DE2304226B2 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen

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Description

Eine Reihe von semisynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen sind wertvolle Antibiotika. Erstere werden beispielsweise im allgemeinen durch Acylierung von der in Stellung 6 vorhandenen Aminogruppe von 6-Aminopenicillansäure mit für eine entsprechende antibiotische Wirksamkeit sorgenden Acylierungsmitteln hergestellt. In ähnlicher Weise werden auch letztere durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure gebildeL Antibiotika dieser Art und Verfahren zu ihrer Herstellung gehen beispielsweise aus DE-OS 2109 854, 2129637, 2129 675 und 22 58 221 hervor. Entsprechende Penicilline bzw. Cephalosporine, die am Kohlenstoffatom in Stellung 6 bzw. 7 einen Alkoxysubstituenten enthalten, wurden bisher jedoch nur wenig beschrieben. 7-Methoxycephalosporin C und 7-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-ceph <:m-4-carbonsäure lassen sich durch Fermentation vom Streptomcyces lipmanii und Streptomyces clavuligenus gemäß J. Am. Chem. Soc. 93, 2308 (1971) herstellen. 6-Methylpenicillin wird in Amer. J. Med. 39, 708 (1965) beschrieben.
Alle bekannten Verfahren zur Einführung von Alkoxysubstituenten in die in den Stellungen 6 bzw. 7 befindlichen Kohlenstoffatome von Penicillinen bzw. Cephalosporinen haben nun jedoch den Nachteil, daß sie nicht direkt verlaufen und daher ziemlich aufwendig sind. Die Ausbeuten in diesen Verfahren sind daher zwangsläufig auch nicht sehr günstig.
Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, diese Nachteile der bekannten Verfahren durch Schaffung eines neuen Verfahrens zu beseitigen, durch das sich in eleganter Weise und in hoher Ausbeute Penicilline bzw. Cephalosporine in den Stellungen 6 bzw. 7 direkt und einfach alkoxylieren lassen, und diese Aufgabe wird durch das im Anspruch näher bezeichnete Verfahren erfindungsgernäß gelöst.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Penicilline und Cephalosporine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika mit sowohl grampositiver als auch gram-negativer Aktivität.
Einzelbeispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (oder auch mit 1 bis 3 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), wie sie hierin verwendet werden, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Aimyl, Isoamyl oder nHexyl.
Entsprechende substituierte Phenylgruppen können einen oder auch zwei der angegebenen Substituenten enthalten. Einzelbeispiele für solche substituierte Phenylgruppen sind Monochlorphenyl, Dichlorphenyl, Monobromphenyl, Dibromphenyl, Monofluorphenyl oder Difluorphenyl, wie 3,4,-Dichlorphenyl, Mcthylphenyl, Äthylphenyl, n-Propylphenyl, !sopropylphenyl, Dimethylphenyl oder Methyläthylphenyl, wie A-Methylphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenyl oder 3,4-Dihydroxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, p-Aminophenyl, m-Aminophenyl oder 4-Aminomethylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl,
ίο wie 4-Alkoxyphenyl, n-Propoxyphenyl, Isopropoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl oder 4-Carboxyphenyl.
Eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet eine Hydroxylgruppe die durch übliche Gruppen geschützt ist, wie Benzyl-, Benzhydryl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Äthylvinyläthergruppen. Vorzugsweise wird eine Hydroxylschutzgruppe verwendet, die unter den beim erfindungsgemäßen Verfahren angewandten pH- und Temperaturbedingungen stabil ist
Unter geschützter Aminogruppe wird eine Aminogruppe verstanden, die durch eine übliche Schutzgruppe geschützt ist, wie tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen.
Die Angabe leicht entfernbare esterbildende Gruppe bezieht sich auf bei Penicillinen und Cephalosporinen übliche Carbonsäureschutzgruppen. Beispiele hierfür sind tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl-, 4-MethoxybenzyI-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Phenacyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl- oder Tetrahydropyranylgruppen.
Einzelbeispiele für Acylgruppen in der Stellung 6 bzw. 7 der Verbindung der allgemeinen Formel I sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Benmzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Nitro-
r> benzoyl, 4-Aminobenzoyl, 3-Aminobenzoyl, Phenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 4-Methylphenylacetyl, Phenoxyacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 3,4-Dichlorphenoxyacetyl, 3-Methylphenoxyacetyl, Phenylthioacetyl, 4-Chlorphenylthioacetyl, 4-Methylphenylthioacetyl, 3-Bromphenylthioacetyl, Mandeloyl, 4-Hydroxymandeloyl, Phenylglycyl, 4-Methylphenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Methoxyphenylglycyl, 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl oder 5-Methyl-l-tetrazolylacetyl.
4ri Einzelbeispiele für Gruppen, die durch R3 dargestellt
werden, sind Methoxy, Athoxy, Acetoxy, Propionoxy, Pyridinium, 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio, 5-Methyll,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder Carbamoyloxy.
Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindüngen der allgemeinen Formel I sind jene, bei denen R2 Methyl bedeutet, insbesondere solche, bei denen R2 Methyl ist und Y eine Brücke der allgemeinen Formel
CH2
C-CH2-R.,
bedeutet, worin R., einen Rest der allgemeinen Formel
N N
R4
darstellt, wobei R4 für eine Aikyigruppe mit 1 bis 4 Kon-
lenstoffatomen steht Diese besonders bevorzugten Verbindungen haben die allgemeine Formel
CH3
O H
Il I
R—C—N
N N
-s4 "
COOR1
N
I
R4
Wie die entsprechenden nicht-alkoxylierten Penicillansäuren und Cephalosporansäuren, so bilden auch die erfindungsgemäß hergestellten durch Umsetzung der jeweiligen freien Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat leicht Salze, wie Lithium-, Natriumoder Kaliumsalze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ri Äcetoxymethyl bedeutet, sind Esterderivate der freien Penicillan- und Cephalosporinsäuren, die die antibiotische Aktivität der freien Säureformen der Antibiotika besitzen und relativ stabil sind. Im Gegensatz dazu sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Substituenten Ri leicht entfernbare Estergruppen enthalten, beispielsweise die p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylester, selbst im wesentlichen inaktive Antibiotika. Solche Ester sind jedoch für die Herstellung der freien antibiotisch wirksamen Säuren bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wertvolle Zwischenprodukte.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Menge der Verbindung der allgemeinen Formel III beträgt 2 bis 6 Äquivalent, vorzugsweise etwa 3,5 Äquivalent pro 1 Äquivalent des verwendeten ß-Lactamesters der allgemeinen Formel II.
Beispiele für beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglykoldimethyläther und Polyäther, wie Diäthylenglykoldimethyläther. Das besondere Lösungsmittel ist nicht wichtig, und man kann irgendein geeignetes inertes Lösungsmittel verwenden. Das verwendete Lösungsmittel muß jedoch wasserfrei sein, da geringe Wassermengen die Ausbeute stark vermindern.
Verfahrensstufe a) wird in Gegenwart eines Überschusses an Alkohol der allgemeinen Formel IV durchgeführt. Eine überschüssige Menge bedeutet eine Menge, die größer als 1 Äquivalent des verwendeten /J-Lactamesters ist, und im allgemeinen kann man einen Überschuß zwischen 10 und 30 Äquivalent verwenden, da ein solcher Überschuß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch ist.
Das tert-Butylhypochlorit wird zweckmäßigerweise in einer Menge verwendet, die wenigstens 1 Äquivalent positives Halogen pro Äquivalent des jeweiligen ß-Lactamesters ergibt.
Das gesamte Verfahren wird während einer relativ kurzen Zeitdauer durchgeführt. Beispielsweise wird bei der Zugabe des j3-Lactamesters der allgemeinen Formel II zu einer Lösung der jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formel III im entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel IV in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel das Anion schnell gebildet und fast unmittelbar danach kann man das tert.-Butylhypochlorit zusetzen. Die Reaktionsmischung wird in der Kälte etwa 5 bis 15 oder 20 Minuten aufbewahrt und dann mit Eisessig oder Ameisensäure versetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, indem man zuerst eine Lösung der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel Hl in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel IV in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, herstellt und die Mischung dann auf Reaktionstemperatur abkühlt
ίο Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise schnell mit einer Lösung des jeweiligen ß-Lactamesters in wasserfreiem Tetrahydrofuran, worauf man kurzzeitig, beispielsweise etwa 3 Minuten, rührt Im Anschluß daran versetzt man die erhaltene Lösung des Anions des jeweiligen /J-Lactamesters rasch mit tert-Butylhypochlorit, rührt das Ganze weitere 5 bis 10 Minuten bei der Reaktionstemperatur und schreckt das Reaktionsgemisch schließlich durch Zugabe eines Überschusses Eisessig oder Ameisensäure ab.
Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit Eisessig oder Ameisensäure wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat oder Amylacetat, gelöst. Die Lösung wird hierauf zur Entfernung von überschüssigem Halogen in einer gesättigten Lösung aus Natriumthiosulfat gewaschen, worauf man sie zur Entfernung eventuell noch vorhandener Säure mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung wäscht. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft Das hierdurch erhaltene Produkt kann neben dem gewünschten Penicillin oder Cephalosporin auch noch nicht
j) umgesetztes Ausgangsmaterial enthalten, und es wird dann am besten chromatographisch beispielsweise über Silikagel oder Aluminiumoxid aufgetrennt Wenn die Umsetzung in kleinem Maßstab durchgeführt wird, kann die Auftrennung des Reaktionsprodukts auch durch präparative Dünnschichtchromatographie erfolgen.
Als 0-Lactamester der allgemeinen Formel II werden beim erfindungsgemäßen Verfahren Ester einer 6-Acylamidopenicillansäure oder eines 7-Acylamidocephalosporins verwendet, wobei der 2,2,2-Trichloräthylester besonders bevorzugt wird. Tetrahydrofuran ist hierbei das bevorzugte Lösungsmittel, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa — 800C durchgeführt. Unter diesen bevorzugten Bedingungen und Reagenzien lassen sich Ausbeuten an substituierten Penicillinen oder Cephalosporinen von etwa 40 bis 95% erzielen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen Spektraleigenschaften, die denen der nichtalkoxylierten Penicilline und Cephalosporine entsprechen. Beispielsweise wird die Anwesenheit des Carbonyls in dem jJ-Lsctamring in den Produkten durch die Anwesenheit eines Absorptionsmaximums in Infrarot bei etwa 1790 cm-' angezeigt.
bo Die Verbindungen besitzen ebenfalls die charakteristischen UV-Absorptionsspektren der unsubstituierten Penicilline und Cephalosporine. Ihre NMR-Spektren enthalten, wie erwartet, keine Maxima, die den Wasserstoffatomen zugeordnet sind, die an benachbarte Kohlenstoffatome des /?-Lactamrings gebunden sind, beispielsweise bei den Penicillinen die an C5 und Q, gebundenen Wasserstoffe und bei den Cephalosporinen die an Cb und C7 gebundenen benachbarten
Wasserstoffatome. Statt dessen zeigen die Spektren der vorliegenden Verbindungen nur ein Single» für das restliche Proton, das an das Kohlenstoffatom der Ringverbindungstelle gebunden ist, und von dem C5-Proton des Penicillins und von dem Ce-Proton des Cephalosporins stammt.
Die Carboxylschutzgruppen Re werden durch bekannte Verfahren entfernt. Beispielsweise wird der 2,2,2-Trichloräthylester mit Zink und Essigsäure oder Ameisensäure gespalten (J. Am. Chem. Soc, 88, 852 [1966]). Die p-Nitrobenzylgruppe läßt sich durch Hydrogenolyse unter sauren Bedingungen entfernen. Der Diphenylmethylester kann mit Trifluoressigsäure in Anisol bei etwa 0 bis 100C gespalten werden (GB-PS 10 41 985). Der Benzylesterrest kann durch katalytische is Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium-auf-Kohle-Katalysator entfernt werden (US-PS 31 97 466). Der tert.-Butylester wird nach dem in J. Org. Chem. 31, 444 (1966) beschriebenen Verfahren gespalten. Der p-Methoxybenzylester läßt sich nach dem in J. Org. Chem. 36, 1259 (1971) beschriebenen Verfahren entfernen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Substituent R3 der Brücke Y ein 2-Thiotetrazolrest oder ein 2-Thio-1,3,4-thiadiazolrest ist, werden nach einem anderen Verfahren hergestellt. Hierzu setzt man beispielsweise zuerst einen 7-AcylamidocephaIosporansäureester (Formel II, Rj = Acetoxy) erfindungsgemäß unter Bildung eines 7-alkoxysubstituierten Cephalosporansäureesters als Zwischenprodukt um. Dieses jo Zwischenprodukt wird dann gemäß US 35 16 997 unter nucleophilem Ersatz des 3-Acetoxysubstituenten durch das Thiotetrazol oder Thio-1,3,4-thiadiazol weiter umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei J5 denen der Substituent R3 der Brücke Y den Pyridiniumrest bedeutet, werden hergestellt, indem man eine 7-Alkoxy-cephalosporansäure (R3 = Acetoxy) mit Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, umsetzt. Die Herstellung entsprechender Pyridiniumverbindungen kann entsprechend erfolgen.
indem man beispielsweise 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure in Aceton mit Pyridin erwärmt und so zum 7-Methoxyderivat von Cefaloridin gelangt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II sind bekannte oder nach bekannten Verfahren hergestellte Verbindungen.
Die erfindungemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die das Wachstum pathogener Mikroorganismen hemmen. Beispielsweise zeigen diese Verbindungen, bei Standard-in-vitro-Versuchen eine bemerkenswerte Aktivität gegen die folgenden Mikroorganismen: Staphylococcus aureaus. Bacillus subtilis. Sarcina lutea. Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Proteus vulagris, Salmonella gallinarum, Serratia marcescens und Pseudomonas solanacearum.
Im allgemeinen besitzen die 6-substituierten Penicilline und 7-substituierten Cephalosporine gegenüber gram-negativen Organismen eine erhöhte Aktivität, verglichen mit den nicht substituierten Antibiotika. Die Aktivität gegenüber gram-positiven Organismen ist andererseits etwas geringer als die der nicht substituierten Penicilline und Cephalosporine. Jedoch besitzen die vorzugsweise hergestellten Verbindungen gegenüber gram-negativen Organismen erhöhte Aktivität, während sie gegenüber gram-positiven Organismen die gleiche Aktivität zeigen, die die nicht substituierten Chephalosporin-Antibiotika aufweisen. Die antibakterielle Aktivität der vorzugsweise hergestellten Verbindungen wird durch die in den Tabellen I und Il aufgeführten Werte gezeigt.
In der folgenden Tabelle I sind die minimalen Hemm-Konzentrationen (MIC) für zwei Verbindungen gegen fünf in der Klinik isolierte Stämme von penicillinresistenten Staphylococcus aureus, beide in Anwesenheit und Abwesenheit von Serum, aufgeführt. Die M IC-Werte wurden durch das Gradienten-Platten-Verfahren bestimmt, das im wesentlichen so durchgeführt wurde, wie es von B r y s ο η und S ζ y b a 1 s k i, Science, 116. 45-46 (1952), beschrieben wurde.
Tabelle I
Antibiotische Aktivität gegenüber penicillin-resistenten Staphylococcus aureus
Verbin Staphylococcus in der Klinik isoliert X 400 S V 84 S X 1.1 S
dung1) MIC(mcg/ml) NS NS NS
V41 V 32
NS2) SJ) NS S
4,2 1,5
6,7 1,1
4,5 1,8
7,6 2,0
16,6 10,0 15,4
9,5
3,1 0,6
2,0
1,0
0,5 0,4
') A = 7-Mandelamido-7-methoxy-3-(l-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure.
B = 7-[2-(2-Thienyl)-acetamido]-7-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yhhiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. 2) NS = in Abwesenheit von Serum. 3J S = in Anwesenheit von Serum.
In der folgenden Tabelle Il wird die antibiotische 65 Die Aktivität ist als minimale Hemm-Konzentration Aktivität gegen beispielhafte gram-negative Orga- ausgedrückt und wurde gemäß einem Gradientennismen erläutert durch die Aktivität, die zwei Platten-Verfahren bestimmt erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen aufweisen.
9 10
Tabelle II
Antibiotische Aktivität gegenüber gram-negativen
Mikroorganismen
Organismus
Shigella sp. Escherichia coli Klebsieila pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Pseudomonae aeruginosa Serratia marcescens
') A = 7-Mandelamido-7-methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetra-
zol-5-yl-thiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure.
B = 7-[2-(2-Thienyl)-acetamido]-3-(l-methyl-l H-tetra-
zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In der folgenden Tabelle III ist die antibiotische Aktivität weiterer Verbindungen weiter erläutert durch die Aktivität, die sie bei dem Standardscheiben-Platten- Verfahren zeigen.
Tabelle III
in-vitro-Spektrum der Antibiotika bei dem Scheiben-Platten-Verfahren
Verbindung1) 2,0 B 6,6
MIC (mcg/m!) 2,5 7,9
A 0,6 0,5
0,7 3,5
0,6 0,9
>200 >200
3,4 5,4
Testorganismus Durchmesser der Hemmzone (mm) D E
Konzentration (mg/ml) 24/0,5 25/0,1
Testverbindung1) 24/0,5 22/0,1
C 23/0,5 24/0,1
Staphylococcus aureus 24/0,5 20/5,0 15/1,0
Bacillus subtilis 25/0,5 18/0,5 18/0,1
Sarcina lutea 23/0,5 25/0,5 20/1,0
Mycobacterium avium 10/0,5 20/0,5 22/0,1
Proteus vulgaris 21/0,5 17/0,5 16/0,1
Salmonella gallinarum 26/0,5 17/0,5 18/1,0
Escherichia coli 23/0,5 23/0,5 16/1,0
Klebsiella pneumoniae 19/0,5
Serratia marcescens 19/0,5
Pseudomonas solanacearum 16/0,5
') C = 7-[2-(1-Tetrazolyl)-acetamido]-7-methoxy-3-(5-methyl-1.3.4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-
3-cephem-4-carbonsäure.
D = 7-[2-( 1 -TetrazolylJ-acetamidol-Z-methoxyO-acetoxymethylO-cephem^-carbonsäure.
E — 7-mandelamido-7-meihoxy-3-(5-meiny!-i,3,4-thiadiazol-2-yithiomethyi)-3-cephem-
4-carbonsäure.
Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten 50 Standard bestimmt. Die angegebenen Werte sind als Penicilline und Cephalosporine sind wertvolle antibioti- Zyklen pro Sekunde (c. p. s.) aufgeführt
sehe Verbindungen, die bei der Bekämpfung von Die folgenden Standardabkürzungen werden für die Infektionen in warmblütigen Säugetieren geeignet sind. beobachteten Peaks in den NMR-Spektren verwendet: Werden sie parenteral in einer nichttoxischen Dosis S = Singlett, M = Mulüplett, Q = Quartett, D = Duzwischen ungefähr 2$ und 750 mg/kg Körpergewicht 55 blett
verabreicht, so sind sie wirksam, um bakterielle
Infektionen in warmblütigen Säugetieren zu bekämp- Beispiel 1
fen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei
In den folgenden Beispielen sind die Infrarot- bo Eisbadtemperatur gehalten wird, fügt man 2^ ml einer
Absorptionsspektren und die kernmagnetischen Reso- l,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther und
nanzspektren als IR und NMR abgekürzt Nur eine 4 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird unter
starke IR-Absorption, die der Carbonylfunktion des Stickstoff während ungefähr 2 Minuten gerührt und
0-Lactamrings zuzuschreiben ist, wird angegeben. dann auf eine Temperatur von ungefähr -8O0C mit
Ähnlich werden nur die starken Peaks, die man in dem b5 einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt Zu der kalten
NMR-Spektrum beobachtet, aufgeführt Die NMR- Lösung fügt man eine Lösung aus 531 mg p-Nitro-
Spektren wurden auf einem Varian Associates T-60- benzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporanat
Spectrometer mit Tetramethylsilan als innerem in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran und die Reak-
tionsmischung wird in der Kälte während 2 Minuten gerührt. Zu der kalten Reaktionsmischung fügt man 0,143 ml (1,2Äquiv.) tcrL-Butylhypochlorit und die Reaktionsmischung wird während 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe des Chlorierungsmittels gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgeschreckt, indem man 4 ml Eisessig zufügt. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung des Rückstands wird dreimal mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid, einmal mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und danach einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 536 mg von im wesentlichen reinem p-Nitrobenzyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporanat erhält.
IR(KBr): 1780 cm-1.
NMR(CDCI3): 200 bis 210 (M, 2 H, C2),
298 (Q, 2 H, -CH2OAc),
3302 (S, 1 H, C6),
231 (S, 2 H, Amidmethylen),
4,3 bis 436 (M, 3 H, Thienylprotonen), 420 (S, 2 H, Estermethylen),
470 (Q, 4 H, aromatisch),
123 (S, 3 H, Acetoxymethyl),
207 (M, 3 H, 7-Methoxy).
Der p-Nitrobenzytester wurde gespalten, wobei man die freie Säure erhält und auf folgende Weise arbeitete: Eine Suspension aus 260 mg 5%igem Pd/C in 15 ml 1 :1 Methanol — Tetrahydrofuran wurde während 1 Stunde vorhydriert. Zu der Suspension fügt man eine Lösung von 260 mg p-Nitrobenzylester in 15 ml 1:1 Methanol : Tetrahydrofuran und die Mischung wird 3 Stunden in einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas hydriert. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gelöst und das saure Reduktionsprodukt wird mit einer verdünnten Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und dann wird mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und danach im Vakuum eingedampft, wobei man 182 mg 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure erhält
IR(KBr): 1778 cm-'.
N M R (100 meg): 285 bis 296 (M, 2 H, C2),
49€ bis 515 (M, 2 H, -CH2-OAc),
496 bis 515 (M, 1 H1C6),
693 bis 705 (M, 1 H, Amid NH),
391 (S, 2 H, Amidmethylen),
696 bis 728 (M, 3 H, Thienylproton),
158 (S, 3 H, Acetoxymethyl),
348 (M, 3 H, 7-Methoxy).
Beispiel 2
Zu 25 ml kaltem, trockenem Tetrahydrofuran, das unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, fügt man 2£ml einer l,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther und 4 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird während einiger Minuten gerührt und dann auf —80° C durch ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt Zu der kalten Lösung fügt man 480 mg Benzhydryl-7-acetamido-cephalosporannt in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird während ungefähr 2 Minuten gerührt und dann fügt man unter Rühren 0,143 ml (1,2 Äquiv.) tert.-Butylhypochlorit dazu. Nach-
r> dem man die Reaktionsmischung während ungefähr 10 Minuten gerührt hatte, wird die Umsetzung durch Zugabe von 4 ml Eisessig abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung
H) wird nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer verdünnten Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird dann getrocknet und zur
Ij Trockene eingedampft, wobei man 541 mg rohes Benzhydryl-7-acetamido-7-methoxy-cephalosporanat erhält.
IR(CHCI3):
NMR
(Aceton de):
1790 cm-'.
304 (S, 1 H, C6),
209 (S, 3 H, 7-Methoxy.
Der Benzhydrylester wurde durch Umsetzung des
Esters mit einer 50 :50-Mischung aus Trifluoressigsäure
2r> und 98%iger Ameisensäure gespalten, wobei man einen festen Rückstand aus 7-Acetamido-7-methoxy-cephalosporansäure erhält.
NMR (Aceton d6):
306 (S, 1 H, C6),
209 (S, 3 H, 7-Methoxy).
Beispiel 3
Gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wird Benzhydryl-3-methoxymethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat bei einer Temperatur von —80° C mit Methyllithium in Anwesenheit von Methanol und tert-Butylhypochlorit umgesetzt, wobei man das Benzhydryl-3-methoxymethyI-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat erhält.
IR (KBr):
NMR(CDCl3):
1780 cm-'.
303 (S. 1 H, C6).
200 bis 210 (M, 3 H, 7-Methoxy.').
Der obige Ester wird unter sauren Bedingungen auf folgende Weise gespalten: Zu 150 mg des Esters in einem 50-ml-Rundkolben fügt man bei einer Temperatur von ungefähr — 10"C 2,5 ml einer 1 :1-Mischung aus Trifluoressigsäure: Ameisensäure. Zu der gerührten Mischung fügt man 30 ml Dichlormethan. Die Reaktionsmischung wird dann eingedampft, um Lösungs-
mittel :ti entfernen, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst Die antibiotische Säure wird aus der Äthylacetatlösung mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonatlösung extrahiert Der Bicarbonatextrakt wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2$ angesäuert und die angesäuerte
Lösung wird danach mit Äthylacetat extrahiert Der
Äthylacetatextrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 60 mg 3-Methoxy-
methyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyI)-acetamido]-3-ce-
phem-4-carbonsäure erhält
NMR (CDCl3): 304 (S, 1 H, C6),
200 bis 210 (M, 3 H, 7-Methoxyl).
Beispiel 4
Zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei einer Temperatur von ungefähr 00C gehalten wird, fügt man 3 ml einer 1,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther und 6 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird während ungefähr 5 Minuten gerührt und dann auf ungefähr — 800C durch ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Zu der kalten Lösung fügt man eine Lösung aus 582 mg p-Nitrobenzyl-3-methyl-7-(2-tertbutyloxy-carboxamido^-phenylacetamidoJ-S-cephem-4-carboxylat in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran und rührt die Reaktionsmischung während 2 Minuten nach der Zugabe. Zu der Reaktionsmischung fügt man 0,143 ml tert.-Butylhypochlorit und dann wird die Reaktionsmischung nach der Zugabe des Hypochlorits während 10 Minuten gerührt. Die Umsetzung wird dann durch Zugabe von 6 ml 98%iger Ameisensäure beendigt. Die abgeschreckte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Dichiormethan gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, verdünnter wäßriger Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man p-Nitro-benzyl-7-methoxy-3-methyl-7-(tert.-butyloxycarboxamido-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhält.
IR (KBr):
NMR (CDCI3):
1785 cm-1.
212(S, 3 H, 7-Methoxyl),
304 (S, 1 H, C6).
Zu einer Lösung aus 350 mg des Ester, dessen Aminogruppen geschützt sind und der wie oben angegeben hergestellt wurde, in einer 1 :1 -Mischung aus Methanol !Tetrahydrofuran fügt man 350 mg von 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoffkatalysator, der vorreduziert wurde. Die Suspension wird aus einer Atmosphäre aus Wasserstoff während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat -vird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen. Das Bicarbonatwaschwasser wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die angesäuerte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft, wobei man 2i0mg 3-Methyl-7-methoxy-7-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-pheny!acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält Die so erhaltene Säure wird in 2 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung wird während 5 Minuten gerührt Die kalte saure Lösung wird dann tropfenweise zu Diäthyläther zugefügt, um das Trifluoressigsäuresalz der 3-Methyl-7-methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure auszufällen.
NMR (100 mcg, D2O): 394 (S, 3 H, 7-Methoxyl), 561 (S, iH, C6).
Beispiel 5
Gemäß dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren werden 479 mg 2£2-Trichloräthyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-S-cephem^-carboxylat mit Methanol, Methyllithium und tert.-Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei —800C umgesetzt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat erhält.
IR (CHCI3):
NMR (CDCI3):
1780 cm-1.
214(S, 3 H, 7-Methoxyl).
Der Trichloräthylester, hergestellt wie oben angegeben, wurde auf folgende Weise hydrolysiert. Zu einer kalten O°C-Lösung von 200 mg des Esters in 1 ml Dimethylformamid fügt man 0,3 ml 98%ige Ameisensäure und 220 mg (9 Äquiv.) Zinkstaub und rührt die Mischung während 1,5 Stunden. Das Zink wird filtriert und mit Wasser und Athyiacetat gewaschen. Die Wasserschicht des Filtrats wird durch Zugabe von 5%iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht und die angesäuerte wäßrige Schicht wurden kräftig geschüttelt und getrennt. Die Äthylacetatschicht wurde dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und die Bicarbonatwaschlösungen wurden durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die angesäuerten Waschlösungen wurden mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 70 mg 3-Methyl-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
NMR (CDCI3): 213 (S, 3 H, 7-Methoxyl),
j(i 305 (S, 1 H. C6).
Beispiel 6
Zu 200 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei 0 bis 5°C gehalten wird, fügt man unter Rühren 20 ml einer 1,58molaren Lösung von Methyllithium in Äther. Zu dieser Lösung fügt man vorsichtig 40 ml trockenes Methanol unter Rühren. Die Lösung wird dann unter Rühren auf —80°C durch ein Trockeneis-Acetonbad
4(i abgekühlt. Zu der kalten Lösung fügt man tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung aus 4,69 g p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-penicillanat in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird während 3 Minuten in der Kälte gerührt und dann fügt man unter Rühren 1,43 m! (1,2 Äquiv.) tert.-Butylhypochlorit hinzu. Man rührt weitere 25 Minuten und dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 40 ml 98%iger Ameisensäure beendigt.
Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum auf ein
so Volumen von 50 ml eingeengt Das flüssige Konzentrat wird in eine gesättigte Natriumchloridlösung, die eine Schicht aus Dichiormethan enth--', gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Salzschicht wird mit Dichiormethan gewaschen. Beide Dichlormethan-Schichten werden vereinigt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Schicht die die Reaktionsproduktmischung enthält wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wobei man 5,1 g rohe Reaktionsproduktmischung erhält
Die rohe Reaktionsproduktmischung, 5,1 g, wird in 100 ml Benzol gelöst und die Lösung wird an einer Säule,
b5 die mit 300 g Siliciumdioxyd/15% Wasser gepackt ist Chromatographien. Die Säule wird zuerst mit 10% Benzol in Äthylacetat eluiert Die Konzentration des Benzols wird allmählich auf 20% Benzol erhöht
60 Fraktionen von 175-ml-Volumen werden gesammelt. Die Fraktionen .T4 bis 45 und 47 bis 50 werden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man 2,83 g p-Nitrobenzyl-b-methoxy-e-phenylacctamidopenicillanat erhält. >
IR(CHCI,): 1778 cm'.
N,vlR (CDCIj): 84 (S, b H. 2,2- Dimethyl). 267 (S, I H. Cj).
333 (S. 1 H, C5), ι»
396 (S, 1 H. Amidproton). 219 (S. 2 H, Amidmethylen), 438 (S. 5 H, Phcnylprotoncn), 316 (S, 2 H, Estermethylen), 368 (Q. 4 H, Nitrophenylprotoncn). r> 204 (S, 3 H, 6-Methoxyl).
Eine Lösung aus 200 mg des obigen Esters in 15 ml 1 :1 Tetrahydrofuran : Methanol wird zu einer Suspension aus 200 mg 5%igem Palladium-aus-Kohlenstoff in einer 2» 1:l-Mischung aus Tetrahydrofuran : Methanol zugegeben, die zuvor während 1 Stunde vorhydriert wurde. Die Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltrierl und das Filtrat wird im 2r> Vakuum eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in Äthylacelat gelöst und die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von 2,0 jo mit verdünnter Clilorwasscrsioffsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird dann zur Trockene eingedampft, wobei man 130 mg o-Melhoxy-e-phenylacetamido-penicillansäurc erhält.
NMR(CDCIj):
85(D. 6 H, 2,2-Dimethyl). 261 (S. I H, C3). 332 (S, 1 H. C5), 615 (S, 1 H, Amidproton).
eingedampft. Der feste erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und das saure Reaktionsprodukt wird daraus mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird mit Chlorwassersloffsäure bei einem pH von 2.5 angesäuert und das saure Reaktionsprodukt wird in Äthylacetat zurückextrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 130 mg 6-Methoxye-^-terL-butyloxycarbamido^-phenylacetamidoJ-peniciilansäurc erhält.
Zu einer Lösung der oben hergestellten Penicillansäure, deren Aminogruppe geschützt ist, (110 mg) in 25 ml Acetonitril fügt man eine Lösung aus 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und danach mit 3 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wird Triäthylamin auf einen pH von 4,7 eingestellt und das Volumen der Reaktionsmischung wird auf die Hälfte reduziert. Beim Stehen im Eisschrank erhält man einen kristallinen Niederschlag aus 6-Methoxy-6-(2-amino-2-phcnylacetamido)-penicillansäure.
Beispiel 8
Gemäß den in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Verfahren werden 515 mg p-Nitrobenzyl-6-)2,6-dimclhoxybcn7.amido)penicillanat mit Mcthyllithium, Methanol und tert.-Bulylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei — 80°C umgesetzt, wobei man 6-Methoxy-6-(2,6-dimelhoxybcnzamido)-penicillansäurc-p-nitrobenzylcster erhält.
IR (CHCb):
NMR (CDCh):
1778 cm '.
216(S. 3 H. 6-Methoxyl).
336 (S, 1 H. C5).
Hydrogenolyse des so hergestellten Esters ergab 93 mg 6-Methoxy-(2,6-dimethoxybenzamido)-peniciilansäure.
NMR (CDCl,
214(S, 3 H, 6-Methoxyl),
332 (S, 1 H, C5).
Beispiel 7
Gemäß dem Alkoxylierungsverfahren, wie es in den vorhergehenden Beispielen angegeben wurde, werden 584 mg p-Nitrobenzyl-6-(2-tcrt.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamidoj-penicillanat mit Methyllithium, Methanol und tert.-Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -800C umgesetzt; nachdem man, wie in den vorherigen Beispielen angegeben, aufarbeitete, erhält man 512 mg p-Nitrobenzyl-6-methoxy-6-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamido)-peniciüanat.
NMR (CDCI3):
211 (S, 3 H, 6-Methoxy), 337 (S, 1 H, C5).
Zu einer Lösung aus 205 mg des methoxylierten Esters, den man wie oben angegeben erhielt, in 15 ml einer 1 :1-Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol fügt man eine Suspension aus 205 mg 5%igem Palladium-Kohlenstoffkatalysator in einer 1 :1 -Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol, die vorhydriert wurde. Die Suspension wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur während 3 Stunden umgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum
Beispiel 9
Zu 70 ml trockenem Benzol, das 0,1 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, fügte man unter Rühren 1,14 g uenzhydryl-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-cephalosporanat. Zu der gerührten Lösung gab man langsam
tropfenweise 0,144 g Äthylvinyläther. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man in fast quantitativer Ausbeute den Chephalosporansäureester, dessen Hydroxygruppen geschützt waren, das Benzhydryl-7-[2-(l-äthoxyäthoxy)-2-phenylacetamido]-cephalosporanat, erhielt.
Der so hergestellte Cephalosporansäureester mit geschützter Hydroxygruppe wurde gemäß den in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Verfahren mit Lithiummethylat, Methanol und tert.-Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei — 800C umgesetzt, wobei man das Benzhydryl-7-methoxy-7-[2-(1-äthoxyäthoxy)-2-phenylacetamido]-cephalosporanat erhielt. Das Produkt wurde chromatographisch an Silikagel gereinigt, wobei eine teilweise Abspaltung der HvHrQxvjschutz^rurmc auftrat und wobei man eine Mischung erhielt, die 35% gereinigtes Reaktionsproduki
909 529/166
bO
NMR (CDCb):
122 (S, 3 H, Acetoxymethyl),
204 (S, 3 H, 7-Methoxyl).
und 20% des nach Abspaltung der Hydroxylschutzgruppen erhaltenen Produktes, 7-Methoxy-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamidoj-cephalosporanat, enthielt; die gereinigte Mischung wurde mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure und 98%iger Ameisensäure umgesetzt, um sowohl eine Entfernung der Hydroxylschutzgruppe als auch der Benzhydrylestergruppe zu bewirken, wobei man 7-Methoxy-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-cephalosporarisäure erhielL
2-ylthiomc=ihyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit dem folgenden NMR-Spektrum (Aceton d&) erhielt
215 (Q, 2 H, C2),
267 (Q, 2 H, C3).
306 (S, 1 H, C6).
205 (S, 3 H. C7 Methoxy).
492 (S. 1 H, Amid N - H).
315(S, 1 H, Amid C-H),
375 (S, 2 H, C3 CH2-S),
430 bis 460 (M, 5 H, aromatisch),
162 (S, 3 H, Thiadiazol-5-methylgruppe).
15
Beispiel 10
7-Methoxy-7-mandelamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazoI-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 912 mg Natrium-7-methoxy-7-mandelamido-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carboxylat, hergestellt gemäß dem in Beispiel 9 angegebenen Verfahren, in 10 ml Wasser fügte man eine Lösung aus Natriumhydroxyd, um den pH-Wert der Lösung auf 6,5 einzustellen. Zu der Lösung gab man 270 mg 2- 2r> Mercapto-S-methyl-l^-thiadiazoI und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren während 3 Stunden bei 700C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit Äthyl- «ι acetat, das 10 Vol.-% Tetrahydrofuran enthielt, extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein Reaktionsproduktgemisch erhielt, das 7-Methoxy-7-mandelamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadia2ol-2-ylthiomethyl)-3-cephemr> 4-carbonsäure enthält.
Der trockene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran gelöst und 400 mg Diphenyldiazomeihan wurden zu der Lösung zugefügt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 12 Stunden gerührt und dann eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Chloroform zu Pentroläther behandelt und beim Eindampfen zur Trockene erhielt man 1 g eines festen, schaumartigen Rückstands. 4r>
Der Rückstand wurde auf präparativen Dünnschicht-
silikagelplatten mit Äthylacetat: Benzol (50:50) Chromatographien, wobei man 229 mg des Diphenylmethylesters von dem Ausgangsmaterial und 188 mg Diphenylmethyl-7-methoxy-7-mandelamido-3-(5-me- r>o
thyl-1,3,4-thiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhielt.
188 mg Diphenylester des Reaktionsproduktes wurden in 2 ml 97°/oiger Ameisensäure gelöst und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 75 Minuten r, gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Benzol behandelt und eingedampft. Man fügte zu diesem Rückstand weiteres Benzol und die Mischung wurde erneut zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wurde teilweise in Äthylacetat gelöst und eine gesättigte e>o Lösung aus Natriumbicarbonat wurde zugegeben. Die Bicarbonatschicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde dann mit Äthylacetat, das 10 Vol.-% Tetrahydro- ι,-. furan enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 76 mg 7-Methoxv-7-mandelamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-
Beispiel 11
7-Methoxy-7-[2-(2-thienyI)-acetamido]-3-( 1 -methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 900 mg Natrium-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- carboxylat, hergestellt gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren, in 10 ml Wasser fügte man eine Lösung aus Natriumhydroxyd, um den pH-Wert der Lösung auf 6,5 einzustellen. Zu der Lösung gab man 232 mg l-Methyltetrazol-5-thiol und die Mischung wurde unter Rühren während 3 Stunden bei 70° C erwärmt.
Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf pH 7,0 eingestellt und dann wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde danach mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat, das 20 Vol.-% THF enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, wobei man 436 mg einer festen Reaktionsproduktmischung erhielt.
Der Rückstand des Reaktionsproduktes wurde in 15 ml THF gelöst und zu der Lösung fügte man eine Lösung aus 400 mg Diphenyldiazomethan in 5 ml THF. Die Veresterungsmischung wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft, wobei man 650 mg der veresterten rohen Reaktionsproduktmischung erhielt.
Die veresterte Reaktionsproduklmischung wurde an präparativen DUnnschichtsilikagelplatten unter Verwendung von 40% Äthylacetat-Benzol Chromatographien, wobei man 116 mg des Diphenylesters des Ausgangsmaterials und 104 mg des Reaktionsproduktes, Diphenylmethyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamidoj-S^l-methyltetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem-4-carboxyIat, erhielt.
104 mg des veresterten Reaktionsproduktes wurden in 1 ml einer kalten (0°C) Mischung aus gleichen Volumen THF und 97%iger Ameisensäure gelöst und die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 75 ml Methylenchlorid behandelt und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wird dreimal mit 20-ml-Teilen einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt und auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird aus den angesäuerten Bicarbonatextrakten mit 10% Äthanol/Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man 66 mg des Reaktionsproduktes, 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acet-
amido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylth!omethyl)-4-carbonsäure, mit dem folgenden NMR-Spektrum (Aceton de erhält.
220 (S. 2 H, C2),
266 (S, 2 H, C3),
305 (S, 1 H, C6),
209 (S, 3 H, C7 methoxy),
234 bis 246 (M, 5 H, Amid CH2, Te-
trazolmethyl H),
421 bis 460 (M, 5 H, Carboxy H, Thi-
enyl H und N-H),
IR (CHCl3): 1782 cm -' 0-Lactamcarbonyl.
Beispiel 12
7-Methoxy-7-mandelamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Natrium^-niethoxy^-mandelamido-S-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 1,3MoI, hergestellt wie in Beispiel 9 angegeben, wird in 15 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 0,1 n-Natriumhydroxyd auf 6,5 eingestellt. Zu der Lösung fügt man 161 mg 1-Methyltetrazol-5-thiol und die Lösung wird unter Rühren während 3 Stunden bei 70" C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und zu der Mischung fügt man 50 ml 20%iges THF/Äthylacetat. Der pH-Wert der Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 20%iger THF/EtOAc gewaschen und die organischen Schichten werden vereinigt. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft, wobei man 570 mg rohe Reaktionsproduktmischung erhält.
Das Rohprodukt wird in 25 ml TH F gelöst und 400 mg Diphenyldiazomethan werden zu der Lösung zugefügt. Die Veresterungsmischung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform-Petroläthermischung behandelt. Die Lösungsmittel werden eingedampft, wobei man 703 mg der veresterten Reaktionsproduktmischung erhält.
Die veresterte Mischung wird an präparativen Dünnschichtsilikagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat : Benzol (50:50) Chromatographien, wobei man 120 mg Diphenylmethyl^-melhoxy^-mandelamido-S-(1-methyltetrazol-5-ylthiomelhyl)-3-cephem-4-carboxylat erhält.
100 mg des Esters werden in 1 ml einer 50:50-Mischung aus THF und 97°/oiger Ameisensäure bei 0°C gelöst. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und zur Trockene eingedampft. Äthylacetat wird zugegeben, um den Rückstand zu lösen und die Lösung wird zweimal mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Das Produkt wird ausden angesäuerten Bicarbonatextrakten mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird getrocknet und eingedampft, wobei man 53 mg 7-Methoxy-7-mandelamido-3-( 1 -methyltetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem-4-carbonsäure mit dem folgenden NMR-Spektrum (60-Megazyklen-Bestimmung in Aceton de), erhält
218 (G, 2 H, C2),
265 (G, 2 H, C3 Methylen).
305 (S. 1 H, C6),
205 (S, 3 H, C7 Methoxy),
432 bis 455 (M, 6 H, Phenyl und N-H),
310 bis 317 (M, 2 H, OH und Amidmethin),
240 (S, 3 H, Tetrazolmethyl).
2«
jo
Beispiel 13
Zu 25 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0° C fügt man 2 ml einer 1,81 molaren Lösung aus Methyllithium in Äther und 4 ml Methanol. Die Lösung wird auf —800C in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt und 700 mg Diphenylmethyl-7-[2-(l-äthoxyäthoxy)-
2-phenylacetamido]-3-( 1 -methyltetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat werden zugegeben. Danach werden 0,155 ml terL-Butylhypochlorit zugefügt und die Reaktionsmischung wird während 15 Minuten gerührt. 4 ml Eisessig werden zu der Reaktionsmischung zugegeben und dann wird zur Trockene eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird aus der zurückbleibenden Reaktionsproduktmischung entsprechend den Aufarbeitungsverfahren, wie sie in den vorhergehenden Beispielen angegeben sind, isoliert, wobei man 209 mg Benzhydryl-7-methoxy-7-[2-( 1 -äthoxyäthoxy)-2-phenyl-
acetamido]-3-(1-methyltetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat der folgenden Formel erhält
OcH-C-N-j—f7
C) C)=J Nx
H-C-CH,
C)-CH2CH,
CH.,
Q1H5
Das Reaktionsprodukt wird in 2 ml einer 50:50-Mischung aus TFA und 97%iger Ameisensäure bei 00C gelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmt
w und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und das Produkt wird mit
ν-, Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getroc.net und zur Trockene eingedampft, wobei man 7-Methoxy-7-mandelamido-3-( 1 -methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält, die das gleiche NMR- und IR-Spektrum aufweist, wie das Produkt, das
W) man nach dem in Beispiel 12 angegebenen Verfahren erhielt.
br>
Beispiel 14
In zu den vorhergehenden Beispielen analoger Weise werden noch folgende Verbindungen hergestellt:
22
a) 7-Methoxy-7-(2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
NMR-Spektrum (CDCl3 + 1 d-Accton-de): delta 11 (s, 1 H, COOH).
7,25 (s, 6 H. CONH und Phenyl H. überlagert). 5.05 (s, 1 H. C6H), 4,35 (s, 2 H, 3'-Methyien), 3,85 (s, 3 H, N-CH3). 3,65 (s, 2 H, Benzylmethylen), 3,5 (s, 2 H, C2H) und 3,4 (s. 3 H, -OCH3).
b) 7-Methoxy-7-(2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-
l.S^-thiadiazol^-ylthiomethylJ-S-cepheiTM-lilhium-
carboxylat
NMR-Spektrum (D2O):
delta 7,35 (s, 5 H, Phenyl H), 5,1 (s, 1 H, C6H), 4,15 (q, 2 H, J=6-7 Hz, 3'-Methylen), 3,65 (s, 2 H, Benzylmethylen), 3,55 (s, 3 H, OCHj),
3,2 (s, 2 H, C2H), und
2,65 (s, 3 H, Thiadiazolmethyl).
c) 7-Methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurc
NMR-Spektrum (Aceton-DMSO):
delta 5,4 (s, 1 H, alpha-Aminobcnzyl H).
5,1 (s, 1 H, C6H),
3,50 (s, 3 H, OCHj) und
2,10 (s, 3 H, Acetoxymeihyl).
d) 7-Mcthoxy-7-acctamido-3-acetoxymethyl-3-cepheni-4-carbonsäure NMR-Spektrum (d6-Aceton): delta 5,15 (s, 1 H1C6-H). 3.5 (s, 3 H, Melhoxy) und 2,15 (s. 3 H, Aceloxymethyl).
e) 7-Mcthoxy-7-[2-(2-bromphenyl)-acetamidoj-3-aceioxymei hy l-3-cephcm-4 -carbonsäure
NMR-Spektrum (CDCIj):
delta 5,15 (s, 1 H, C-H). κι 3.8 (s, 2 H-o-Brombenzylmethvlen) und
3,4 (s. 3 H, Methoxy).
f) 7-Melhoxy-7-(2-phenylihioaeetamido)-3-acctoxymelhyl-S-ccphem^-carbonsäure
r NMR-Spektrum (CDCIj): delta 5,15 (s, 1 IiC). 3,4 (s, 3 H. Methoxy) und 2,15 (s, 3 H, Acctoxymethyl).
2I) g) 7-Methoxy-7-[2-(2-lliicny!)acctamido]-3-carbamuyloxymethy!-3-cephem-4-carbonsäure
NMR-Spcklrum (db-Accion): delta 5,15 (s. 1 II. C-H). 4,0 (s, 2 H, Thienylmethylmelhylen) und 3,55 (s. 3 H, Methoxy).
h) 7-Met hoxy-7-(2-phenoxy acetamido)-3-accloxymethyl-3-ccphcni-4-carbonsäurc
NMR-Spektrum (d^-Aceton): in delta 5.2 (s,. 1 IiC-H).
4,75 (s, 2 Ii Phenoxymctliylniclhylen). 3.55 (s. 3 Ii Melhoxy) und 2,15 (s. 3 Ii Aceioxymclhyl).

Claims (1)

  1. 23 04
    1     ) S worin H
    I     bedeutet, wobei CH, \ / CH, CH, 1 darstellt. 5 226 2 Vl VI oder Ν—Ν bilden. Li-O-R2 (III)     I
    Patentanspruch:     R ein Wasserstoflatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis P-(Z)n-C- P für eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Thienyl- C oder der allgemeinen Formel I entweder ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyl- IN IN
    Il Il     || Jl durch gekennzeichnet, daß man worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat.     Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder I Y (D 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder oder I-Tetrazolylgruppe steht, / \ \ C-CH2-R, oxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Jl Il
    -S-C N     Ns in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel bei in Gegenwart eines Überschusses des entspre     Cephalosporin der allgemeinen Formel I Y eine durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder a Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, 10 Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, \ /
    N     einer Temperatur von -90 bis -I5"C ein chenden Alkohols der allgemeinen Formel IV     R2 O=C-OR, Bromatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen η für O oder 1 steht und den Pyridinium-Rest oder einen Rest der all R4 bedeutet,worin die Substituenten R4 und R5 Äquivalent eines //-Lactamesters der allgemei stoffatomen, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Amino- a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit gemeinen Formeln für Alkylgruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen nen Formel Il HO-R2 (IV) '■"_ o ( methylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- 15 stehen, oder O umsetzt, ~. R—C-NH- 4 Kohlenstoffatomen "oder Carboxylgruppen in üblicher Weise geschützte Hydroxy-, auch für den Rest der Formel C
    Il ,-     substituierte Phenylgruppe, oder einen Rest Amino-oder in üblicher Weise geschützte O R—C-NH-, { \ der allgemeinen Formel Aminogruppe bedeutet, Il
    —O—C-NH2     ι y     mit der Maßgabe, daß P eine Phenylgruppe O=J-N J ist und a ein Wasserstoffatom darstellt, 20 stehen kann und die Substituenten R und R2 \y falls der Index η Tür 1 steht, dann zusammen den Rest der Formel T R1 ein Wasserstoflatom, ein Alkalimetallkation O=C-OR,, oder eine übliche leicht entfernbare esterbil <f~\—c worin R obige Bedeutung besitzt und der Sub- dende Gruppe bedeutet, \ —/ \ stituent R,, für eine übliche leicht entfernbare R2 für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht und 25 esterbildende Gruppe steht, mit zwei bis sechs Y eine Brücke der Formel Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel II JO Rj J5 40 da 45 a) 50 55 bO H5
    b) das Reaktionsgemisch mit 1 bis 5 Äquivalent tert-Butylhypochlorit versetzt,
    c) das Reaktionsgemisch dann mit Eisessig oder Ameisensäure versetzt,
    d) aus dem auf diese Weise erhaltenen Gemisch die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 die Bedeutung von R<, hat, in an sich bekannter Weise gewinnt und gewünschtenfalls
    e) zur Herstellung einer Verbindung, bei der der Substituent R-1 für den Pyridinium-Rest steht, die in obiger Weise erhaltene Verbindung, bei der R3 die Acetoxygruppe bedeutet, unter Erhitzen mit Pyridin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder gewünschtenfalls
    0 aus einem in Stufe d) erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I die Carboxylschtitzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt.
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ZA (1) ZA73407B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2712047A1 (de) * 1976-03-22 1977-09-29 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von 7-alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447602A (en) * 1971-11-29 1984-05-08 Merck & Co., Inc. Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins
YU36181B (en) * 1971-11-29 1982-02-25 Merck & Co Inc Process for obtaining 7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
CA1040620A (en) * 1972-11-14 1978-10-17 Frank J. Urban 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process
DE2460477A1 (de) * 1973-12-26 1975-07-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alkoxy-substituierten penicillinen
US3989696A (en) * 1975-05-01 1976-11-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Heterothio[(oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives
US3991051A (en) * 1975-05-01 1976-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives
JPS5941999B2 (ja) 1975-07-24 1984-10-11 武田薬品工業株式会社 セフエムまたはベナム化合物の製造法
CA1093997A (en) * 1975-12-25 1981-01-20 Shunichi Watanabe Process of producing 7-methoxy cephalosporins
JPS5279081A (en) * 1975-12-25 1977-07-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Preparation of novel 7-methoxycephalosporins
JPS5422391A (en) * 1977-07-21 1979-02-20 Toyama Chem Co Ltd Preparation of novel 7alpha-methoxycephalosporins
US4048160A (en) * 1976-03-22 1977-09-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 7-alkoxy-3-bromomethylcephems
US4165429A (en) * 1976-06-28 1979-08-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
US4311837A (en) * 1979-05-01 1982-01-19 Eli Lilly And Company Certain heterocyclic thiomethyl derivatives of 7-(dihalogenated phenylthioacetamido)cephalosporanic acids useful in the treatment of infections caused by _Streptococcus faecalis
DE3373475D1 (en) * 1982-12-14 1987-10-15 Beecham Group Plc Process for the preparation of beta-lactam compounds
US5773627A (en) * 1995-03-21 1998-06-30 Betzdearborn Inc. Methods of inhibiting corrosion using halo-benzotriazoles
MY129257A (en) * 1995-03-21 2007-03-30 Betz Laboratories Methods of inhibiting corrosion using halo-benzotriazoles
AR035728A1 (es) * 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
AU2003294161A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-11 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of cefoxitin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780031A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
YU36181B (en) * 1971-11-29 1982-02-25 Merck & Co Inc Process for obtaining 7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US3775410A (en) * 1971-11-29 1973-11-27 B Christensen Process for preparing cephalosporin compounds
US3780037A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing cephalosporin compounds
US3780034A (en) * 1971-11-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Process for preparing substituted cephalosporins

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2712047A1 (de) * 1976-03-22 1977-09-29 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von 7-alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen

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IL41361A0 (en) 1973-03-30
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