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Die semi-synthetische Herstellung eines 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinantibiotikums aus einem Penieillinausgangsmaterial besitzt eine aussergewöhnliche Bedeutung, seitdem die Erfindung von Morin und
Jackson (vgl. USA-Patentschrift Nr. 3, 275, 626) bekanntgeworden ist, die ein Verfahren für die Umwandlung eines Penicillinsulfoxydesters in einen Desacetoxycephalosporansäureester beschreibt und beansprucht. Spä- ter erfolgten viele Verbesserungen dieses Verfahrens von Morin und Jackson. Robin D. G. Cooper fand, dass die Verwendung bestimmter tertiärer Carboxanide als Lösungsmittel (vgl. brit. Patentschrift Nr. 1, 204, 972) oder die Verwendung bestimmter tertiärer Sulfonamide als Lösungsmittel (vgl. die brit.
Patentschrift
Nr. 1, 204, 394), die Wärmeumwandlung der Penicillinsulfoxydester spezifischer, im Hinblick auf die Bildung der entsprechenden Desacetoxycephalosporinester ermöglichte und dass dadurch niedrigere Temperaturen verwendet werden konnten. Hatfield (vgl. USA-Patentschrift Nr. 3, 591, 585) verbesserte das Verfahren von
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mittel weiter verbessert werden kann, wenn man die Umsetzung in Anwesenheit einer Sulfonsäure durchführt und gleichzeitig Mittel vorsieht, um das Wasser, das in der Reaktionsmischung vorhanden ist, zu entfernen oder zu inaktivieren.
Der Mechanismus, der in der USA-Patentschrift Nr. 3, 275, 626 für die Umwandlung eines Penicillinsulf- oxydesters in einen Desacetoxycepha losporansäureester vorgeschlagen wird, umfasst die Bildung einer Sulfensäure und die Spaltung einer S-C-Bindung. Dieser Mechanismus wurde nun endgültig bestätigt, und es wur-
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gungen ein thermisches Gleichgewicht zwischen dem Sulfoxyd, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, und der Sulfensäure, die als Zwischenprodukt auftritt, vorliegt.
Eine Möglichkeit, die gewünschte Umwandlung eines Penicillinsulfoxyds oder eines Esterderivates davon in die entsprechende Desacetoxycephalosporansäure oder ein Esterderivat davon mit Vorteil durchzuführen, besteht darin, die unbeständige und instabile Sulfensäure, die als Zwischenprodukt auftritt, in Form eines stabilen und isolierbaren Zwischenproduktes einzufangen. Dieses Zwischenprodukt könnte dann isoliert und anschliessend in das entsprechende Desacetoxy- cephalosporin überführt werden oder unter bestimmten Bedingungen ohne Isolierung umgesetzt werden, was eine tatsächlich unmittelbare Umwandlung in das entsprechende Desacetoxycephalosporin ermöglichen würde.
Die neuen Silylester sind ausreichend stabil und können isoliert werden, und sie sind somit für die Charakterisierung geeignet. In der obigen Formel ist das Siliziumatom an drei Gruppen gebunden, die durch R 1 dargestellt werden. Jede Gruppe R bedeutet unabhängig von der andern eine C-C-A Ikyl-oder eine Phenylgruppe. Typische Silylgruppen, die in den neuen erfindungsgemässen Esterzwischenprodukten vorhanden sein können, sind Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Methyldiäthylsilyl, Propyldimethylsilyl u. ähnl. Im allgemeinen können die Ester als Silylester von Azetidin-2-sulfenaten bezeichnet werden.
In der obigen Formel bedeutet die Gruppe R eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe. Solche Gruppen und ihre Verwendung sind auf den Penicillin-und Cephalosporingebieten gut bekannt und müssen nicht näher erläutert werden, da dem Fachmann eine grosse Anzahl von Gruppen geläufig sind, die zur Verfügung stehen.
Bevorzugte Carboxyschutzgruppen sind beispielsweise C1-C6-Alkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, Nitrobenzyl, Tetrahydropyranyl, 9-Fluorenyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Cyanmethyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl, 2, 4, 6-Trinitrophenyl, Bis- (p-methoxy- phenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl, Benzyloxymethyl, C-C-AIkanoyloxymethyl, C-C-Alkanoyl, Phenacyl oder eine Gruppe der Formel
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worin jeder Rest R die zuvor gegebenen Definitionen besitzt und ähnliche.
In den obigen Formeln bedeuten R3 und R eine Aminoschutzgruppe. Solche Gruppen und deren Verwenlung sind heute auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannt, und es bedarf keiner näheren Erläute-
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Triphenylmethyl, CH3 C = CH -CO2CH3, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder -Si(R1)3 bedeutet,worin R1 die zuvor gegebenen Definitionen besitzt, (3-Sydnon)-C-C-alkanoyl,
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worin R' Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, 2- (lH-Tetrazol-l-yl)-aoetyl und ähnliche bedeutet.
Weitere bevorzugte Schutzgruppen werden von R3 undR zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Phthalimido, ein cyclischer Imidteil einer
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Die oben beschriebenen neuen Silylester sind bei der Umwandlung von Penicillinsulfoxyden zu Desacetoxycephalosporinen Zwischenprodulte. Wie in Einzelheiten von Morin et al., Journal of the American Chemical Society, 91 [1969], S. 1401 bis 1407, beschrieben wurde, findet bei der Ringerweiterung von Penicillinen zu Cephalosporinen eine oxydative Spaltung der -Schwefelbindung statt, wobei als Zwischenprodukt eine labile Sulfonsäure gebildet wird, die an dem 0 -Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthält. Dieses Zwischenprodukt reagiert anschliessend unter Ringbildung, wobei ein3-Cephem-cephalosporingebildet wird.
Bedingt durch die Gleichgewichtseigenschaften der Umsetzung und durch das Vorhandensein des Zwischenproduktes, der Sulfensäure, ist es möglich, dass die Sulfensäure unter Ringbildung zu einem 3-Cephem-cephalosporin oder wieder zu einer Penicillinstruktur reagiert. Es ist daher sehr wünschenswert, die Sulfensäure, die als Zwischenprodukt auftritt, in Form eines stabilen Derivates einzufangen, das dann weiter umgesetzt werden kann, wobei man das gewünschte Cephalosporinprodukt erhält. Ein solches Verfahren ist Gegenstand der Erfindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von früheren Verfahren, bei denen Silizium enthal-
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Tage bei Zimmertemperatur mit einem Silylierungsmittel umgesetzt werden. In der belgischen Patentschrift Nr. 763104 wird ein Verfahren zur Umsetzung von Penicillinsulfoxyden beschrieben, bei dem das Sulfoxyd auf eine Temperatur unter 160 C in einem wasserfreien Medium und in Anwesenheit einer Verbindung, die Silizium und Halogen enthält, und wobei mindestens eine stickstoffhaltige Base in einer Menge von mindestens 5 Mol pro Mol Sulfoxyd vorhanden ist, erwärmt wird.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann irgendein Silylierungsmittel verwendet werden, welches die Silylierung der Sulfensäure, die als Zwischenprodukt auftritt, und die durch thermische Spaltung des Penicillinsulfoxyds gebildet wird, ermöglicht. Ein solches Silylierungsmittel wird mindestens einen Molekülteil der Formel-Si(R) enthalten, worin R die zuvor gegebenen Definitionen besitzt. Ein solcher Molekülteil wird ausserdem in dem Silylierungsmittel so gebunden sein, dass er unter den Reaktionsbedingungen leicht daraus abgespalten werden kann und für die Bildung des Azetidin-2-sulfenatsilylesters verfügbar ist.Mischungen aus Silylierungsmitteln können ebenfalls verwendet werden.
Bevorzugt verwendet man solche Mischun- gen aus Silylierungsmitteln, bei denen jedes Silylierungsmittel die gleiche Silylschutzgruppe ergibt. Bevorzugte Silylierungsmittel sind solche der folgenden Formeln :
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gen, wobei der Silylester zu der Klasse der neuen erfindungsgemässen Zwischenprodukte gehört.
Da für jeden Sulfonsäureteil eine Silylgruppierung erforderlich ist, wird im allgemeinen mindestens ein äquimolares Verhältnis von Silylierungsmittel zu Penicillinsulfoxyd erforderlich sein. Bestimmte Silylie- rungsmittel sind so gebaut, dass sie zwei oder mehrere Silylgruppen pro Molekül ergeben. Dementsprechend können von solchen Silylierungsmitteln geringere molare Mengen verwendet werden.
Im allgemeinen wird ein Überschuss von ungefähr 1, 1 bis ungefähr 4 Äquivalenten an Silylierungsmittel pro Äquivalent Penicillinsulfoxyd verwendet. Entsprechend, und dies ist in Einzelheiten im folgenden be- schrieben, enthalten bestimmte Penicillinsulfoxyde, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, weitere
Stellen, an denen eine Silylierung auftreten kann. In solchen Fällen ist ein weiteres Äquivalent an Silylgruppen für jede solche Stelle einer Silylierung erforderlich.
Bei der Herstellung der neuen Silylesterzwischenprodukte kann man irgendeines der oben erwähnten Silylierungsmittel verwenden. Es müssen jedoch stark alkalische Bedingungen vermieden werden, da sonst eine Spaltung des ss-Lactamringes auftritt. Man muss daher in den Fällen, bei denen ein Silazan als Silylierungsmittel verwendet wird, besondere Vorsichtsmassnahmen ergreifen. Da die Verwendung eines Silazans die gleichzeitige Bildung von Ammoniak während der Silylierung mit sich bringt, muss man dafür Sorge tragen, dass das gebildete Ammoniak momentan neutralisiert wird. Dies kann man dadurch erreichen, dass man zu der Reaktionsmischung eine geringe Säuremenge zufügt, die das Ammoniak bei seiner Bildung inaktiviert.
Ein ähnliches Ergebnis kann erzielt werden, wenn man eine Mischung aus einem Silazan und einem Halogensilan als Silylierungsmittel verwendet. Das Halogensilan wird als Nebenprodukt bei der Silylesterbildung einen Halogenwasserstoff bilden, und dieser Halogenwasserstoff wird seinerseits das Ammoniak, das aus dem Silazan gebildet wird, abfangen.
Umgekehrt muss man vorsichtig sein, wenn man ein Halogensilan als Silylierungsmittel verwendet. Da während einer solchen Silylierung Halogenwasserstoff gebildet wird, können die dabei auftretenden sauren Bedingungen bewirken, dass eine Ringspaltung sofort stattfindet. Um diese Möglichkeit zu vermeiden, ist es bevorzugt, eine Mischung aus Silylierungsmitteln zu verwenden, die eine ausreichende Menge an Silazan enthält, um durch Ammoniakbildung den Halogenwasserstoff, der gebildet wird, zu neutralisieren.
Der Silylester, der als Zwischenprodukt gebildet wird, kann entweder aus der Silylierungsreaktionsmi- schung isoliert werden, oder dieSilylierungsreaktionsmischungkannausserhalb des beanspruchten Verfahrens einer Behandlung mit Säure unterworfen werden, um einenRingschluss des Silylesters zu bewirken. Alternativ kann die Säure gegen Ende der Umsetzung zu dem Penicillinsulfoxyd in der Reaktionsmischung zugefügt werden. Bei den letzteren Reaktionsbedingungen wird das Zwischenprodukt, nämlich der Silylester, nur vorübergehend vorhanden sein, und ein Ringschluss unter Zersetzung des Silylesters findet gleichzeitig mit der Bildung des Silylesters statt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird als Ausgangsmaterial ein Penicillinsulfoxyd der Formel
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worin Ar die oben gegebene Definition besitzt und B C1-C3-Acyloxy, Hydroxyl, Carboxyl, verestertes Carboxyl, -CN,-N3, -NH2 oder -NHR darstellt, worin R Benzyloxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyclo-
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Phenacyl oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, worin jede Gruppe R unabhängig eine C1-C4-Alkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet.
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gebiete gut bekannt sind. Penicillinsulfoxyde, die irgendwelche dieser gut bekannten Substituenten enthalten, können bei dem erfindungsgemässen Verfahren leicht verwendet werden.
Wie oben erwähnt wurde, kann beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial ebenfalls das Sulfoxyd der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) verwendet werden :
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Wird die obige Verbindung verwendet, so sind drei Stellen, an denen eine Silylierung stattfinden kann, vorhanden. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man bei dem thermischen Spaltungsverfahren ein stabiles Silylzwischenprodukt der Formel
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Von dem erfindungsgemässen Verfahren wird auch die Bildung eines Silylesterzwischenproduktes aus -APA umfasst, bei dem die Amin- und Carboxygruppen auf geeignete Weise geschützt sind.
Unter den sauren Bedingungen, wie sie beim Ringschluss zur Bildung von Desacetoxycephalosporin angevendet werden, werden beide zusätzlichen Silylschutzgruppen abgespalten, und es wird die sehr erwünschte -Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) gebildet.
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Es ist ebenfalls möglich, als Ausgangsmaterial ein Penicillinsulfoxyd zu verwenden, das in der 6-Stellung entweder eine freie Aminofunktion oder in der 3-Stellung eine freie Carboxyfunktion enthält. In solchen Fällen muss das Verhältnis von Silylierungsmittel zu Penicillinsulfoxyd so sein, dass mindestens zwei Silylgruppen für jedes Molekül Sulfoxyd zur Verfügung stehen.
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wendeten Sulfoxyd R'eine Silylschutzgruppe, so wird eine solche Silylschutzgruppe In dem Silylesterzwischenprodukt erhalten bleiben. Beim Ringschluss, bei dem das Desacetoxycephalosporinprodukt gebildet
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oxyden, die verwendet werden können, sind solche, worin R, bzw. R'beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec. Butyl, Isobutyl, tert.
Butyl, Amyl, Hexal, 2, 2, 2-Trichloräthyl, 2, 2, 2 -Tri- bromäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, p- Nitrobenzyl, Tetrahydropyranyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, p-Methoxybenzyl, Cyanomethyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, p-Nitrophenyl, 2, 4-Dinitrophenyl, 2, 4, 6-Trinitrophenyl, Bis- (p-methoxyphenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionoxymethyl, Acetyl, Propionyl, Phenacyl u. ähnl. bedeutet.
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gruppe wie Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl und ähnliche Gruppen bedeuten. Wird ein solches Ausgangsmaterial verwendet, so wird der als Zwischenprodukt verwendete Silylester auf geeignete Weise
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wird die Carboxylfunktion des Silylesterzwischenproduktes mit der Silylgruppe des Silylierungsmittels, das verwendet wurde, geschützt sein.
Für den Fall, worin R des Sulfoxyds selbst eine Silylschutzgruppebedeutet, wird eine solche Gruppe in dem Silylesterzwischenprodukt erhalten bleiben.
Die Aminogruppe der Penicillinsulfoxyde, die verwendet werden, kann eine Vielzahl von Substituenten
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Beispiele2 - Thienylacetyl, 3 - Thienylacetyl, 2 - Furylacetyl, 3 - Fury cetyl, 2- Pyrrolylacetyl, 3- Pyrrolylacetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 3-Trifluormethylphenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 3-Tolylacetyl, 4-Cumylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 3-Cyanophenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, Phenoxyacetyl, Thiophenylacetyl, Pyridyloxyacetyl, p-Nitrophenoxyacetyl, o'-Aminophenylacetyl, o'-Benzyloxycarbamidophenylacetyl, s-tert. Butoxycarbamidophenylacetyl, o'-Formyloxyphenylacetyl, o'-Cyanophenylaeetyl, s-Azidophenylacetyl, 3-Sydnon- acetyl,
2- (LH-Tetrazol-l-yl)-acetyl, 2-Nitrophenylthio, 2-Nitro-4-methoxyphenylthio u. ähnl. Diese und auch viele andere Gruppen sind auf diesem Gebiet gut bekannt.
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deutet.
Die Definitionen von R'und R'in dem Penicillinsulfoxyd und von R und R4 in dem Silylesterzwischenprodukt entsprechen einander mit der Ausnahme von den Fällen, bei denen das Penicillinsulfoxyd, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, Gruppen enthält, die silyliert werden können. In solchen Gruppen ist die
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Bilden R3 undR'bzw.R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gemeinsamen Substituenten, so sind Beispiele dafür Phthalimido, Succinimid, 2, 2-Dimethyl-5-oxo-4-phe - nylimidazolidin-1-yl und ähnliche Gruppen.
Alle Penicillinsulfoxyde, die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind nach bekannten Verfahren leicht herzustellen. Beispielsweise können Penicillin G (Benzylpenicillin) oder Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) in die entsprechenden Sulfoxyde überführt werden, und diese können als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden.
Beide Verbindungen, nämlich Penicillin G und Penicillin V sind natürlich oder biosynthetisch verfügbar, und beide können leicht gespalten werden, wobei 6-APA gebildet wird. 6-APA kann selbst oxydiert werden und somit als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. 6-APA kann ebenfalls durch Acylierung in der 6-Stellung und/oder Veresterung in der 3-Stellung nach bekannten Verfahren modifiziert werden, wobei irgendeine der Penicillingrundstrukturen gebildet wird, die ihrerseits nach bekannten Verfahren oxydiert werden können, wobei Penicillinsulfoxyde erhalten werden, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden können.
Desacetoxycephalosporinverbindungen, die aus den erfindungsgemäss herstellbaren Zwischenprodukten erhalten werden können, sind als Antibiotika bei der therapeutischen Behandlung von Krankheiten nützlich,
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werden, wobei 7-ADCA gebildet wird. Die so erhaltene 7-ADCA kann dann acyliert werden, beispielsweise mit 2-Thiophenacetylchlorid, wobei man die 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, ein bekanntes Antibiotikum, erhält.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : In einen 50 ml-Dreihalskolben gibt man 752 mg (2 mMol) Methyl-6-phthalimido-2, 2-dimethylpenam-1-oxyd-3-carboxylat. In den Kolben fügt man dann 10 ml Benzol, 0,26 ml (2 mMol) Trimethylchlorsilan und 0, 21 ml (1 mMol) Hexamethyldisilazan. Die entstehende Mischung wird gerührt und ungefähr 16 h bei 78'bis 800C am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand in fast quantitativer Ausbeute das Trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-1- (1'-metoxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-acetidin-2-sulfenat erhält.
Analyse, ber. für CHNSl : C 53, 57 ; H 5, 39 ; N 6, 25 ; gef. : C 53, 76 ; H 5, 55 ; N 6, 42.
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4 UV 220mon (#=47200) 291 m (#=10500) IR 2990, 2930,1770, 1760,1735, 1715,1390, 1245,874, 845 und 705 cm.
NMR (ö) 0, 05 (s, 9H), 2, 04 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5, 07 (zwei sich überlappende s), 5, 40 (6s, 1H), 5, 84 (s, AB, 2H), 7, 86 (m, 4H), MS m/e 448,433, 359,327, 299,293, 262,239, 204,187, 172,160, 113,104, 89,73.
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schung wird während 22 h am Rückfluss (ungefähr 78 C) erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen braunen Gummi erhält, der ein NMR-Spektrum besitzt, das mit dem erwarteten Trimethylsilylester-Zwischenprodukt übereinstimmt.
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am Rückfluss erwärmt, danach wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei eine klare, sehr viskose Flüssigkeit erhalten wird.
Die IR-Analyse bestätigt die Anwesenheit eines ss-Lactamringes. Die MS-Analyse zeigt die folgenden m/e-Werte: 448,433, 389,327, 359,299, 293, 262,239, 204,187, 172,160, 152,130, 120,113, 104,89 und 73. Die NMR-Analyse steht im Einklang mit dem erwarteten Trimethylsilylester-Zwischenprodukt.
Beispiel 4 : Eine Mischung aus 752 mg (2 mMol) Methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-1-oxyd- -3-carboxylat, 393 mg (3 mMol) N-Trimethylsilylacetamid und 10 ml Benzol wird am Rückfluss (78 C) ungefähr 16 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen glasarügen festen Rückstand erhält. Das NMR-Spektrum des Rückstandes steht im Einklang mit dem Trimethylsilylester-Zwischenprodukt.
Beispiel 5 : In einen 50 ml Dreihalskolben fügt man 994 mg (2 mMol) p-Nitrobenzyl-6-phthalimido-
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2, 2-dimethylpenam-l-oxyd-3-carboxylat,(1 mMol) Hexamethyldisilazan. Die Mischung wird am Rückfluss (78 bis 80 C) unter Rühren währendungefähr 16 h erwärmt. Es bildet sich eine geringe Menge eines Feststoffes in der Reaktionsmischung. Der Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man einen gelben Gummi erhält, der, wie durch IR- und NMR-Analyse gezeigt wurde, Trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-1- (1, -p-ni-
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-acetidin-2-sulfenat ist.- 3-carbonsäure, 1, 3 ml (10 mMol) Trimethylchlorsilan und 1, 05 ml (5 mMol) Hexamethyldisilazan. Die Mischung wird ungefähr 4, 5 h am Rückfluss erwärmt (78 bis 80 C).
Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand Trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-1- (1'-trimethylsilyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-acetidin-2-sulfenat in ungefähr quan-
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