagert.
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folgt von einer Lösung von 2, 1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Methylenchlorid. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde der Dicyclohexylharnstoff abgefiltert, mit Methylenchlorid gewaschen, das Filtrat und die Waschflüssigkeit zusammengegeben und mit 1, 4 g p-Methoxybenzylamin in 14 ml Methylenchlorid behandelt.
Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter Unterdruck verbleibende dicke Öl wurde mit Petroläther verrieben und das kristalli- sierte Produkt gefiltert und zu 4, 0 g eines blassgelben Feststoffes getrocknet.
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6= 8, 53, 45 (breit) 2H und 2 (s) 3H.
IR (KBr-Scheibe) : y= 1770 cm ss-Lactamcarbonyl).
C) 7- (2',2',2'-Trichloräthoxycrboxamido)-3-methyl-4-[1-(methoxybenyl)-tetrazol-45-yl]-D3-cephem In eine Suspension von 100 7-(2',2',2'-Trichloräthoxycrboxamido)-3-methyl-4-[N-(p-methoxybenzyl)-carbamoyJ]-A-cephem in 2 l Chloroform wurden 250 ml Toluol mit 30 g Phosgen über einen Zeit- raum von 15 min eingetropft. Nach weiteren 15 min wurde eine Lösung von 24 g trockenem Pyridin in 100 ml Chloroform über einen Zeitraum von 45 min eingetropft, wobei eine Lösung sich bildet und sich langsam Kohlenstoffdioxyd entwickelte. Die Lösung wurde 90 min gerührt und im Vakuum danach auf das halbe Volumen konzentriert, um das überschüssige Phosgen zu entfernen.
Sodann wurden 2 l Chloroform und der gerührten Lösung weiterhin 45 g Tetramethylguanidiniumazid in 250 ml Chloroform zugegeben, die Chloroformlösung nach 2 h nacheinander mit Wasser (2 x500 ml), einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (2 x300 ml), 2, 5 N Salzsäure und Wasser (1 x250 ml) gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 102 g eines gummiartigen Feststoffes konzentriert.
Das Produkt wurde durch Chromatographieren auf einer Tonerdesäule (306 g) mit Chloroform als Lösungsmittel (408 ml) und Eluiermitel (1, 5 l) weiter gereinigt, und das Eluat unter Rühren in 6 l Petroläther gegeben, wobei das Produkt als hellbrauner Feststoff (79 g) ausfiel.
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: 6= 6, 9 (q) 4H ; 5, 43H.
IR (KBr-Scheibe) : γ = 1770 cm < -Lactamcarbonyl).
Auf entsprechende Weise ergeben 250 mg 7- (2', 2', 2'-Trichloräthoxycarboxamido)-3-methyl-[N-(p-meth- oxybenzyl)-carbamoyl]-A-oephem, 0, 007 ml Pyridin und 2,6 mgPhosphorpentachlorid In 6 ml Chloroform das entsprechende Iminochlorid. Die Behandlung mit Tetramethylguanidiniumazid (1 g) in 2 ml Chloroform
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temperatur kräftig gerührt, gefiltert, das Filtrat In eine grosse Wassermenge gegeben und mit Chloroform extrahiert, die organische Lage mit Wasser gewaschen und das Produkt mit 1 N Salzsäure aus der organischen Phase extrahiert. Die wässerige Lösung wurde mit Chloroform gewaschen mit 2 N Natriumhydroxydlösung auf PH 7 basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Unterdruck auf ein kleines Volumen reduziert.
Beim Zugeben des Konzentrates zu Petroläther fiel das Produkt aus. Die Feststoffe wurden gefiltert und getrocknet ; Ausbeute 30 g.
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Ô = 7Trifluoressigsäure/Anisol (4 : 1) wurde 5 h bei 50 C stehengelassen, die Lösung dann in eine grosse Menge gerührten Diäthyläther gegeben und der ausfallende Niederschlag abgefiltert. Die Feststoffe wurden in Was-
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der pH-Wert der abgetrennten wässerigen Schicht durch Zugabe von 2 N Salzsäure auf 2 eingestellt. Diese Mischung wurde sodann mit Äthylacetat (2 x11) extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum aus der abgetrennten organischen Schicht entfernt.
Der resultierende Feststoff wurde in heissem Äthanol (2 l) gelöst und
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gegeben, die Lösung 20 min bei Raumtemperatur gerührt, danach der Dicyclohexylharnstoff-Niederschlag abgefiltert und das Filtrat mit p-Methoxybenzylamin (13, 7 g) behandelt, das über einen Zeitraum von 10 min zugegeben wurde. Nach weiteren 15 min wurde die Reaktionsmischung mit trockenem Äther (1, 41) verdünnt, der Niederschlag abgefiltert, mit Trockenäther (500 ml) gewaschen und im Vakuum bei 500C zu 40 g des ge-
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: 6 = 8, 4 (m) 2H ;3, 3 (s) 2H und 2 (s) 3H.
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druck entfernt und zusätzliches Chloroform zugegeben, bis die Lösung ein Volumen von 10 ml hatte.
Sodann wurde Tetramethylguanidinwasserstoffazid (2,4 g) in Chloroform (5 ml) zu der oben genannten Lösung zugegeben, die Reaktionsmischung 20 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser gewaschen, getrock- net (MgSO) und im Unterdruck zu einem Öl verdampft. Verreiben mit Leichtpetroläther ergab 2,2 g des gewünschten Produktes.
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mit Ameisensäure (30 ml) behandelt und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in 100 ml Wasser gegossen und die wässerige Suspension mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit wässerigem 2 N Natriumhydroxyd auf PH 7,5 eingestellt und die Mischung mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung getrocknet (MgSO) und im Unterdruck zu einem Schaum verdampft.
Verreiben mit Leichtpetroläther ergab 400 mg des gewünschten Produktes in fester Form.
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: < 51, 4 (s) 3H.
Beispiel 6 : 7- (2',2',2'-Trichloräthoxycrboxamido)-3-methyl-4-[N-(p-methoxybenzyl)-carb- amoyI]-A-cephem
A) 7- (2',2',2'-Trichloräthoxycrboxamido)-3-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure
Natriumbicarbonat (300 g) wurde portionsweise in eine gerührte Aufschlämmung von 7-Amino-cephalosporansäure (408 g) in wässerigem Aceton (2 : 1 ; 5 1: 2,5 1) gegeben. Sodann wurde über einen Zeitraum von 45 min 2', 2', 2'-Trichloräthylchloroformiat (350 g) eingetropft und die Mischung bei Raumtemperatur weitere 5 h gerührt.
Sodann wurde das Aceton im Vakuum entfernt, die wässerige Lösung mit destilliertem Wasser auf 101 verdünnt, der PH der Lösung mit 50% tiger Salzsäure auf 2 eingestellt und die Mischung mit Äthylacetat (5 x1, 5 1) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (2 x2 l), ge-
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6,2 (b) 1H und 7, 1 (q) 4H.
C) 7- (2', 2', 2'-Trichloräthoxycarboxamido)-3-acetoxymethyl-4-[1-(p-methoxybenzyl)-tetrazol-5-yl]- - A-cephem
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68 g, 8 mMol)trockenem äthanolfreiem Chloroform (20 ml) wurde über 10 min in die gekühlte Lösung eingetropft, nach weiteren 10 min das Eisbad abgenommen und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, die Reaktionsmischung dann mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung (3mal), 6 N Salzsäure (3mal), und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt als blassbraunen Feststoff (1, 5 g).
Das dünnschichtchromatographisch reine Produkt wurde chromatographisch auf Silicagel bei anfänglicher Benutzung von Hexan als Eluiermittel und allmäh- licher Zugabe wachsender Mengen von Äther und endgültigem Eluieren mit 100% Äther erhalten.
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: 6 = l, 8- 4-carbonsäure
Nach der Verfahrensweise des Beispiels -6" aber mit 7-Amino-3- (2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl- -thiomethyl-#3-cephem-4-carbonsäure (USA-Patentschrift Nr.3,641, 021) als Cephem wurde das gewünschte
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(CDCl3)Mit dem Produkt der Stufe 6 A) und nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 B) wurde das gewünsch- te Zwischenprodukt synthetisiert.
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und 3,6 (s) 2H.
C) Ausgehend von dem Cephem der Stufe B) und nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 C) wurde das gewünschte Produkt synthetisiert.
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;Essigsäure (3 ml) gegeben und die Suspension bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, die Reaktionsmi- schung gefiltert und zur Trockenheit verdampft. Der resultierende gelbe Schaum wurde in Chloroform ge- löst, die Lösung zweimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die wässerigen Extrakte mit Chloroform gemischt und der gerührten Mischung verdünntes Natriumhydroxyd bis pH 7,0 zugegeben. Die Mischung wur- de gefiltert, um den Niederschlag von anorganischen Salzen zu entfernen, die Lagen getrennt und die wäs- serige Lösung zweimal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt als blassgelber Feststoff (110 mg) dünnschichtchromatographisch rein erhalten.
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geben. Das Salz fiel nach der Zugabe von Äther zu dieser Mischung als braunes Öl aus. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand dreimal mit Äther (30 ml) gewaschen. Das restliche Öl wurde in Trifluoressigsäur/Anisol 94:1 v/v; 2 ml) gelöst und in Wasserbad in einem verschlossenen Kolben (25 ml) 3 h auf 38 C vorgehalten.
Danach wurde die Reaktionsmischung in trockenen Äther gegossen, die organischen Lösungsmittel von dem sich augenblicklich bildenden Niederschlag dekantiert und die festen Rückstände mit weiterem Äther (3 x30 ml) gewaschen. Die von der Schutzgruppe getrennte Rohsubstanz wurde in Aceton/Wasser (PH 2,45) aufgenommen, mit Äthylacetat extrahiert, die wässerige Phase mit wässerigem Natriumhydroxyd (2 N) auf PH 7, 6 eingestellt und dann wieder mit Äthylacetat extrahiert. Durch Konzentrieren der wässerigen Phase im Vakuum bis zur Trockenheit ergibt sich ein Feststoff. Diese Verbindung ist gekennzeichnet durch die Acy-
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Verwendung der Ver-(250/500 ml) gegeben und in die gerührte Lösung über einen Zeitraum von 45 min eine Lösung von Benzylchloroformiat (36 g, 0,21 Mol) in Aceton (70 ml) eingetropft.
Nach 6stündigem Rühren wurde das Aceton im Drehverdampfer entfernt und der wässerige Rückstand mit Äthylacetat gewaschen, um Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat überlagert und auf PH 4,0 gesäuert. Die vereinten Äthylacetatlösungen aus den Extraktionen der wässerigen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Äthylacetats erhielt man das Produkt, 7-Benzyloxy- carboxamido-3-acetoxymethyl-#3-cephem-4-carbonsäure, als weisslichen dünnschichtchromatographisch rei-
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Eine Lösung von 2, 4-Dinitrophenol (22 g, 0, 1 Mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde in eine Lösung von 7-Benzyloxycarboxamido-3-acetoxymethyl-A-cephem-4-carbonsäure (41 g, 0, 1 Mol) in trockenem Dioxan (400 ml) gegeben und dieser gerührten Lösung eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (21 g, 0, 1 Mol) hinzugefügt.
Nach 1, 5 h wurde der Dicyclohexylharnstoff-Niederschlag abgefiltert und dem Filtrat eine Lösung von p-Methoxybenzylamin (13, 7 g, 0, 1 Mol) in Dioxan (100 ml) hinzugefügt. Nach 6stündigem Rühren wurde der Niederschlag abgefiltert, mit Äther und Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Das Produkt lag als weisser Feststoff (30 g) und dünnschichtchromatographisch rein vor.
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6) : Ô = 2, 05, 9 (s) 3H und 5,79 (s) 2H.
C) Phosphorpentachlorid (4, 2 g, 20 mMol) wurden in eine Suspension von 7-Benzyloxycarboxamido- -3-acetoxymethyl-4-[-(p-methoxybenzyl)-carbamoyl]-#3-cephem 95,3 g, 10 mMol) in trockenem äthanolfreiem Chloroform (100 ml), das Pyridin (1, 7 g, 20 mMol) enthielt, gegeben. Nach 30 min zeigte das NMRSpektrum an, dass die Reaktion beendet war.
Die Lösung wurde im Eisbad gekühlt und ihr über einen Zeitraum von 20 min eine Lösung von Tetramethylguanidiniumazid (16, 0 g, 100 mMol) in trockenem äthanolfreiem Chloroform eingetropft. Nach weiteren 10 min wurde das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser, dreimal mit einer Natriumbicarbonatlösung, dreimal mit 6 N Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels ergab sich das Roh-
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methansulfonsäure aus einer Pasteurpipette (25 Tropfen) hinzugefügt. Die Lösung schäumte sofort auf und nahm dann eine kirschrote Färbung an.
Nach 3 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von natriumgetrocknetem Äther abgeschreckt. Es schlug sich ein brauner Gummi nieder ; die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und der Rückstand wieder mit Äther gewaschen.
Der viskose Gummi wurde erneut im Minimalvolumen Methylenchlorid mit 1% Triäthylamin gelöst und die Lösung auf Kieselerde (2 mm, 20 x20, Kieselgel G F254) mit Acetonitril/Wasser (6 : 1 v/v) als Eluiermittel chromatographiert.
Das Band bei Rf 0, 4 wurde entfernt und mit 1% Triäthylmin/Methylenchlorid (3 x150 ml) extrahiert, die organischen Extrakte in vacuo bis zur Trockenheit extrahiert ; es entstand dabei ein weisser Feststoff, u. zw. eine Mischung aus 7-Amino-3-acetoxymethyl-4-(tetrazol-5-yl0-#3-cephem und Triäthylaminhydrochlo0 rid.
NMR (CDClg) : ö=5, 25 (d) 1H ; 4, 9 (m) 2H und 2, 05 (s) 3H.
Beispiel 13 : 7-Amino-3- (1-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-4-9tetrazol-5-yl)-#3-cephem
EMI11.4
Das Zwitterion wurde durch Kristallisieren der rohen Reaktionsmischung nach dem Ausfällen mit trockenem Äther aus einem Minimalvolumen Kaliumwasserstoffphosphat als PH 7-Puffer isoliert. Nach anfänglicher Lösung der rohen Reaktionsmischung fällt das Zwitterion als sahnegelber Feststoff aus und ist dünnschichtchromatographisch rein.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
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