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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penamderivaten, u. zw. von neuen 6- (sub- tit. Amino)-2, 2-dimethylpenamderivaten mit einer substituierten 5-Tetrazolylgruppe in 3-Stellung des Penmkernes.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die allgemeine Formel
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worin (R5)'eineAminoschutzgruppeand
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ist, worin R4 Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Hydroxy, R17 Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R20 Wasserstoff oder Methyl, Y Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R14 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) die COOH-Gruppe eines Penamderivats der Formel
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in eine Gruppe der Formel - C (=0)-NH- (R2)' umwandelt, indem man sie mit einem Amin der Formel
NH2- (R6)'oderNH2-CH2CH2-Y kuppelt oder mit einem Isocyanat der Formel
0= C=N-C (=0)-R14
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b) die (=0)-NH- (R2)'-Gruppe durch Behandlung mit einem Imidoylhalogenid bildenden Mittel in eine Gruppe der Formel - C (C1) = N- (R )' umwandelt und e) die C (Cl) = N-(R2)'-Grupe durch Behandlung mit einer Azidionen liefernden Verbindung, z. B.
Alkalimetallazid, Trimethylsilylazid oder Tetramethylguanidiniumazid in die Tetrazolylgruppe der
Formel
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umwandelt.
Die neuen Penamderivate der Formel g) sind nützlich als chemische Zwischenprodukte, da sie durch eine oder mehrere chemische Reaktionen in wertvolle antibakterielle Mittel der Formeln
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worin
Ri den Acylrest einer organischen Carbonsäure und R2 oder R Wasserstoff, Alkanoyloxymethyl, 1-(Alkanoyloxy)-äthyl oder Phthalidyl ist, übergeführt werden können.
Verbindungen mit der Struktur der Formel (I), worin (R2)' udn (R5)' jeweils durch Wasserstoff oder Trialkylsilyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe ersetzt wurden, sind besonders wertvoll für die Herstellung der neuen Penamderivate der Formeln (MI) und (IV).
Der Ausdruck" Aminoschutzgruppe" erfasst solche Gruppen, die die Aminogruppe an der 6-Stellung des Penamringsystems während der Bildung der Grundstruktur und insbesondere während der Bildung des Tetrazolringes schützt. Eine notwendige Bedingung für solche Gruppen ist, dass sie vor oder nach Acylierung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, leicht entfernt werden können ; ferner erfasst dieser Ausdruck alle bekannten oder für den Fachmann ersichtlichen Schutzgruppen, die a) die erfindungsgemässe Bildung von Verbindungen der Formel (I) ermöglichen und b) von einer Vorläufer-Verbindung der Formel (III), worin R2 Wasserstoff oder eine Tetrazolylpenam- stickstoffschutzgruppe ist, unter Anwendung von Bedingungen entfernt werden können, bei denen der
Penamring im wesentlichen unversehrt bleibt.
(115) kann daher irgendeine Gruppe sein, die den 6-Aminoteil von 6-Aminopenicillansäure während des an anderer Stelle ausführlicher beschriebenen Verfahrens zur Umwandlung von 6-(geschütztes Amino)-pe-
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nicillansäure in die besagten Verbindungen der Formel (III) wirksam schützt und unter Bedingungen entfernbar ist, die das Penamringsystem nicht zerstören. Es gibt jedoch Fälle, in denen eine Gruppe als Aminoschutzgruppe angesehen werden kann, wenn sie
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Spezielle Beispiele für Aminoschutzgruppen von jedem Typ sind Triphenylmethyl und Trialkylsilyl. Alle Gruppen der beiden Typen kommen jedoch gemäss der Erfindung in Betracht. Die genaue chemische Struktur der Aminoschutzgruppe ist für die Erfindung nicht wesentlich, weil die Bedeutung der Schutzgruppe in der Möglichkeit liegt, die oben beschriebenen Verfahrensschritte durchzuführen. Eine Identifizierung und Wahl verwendbarer einzelner Gruppen können von dem Fachmann leicht vorgenommen werden, und die Art der gewählten Gruppe hat keinen Einfluss auf die Neuheit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der daraus herstellbaren antibakteriellen Wirkstoffe.
Weitere Beispiele für Gruppen, die als Aminoschutzgruppen für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, werden nachfolgend aufgeführt.
In gleicher Weise ist der Ausdruck"Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe"im allgemeinsten Sinne so zu verstehen, dass er Gruppen erfasst, die den Tetrazolring während oder nach seiner Bildung schützen. Die oben genannten Gruppen sind imstande, a) die erfindungsgemässe Bildung der Verbindungen der Formel (I) zu ermöglichen und b) aus einer Vorläufer-Verbindung der Formel (III), worin R eine Acylgruppe und R2 die besagte
Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist, oder aus einer Vorläufer-Verbindung der Formel all), worin R5 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist und R2 die besagte Tetrazolylpenamstick- stoffschutzgruppe ist, unter Anwendung einer Methode entfernt werden zu können,
bei der das Pen- amringsystem im wesentlichen unversehrt bleibt.
Die Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist erforderlich, um das Stickstoffatom, das schliesslich N des Tetrazolringes in den besagten Verbindungen der Formeln (I) und (III) wird, während der Umwandlung einer 6- (geschütztes Amino) -penicillansäure in eine Verbindung der Formel (III) zu schützen.
Die Erfindung betrifft, wie erwähnt, die Herstellung von Penamderivaten, in denen eine Carboxylgruppe an der 3-Stellung in den Tetrazolylring umgewandelt wird. Wenn die Struktur der substituierten Aminogruppe (R5)'dieses ermöglicht, kann eine solche Umwandlung direkt zu einer aktiven Verbindung führen, doch wird in den meisten üblichen Fällen, insbesondere bei Acylstrukturen, die erfindungsgemässe Umwandlung der Carboxylgruppe in den Tetrazolylring durchgeführt, bevor die aktive Gruppe an den Stickstoff in der 6-Stellung gebunden wird. So kann z. B. nach der Bildung der Tetrazolylgruppe die Aminogruppe an der 6-Stellung freigesetzt und diese Aminogruppe dann acyliert werden.
Die gewählte spezielle Reihenfolge hängt natürlich von den vorhandenen Gruppen ab und stellt für den Fachmann kein Problem dar, wenn er die Beständigkeit der betreffenden Gruppen und die anzuwendenden Verfahrensschritte berücksichtigt.
Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Erfindung als Derivate von"Penam"bezeichnet, das von Sheehan u. a. in dem Journal oftheAmericanChemicalSoeiety, 75, 3293 (1953), definiert worden ist, u. zw. unter Zuordnung der Struktur
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Obwohl der Ausdruck Penam normalerweise nicht irgendwelche stereochemischen Gegebenheiten wiedergibt, entspricht die Stereochemie der Penamverbindungen der Erfindung derjenigen, die bei natürlich vorkommenden Penicillinen vorhanden ist. Unter Benutzung dieser Terminologie wird das bekannte antibiotische Penicillin G (Benzylpenicillin) als 6- (2-Phenylacetamido)-2, 2-dimethylpenam-3-carbonsäure bezeichnet.
Die neuen Verbindungen sind ausserdem 5-substituierte Tetrazole, und 5-substituierte Tetrazole können in zwei isomeren Formen vorliegen, nämlich :
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Wie für den Fachmann ersichtlich ist, liegen die beiden Formen, wenn der Substituent R2 Wasserstoff ist, gemeinsam in Form eines dynamischen, tautomeren, im Gleichgewicht befindlichen Gemisches vor.
Wenn jedoch R2 ein Substituent anders als Wasserstoff ist, stellen die beiden Formen verschiedene chemii sche Substanzen dar, die nicht spontan ineinander umwandelbar sind.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen ) wird nun ausgehend von 6-Triphenylmethylaminopenicillansäure näher erläutert.
Die Herstellung von 6-Triphenylmethylaminopenicillansäure ist von Sheehan und Henery-Logan in dem
Journal of the American Chemical Society, 81, 5838 (1959), beschrieben.
In der Verfahrensstufe a) wird 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure in ein Amid der Formel
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wird im allgemeinen einfach durch Inberührungbringen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungmittel für etwa 0, 5 bis etwa 2, 0 h bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa-30 bis etwa 30 C und vorzugsweise in der Nähe von OOC durchgeführt. Die gleichen Lösungsmittel, die oben für die Bildung des gemischten Anhydrids angegeben sind, sind für diese Umsetzung geeignet, und die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolaren Anteilen angewendet.
Wie für den Fachmann ersichtlich ist, sollte das Produkt nicht überschüssigem Ausgangsamin ausgesetzt werden, weil sonst die Gefahr gegeben wäre, dass eine zu starke Zersetzung des Penam-3-lactamringes stattfindet. In den Fällen, in denen diese Umsetzung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Produkt im allgemeinen durch Waschen des Reaktionsgemisches mitWasser und nachfolgendes Eindampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trockne isoliert, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Dieses letztere Produkt kann unmittelbar als solches für die Verfahrensstufe b) benutzt werden oder kann gewünschtenfalls nach bekannten Methoden weiter aufgereinigt werden.
Es ist jedoch manchmal bequem, einfach das Reaktionsgemisch mit Wasser zu waschen und dann die so erhaltene Amidlosung direkt in der Verfahrensstufe b) zu benutzen. In den Fällen, in denen die Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Produkt im allgemeinen dadurch isoliert, dass zunächst das mit Wasser mischbare Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt wird und dann durch ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel ersetzt wird. Die weitere Aufarbeitung findet dann, wie vorstehend beschrieben ist, statt.
Wenn das Amin (R)'-NH die Formel
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hat, worin R4 eine Hydroxygruppe ist, ist es vorteilhaft, die phenolische Hydroxygruppe des gebildeten Hydroxybenzylamids vor Durchführung der Verfahrensstufe b) zu schützen. Viele Schutzgruppen, die zum Schützen von Hydroxygruppen bekannt sind, sind für diesen Zweck geeignet. Zum Beispiel kann die Hydroxygruppe in Form eines Alkoxymethyl- oder Tetrahydropyranyläthers geschützt oder silyliert werden. Die Hydroxygruppe kann auch in eine Alkanoyloxygruppe durch Umsetzung mit einem Alkanoylhalogenid, z. B. einem Alkanoylchlorid, umgewandelt werden oder in eine Formyloxygruppe durch Umsetzung mit Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid übergeführt werden.
Die Arbeitsweisen für die Acylierung von phenolischen Hydroxylgruppen sind von Sandler und Karo in "Organic Functional Group Preparations", Academic Press, New York & London, 1968, Seite 250, erörtert worden. Es müssen jedoch Bedingungen gewählt werden, die das Penamringsystem schonen. Dadurch werden Zwischenprodukte der Formel (VI) erhalten, worin (R2) 1
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ist, worin R4 Alkanoyloxy, Formyloxy oder Alkoxymethoxy ist.
In dem Fall, in dem (R )' - C (= 0)-0-R14 ist, wird das Amid der Formel (VI) durch Umsetzung von 6- (Triphenylmethylamino)-penicillansäure mit dem geeigneten Isocyanat der Formel
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Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem inert organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 30 C für eine Zeitspanne von etwa 1 bis etwa 20 h durchgeführt. Das Produkt kann einfach durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden, oder die Lösung des Amids der Formel (VI) kann in situ für die Verfahrensstufe b) benutzt werden. Die Isocyanate der Formel Rl4o-C (= 0)-N = C = 0
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werden durch Umsetzung eines Carbamats der Formel R - 0 - C (= 0) - NH2 mit Oxalylehlorid hergestellt.
In der Verfahrensstufe b) der neuen dreistufigen Verfahrensfolge wird das Produkt der Verfahrensstufe a) oder ein einfaches Umwandlungsprodukt davon, in dem eine phenolische Hydroxygruppe in eine Alkanoyloxy-, Formyloxy- oder Alkoxymethoxygruppe umgewandelt worden ist, wie oben angegeben ist, in ein Imidoylchlorid der Formel
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umgewandelt, worin (R )'wie oben definiert ist. Für die Imidoylchloridbildung steht ein einfaches Verfahren zur Verfügung, bei dem das genannte Amid (VI) ineinemreaktionsinertenorganischen Lösungsmittel gelöst und dann die Lösung mit Phosgen und einem tertiären Amin behandelt wird. Etwa 1 Moläquivalent Phosgen wird im allgemeinen benutzt, doch werden manchmal bis zu etwa 2 oder 3 Moläquivalente verwendet. Das tertiäre Amin ist vorzugsweise in einer Menge, die gleich oder grösser ist als die Phosgenmenge, vorhanden.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa -20 bis etwa 30 C und vorzugsweise bei etwa 250C durchgeführt und erfordert im allgemeinen bis zur Beendigung einige wenige Stunden. Es ist manchmal vorteilhaft, zur Beschleunigung einer vollständigen Umwandlung in das Iminochlorid weitere Mengen von tertiärem Amin und Phosgen in dem Masse zuzusetzen, in dem die Umsetzung fortschreitet. Viele tertiäre Amine können bei diesem Verfahren benutzt werden, wie z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N, N- -Dimethylamin, N-Methylmorpholin und Pyridin u. dgl., und anwendbare typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid und 1, 2-Dichloräthan, und Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran und 1, 2-Dimethoxyäthan.
Gewünschtenfalls kann das Imidoylchlorid durch Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemisches isoliert werden, doch ist es in vielen Fällen bequem, das Iminochlorid in situ zu benutzen.
Verschiedene andere Reagentien, wie z. B. Thionylchlorid oder ein Phosphorhalogenid, wie z. B. Phosphorpentachlorid, sind bei der Imidoyl bildenden Reaktion geeignet. Ausserdem kann gegebenenfalls das entsprechende Imidoylbromid hergestellt werden.
In der Verfahrensstufe c) der erfindungsgemässen neuen dreistufigen Verfahrensfolge wird das vorstehende Imidoylchlorid in eine Tetrazolylpenamverbindung der Formel
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dieLösungsmittel löst und dann etwa 1 Moläquivalent oder manchmal in einem kleinen Überschuss die Azidionen zur Verfügung stellende Substanz zugibt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei oder in der Nähe der Umgebungstemperaturen für mehrere Stunden, z. B. über Nacht, stehengelassen, bis die Umwandlung in das Tetrazol praktisch beendet ist. Viele Azidionen zur Verfügung stellende Substanzen sind bei diesem Verfahren geeignet, und Beispiele für solche Substanzen, die besonders geeignet sind, sind Trialkylsilylazide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder der genannten Alkylgruppen, wie z. B.
Trimethylsilylazid und Triäthyl- silylazid, Metallsalze von Hydrazosäure, wie z. B. Kaliumazid und Natriumazid, Tributylammoniumazid, N, N-Dimethylaniliniumazid, N-Methylmorpholiniumazid und Pyridiniumazid, Tetramethylguanidiniumazid.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die dazu dienen, sowohl das Imidoylhalogenid als auch die Azidionen
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zur Verfügung stellende Substanz zu lösen, aber nicht nachteilig mit einem derReaktionsteilnehmer oder den Verfahrensprodukten reagieren. In den Fällen, in denen die Azidionen liefernde Substanz Trialkylsilylazid
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werdensungsmittel, wie z. B. N-Methylpyrrolidin, benutzt werden. In den Fällen, in denen ein Metallsalz der Hydrazosäure die Azidionen zur Verfügung stellen soll, sind diese dipolaren aprotischen Lösungsmittel der Lösungsmitteltyp der Wahl. Im Hinblick auf die einfache Handhabung und die Frhältlichkeit der Reagentien ist die Verwendung von Trimethylsilylazid in Chloroform besonders geeignet.
Wie oben angegeben ist, nimmt die Umsetzung bis zur Beendigung mehrere Stunden in Anspruch. Die Umwandlung in das Tetrazol kann jedoch häufig durch Zugabe weiterer Mengen von Azidionen während des Reaktionsverlaufes beschleunigt werden. Das Produkt kann nach Standardmethoden isoliert werden. Wenn ein niedrig siedender chlorierter Kohlenwasserstoff das Lösungsmittel ist, wird die Reaktionslösung mit verdünntem Alkali gewaschen, und dann wird das organische Lösungsmittel abgedampft. Wenn ein dipolares aprotisches Lösungsmittel verwendet worden ist, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen zunächst mit einem grossen Überschuss von verdünntem Alkali verdünnt, und dann nach geeignetem Einstellen des pH-Wertes wird das Produkt durch Lösungmittelextraktion isoliert.
Wie oben angegeben ist, erfordert die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel (1) und die Herstellung der antibakteriellen Wirkstoffe daraus die Anwendung von zwei Arten von Schutzgruppen, und diese Schutzgruppen sind nach ihrer Fähigkeit, in besonderer Art wirksam zu sein, definiert worden.
Die Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist so identifiziert worden, dass sie in der Lage sein muss, zwei Funktionen auszuüben. Die erste dieser Funktionen, d. h. die Fähigkeit, unter bestimmten speziellen Bedingungen entfernt zu werden, ist schon erörtert worden. Die zweite dieser Funktionen ist die Fähigkeit, die erfindungsgemässe Synthese einer Verbindung der Formel (t), worin (R )'eine Aminoschutzgruppe ist und (R2)'die besagte Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist, zu ermöglichen, d.
h. diese Gruppe muss von einer solchen Art sein, dass das Amid der Formel (VI) hergestellt werden kann, dass das Amid in ein Imidoyl- halogenidumgewandeltwerden kann, und dass das Imidoylhalogenid in die besagte 1-geschützte 5-Tetrazolylpenamverbindung der Formel g) umgewandelt werden kann, wie es hier im wesentlichen beschrieben ist.
In gleicherweise muss die Aminoschutzgruppe zwei Funktionen ausüben. Die erste dieser Funktionen besteht darin, dass nach dem Binden an die 6-Aminofunktion von 5-Aminopenicillansäure diese Gruppe die Durchführung des oben beschriebenen dreistufigen Verfahrens zulassen muss, d. h. sie muss das Penamringsystem während der Bildung des Amids der Formel (VI), während der Umwandlung in ein Imidoylhalogenid und während der Umwandlung in die 1-geschützten 5-Tetrazolylpenamverbindungen der Formel (1) schützen. Die zweite Funktion einer Aminoschutzgruppe für die Weiterverwendung der erfindungsgemäss hergestellten
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Die Wahl geeigneter Aminoschutzgruppen kann leicht und einfach von einem Fachmann getroffen werden.
Im speziellen sind alle solche Gruppen geeignet, die für die Peptidsynthese benutzt werden. Besonders geeignete Schutzgruppen jedoch sind Triphenylmethyl, substituiertes Triphenylmethylund ss, ss, ss-Trihalogen- äthoxycarbonyl, wie z. B. ss, ss, ss-Tribromäthoxycarbonyl und ss, ss, ss-Trichloräthoxycarbonyl. Beispiele für substituierte Triphenylmethylgruppen, die besonders brauchbar sind, sind solche der Formel
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worin R22, R23 und R24 jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit ist die Triphenylmethylgruppe besonders brauchbar.
Die Amine der Formeln
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die in der oben beschriebenen Verfahrensstufe a) angewendet werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
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i bequem aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton der Formel
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durch Umwandlung in das Oxim und anschliessende Reduktion oder durch reduktiveAlkylierung von Ammoniak hergestellt werden (vgl. Harrison und Harrison,"Compendium of Organie Synthetie Methods", Wiley-Interscience, 1971, Seiten 233 bis 235 und 258 bis 261).
Die folgenden Beispiele und Vorschriften dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Infrarotspektren (ER-Spektren) werden unter Verwendung vonKaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder Nujol-Mull gemessen, und die charakteristischen Absorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm-') angegeben. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDC1) Perdeuterodimethylsulfoxyd (DMSO-d) oder Deuteriumoxyd (D 0) ermittelt, und die Maximastellen werden in Teilen je Million (TpM) ausgedrückt.
Die folgenden Abkürzungen für die Maximaformen werden benutzt : s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett.
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Zu einer Aufschlämmung von 86, 4 g (0, 8 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 600 ml wasserfreiem Chloroform werden unter Rühren 11, 2 ml (0, 4 Mol) Triäthylamin gegeben, und das Gemisch wird bei Umgebungtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird (etwa 15 min). Der Lösung werden dann portionsweise innerhalb von etwa 25 min 134, 9 g (0, 44 Mol) 90% reines Triphenylmethylchlorid bei Umgebungstemperatur zugegeben. Das Rühren wird für weitere 64 h fortgeführt, und dann werden 5, 6 ml Triäthylamin zugegeben.
Die Lösung wird auf 0 bis 50C abgekühlt, und dann wird eine eiskalte Lösung von 38 ml (0, 4 Mol) Äthylchlorformiat in 80 ml Chloroform tropfenweise in 30 min zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 4 und 90C gehalten wird. Nach weiterem Rühren für 15 min werden 52, 4 ml (0, 4 Mol) 4-Methoxybenzylamin in das Reaktionsmedium eingeführt, u. zw. unter die Oberfläche des Lösungsmittels, bei 4 bis 90C und innerhalb von 30 min. Das Rühren wird für weitere 30 min bei 3 bis 60C fortgeführt, und dann wird weitere 20 min gerührt, während das Reaktionsmedium sich auf 200C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen.
Schliesslich wird das Reaktionsgemisch unter Anwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, und es wird eine Chloroformlösung von 6- (Triphenylme-
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tachlorid in 15 min unter Rühren zugegeben.
Das Rühren wird bei etwa 100C für 10 min fortgeführt, und dann wird bei Umgebungstemperatur für etwa 1, 5 h gerührt, wobei eine Lösung des Iminochlorids erhalten wird. Zu einem sechstel Teil dieser Iminochlo-
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Methanol bei etwa 250C eingetragen. Nach weiterem Rühren für 15 min werden 2, 03 g (0, 038 Mol) Ammoniumchlorid und dann 2, 59 g (0, 039 Mol) 95%iges Natriumazid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird dann
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bei Umgebungstemperatur für weitere 4 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt dann werden 400 ml Wasser und 200 ml Chloroform zugegeben, und dann werden die Schichten getrennt. Die organische Phase wird mitWasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zu einem kleinen Volumen im Vakuum konzentriert.
Diese letztere Chloroformlösung wird tropfenweise unter Rühren in ein grosses Volumen Isopropyl- äther eingetragen, und nach 30 min wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Es werden 6, 1 g 6- (Triphe- nylmethylamino)-2, 2-dimethyl-3 - [1- (4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-yl]-penam erhalten.
Das Infrarotspektrum des Produkts (KBr-Scheibe) zeigt eine Absorptionsbande bei 1790 cm-1 (ss-Lactam), und das NMR-Spektrum (in CDCI3) zeigt Absorptionen bei
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<tb>
<tb> 7, <SEP> 25 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> aromatische <SEP> Wasserstoffe),
<tb> 5, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (breites <SEP> Singulett, <SEP> Benzylwasserstoffe),
<tb> 5, <SEP> 05 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-3-Wasserstoff),
<tb> 4, <SEP> 50 <SEP> -4, <SEP> 30 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> C-5 <SEP> und <SEP> C-6 <SEP> Wasserstoffe), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> Methoxywasserstoffe),
<tb> 3, <SEP> 50-3, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (breites <SEP> Maximum, <SEP> NH),
<tb> 1, <SEP> 50 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Methyl-Wasserstoffe) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 75 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe)
.
<tb>
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Zu einer Lösung von 20, 0 g 6-Triphenylmethylamino-penicillansäure (Sheehand und Henery-Iogan, Journal of the American Chemical Society, 81, 583 6 [1959]) in 140 ml Aceton werden unter Rühren bei 0 bis 50C 6, 08 ml Triäthylamin und dann 5, 78 ml Isobutylchloroformiat gegeben. Nach weiteren 10 min wird das Gemisch direkt in eine Lösung von 9, 28 g 4-Benzyloxybenzylamin in 1000 ml Wasser und 300 ml Aceton bei Umgebungstemperatur unter Rühren der Lösung filtriert. Das so erhaltene Gemisch wird für 4 min gerührt, und dann werden weitere 500 ml Wasser zugegeben. Das Rühren wird für weitere 7 min fortgeführt, und dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne im Vakuum verdampft.
Das so erhaltene rohe Produkt wird erneut in 200 ml Äther gelöst, der dann tropfenweise innerhalb von 10 min zu 2500 ml Hexan gegeben wird. Die abgeschiedene feste Substanz wird abfiltriert, und es werden 21, 5 g 6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dimethyl-
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Zu einer Lösung von 2, 0 g des oben beschriebenen Amids in 10 ml trockenem Chloroformwerden unter Rühren bei 0 bis 50C 0, 99 ml Pyridin und dann 5, 42 ml einer 2, 26molaren Lösung von Phosgen in Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird dann bis zur Trockne im Vakuum eingedampft, und es wird ein viskoser Gummi erhalten, der mit 100 ml Äther extrahiert wird.
Der Äther wird filtriert, und nach dem Verdampfen des Filtrats wird das Iminochlorid in Form eines gelben Schaums erhalten.
C) 6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dimethyl-3- [1- (4-benzyloxybenzyl)-tetrazol-5-yl] -penam.
Das vorstehend beschriebene Iminochlorid wird erneut in 8 ml trockenem N, N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 249 mg Kaliumazid gegeben, und die trübe Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 2, 25 h gerührt. Das Lösungsmittel wird bei Umgebungstemperatur verdampft, unter hohem Vakuum, und es bleibt ein brauner Gummi zurück. Der Rückstand wird zwischen 60 ml Wasser und 150 ml Äther aufgeteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 980 mg 6- (Triphenylmethylamino) -2, 2-dimethyl-3- [1- (4-benzyloxybenzyl) -tetrazol-5-yl] -pen- am.
Das NMR-Spektrum (in CDCI,) zeigte Absorptionsbanden bei
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<tb>
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> aromatische <SEP> Wasserstoffe), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 45 <SEP> TpM <SEP> (Quartett, <SEP> Benzylwasserstoffe),
<tb> 5, <SEP> 05 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-3-Wasserstoff),
<tb> 5, <SEP> 00 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> Benzylwasserstoffe),
<tb> 4, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> C-5- <SEP> und <SEP> C-6-Wasserstoffe),
<tb> 1, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Wasserstoff) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Wasserstoff).
<tb>
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Zu einer Aufschlämmung von 216 g (1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 1500 ml Chloroform werden unter Rühren bei 25 bis 30 C 278 ml (2 Mol) Triäthylamin gegeben.
Zu der so erhaltenen Lösung werden portionsweise innerhalb von 25 min 306 g (1, 1 Mol) Triphenylmethylchlorid bei 25 bis 300C gegeben. Das Rühren
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wird für 44 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.
Ein 522 ml-Teil (0, 25 Mol) der wie vorstehend hergestellten 6- (Triphenylmethylamino) -penicillansäure- lösung wird auf 40C abgekühlt, und dann werden 3, 5 ml Triäthylamin bei 5 bis 10 C zugegeben. Das Rühren wird für weitere 30 min bei etwa 6 C nach Beendigung der Zugabe fortgesetzt, und dann werden 8, 43 ml Furfurylamin in das Reaktionsgemisch unter die Oberfläche des Lösungsmittels eingeführt. In Intervallen von
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90misch in gleicher Weise eingeführt. Das Gesamtvolumen von zugesetztem Furfurylamin beträgt 22, 09 ml (0, 25 Mol), und die Temperatur wird während der gesamten Zugabe des Amins bei etwa 60C gehalten.
Nach Beendigung der Zugabe des Amins wird das Kühlbad entfernt und wird das Reaktionsgemisch bei etwa 250C für 45 min gerührt. Es wird dann nacheinander mit drei Portionen Wasser und einer Portion Kochsalzlösung gewaschen. Schliesslich wird es mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 610 ml einer Chloroformlösung von 6- (Triphenylmethylamino) -2, 2-dimethyl-3 - (N -furfury lcarbamoyl) -penam erhalten.
Das NMR-Spektrum der Lösung zeigte Absorptionen bei
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<tb>
<tb> 7, <SEP> 3 <SEP> TpM <SEP> (17H, <SEP> m),
<tb> 6, <SEP> 2 <SEP> TpM <SEP> (IH. <SEP> m),
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> TpM <SEP> (3H, <SEP> m),
<tb> 4, <SEP> 05 <SEP> TpM <SEP> (2H, <SEP> s),
<tb> 1, <SEP> 6 <SEP> TpM <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> und
<tb> 1, <SEP> 35 <SEP> TpM <SEP> (3H, <SEP> s).
<tb>
B) 6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dimethyl-3- (l-turfuryltetrazol-5-yl)-penam.
Zu einer Lösung von 3, 05 g (5, 7 mMol) 6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dimethyl-3- (N-furfurylcarb- amoyl)-penam in 8 ml Chloroform werden bei 0 C 1, 35 ml (17 mMol) Pyridin unter Rühren zugegeben, gefolgt von 2, 64 ml einer 4, 33 molaren Lösung von Phosgen in Chloroform. Das Rühren wird dann für 1 h bei 250C fortgesetzt. Das Chloroform und überschüssiges Phosgen und Pyridin werden dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird erneut in 5 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt, und dann werden 2, 25 g (14, 4 mMol) Tetramethylguanidiniumazid in mehreren kleinen Portionen zugegeben.
Das Rühren wird für 15 min bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, und dann werden 20 ml Chloroform, gefolgt von 30 ml Wasser, zugegeben, und der pH-Wert wird auf 6, 5 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend getrocknet (mit MgSO). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum bleiben 3, 37 g eines dunkelroten Schaums zurück. Der Schaum wird erneut in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und an einer Säule aus chromatographischem Silikagel absorbiert. Das Eluieren der Säule mit Chloroform, gefolgt
EMI10.3
(Tripthyl-3-(1-furfuryltetrazol-5-yl)-penam.
Das NMR-Spektrumdes Produkts (CDC1) zeigt Absorptionen bei
EMI10.4
<tb>
<tb> 7, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 16H),
<tb> 6, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> 5, <SEP> 50 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 4, <SEP> 90 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> 1, <SEP> 60 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 80 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H).
<tb>
Beispiel4 :6-(triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-[1-(5-methylfurfuryl)-tetrazol-5-yl]-pen- am.
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 3, aber unter Verwendung von 5-Methylfurfurylamin an Stelle von Furfurylamin hergestellt.
Das NMR-Spektrum (CDC1) des Produkts zeigt Absorptionen bei
EMI10.5
<tb>
<tb> 7, <SEP> 3 <SEP> S <SEP> ipM <SEP> (m, <SEP> loü), <SEP>
<tb> 6, <SEP> 33 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 1H),
<tb> 5, <SEP> 93 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 1H),
<tb> 5, <SEP> 50 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 50 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> 3, <SEP> 23 <SEP> TpM <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 2, <SEP> 26 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 1, <SEP> 63 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 90 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 3H).
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 5 : 6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dimethyl-3- [1- (2, 4-dimethoxybenzyl)-tetrazol-5-yl] - penam.
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird mit einer Gesamtausbeute von 46% aus 6- (Triphe- nylmethylamino)-penicillansäure unter Ersatz des Furfurylamins nach demBeispiel 3 durch 2, 4-Dimethoxy- benzylamin hergestellt. Das rohe Produkt wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gereinigt.
Das NMR-Spektrum des Produkts (CDC1) zeigt Absorptionen bei
EMI11.1
<tb>
<tb> 7, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 16H),
<tb> 6, <SEP> 45 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> 5, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> 4, <SEP> 50 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> 3, <SEP> 75 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 3, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 1, <SEP> 55 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 90 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H). <SEP>
<tb>
EMI11.2
unter Rühren 55, 6 ml (0, 40 Mol) Triäthylamin, gefolgt von 61, 2 g (0, 22 Mol) Triphenylmethylchlorid bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Rühren wird für weitere 48 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.
Eine 120 ml-Portion enthaltend 0, 60 Mol Triäthylammonium-6- (triphenylmethylamino)-penieillanat] von der obigen Chloroformlösung wird abgenommen. Es wird dann mit weiteren 40 ml Chloroform verdünnt, und dann werden 1, 67 ml (0, 012 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 40C in einem Eisbad abgekühlt, und dann werden 6, 84 ml Äthylchlorformiat auf einmal unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird für 30 min unter Eisbadkühlung fortgesetzt, und dann werden 7, 5 g (0, 060 Mol) 4-Hydroxybenzylamin zugegeben. Das Rühren wird für 10 min unter Eisbadkühlung und dann für 1 h ohne Kühlung fortgesetzt.
Dann wird die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum wird das rohe Amid erhalten. Das rohe Amid wird erneut in 50 ml Chloroform gelöst und an einer Säule aus Silikagel vom chromatographischen Qualitätsgrad absorbiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert, wobei 400 ml Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 9 bis 15 werden vereint und zu einem Öl konzentriert, das sich beim Verrieben mit Methylenchlorid verfestigt.
Nach weiterem Verreiben mit Äther werden 12, 63 g 6- (Triphenylmethylan no) -2, 2-dimethyl-3- [N- (4-hydroxybenzyl) -carbamoyl] -penam erhalten, Fp. 166 bis 1680C (Zers. ).
EMI11.3
Das NMR-Spektrum des Produkts (CDC1) zeigt Absorptionen bei
EMI11.4
<tb>
<tb> 7, <SEP> 60-6, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> 20H, <SEP> aromatische <SEP> Wasserstoffe <SEP> und <SEP> Amidwasserstoff),
<tb> 4, <SEP> 70-4, <SEP> 10TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> 5H, <SEP> C-5- <SEP> und <SEP> C-6-Wasserstoffe, <SEP> Benzylmethylenwasserstoffe <SEP> und <SEP> C-3Wasserstoff),
<tb> 2, <SEP> 98TpM <SEP> (Dublett, <SEP> 1H, <SEP> Aminstickstoff), <SEP>
<tb> 1, <SEP> 64 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe) <SEP> und
<tb> 1, <SEP> 31 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H,
<SEP> C-2-Methylwasserstoffe).
<tb>
B) 6- (Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-[1-(4-hydroxybenzyl)-tetrazol-5-yl]-penam.
Zu einer Lösung von 1, 69 g (3 mMol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-[N-(4-hydroxybenzyl)- - carbamoyl]-penam [hergestellt wie unter A) beschrieben in 9 ml Chloroform wird unter Rühren 1 ml (12 mMol) Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf etwa 40C in einem Eisbad abgekühlt, und 0, 80 ml Chlortrimethylsilan werden zugegeben. Die Lösung wird für 40 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann er- neut auf etwa 4 C abgekühlt. Phosgen [1, 5 ml einer 4, 3molaren Losung in Chloroform (6, 45 mMol)] wird zugegeben, und das Kühlbad wird entfernt. Das Rühren wird für weitere 1, 5 h fortgesetzt, und dann werden alle flüchtigen Komponenten durch Verdampfen im Vakuum entfernt.
Der ölige Rückstand wird dann erneut in 6 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird auf etwa 40C in einem Eisbad abgekühlt. Zu der Lösung werden 0, 95 g (6 mMol) Tetramethylguanidiniumazid unter Rühren gegeben, und dann wird das Rühren für eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt dann werden 25 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von genügend lnormaler Natronlauge, um den pH-Wert der wässerigen Phase auf 10 zu bringen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (2, 3 g) wird in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und an einer Säule aus 30 g chromatographischem Silikagel absorbiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert, wobei 50 ml-Fraktionen genommen wurden.
Die Fraktionen 13 bis 19 wurden
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Das NMR-Spektrum (CDCL) zeigt Absorptionen bei
EMI12.2
<tb>
<tb> 7, <SEP> 80-6, <SEP> 67 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> 2 <SEP> OH, <SEP> aromatische <SEP> Wasserstoffe <SEP> und <SEP> phenolischer <SEP> Wasserstoff),
<tb> 5, <SEP> 66-5, <SEP> 10TpM <SEP> (Quartett, <SEP> 2H, <SEP> Benzylmethylenwasserstoffe),
<tb> 5,02 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 1H, <SEP> C-3-Wasserstoff),
<tb> 4, <SEP> 60-4, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> 2H, <SEP> C-5- <SEP> und <SEP> C-6-Wasserstoff),
<tb> 3, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (Dublett, <SEP> 1H, <SEP> Aminwasserstoff),
<tb> 1, <SEP> 44 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 71 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe).
<tb>
Vorschrift 1 :
EMI12.3
2-dimethyl-3- [1- (4-methoxybenzyl) -tetrazol-5-yl] -penam-p-toluolsulfonat.- tetrazol-5-yl] -penam in 1000 ml trockenem Aceton werden unter Rühren 45, 0 g p-Toluolsulfonsäure-mo- nohydrat bei Umgebungstemperatur gegeben. Die festen Substanzen lösen sich langsam und ergeben eine klare Lösung. Nach etwa 15 min beginnt das Produkt auszufallen. Das Rühren wird für weitere 45 min fortgesetzt, nachdem das Produkt zu erscheinen beginnt, und dann wird eine erste Ausbeute von dem Produkt abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Aceton wird bis zur Trockne abgedampft, und der feste Rückstand wird für 45 min in 300 ml Chloroform aufgeschlämmt. Es wird eine zweite Ausbeute von dem Produkt erhalten. Die beiden Ausbeuten werden vereinigt, für 1 hin 1000 ml Chloroform aufgeschlämmt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Es werden 123 g 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- [l- (4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-yl]- -penam-p-toluolsulfonat (Fp. 174 bis 175, 5 C) erhalten.
Das Infrarotspektrum des Produkts (KBr-Scheibe) zeigt eine Absorptionsbande bei 1795 cm-1.
Das NMR-Spektrum (in DMSO-d6) zeigt Absorptionsbanden bei
EMI12.4
<tb>
<tb> 7, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> aromatische <SEP> Wasserstoffe),
<tb> 5, <SEP> 80 <SEP> TpM <SEP> (Multiplett, <SEP> Benzylwasserstoffe, <SEP> C-5-Wasserstoff <SEP> und <SEP> C-3-Wasserstoffe), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (Dublett, <SEP> C-6-Wasserstoff), <SEP>
<tb> 3, <SEP> 75 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> Methoxywasserstoffe),
<tb> 2, <SEP> 35 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> Sulfonatmethylwasserstoffe),
<tb> 1, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 85 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe).
<tb>
Vorschrift 2 :
Die Umsetzung des geeigneten 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1-substituierten tetrazol-5- - yl)-penams mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat im wesentlichen nach dem Verfahren der Vorschrift 1 führt
EMI12.5
EMI12.6
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Ausbeute <SEP> NMR <SEP> (DMSO-d6)
<tb> %
<tb> 6-Amino-2, <SEP> 2-dimethyl-3- <SEP> 79 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> (m, <SEP> 13H), <SEP> 5, <SEP> 79 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> - <SEP> [1- <SEP> (4-benzyloxybenzyl) <SEP> - <SEP> 5, <SEP> 11 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 2, <SEP> 30 <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> -tetrazol-5-yl]-penam <SEP> 1,65 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 0, <SEP> 85 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> TpM
<tb> 6-Amino-2, <SEP> 2-dimethyl- <SEP> 62 <SEP> 7, <SEP> 8-6, <SEP> 4 <SEP> (m, <SEP> 7H), <SEP> 6, <SEP> 03 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> -3- <SEP> (1-furfuryltetrazol-5-yl)
- <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 5, <SEP> 16 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> - <SEP> penam <SEP> 2, <SEP> 30 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 0, <SEP> 86 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> TpM
<tb> 6-Amino-2, <SEP> 2-dimethyl- <SEP> 54 <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> (q, <SEP> 4H), <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> -3- <SEP> [1- <SEP> (5-methylfurfuryl)-6, <SEP> 06 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 5,89 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> - <SEP> tetrazol-5-yl]-penam <SEP> 5, <SEP> 71 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 2, <SEP> 29 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2, <SEP> 20 <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 1, <SEP> 70 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 0, <SEP> 93 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> TpM
<tb> 6-Amino-2,2-dimethyl- <SEP> 99 <SEP> 7, <SEP> 36 <SEP> (q, <SEP> 4H), <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> -3- <SEP> [1- <SEP> (2,
<SEP> 4-dimethoxybenzyl)- <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 5, <SEP> 75 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> - <SEP> tetrazol-5-yl] <SEP> -penam <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 3, <SEP> 80 <SEP> (s, <SEP> 6H),
<tb> 2, <SEP> 32 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 1, <SEP> 74 <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 1, <SEP> 02 <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> TpM
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Zu einer Lösung von 304 mg 6-Amino-2,2-dimethyl-3- (1- (4-benzyloxybenzyl)-tetrazol-5-yl]-penam- -p-toluolsulfonat in 10 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 69, 7 Triäthylamin gegeben. Nach 3 min werden 5 ml Wasser zugegeben und wird das Gemisch stark gerührt. Die organische Phase wird dann abgenommen, mit Äther verdünnt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand besteht aus 189 mg (86%ige Ausbeute) 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (1- (4-ben- zyloxybenzyl) -tetrazol-5-yl] -penam in Form der freien Base.
Vorschrift 3 : 6-A mino-2, 2-di methyl-3- (5-tetrazolyl)-penam.
Eine Lösung von 32, 0 g 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (1- (4-methoxybenzyl) -tetrazol-5-yl] -penam-p-to- luolsulfonat und 24 ml Anisol in 96 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren für 35 min bei 40 : 1 C gehalten. Die Trifluoressigsäure wird dann schnell durch Vakuumdestillation entfernt. Eine 120 ml-Portion Äther wird zu dem Rückstand gegeben, was zu einer weissen flockenhaltigen Suspension führt. Die Suspension und das Lösungsmittel werden auf etwa OOC abgekühlt, und dann werden portionsweise 80 ml 2normale Natronlauge zugegeben, wonach 2 klare Phasen erhalten werden. Der pH-Wert der wässerigen Phase beträgt zu diesem Zeitpunkt etwa 2,7. Die Schichten werden getrennt, und die Ätherphase wird verworfen. Der PHWert der wässerigen Phase wird auf 4, 1 mit 2normaler Natronlauge erhöht.
Die wässerige Phase wird dann mit 100 ml Äther gewaschen und filtriert. Sie wird mit den entsprechenden wässerigen Phasen von vier andern gleichen Ansätzen vereinigt, und die gesamte wässerige Lösung wird lyophilisiert. Es wird rohes 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam erhalten. Das rohe Produkt wird in einer kleinen Menge Wasser aufgeschlämmt und abfiltriert. Es wird dann erneut in Wasser suspendiert und durch Erhöhen des PHWerts auf 7, 4 durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden verworfen. Der pH-Wert der wässerigen Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf 4, 1 eingestellt, und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert.
Das Infrarotspektrum des Produkts zeigt eine Absorption bei 1795 cm -1,
Das NMR-Spektrum (inDMSO-d) zeigt Absorptionen bei
EMI13.1
<tb>
<tb> b, <SEP> öä <SEP> ipm <SEP> (uumett, <SEP> u-b-wasserston), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-3-Wasserstoff),
<tb> 4, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (Dublett, <SEP> C-6-Wasserstoff), <SEP>
<tb> 1, <SEP> 65 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe) <SEP> und
<tb> 1, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> C-2-Methylwasserstoffe).
<tb>
EMI13.2
Vorschrift 4 :
6- (Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazoyl)-penam.
Zu einer Lösung von 1, 69 g (3 mMol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-[N-(4-hydroybenzyl)- - carbamoyl]-penam, das nach dem Beispiel 6 hergestellt worden ist, in 9 ml Chloroform wird 1 ml (12 mMol) Pyridin unter Rühren gegeben. Die Lösung wird auf etwa 4 C in einem Eisbad abgekühlt, und
EMI13.3
stand wird wieder in 6 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird auf etwa 4 C in einem Eisbad abgekühlt.
Zu der Lösung werden unter Rühren 0, 95 g (6 mMol) Tetramethylguanidiniumazid gegeben, und dann wird das Rühren für eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt dann werden 25 ml Wasser und anschliessend genügend 1normale Natronlauge zugegeben, um den pH-Wert der wässerigen Phase auf 10 zu bringen. Die Chloroformschicht wird abgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natrium-
EMI13.4
phie auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wird.
Zu der Lösung von 200 g des gereinigten Trimethylsilyloxybenzylderivats in 4 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 0,3 ml 1, 0normales Natriumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 50 min gerührt, und dann wird der PH-Wert mit 5%iger Salzsäure auf 5, 7 eingestellt. Das Lösungs- mittel wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und es wird rohes 6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dime- thyl-3- (5-tetrazolyl)-penam erhalten.
Vorschrift 5 :
EMI13.5
Zu einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser werden 150 mg 6- (Triphenylmethylami- no)-2,2-dimethyl-3-[1-(äthoxycarbonyl)-tetrazol-5-yl]-penam unter Rühren gegeben. Der PH-Wert des Ge-
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
ratur fortgesetzt. Das Tetrahydrofuran wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat bei einem PH-Wert von 9 verteilt. Das Äthylacetat wird entfernt und verworfen. Frisches Äthylacetat wird zugegeben, und der pH-Wert wird auf 2, 0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wird dss rohe, in der Überschrift dieser Vorschrift angegebene Produkt erhalten.
Vorschrift 6 : 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam.
Zu einer Aufschlämmung von trockenem Aceton (5 ml) und 6-Triphenylmethylamino-2, 2-dimethyl-3- (5- -tetrazolyl)-penam (483 mg, 1,0 Mol) bei Raumtemperatur wird p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (209 g, 1, 1 mMol) innerhalb von 5 min gegeben. Das Gemisch wird für 10 min gerührt, und dann wird das Lösungmittel von der abgeschiedenen festen Substanz dekantiert. Die feste Substanz wird in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf eine Säule (300 x 6 mm) gegeben, die mit 10 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) gefüllt ist. Die Säule wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, bis insgesamt 125 ml gesammelt werden. Das Eluat wird bis zur Trockne unter vermindertem Druck bei 400C konzentriert, und es werden 210 mg einer festen Substanz erhalten.
Die feste Substanz wird in Äther (30 ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit Äther gewaschen
EMI14.2
Das NMR-Spektrum (in DMDO-d) zeigt Absorptionsbanden bei
EMI14.3
<tb>
<tb> 1, <SEP> 08 <SEP> TpM <SEP> (2 <SEP> s, <SEP> 3H <SEP> jeweils, <SEP> C-Z-Methyie), <SEP>
<tb> 4, <SEP> 60 <SEP> + <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP> TpM <SEP> (2 <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> Hz, <SEP> 2H, <SEP> H <SEP> + <SEP> H), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> NH) <SEP> und
<tb> 5, <SEP> 88 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> NH3)' <SEP>
<tb> 1, <SEP> 59 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 4, <SEP> 60 <SEP> TpM <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 5, <SEP> 52 <SEP> TpM <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 5, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 1H) <SEP> und
<tb> 5, <SEP> 88 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H).
<tb>
EMI14.4
<Desc/Clms Page number 15>
:
formschicht wird abgenommen, mit Wasser bei einem pH-Wert von 5 gewaschen, dann mit Wasser bei einem PH-Wert von 7 gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft. Es werden 2, 19 g rohes Produkt erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wird und dann 1, 11 g (48%ige Ausbeute) des Produkts (Fp. 100 bis 105 C) ergibt.
Das NMR-Spektrum (CDC1) zeigt Absorptionen bei
EMI15.1
<tb>
<tb> 7, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 15H),
<tb> 5, <SEP> 15 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 3, <SEP> 80 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 3, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H),
<tb> 3, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 1, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 8H) <SEP> und
<tb> 1, <SEP> 17 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H)
<tb>
und ergibt ferner, dass das Produkt Methanol auf Grund von Solvatation enthält.
Vorschrift 7 :
6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam.
Zu einer Lösung von 600mg6- (Triphenylmethylamino)-2, 2-dimethyl-3- [1- (2-methoxyearbonyläthyl)-
EMI15.2
schnell mit 5 ml 2normaler Salzsäure gewaschen, und dann werden weitere 5 ml 2normale Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 0 C abgekühlt, und die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert. Es werden 323 mg (71%ige Ausbeute) von der in der Überschrift dieser Vorschrift angegebenen Verbindung erhalten.
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<tb>
<tb> 7, <SEP> 40 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 15H),
<tb> 5, <SEP> 30 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 1H),
<tb> 4, <SEP> 60 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> 1, <SEP> 58 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H) <SEP> und
<tb> 0, <SEP> 78 <SEP> TpM <SEP> (s, <SEP> 3H).
<tb>
Vorschrift 8 : 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (1 [2] -triphenylmethyltetrazol-5-yl) -penam.
Zu einer Aufschlämmung von 240mg 6-Amino-2, 2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)-penam in 1, 5 ml trockenem äthanolfreiem Chloroform werden unter Rühren 0, 36 ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis eine trübe Lösung erhalten wird, und dann werden etwa 200 mg wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Das Rühren wird für weitere 15 min fortgesetzt, und dann wird das Gemisch filtriert. Dem Filtrat werden 278, 5 mg Triphenylmethylchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird für 4, 5 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt, wobei das rohe, in der Überschrift dieses Beispiels genannte Produkt in Form des angegebenen Isomerengemisches zurückbleibt.
Das rohe Produkt wird in einem kleinen Volumen Chloroform erneut gelöst und dann an einer kleinen Silikagelsäule adsorbiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert, und die ersten 20 ml des Eluats werden aufgefangen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wird ein kleines Volumen Äther zugegeben, und das Gemisch wird erneut im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen, und es werden 357, 4 mg (77% igue Ausbeute) von einer weissen festen Substanz erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigt Absorptionen bei
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<tb>
<tb> 7, <SEP> 15 <SEP> TpM <SEP> (breites <SEP> Singulett), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (Dublett), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 35 <SEP> TpM <SEP> (Singulett),
<tb> 4, <SEP> 55 <SEP> TpM <SEP> (Dublett),
<tb> 1, <SEP> 60 <SEP> TpM <SEP> (Singulett) <SEP> und
<tb> 1, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (Singulett). <SEP>
<tb>
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:(4, 05 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Suspension wird auf -150C abgekühlt und dann mit 1, 81 g (3,84 mMol) 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-[2-(pivaloyloxymethyl)-tetrazol-5-yl]-penam versetzt.
Das Rühren wird noch 30 min bei zirka-5 C fortgesetzt, wonach 2, 15 g (35,7 Mol) n-Propanol zugegeben werden. Das Rühren wird weitere 30 min wieder bei zirka-5 C fortgesetzt, dann werden 25 ml Isopropyl- äther-Aceton (90 : 10) und unmittelbar darauf eine Lösung von 1, 35 g NaCl in 6, 02 ml Wasser zugesetzt. Die
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-150C(Ester).
Das NMR-Spektrum (DMSO-d6) zeigt Absorptionen bei
EMI16.2
<tb>
<tb> 6, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 2H, <SEP> Pivaloyloxymethylen-Wasserstoffe),
<tb> 5, <SEP> 75 <SEP> TpM <SEP> (Dub, <SEP> lett <SEP> 1H, <SEP> C-5 <SEP> Wasserstoff),
<tb> 5, <SEP> 50 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 1H, <SEP> C-3 <SEP> Wasserstoff),
<tb> 5, <SEP> 70 <SEP> TpM <SEP> (Dublett, <SEP> 1H, <SEP> C-6 <SEP> Wasserstoff),
<tb> 1, <SEP> 75 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H, <SEP> C-2 <SEP> Methyl-Wasserstoffe),
<tb> 1, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 9H, <SEP> t-Butyl-Wasserstoffe) <SEP> und
<tb> 1, <SEP> 10 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H, <SEP> C-2 <SEP> Methyl-Wasserstoffe). <SEP>
<tb>
EMI16.3
EMI16.4
<tb>
<tb> :
6, <SEP> 71 <SEP> TpM <SEP> (Singu, <SEP> lett <SEP> 2H), <SEP>
<tb> 5, <SEP> 88 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 1H),
<tb> 5, <SEP> 83 <SEP> TpM <SEP> (Dublett, <SEP> 1H),
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (Dublett, <SEP> 1H),
<tb> 1, <SEP> 80 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H),
<tb> 1, <SEP> 20 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 9H) <SEP> und
<tb> 1, <SEP> 16 <SEP> TpM <SEP> (Singulett, <SEP> 3H).
<tb>
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