DE2304226A1 - Neue penicillin- und cephalosporinverbindungen - Google Patents
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- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
Description
PATENTANWÄLTE
Wt/My
Case 88618/X3521-A
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Neue Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen
Gegenstand der.Erfindung sind Verbindungen der Formel I
| O H < • · R-C-N — |
| J |
| Un ι |
| C-OR |
| 0 |
J-
worin
R Wasserstoff, C^-Cg-Alkyl, ^Amino-^carboxybutyl,
Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine Gruppe der Formel
P-(Z)n - C -
bei3utet, worin
F '■•'l-anyl, C^-C^-niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl, Hydroxy-
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phenyl, C1-C^-niedrig-Alkoxyphenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl,
2-Furyl, 3-Furyl oder 1-Tetrazyl,
Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, η Ο oder 1
a Wasserstoff oder Cj-C^-niedrig-Alkyl,
b Wasserstoff oder C1-C^-niedrig-Alkyl, Hydroxy, geschütztes
Hydroxy, Amino oder geschütztes Amino
bedeutetn und wenn η 1 bedeutet, bedeut'et P Phenyl, C1-C^-
niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, Cj-C^-
niedrig-Alkoxyphenyl und b Wasserstoff oder Cj-C,-niedrig-
Alkylf
R1 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine
leicht entfernbare esterbildende Gruppe,
R2 C^C^-niedrig-Alkyl, Allyl, Propargyl, C^-Cg-Cycloalkyl
oder Benzyl bedeutetn und worin
Y ein 3-Kohlenstofffragment der Formel
oder ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der Formel
CH2
bedeutet, worin R3 Wasserstoff, Cg-C^-Alkanoyloxy,
oxy, C1-C^-Alkylthio, Pyridin, .
Il «
Rj
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N-
N N
-B.fr
bedeutet, worin R^, R5 und Rg Wasserstoff, Cj-C^-niedrig-Alkyl,
Phenyl, Cj-C^-niedrig Alkylphenyl, C1-C^-niedrig-Alkoxyphenyl,
Halogenphenyl oder Hydroxyphenyl, bedeuten, Oder worin R-, eine Carbamoyloxygruppe der Formel
0 R7 -O-C-N
R8
bedeutet, worin Ry und RQ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder Cj-C^-niedrig-Alkyl bedeuten, wobei, wenn
R^5 eine Cp-Alkanoyloxy- oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet,
worin Rr7 und RQ beide Wasserstoff bedeuten, oder wenn Y ein
3-Kohlenstofffragment
bedeutet, dann bedeutet R2 Cg-C^-Alkyl, Allyl, Propargyl,
C-z-Cg-Cycloalkyl oder Benzyl;
und wenn R„ \ind R zusammen die Gruppe R-iq-C x bilden
worin R^0 Phenyl, Cj-C^-niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl,
Hydroxyphenyl oder C^-C^-niedrig-Alkoxyphenyl bedeutet,
dann bedeutet Y ein 3-Kohlenstofffragment der Formel
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oder ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der Formel
CH2
- CH2 -
worin R11 Wasserstoff, C2-C^-Alkanoyloxy, C1-C^-AIkOXy,
Alkylthio oder eine Carbamoyloxygruppe der Formel
0 R7 •ι ^ 7
- 0 - C - N
R8
bedeutet, worin R~ und Rq die oben gegebenen Definitionen
besitzen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -90 und -15°C einen ß-Lactamester
der Formel
R - C-N
worin Rq Acetoxymethyl oder eine leicht entfernbare esterbildende
Gruppe bedeutet, mit zwischen 2 und 6 Äquiv./1 Äquiv. ß-Lactamester eines Alkalimetallsalzes der Formel
worin R2 die oben gegebenen Definitionen besitzt, in Anwesenheit
eines Überschusses an dem entsprechenden Alkohol der For-
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HOR2 umsetzt,
(b) man zwischen 1 und 5 Äquiv. eines Halogenierungsmittels
zufügt,
(c) die Mischung ansäuert, und
(d) den substituierten ß-Lactamester aus der Reaktionsmischung gewinnt,
(e) und wenn R, Pyridin bzw. den Pyridinrest bedeuten
soll, man eine Verbindung entsprechend' den Stufen a) bis d) herstellt, worin R, Acetoxy bedeutet, und man dann die Acetoxyverbindung
der Formel I mit Pyridin in einem inerten Lösungsmittel erwärmt, um die Acetoxymethyl- oder eine andere
leicht entfernbare esterbildende Gruppe abzuspalten.
Zahlreiche Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika wurden durch semisynthetische Maßnahmen hergestellt. Beispielsweise
hat man den Kern von Penicillin, 6-Aminopenicillansäure (6-APA), mit einer Vielzahl von Acylierungsmitteln acyliert, v/obei
man aktive Penicillin-Antibiotika erhielt. Auf ähnliche Weise wurde von dem Cephalosporinkern, der 7-Aminocephalosporansäure
(7-ACA), eine Vielzahl von Derivaten gebildet, wobei man eine Vielzahl von biologisch aktiven 7-Acylamidocephalosporansäuren
erhielt. Die semisynthetischen Kernverbindungen von Cephalosporin-Antibiotika,7-Aminodeacetoxycephalosporansäure
(7-ADCA), wurden mit einer Vielzahl von Acylresten acyliert, wobei man aktive 7-Acylamidodeacetoxycephalosporansäuren
erhielt. Kürzlich wurde die Cephalosporin-Kernverbindung,
die einen 3-Acetoxymethyl-Substituenten enthält, in andere
Derivate überführt, indem man die Acetoxygruppe durch eine Vielzahl von Substituenten ersetzte.
Cephalosporine und Penicilline, die an einem Kohlenstoff im
ß-Lactam-Ring einen Substituenten enthalten, wurden jedoch bisher in der Literatur wenig beschrieben.
7-Methoxycephalosporin C und 7-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
können
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durch Fermentation von Streptomyces lipmanii und Streptomyces
elavuligerus erhalten werden, wie es in J.Am.Chem.Soc. g;?, 2308 (1971) beschrieben wurde. 6-Methylpenicillin vmrde
von Strominger, Amer.J.Med., ^9, 708 (1965) beschrieben.
In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "Cephalosporin"
Verbindungen, die eine 3-Cephem-Ringstruktu? besitzen,
und umfaßt 3-Methyl-3-cephem-Verbindungen, die Deacetoxycephalosporansäuren
und die 3-Acetoxymethyl-3-cephem-Verbindungen, die Cephalosporansäuren. Der Ausdruck "Cephalosporansäure"
bezieht sich auf 3-Acetoxymethyl-3-cephem-Antibiotika.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werden hergestellt,
indem man eine Penicillansäure oder eine Cephalosporinsäure, ein Alkalimetallsalz oder einen Ester davon und
vorzugsweise einen Ester, der leicht entfernt werden kann und die freie Carbonsäure ergibt wie den Benzylester, Benzhydrylester
oder den Trichloräthylester in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unter O0C und vorzugsweise zwischen
ungefähr -90 und -150C mit einem Alkalimetallalkoholat,
Cycioalkoholat oder Benzylalkoholat bzw. Benzyloxyd in Anwesenheit
eines Überschusses des Alkohols, der dem Alkoholat entspricht,'umsetzt. Zu der kalten Reaktionsmischung fügt man
dann eine positive Halogenverbindung wie beispielsweise tert.-Butylhypochlorit
oder N-Chloracetamid und die Reaktionsmischung wird in der Kälte während weiterer 5 bis 20 Minuten gerührt.
Danach wird die Umsetzung durch die Zugabe von Eisessig oder Ameisensäure abgestoppt bzw. abgeschreckt. Die alkoxylierten
Penicilline und Cephalosporine können aus der Reaktionsmischung durch bekannte Isolierungsverfahren isoliert werden,
wobei man den 6- oder 7-substituierten Penicillin- oder Cephalosporinester erhält. Die Entfernung der Estergruppe
liefert eine erfindungsgemäße Verbindung der obigen Formel, worin R^ Wasserstoff bedeutet.
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Die Verbindungen der Formel I zeigen die üblichen Infrarot-Absorptionsspektren,
die auch die unsubstituierten Penicillansäuren und Cephalosporansäuren aufweisen. Die Verbindungen
zeigen ebenfalls die charakteristischen Ultraviolettspektren der Penicillansäuren und Cephalosporansäuren.
Die erfindungsgemäßen 6-substituierten Penicilline und 7-substituierten
Cephalosporine zeigen sowohl gram-positive als auch gram-negative mikrobiologische Aktivität.
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl " bezieht sich auf, ein
Phenyl, das durch eine oder mehrere Sübstituentengruppen wie
Chlor, Brom, Fluor, Cj-C^-niedrig-Alkyl, beispielsweise
Methyl, Äthyl und Isopropyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Aminomethyl, C1-C^-niedrig-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Äthoxy
und Isopropoxy und Carboxy substituiert sein kann. Solche substituierten Phenylgruppen, die durch R dargestellt werden,
können beispielsweise sein4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3- oder
4-Nitrophenyl, p-Aminophenyl, m-Aminophenyl, 4-Aminomethylphenyl
und 4-Äthoxyphenyl.
Der Ausdruck "C^-Cg-Cycloalkyl" kann beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclop .entyl und Cyclohexyl bedeuten.
Der Ausdruck "Cj-C^-Alkylthio" bedeutet beispielsweise Methylthio,
Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butyp.thio und
ähnliche Gruppen.
Der Ausdruck "Cj-Cg-Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl und ähnliche aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppen. "Niedrig-Alkyl" bedeutet geradkettige
und verzweigte C1-C^-Kohlenwasserstoffgruppen wie
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Ähnlich bedeutet der Ausdruck "C.-C^-niedrig-
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Alkyl" aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die 1 bis 3 Kohlenstoff
atome enthalten. Der Ausdruck "Halogenphenyl" "bedeutet
Mono- und Dichlorphenyl, Mono- und Dibromphenyl oder Mono-
und Difluorphenyl. Der Ausdruck "niedrig-Alkylphenyl" bedeutet
mono- und dialkylsubstituierte Phenylgruppen wie Methylphenyl, Äthylphenyl, n-Propylphenyl, Isopropylphenyl, Dimethylphenyl,
Methyläthylphenyl u.a. Der Ausdruck "Hydroxyphenyl" bedeutet mono- oder dihydroxysubstituierte Phenylgruppen wie p-Hydroxyphenyl,
m-Hydroxyphenyl, 3>4-Dihydroxyphenyl u.a. "Niedrig-Alkoxyphenyl"
bedeutet mono- und disubstituierte Alkylphenyläther wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, n-Propoxyphenyl,. 2,6-Dimethoxyphenyl
u.a.
Der Ausdruck "geschütztes Amino", wie er hierin verwendet wird, bedeutet die Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise
verwendeten Schutzgruppen, beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl-,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-
und ähnliche Schutzgruppen geschützt ist "Geschütztes Hydroxy" bedeutet eine Hydroxylgruppe, die durch irgendeine der üblicherweise
verwendeten Hydroxylschutzgruppen wie Benzyl, Benzhydryl,
tert.-Butyloxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl und Äthylvinyläther geschützt
ist. Es ist bevorzugt, eine Hydroxylschutzgruppe wie eine der oben erwähnten zu verwenden, die im wesentlichen unter den
basischen Bedingungen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der anionischen Penicillin- und Cephalosporinformen
verwendet werden. Irgendeine Schutzgruppe, die unter den Temperaturbedingungen und bei dem pH des Verfahrens
stabil ist, kann verwendet werden, und die besondere Schutzgruppe, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt
wird, ist nicht kritisch.
Der Ausdruck "eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe" bezieht sich auf die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen,
die verwendet werden, um die Cλ-Carbonsäuregruppe
der Cephalosporine und die C,-Carbonsäuregruppe der
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Penicilline zu schützen. Beispiele solcher Gruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl,
2,2,2-Trichloräthyl, Phenacyl, 3,5-Dimethoxybenzyl
oder Tetrahydropyranyl und ähnliche abspaltbare Estergruppen.
Beispiele von 7-Acylgruppen, die durch den Formelteil
Il
R-C-
der Formel I dargestellt werden, sind Formyl, Acetyl, Propionyl,
Benzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 3-Brombenzoyl,
4-Nitrobenzoyl, 4-Aminobenzoyl, 3-Aminobenzoyl,
Phenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl,
4-Methylphenylacetyl, Phenoxyacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl,
3,4-Dichlorphenoxyacetyl, 3-Methylphenoxyacetyl, Phenylthioacetyl,
4-Chlorphenylthioacetyl, 4-Methylphenylthioacetyl,
3-Bromphenylthioacetyl, Mandeloyl, 4-Hydroxymandeloyl, Phenylglycyl,
4-Methylphenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl t 3-Methoxyphenylglycyl,
2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl,
5-Methyl-1-tetrazylacetyl u.a.
Beispiele von Gruppen, die durch R, dargestellt werden, sind
Methoxy, Äthoxy, Methylthio, n-Propylthio, Acetoxy, Propionoxy,
Pyridinium, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylthio,
i-p-Chlorphenyl-IH-tetrazol-5-ylthio,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-Phenyl-1,3,4-"fchiadiazol-2-ylthio,
5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio, 5-Phenyl-1,3,4-oxadia^:ol-2-ylthio,
Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyloxy, Ν,Ν-Diäthylcarbamoyloxy, N-Butylcarbamoyloxy
und N-Methyl-N-äthylcarbamoyloxy.
Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für erfindungsgemäße 7-substituierte 7-Acylamidocephalosporinverbindungen.
7-Acetamido-7-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
7-Methoxy-3-methyl-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
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7-Äthoxy-7- (2-phenoxyacetamido) -cephalosporansäure,
7-Formamido-7-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Allyloxy-3-methyl-7-(2-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Isop'ropoxy-7- [2- (2-thienyl) -acetamido ]-cephalosporansäure,
7-Methoxy-3-methyl-7- [2- (2-thienyl) -acetamido ]-3-cephem-4-
carbonsäure,
7-n-Butoxy-7- (2-phenylacetamido) -cephalosporansäure ,.-
7-Methoxy-3-methyl-7- (2-phenylthioacetamido ) ^-cephem^-carbon-
säure,
7- [2- (m-Hydroxyphenyl) -acetamido ]-7-isopropoxy-3-methyl-3-ceph-
em-4-carbonsäure,
7- (5-Amino-5-carboxyvaleramido) -7-äthoxycephalosporansäure,
7- (5-Amino-5-carboxyvaleramido) -7-benzyloxycephalosporansäure,
7-Äthoxy-3-methyl-7-[2-(3-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-
carbonsäure,
7- [2- (2-Furyl) -acetamido ]-7-isopropoxycephalosporansäure,
7-n-Butoxy-7-[2-(4-chlorphenyl)-acetamido ]-3-methyl-3-cephem-
4-carbonsäure,
7-Methoxy-3-methoxymethyl-7- (2-phenylacetamido ) -3-cephem-4-
carbonsäure,
7-Methoxy-3-methylthiomethyl-7- (2-phenoxyacetamido) -3-cephem-
4-carbonsäure,
3-Carbamoyloxymethyl-7-n-propoxy-7- [2- (2-thienyl) -acetamido ]-
3-cephem-4-carbonsäure,
7-n-Butoxy-7-n-butyramido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbon-
säure,
7-Benzamido-7-methoxy-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-
4-carbonsäure,
7- (2-Amino-2-phenylacetamido) -7-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-
carbonsäure,
7- (2-tert. -Butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido ) -7-äthoxy-3-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Mandelamido-7-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
7-(2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido-7-methoxy-3-methyl-3-ceph-
em-4-carbonsäure,
7- [2-Amino-2- (p-hydroxyphenyl) -acetamido ]-7-methoxy-3-methyl-
3-cephem-4-carbonsäure,
7-Cyclopropoxy-3-methyl-7-(2-phenylacetamido )-3-cephem-4-
carbonsäure,
7-Cyclopropoxy-3-methyl-7-( 2-phenoxyacetamido )-3-cephem-4-
carbonsäure,
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7-(2-Amino-2-phenylacetamido)^-cyclopentoxy-S-äthoxymethyl^-
cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Phenylacetamido)-7-propargyloxycephalosporansäure,
7-IsopΓopoxy-3-propJLonyloxymethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-
3-cephem-4-carbonsäure,
7-[2-Amino-2-(3-thienyl)-acetamido]-7-methoxy-3-methyl-3-ceph-
em-4-carDonsäure,
7- [2- (2,6-Dimethoxyphenyl) -acetamido ]-7-methoxy-3-methyl-3-
cephem-4-carbonsäure,
7-[2-(p-Bromphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-7-isoprop-
oxy~3-cephem-4-carbonsäure,
7-[2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-acetamido ]-3-isopropoxymethyl-7-äth-
oxy-3-cephem-4-carbonsäure,
7- (5-Amino-5-carboxyvaleramido) ^-methoxy^-methyl^-cephem-
4-carbonsäure,
7-Methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-7-[2-(2-
thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbon-
säure,
7-Cyclopropoxy-3- (1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -7- (2-
phenoxyacetamido ) ^-cephem^-carbon-
säure,
7-Äthoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Allyloxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-7-(2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Methoxy-7-[2-(1-tetrazyl)-acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-
4-carbonsäure,
7-Methoxy-7- Γ 2- (1 -tetrazyl) -acetamido ] -3-methylthiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure,
7-Methoxy-3-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylth.iomethyl)-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Methoxy-3-[1-(4-chlorphenyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-7-[2-amino-2-(4-hydroxyphenyläcetamidoJ-3-cephem-4-
carbonsäure i
und ähnliche.
7-Methoxy-7-mandelamido-3- (Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxymethyl) -
3-cephem-4-carbonsäure,
7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
u*ä.
Die folgenden 6-substituierten 6-Acylamidopenicillansäuren
sind Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen.
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β-(2,6-Dimethoxybenzamido)-6-äthoxypenicillansäure,
6-(2-Phenylacetamido)-6-propoxypenicillansäure,
ö-Allyloxy-o-butyramidopenicillansäure,
6-(2-Phenylacetamido)-6-propargyloxypenicillansäure,
o-Cyclopropoxy-ö-(2-phenylacetamido)-penicillansäure,
ö-Cyclohexyloxy-o-(2-phenoxyacetamido)-penicillansäure,
6-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-acetamido]-6-isopropoxypenicillansäure,
6-Äthoxy-ö-[2-(p-äthoxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure,
6-^-Methyl^-phenylacetamido)-β-n-propoxypenicillansäure,
6-Benzyloxy-6-[2-(2-thienyl)-acetamidoj-penicillansäure,
6- (2-Amino-2-phenylacetamido ) -β-methoxypenicillansäüre',
ö-Cyclopropoxy-ö-(2-phenylthioacetamido)-peniöillansäure,
6-[2-(p-Bromphenoxy)-acetamido j-ö-n-butoxypenicillansäure,
Bevorzugte Verbindungen sind jene, die durch die Formel I
dargestellt werden, worin Rp Methyl bedeutet. Eine besonders
bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden,
worin Rp Methyl, Y ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment
- CH2 - R3
bedeuten, worin
-S
bedeutet und R^ eine andere Bedeutung besitzt als Wasserstoff.
Diese besonders bevorzugten Verbindungen werden durch die Formel
309833/1 123
R-C-N
N ν
K-J
COOR.
dargestellt, worin R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff
besitzt. Beispiele dafür sind 7-Methoxy-7-[2-(1-tetrazyl)-acetamido]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
y-Methoxy-y-niandelamido-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) ·
3-cephem-4-carbonsäure und
7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure und die Acetoxymethylester und Alkalimetallsalze davon.
Wie auch die nicht-alkoxylierten Penicillansäuren und Cephalosporansäuren
bilden die Verbindungen leicht Salze wie die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze durch Umsetzung der freien
antibiotischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel· mit einem Aljkalimetallcarbonat oder -bicarbonat.
Die Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden, worin R1 Acetoxymethyl bedeutet, sind Esterderivate der freien
Penicillan- und Cephalosporinsäuren, die die antibiotische Aktivität der freien Säureform der Antibiotika besitzen und
die relativ stabile Ester sind. Im Gegensatz dazu sind Verbindungen, die leicht entfernbare Estergruppen enthalten und die
durch die Formel dargestellt werden, wenn R^ eine leicht
entfernbare esterbildende Gruppe bedeutet, beispielsweise die p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylester, selbst im wesentlichen
inaktive Antibiotika. Solche Ester sind jedoch für die Herstellung der freien antibiotisch wirksamen Säuren bei
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dem erfindungsgemäßen Verfahren wertvolle Zwischenprodukte.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel I, wobei ein 6-Acylamidopenicillansäureester
oder ein 7-Acylamidocephalosporinester der Formel II
O η
R - C
O OR,
II
worin R und Y die in der Formel I gegebenen Definitionen besitzen,
mit der Ausnahme, daß, wenn Y ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der Formel
bedeutet, R, Wasserstoff, C2-CZj-Alkanoyloxy, C^-C^-Alkoxy,
-S
Rj
Il
-S"
-χ
-S
Ί I
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oder eine Carbamoyloxygruppe der Formel
Il
- 0 - C - N
R8
bedeutet, worin R^, R1-1 Rg >
ru und Rq die in Formel I gegebenen
Definitionen besitzen, und Rq Acetoxymethyl oder eine
leicht entfernbare .esterbildende Gruppe bedeutet, in einem inerten, wasserstofffreien Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz
eines C..-C.-Alkylcarbinols, von Allylalkohol,
von Propargylalkohol, einem C,-Cg-Cycloalkylcarbinol oder einem Benzylalkohol der allgemeinen Formel
M + OR2
worin R2 C1-C^-niedrig-Alkyl, CU-Cg-Cycloalkyl, Allyl,
Propargyl oder Benzyl und M+ ein Alkalimetallkation bedeuten,
in Anwesenheit einer überschüssigen Menge des entsprechenden Alkohols, HOR2, bei einer Temperatur zwischen ungefähr -95
und -15°C umsetzt, wobei man die anionische Form der Ver-' bindung der Formel II erhält. Zu der Reaktionslösung der anionischen Form fügt man ein Halogenierungsmittei, das unter
den Reaktionsbedingungen fähig ist, positives Halogen zu liefern. Die Reaktionsmischung wird bei der Reaktionstemperatur
während ungefähr 5 bis 15 Minuten gerührt und danach mit einer Carbonsäure wie Ameisensäure oder Eisessig abgeschreckt;
dabei erhält man ein Reaktionsproduktgemisch, das den 6-substituierten
Penicillansäureester und den 7-substituierten Cephalosporinester enthält. Die Reaktionsmischung wird, im
Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst. Die Lösung
wird dann mit einer schwachen Base wie mit Natriumbicarbonat
gewaschen und dann getrocknet und die getrocknete Lösung wird eingedampft, wobei man rohe Reaktionsproduktmischung, die das
gewünschte Produkt enthält, erhält. Das Produkt wird durch Umkristallisation oder vorzugsweise durch Chromatographie
über Siliciumdioxyd gereinigt.
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Alkalimetallsalze der Alkohole, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, umfassen beispielsweise
Lithiummethylat, Kaliummethylat, Natriummethylat, Lithiumäthylat,
Lithiumallylalkoholat, Lithiumcyclopropylat, Lithiumpropargylat,
die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze von Benzylalkohol u.a.
Im allgemeinen werden die Alkalimetallsälze der Alkohole in
situ in Anwesenheit einer überschüssigen Menge an dem entsprechenden
Alkohol in dem inerten, trockenen Lösungsmittel hergestellt und die als Ausgangsmaterialien verwendeten'
Penicillansäureester oder Cephalosporinester werden zugefügt, um das Anion zu bilden. Die Menge an Alkalimetallsalzen, die
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, liegt zwischen ungefähr 2 und 6 Äquiv./1 Äquiv. verwendetem
Penicillin oder Cephalosporin. Die bevorzugte Menge beträgt ungefähr 3,5 Äquiv. Alkalimetallsalz, bezogen auf 1 Äquiv.
des Antibiotikums.
Inerte Lösungsmittel, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, den Dimethyläther von Äthylenglykol und Polyäther wie Diäthylenglykol-dimethyläther.
Das besondere Lösungsmittel, das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, ist nicht wichtig, und man kann
irgendein geeignetes inertes Lösungsmittel verwenden. Es ist jedoch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Bedingung,
daß das verwendete Lösungsmittel wasserfrei ist, da geringe Wassermengen die Ausbeute an dem gewünschten Produkt stark
vermindern.
Wie bereits erwähnt, wird die Umsetzung eines Alkalimetallsalzes
eines Alkohols, M+ ÖRp» mit dem antibiotisehen Ester
in Anwesenheit eines Überschusses an dem entsprechenden Alkohol durchgeführt. Eine überschüssige Menge bedeutet eine
Menge, die größer ist als 1 Äquiv. des verwendeten Antibiotikums
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und im allgemeinen kann man einen Überschuß zwischen 10 und 30 Äquiv. verwenden, da ein solcher Überschuß bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren nicht kritisch ist.
Die Halogenierungsmittel, die man bei dem exfindungsgemäßen ■
Verfahren verwenden kann, sind solche, die allgemein als Quellen für positives Halogen bekannt sind. Der Ausdruck
"Quelle für positives Halogen" bedeutet' irgendeine Halogenverbindung, die fähig ist, ein positives Halogenatom, beispielsweise
Cl , Br und j , zu ergeben. Eine große Vielzahl von solchen Verbindungen ist bekannt und wird als Quelle für
positive Halogene verwendet. Beispielsweise kann man Chlor, Brom, N-HaIogenamide und N-Halogenimide wie N-Chlorsuccinimid,
N-Bromsuccinimid, N-Chloracetamid, die N-Halogensulfonamide.
wie N-Chlorbenzolsulfonamid und N-Chlor-p-toluolsulfonamid,
die 1-Halogenbenzotriazole wie 1-Brombenzotriazol, ebenfalls
die Halogentriazine, die organischen Hypochlorite vi$ tert,-Butylhypochlorit
und tert.-Butylhypojodid, die Halogenhydantoine wie N,N-Dibromhydantoin als positive Quellen für Halogen verwenden.
Ein bevorzugtes Halogenierungsmittel, das als Quelle für positives Chlor bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet
werden kann, ist tert.-Butylhypochlorit.
Das Halogenierungsmittel wird wünschenswerterweise in einer Menge verwendet, die ausreicht, um 1 Äquiv. positives Halogen
pro Äquiv. des Antibiotikums, das bei der Umsetzung verwendet wird, zu ergeben.
Das gesamte Verfahren wird während einer relativ kurzen Zeitdauer durchgeführt. Beispielsweise wird bei der Zugabe des
Cephalosporansäureesters oder des Penicillansäureesters zu einer Lösung des Alkalimetallsalzes des Alkohols in einem
inerten Lösungsmittel das Anion schnell gebildet und fast unmittelbar danach kann man das Halogenierungsmittel zu der
Reaktionsmischung zufügen. Die Reaktionsmischung wird in der Kälte zwischen ungefähr 5 und 20 Minuten aufbewahrt und danach
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durch Ansäuern abgeschreckt.
Geeignete Säuren, die zum Ansäuern verwendet werden können, sind solche, die, wenn man sie zu der kalten Reaktionsmischung
zufügt, nicht einen Gefrieren der Reaktionsmischung zu einer festen oder stark viskosen Mischung verursachen»
Geeignete Säuren sind Alkylcarbonsäuren mit niedrigem Molekulargewicht wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure,
die chlorierten Alkylcarbonsäuren wie Trichloressigsäure, und die niedrigen Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure.
Wäßrige Mineralsäuren sind weniger geeignet, bedingt durch den hohen Wassergehalt, da. das Wasser in der kalten Reaktionsmischung
schnell gefriert. Eisessig und 98&Lge Ameisensäure
sind bei dem erfindungsgemäßen'Verfahren die bevorzugten Säuren.
Die Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt, indem man zuerst eine Lösung aus dem Alkalimetallsalz des gewünschten
Alkohols in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran
herstellt und dann die Mischung auf Reaktionstemperatur abkühlt. Danach wird eine Lösung der gewünschten Penicillinoder
Cephalosporinverbindung in wasserfreiem Tetrahydrofuran schnell durch tropfenweise Zugabe in das Reaktionsgefäß
gegeben. Die Reaktionsmischung wird während einer kurzen Zeit gerührt, im allgemeinen sind nur etwa 3 Minuten erforderlich,
um die anionische Form zu bilden. Danach wird das HaIogenierungsmittel
schnell zu der Lösung des Anions des Antibiotikums zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann weitere
5 bis 10 Minuten bei der Reaktionstemperatur gerührt und danach durch Zugabe einer überschüssigen Menge an Ameisensäure oder Essigsäure abgeschreckt. Die Reaktion kann jedoch
auch während längerer Zeiten durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß die Temperatur bei der Reaktionstemperatur gehalten
wird.
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Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit Ameisensäure oder Eisessig wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft
und der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise
Dichlormethan, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, oder einem Ester hei Äthylacetat oder Amylacetat oder einem
anderen geeigneten Lösungsmittel gelöst. Diese Lösung wird in einer gesättigten Lösung aus Natriumthiosulfat gewaschen,
um überschüssiges Halogen zu entfernen, und dann wird sie mit einer gesättigten Lösung 'aus Natriumbicarbonat gewaschen, um
restliche Säure, die noch vorhanden sein kann, zu entfernen. Die gewaschene Lösung wird dann getrocknet und danach zur
Trockene im Vakuum eingedampft, wobei man eine Reaktionsproduktmischung erhält, die gelegentlich auch nichtumgesetztes
Ausgangsmaterial enthält. Das substituierte Antibiotikum und das Ausgangsmaterial können zweckdienlich voneinander durch
Chromatographie getrennt werden. Geeignete Chromatograph!ematerialien,
die zur Trennung des alkoxylierten Antibiotikums von dem Ausgangsmaterial verwendet werden können, sind Silikagel
und Aluminiumoxyd. Wenn die Umsetzung in kleinem Maßstab durchgeführt wird, kann das Reaktionsprodukt durch präparative
Dünnschichtchromatographie abgetrennt werden.
Das zuvor b«sehriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema
dargestellt werden,
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- C ■ - N π Τ \
ν/*
+O
M+OR2 R2OH
worin R, R2, Rg und Y die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen
und M= Li, Na, K und THF = Tetrahydrofuran bedeuten.
Die bevorzugten Bedingungen und Reagentien für das oben beschriebene
Verfahren sind die folgenden.
Es ist bevorzugt, einen Ester einer 6-Acylamidopenicillansäure
oder eines 7-Acylamidocephalosporins als Ausgangsmaterial bei
der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Ein besonders nützlicher Ester ist der 2,2,2-Trichloräthylester.
Obgleich die freie Carbonsäure dss als Ausgangsmaterial verwendetai
Penicillins oder Cephalosporins eingesetzt werden kann, sind die Ausbeuten an Reaktionsprodukt höher,wenn ein Ester
verwendet wird.
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Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösungsmittel, tert.-Butylhypochlorit
ist das bevorzugte Halogenierungsraittel und die Umsetzung wird vorzugsweise bei ungefähr -800C durchgeführt.
Wenn die Umsetzung auf bevorzugte Weise und mit den bevorzugten Reagentien durchgeführt wird, kann man ,oft Ausbeuten an
den substituierten Antibiotika in der Größenordnung zwischen ungefähr 40 und 95% erhalten*
Die erfindungsgemäßen alkoxylierten ß-Lactamverbindungen besitzen spektrale Eigenschaften, die analog denen der nichtalkoxylierten
Penicilline und Cephalosporine sind. Beispielsweise wird die Anwesenheit des Carbonyls in dem ß-Lactamring
in den Produkten durch die Anwesenheit eines Absorptionsmaximums in Infrarot bei ungefähr 1790 cm angezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls die charakteristischen UV-Absorptionsspektren der unsubstituierten
Penicilline und Cephalosporine. Die NMR-Spektrer der erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigen, wie erwartet, die Abwesenheit von Peaks, die den Wasserstoffatomen zugeordnet
sind, die an benachbarte Kohlenstoffatome des ß-Lactamrings
gebunden sind, beispielsweise in den Penicillinen, die Wasserstoffe, die an Cc und Cg gebunden sind und in den Cephalosporinen
die benachbarten Wasserstoffatome, die an Cg und
Cj gebunden sind. Stattdessen zeigen die Spektren der erfindungsgemäßen
Verbindungen nur ein Singlett für das restliche Proton, das an das Kohlenstoffatom der Ringverbindungsstelle
gebunden ist,und von dem C,--Proton des Penicillins und
von dem Cg-Proton des Cephalosporins stammt. 4
Wenn in der Formel I R 4-Amino-4-carboxybutyl bedeutet, ist es bevorzugt, die freie Aminogruppe der Nebenkette (Aminoadipoyl)
während der Substitutionsreaktion bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu schützen. Üblicherweise verwendete
Aminoschutzgruppen können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl und ähnliche
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Aminoschutzgruppen können verwendet werden. Ähnlich, wenn R
in der Formel I 2-Hydroxy-2-phenylacetamido, die Mandelsäure-Seitenkette,
bedeutet, wird die Hydroxygruppe während der Substitutionsreaktion bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
geschützt. Die Hydroxygruppe kann zweckdienlicherweise durch solche Gruppen wie Benzyl, Benzhydryl, Tetrahydropyranyl,
Äthylvinyläther und ähnliche Hydroxylschutzgruppen geschütz4·
sein. ■· :
Wie zuvor erwähnt, verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial vorzugsweise einen Ester des
gewünschten Penicillins oder Cephalosporins. Obgleich jede geeignete Estergruppe verwendet werden kann, ist es wünschenswert,
eine Estergruppe zu wählen, die leicht nach dem Reaktionsverfahren entfernt werden kann, damit man die Reaktionsprodukte
in freier Säureform leicht zugänglich erhält. Daher wählt man als besonderen Ester zweckdienlich einen, der zuvor
als Carbonsäureschutzgruppe auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet wurde. Solche Esterreste, die
leicht abspaltbar sind, umfassen p-Nitrobenzyl, Benzyl, Ecnzhydryl,
p-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, die Ester, die
mit Phenacylhalogeniden wie Phenacylbromid. gebildet werden, tert.-Butylester und ähnliche Ester.
Solche Estergruppen werden durch bekannte Verfahren entfernt. Beispielsweise wird der 2,2,2-Trichloräthylester mit Zink
und Essigsäure oder Ameisensäure gespalten, wie es von R.B.
Woodward et al, J.Am.Chem.Soc., 88, 852 (1966), beschrieben ist. Die p-Nitrobenzylgruppe wird durch Hydrogenolyse unter
sauren Bedingungen entfernt. Der Diphenylmethylester (Benzhydryl)
kann mit Trifluoressigsäure in Anisol bei ungefähr O bis 1O0C, wie in der britischen Patentschrift 1 041 985 beschrieben
ist, entfernt werden. Der Benzylesterrest kann durch katalytische Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Palladium auf Kohlenstoffkatalysatoren, wie es
beispielsweise in der US-Patentschrift 3 197 466 beschrieben
ist, entfernt werden. Der tert.-Butylester wird entsprechend
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dem Verfahren, wie es in J.Org.Chem., ^jL, 444 (1966) beschrie
ben ist, entfernt. Der p-Methoxybenzylester kann entsprechend
dem Verfahren, wie es von R.R.Chauvette et al, J.Org.Chem., 1259 (1971), beschrieben wurde, entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R^ des substituierten
3-Kohlenstofffragments Y in der Formel I ein 2-Thiotetrazol-j
ein 2-Thio-1,3,4-thiadiazol-oder ein 2-Thio-1,3,4-oxadiazol-Subs-üituent
bedeutet, werden gemäß einem anderen Verfahren hergestellt,, bei dem man zuerst einen^-Acylamidocephalosporansäureester
(Formel II, R·* = Acetoxy) bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren umsetzt, wobei man einen 7-alkoxysubstituierten Cephalosporansaureester als Zwischenprodukt erhält.
Das 7-alkoxysubstituierte Zwischenprodukt wird danach entsprechend
den Bedingungen und Verfahren, wie sie in der US-Patentschrift 3 516 997 beschrieben sind, umgesetzt, wobei
ein nucleophiler Ersatz des 3-Acetoxy-Substituenten durch
das Thiotetrazol, Thio-1,3,4-tliiadiazol oder Thio-1,3,4-oxadiazol
erfolgt. Beispielsweise wird p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporanat
in trockenem Tetrahydrofuran bei -800C mit Methyllithium, überschüssigem Methanol
und tert.-Butylhypochlorit umgesetzt, wobei man das p-Nitrobenzyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporanat
erhält. Das -^eaktionsprodukt wird isoliert und dann mit
Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von 5% Pd/C-Katalysator umgesetzt, wobei Hydrogenolyse des
p-Nitrobenzylesters stattfindet und man die 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure
erhält. Das letztere Produkt wird in verdünnter Natriumbicarbonatlösung in das
Natriumsalz überführt, und dann wird das Natriumsalz in einer Mischung aus Aceton und Wasser, die Natriumbicarbonat enthält,
mit 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-thiol umgesetzt, wobei man das 7-Methoxy-3-(1-phenyl-1H-tetrazol-2-ylthiomethyl)-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz
erhält.
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Die Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden, .worin FU des substituierten 3-Kohlenstofffragments Y Pyridin
bedeutet, werden hergestellt, indem man eine 7-Alkoxy-(RpO)-cephalosphoransäure
(R, bedeutet Acetoxy) mit Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise. Aceton, umsetzt.
Entsprechend können die 7-Alkoxy-, 7-Cycloalkoxy-, 7-Allyloxy-,
7-Propargyloxy- und 7-Benzyloxy-cephalosporansäuren,
die man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält, in die entsprechenden Pyridinium-Antibiotika überführt werden. Beispielsweise
wird 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure
in Aceton mit Pyridin erwärmt, wobei man das 7-Methoxy-Derivat des gutbekannten Antibiotikums Cephaloridin
erhält.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II für das erfindungsgemäße Verfahren sind bekannte Verbindungen oder sie können gemäß
bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Cephalosporansäuren, R* = Acetoxy, durch Acylierung von
7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit der gewünschten Acyl-
gruppe R-C- erhalten werden. Verbindungen, worin R, eine
C-x-C^-Alkanoyloxygruppe bedeutet, können durch Acylierung
eines 7-Acylamidodesacetylcephalosporansäureesters mit einem
C-,- oder C^-Alkancarbonsäurehalogenid in Anwesenheit eines
Halogenwasserstoffakzeptors hergestellt werden. Ähnlich können die 3-Carbamoyloxymethyl-substituierten Verbindungen
0 ^R7
R_ = -O-C-N s. aus den Desacetylcephalosporinen und den
R_ = -O-C-N s. aus den Desacetylcephalosporinen und den
R8
geeigneten Carbamoylhalogeniden hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen,
worin R, C.-C^-Alkoxy bedeutet, werden
hergestellt, indem man ein 3-Brommethylcephalosporin mit dem
geeigneten C,-C#-Alkylalkalimetallalkoholat, beispielsweise
Natriummethylat, umsetzt. Verbindungen, worin R, C^-C^-Thioalkyl
bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Cephalosporansäure mit einem C^-C^-Alkylmercaptan in Anwesenheit
einer schwachen Base umsetzt. ' '
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Die Acetoxymethylester der Verbindungen der Formel II, worin
Rq Acetoxymethyl bedeutet, können hergestellt werden aus der
entsprechenden Cephalosporinsäure oder Penicillansäure und einem Halogenmethylacetat wie Chlormethylacetat entsprechend
dem in The Journal of Antibiotics, XXIV Nr. 11, 77.1 (1971), beschriebenen Verfahren.
Beispiele von Ausgangsmaterialien, die'bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren verwendet werden können, sind die Acetoxymethyl- und leicht spaltbaren Ester der folgenden Säuren:
6-Acetamidopenicillansäure, ö-Benzamidopenicillansäure·,
6-(2,6-Dimethoxybenzamidopenicillansäure, 6-Phenylacetamidopenicillansäure
(Pen.G), 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure (Pen V), 6-D-Phenylglycylamidopenicillansäure, 7-Acetamidocephalosporansäure,
Cephalosporin C, 7-Acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure, 7-Mandelamidocephalosporansäure, 7-D-Phenylglycylamidocephalosporansäure
(Cephaloglycin), 7-D-Phenylglycylamido-3*-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(Cephalexin), 7-[2-(2-Thienyl)-acetamido ]-cephalosporansäure (Cephalothin), 7-Mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-C 2-(2-Thienyl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Phenoxyacetamido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Thienyl)-acetamidö>]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 7-Propionamido-3-(5-imethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der
Formel II, worin Q
Il
R-C-
den Acylrest bedeutet, der sich von Mandelsäure oder einer substituierten Mandelsäure mit einer nicht geschützten
Hydroxylgruppe ableitet, verwendet, so findet eine intra-
$098337 11'2:3
t. Ii
molekulare Alkoxylierungsreaktion statt, bei der die nicht geschützte Hydroxylgruppe reagiert und wobei eine Spiro-ßlactamverbindung
der Formel III gebildet wird
COOR
9 '
III
worin Rg und Y die bei Formel II gegebenen Definitionen besitzen
und R10 Phenyl, Halogenphenyl,. niedrig-Alkylphenyl,
niedrig-Alkoxyphenyl und Hydroxyphenyl wie zuvor definiert
bedeutet. Beispielsweise fügt man Benzhydryl-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido )-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsätTe
zu Methyllithium und überschüssigem Methanol in trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -780C und gibt dann
zu der kalten Reaktionsmischung 1,2 Äquiv. tert.-Butylhypochlorit.
Die Mischung wird in der Kälte während 3 Minuten gerührt und dann mit 98%iger Ameisensäure angesäuert, wobei
man die Verbindung der Formel III erhält, worin R^q Phenyl
und Rg Benzhydryl bedeuten. Hydrogenolyse des Benzhydrylesters
ergibt die freie Säure 3-Carbamoyloxymethyl-4l-oxo-5 ·-phenylspiro-[3-cephem-7,2'-oxazolidin]-4-carbonsäure der
Formel
CIL-O-C-NH2
COOH
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Die Spiro-ß-lactamester der Formel III werden in die entsprechenden
Säiiren durch Entfernung der esterbildenden
Gruppe Rq gemäß bekannten Verfahren wie durch Hydrogenolyse
und Hydrolyse mit Säure überführt.
Die Spiro-ß-lactamsäuren sind wertvolle antibiotische Verbindungen,
die gegen gram-positive Organismen eine bemerkenswerte Aktivität aufweisen. Werden die Spiro-ß-lactamsäuren
oder die Alkalimetallsalze davon, beispielsweise das Natriumsalz, parenteral verabreicht, so sind sie zur Bekämpfung
gram-positiver Infektionen in warmblütigen Säugetieren" nützlich.
Beispiele für erfindungsgemäße Spiro-ß-lactamverbindungen
sind die folgenden:
3-Acetoxymethyl-4t -oxo-5' -phenylspiro-[3~cephem-7,2' -oxazolidin]·
4-carbonsäure,
3-Methyl-4'-oxo-5 *-phenylspiro-[3-cephem-7* 2'-oxazolidin)-4-
carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-41 -oxo-5 * - (4-chlorphenyl) -spiro- [3-cephem-7, 2' -
oxazolidin]-4-carbonsäure,
Benzhydryl-3-methyl-4'-oxo-5'-(4-hydroxyphenyl)-spiro-[3-ceph-
em-7,21-oxazolidin]-4-carboxylat,
Benzhydryl-2,2-dimethyl-4'-oxo-5'-phenylspiro-[penam-6, 2' -
oxazolidinJ-3-carboxylat,
2,2-Dimethyl-4!-oxo-5'-(4-methoxyphenyl)-spiro-[penam-6, 2' oxazolidin]-3-carbonsäure
und ähnliche Spiro-oxazolidinon-
penicilline und -cephalosporine.
Die in situ-Herstellung einer anionischen Form der 6-Acylamidopenicillansäureester
und der 7-Acylamido-3-subst.-methyl-3-cephem-4-carbonsäureester, den Cephalosporinestern, ist
ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung solcher anionischen Formen dieser Antibiotika, gefolgt
von der Umsetzung des Anions mit positivem Halogen, ermöglicht die nucleophile Substitution an dem ß-Lactamkohlenstoffatom.
309833/1123 .
Der Fachmann wird leicht erkennen, daß andere anionenbildenden Basen bei der ersten Phase des oben beschriebenen Verfahrens
zur Herstelliong der Penicilline und Cephalosporine verwendet
werden können. Lithiumdiisopropylamid ist ein derartiger
Anionen-Erzeuger, der verwendet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle antibiotische Verbindungen, die" das Wachstum von Mikroorganismen, die
für Tiere bzw. Säugetiere und lebende Pflanzen pathogen sind, hemmen. Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei Standard-in-vitro-Versuchen eine bemerkenswerte
Aktivität gegen die folgenden Mikroorganismen, die als Beispiele aufgeführt sind: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis,
Sarcina lutea, Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae,
Proteus vulgaris, Salmonella gallinarum, Serratia marcescens und Pseudomonas solanacearum.
Im allgemeinen besitzen die erfindungsgemäßen 6-substituierten Penicilline und 7-substituierten Cephalosporine gegenüber
gram-negativen Organismen eine erhöhte Aktivität,. verglichen mit den nichtsubstituierten Antibiotika. Die Aktivität
gegenüber gram-positiven Organismen ist andererseits etwas geringer als die der nichtsubstituierten Penicilline und
Cephalosporine. Jedoch besitzen die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber gram-negativen Organismen
erhöhte Aktivität, während sie gegenüber gram-positiven Organismen die gleiche Aktivität zeigen, die die nichtsubstituierten
Cephalosporin-Antibiotika aufweisen. Die ajntibakterielle
Aktivität der besonders bevorzugten Verbindungen wird durch die in den Tabellen I und II aufgeführten Werte der bevorzugten
Verbindungen gezeigt.
In der folgenden Tabelle I sind die minimalen Hemm-Konzentrationen
(MIC) für zwei Verbindungen gegen fünf in der Klinik isolierte Stämme von penicillin-resistenten Staphylococcus
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aureus, beide." in Anwesenheit und Abwesenheit von Serum,
aufgeführt. Die MIC-Werte wurden durch das Gradienten-Platten-Verfahren
bestimmt, das im wesentlichen so durchgeführt wurde, wie es von Bryson und Szybalski, Science, 116,
45-46 (1952), beschrieben wurde.
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Tabelle I
Afttibiotische Aktivität gegenüber penicillin-resistenten Staphylococcus aureus
Afttibiotische Aktivität gegenüber penicillin-resistenten Staphylococcus aureus
•1
Verbindung - -- .-· . Staphylococcus in der Klinik isoliert
MIC (mcg/ml)
V41, V32 X400 V84 X1,1 NS . SD NS S NS S NS S NS S
A - "4,2 6,7 4,5 7,6 16,6 15,4 3,1 .2,0 0,5
<0,1
co'.B 1,5 1,1 1,8 2,0 10,0 9,5 0,6 1,0 0,4 0,5
ο
CD I
u> 1/A = 7-Mandelamido-7-methoxy~3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure q
i£ B= 7-[2-(2-Thienyl)-acetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- ι
~* 4-carbonsäure
k> 2/NS== in Abwesenheit von Serum
w
w
3/S - in Anwesenheit von Serum
In der folgenden Tabelle II wird die antibiotische Aktivität
gegen beispielhafte gram-negative Organismen erläutert durch die Aktivität, die zwei bevorzugte Verbindungen aufweisen.
Die Aktivität ist als minimale Hemm-Konzentration ausgedrückt und wurde gemäß einem Gradienten-Platten-Verfahren
bestimmt.
| Tabelle II | Mikroorga: | B | 5,4 | |
| Antibiotische Aktivität | gegenüber gram-negativen | * | 6,6 | |
| Organismus | •1 Verbindung |
7,9 | ||
| A MIC (mcg/ml) | 0,5 | |||
| Shigella sp. | 2,0 | 3,5 | ||
| Escherichia coli | 2,5 | 0,9 | ||
| Klebsieila pneumoniae | 0,6 | >200 > 200 | ||
| Aerobacter aerogenes | 0,7 | 3,4 | ||
| Salmonella heidelberg | 0,6 | |||
| Pseudomonae aeruginosa | ||||
| Serratia marcescens |
1/A = 7-Mandelamido-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-
thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
B = 7-[2-(2-Thienyl)-acetamido]-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
In der folgenden Tabelle III ist die antibiotische Aktivität der Verbindungen weiter erläutert durch die Aktivität, die
beispielhafte Verbindungen bei dem Standardscheiben-PIatten-Verfahren
zeigen.
309.833/1123
Tabelle III
in-vitro-Spektrum der Antibiotika bei dem Scheiben-Platten-Verfahren
in-vitro-Spektrum der Antibiotika bei dem Scheiben-Platten-Verfahren
Durchmesser der Hemmzone (mm).
Konzentration (mg/ml)'
Konzentration (mg/ml)'
| * | Testorganismus | C | 1 Testverbindung |
E |
| Staphylococcus aureus | 24/0,5 | D | 25/0,1 | |
| Bacillus subtilis | 25/dto. | 24/0,5 · | 22/dto. | |
| ω Sarcina lutea | 23/dto. | 24/dto. | 24/dto. | |
| ° Mycobacterium avium | 10/dto. | 23/dto. | 15/1,0 | |
| «> Proteus vulgaris | 21/dto. | 20/5,0 | 18/0,1 | |
| to u> Salmonella gallinarum |
. 26/dto. | 18/0,5 | 20/1,0 | |
| ^ Escherichia coli | . 23/dto. | 25/dto. | 22/0,1 | |
| ~* Klebsiella pneumoniae | 19/dto. | 20/dto. | 16/dto. | |
| u> Serratia marcescens | 19/dto. | 17/dto. | 18/1,0 | |
| Pseudomonas solanacearum | 16/dto. | 17/dto. | 16/dto. | |
| 23/dto. | ||||
1/C = 7-[2-(1-Tetrazolyl)-acetamido]-7-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure
D = 7-[2-(1-Tetrazolyl)-acetamido]-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
E = 7-Mandelamido-7-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä|5i(»e
E = 7-Mandelamido-7-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä|5i(»e
IS) K)
Die erfindungsgemäßen substituierten Penicilline und Cephalosporine
sind wertvolle antibiotische Verbindungen, die bei der Bekämpfung von Infektionen in warmblütigen Säugetieren
geeignet sind. Werden die erfindungsgemäßen Verbindung patente· ral in einer nichttoxischen Dosis zwischen ^ungefähr 2,5 und
750 mg/kg Körpergewicht verabreicht, so sind sie wirksam, um bakterielle Infektionen in warmblütigen Säugetieren zu bekämpfen.
Genau wie es von anderen Antibiotika bekannt ist, variiert die Dosis, die zur Behandlung.eines besonderen Wirts
erforderlich ist. Beispielsweise wird die Menge an Antibiotikum, die verabreicht wird, in Abhängigkeit von solchen
Fällen wie der Ernsthaftigkeit der Infektion, der allgemeinen Gesundheit und dem physikalischen Zustand des besonderen
Wirts und dem unterschiedlichen Ansprechen des besonderen Wirts variieren. Ähnlich kann die Behandlungsweise mehrere
Dosen umfassen, beispielsweise kann es wünschenswert sein, einem besonderem Wirt pro Tag 3 bis 4 Dosiseinheiten zu
verabreichen. Alternativ kann man eine erfindungsgemäße Verbindung
als einzige tägliche Dosis verabreichen, und diese Behandlung kann man fortführen, bis die gewünschte Reaktion
aufgetreten ist.
Die Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden und die Ester außer den Acetoxymethylestern sind oder die
eine geschützte Hydroxy- oder eine geschützte Aminofunktion besitzen, zeigen keine antibiotische Aktivität in starkem
Ausmaß. Jedoch erhält man durch Entfernung der Estergruppe oder durch Entfernung der Hydroxy- und Aminoschutzgruppen
durch gutbekannte Verfahren und Methoden die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen, wo in der Formel I R1 Wasserstoff
bedeutet und worin eine freie Amino- oder freie Hydroxygruppe vorhanden ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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In den folgenden Beispielen sind die Infrarot-Absorptionsspektren
und die kernmagnetischen Resonanzspektren als IR und NMR abgekürzt. Nur eine starke IR-Absorption, die der
Carbonylfunktion des ß-Lactamrings zuzuschreiben ist, wird
angegeben. Ähnlich werden nur die starken Peaks, die man in dem NMR-Spektrum beobachtet, aufgeführt. Die NMR-Spektren
wurden auf einem Varian Associates Τ-βΟ-Spectrometer mit Tetramethylsilan als innerem Standard bestimmt. Die angegebenen
Werte sind als Zyklen pro Sekunde (c.p.s.) aufgeführt.
Die folgenden Standardabkürzungen werden für die beobachteten Peaks in den NMR-Spektren verwendet: S = Singlett, M = Multiplett,
Q = Quartett, D = Dublett. '
Zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei Eisbadtemperatur gehalten wird, fügt man 2,2 ml Methyllithium (1,58 Mol) und
4 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird unter Stickstoff während ungefähr 2 Minuten gerührt und dann auf eine Temperatur
von ungefähr'-800C mit einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt.
Zu der kalten Lösung fügt man eine Lösung aus 531 mg p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporanat
in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran und die Reaktionsmischung wird . in der Kälte während 2 Minuten gerührt. Zu der kalten Reaktionsmischung· fügt man 0,143 ml (1,2 Äquiv.) tert.-Butylhypochlorit
und die Reaktionsmischung wird während 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe des Chlorierungsmittels gerührt. Die Reaktionsmischung
wird abgeschreckt, indem man 4 ml Eisessig zufügt. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingedampft
und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung des Rückstands wird dreimal mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid,
einmal mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, zweimal
mit Natriumbicarbonatlösung und danach einmal mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 536 mg von im
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wesentlichen reinem p-Nitrobenzyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-
aeetamido]-cephalosporanat erhält.
IR (KBr) 1780 cnf1
NMR (CDCl3) 200 bis 210 (M, 2H, C2)
298 (Q, 2H, -CH2OAc)
3 302 (S, 1H, C6) • 231 (S, 2H, Amidmethylen)'
4,3 bis 436 (M, 3H, Thienyiprotonen)
420 (S, 2H, Estermethylen)
470 (Q, 4H, aromatisch)
123 (S, 3H, Acetoxymethyl) :
207 (M, 3H, 7-Methoxy).
Der p-Nitrobenzylester wurde gespalten, wobei man die freie
Säure erhält und auf folgende YJeise arbeitete: Eine Suspension aus 260 mg 59^igem Pd/C in 15 ml 1:1 Methanol-Tetr&iiydrofuran
wurde während 1 Stunde vorhydriert. Zu der Suspension fügt man eine Lösung von 260 mg p-Nitrobenzylester in 15 ml 1:1.
Methanoltetrahydrofuran und die Mischung wird 3 Stunden in
einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas hydriert. Der Katalysator
wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Rückstand wird mit Äthylacetat
gelöst und das saure Reduktionsprodukt wird mit einer verdünnten Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatextrakte
werden durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und dann
wird mit Äthylacetat extrahiert. Der.Extrakt wird getrocknet und danach im Vakuum eingedampft, wobei man 182 mg 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansaure
erhält. IR (KBr) 1778 cm"1
NMR (100 meg)285 bis 296 (M, 2H, C2)
NMR (100 meg)285 bis 296 (M, 2H, C2)
496 bis 515 (M, 2H, -CH2-OAc)
496 bis 515 (M, 1H, Cg)
693 bis 705 (M, 1H, Amid NH)
391 (S, 2H, Amidmethylen)
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696 bis 728 (M, 3H, Thienylproton) 158 (S, 3H, Acetoxymethyl)
348 (M, 3H, 7-Methoxy).
Zu 25 ml kaltem, trockenem Tetrahydrofuran, das unter Stickstoff
atmosphäre gehalten wird, fügt man 2,2 ml 1,58 Mol Methyllithium und 4 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird
während einiger Minuten gerührt und dann auf -800C durch
ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Zu der kalten Lösung fügt man 480 mg Benzhydryl-7-acetamido-cephalosporanat in 8 ml
trockenem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird während
ungefähr 2 Minuten gerührt und dann fügt man unter Rühren 0,143 ml (1,2 Äquiv.) tert.-Butylhypochlorit dazu. Nachdem
man die Reaktionsmischung während ungefähr 10 Minuten gerührt hatte, wird die Umsetzung durch Zugabe von 4 ml Eisessig
abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die
Lösung wird nacheinander mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer verdünnten Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchlorldlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird dann
getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 541 mg rohes Benzhydryl-7-acetamido-7-methoxy-cephalosporanat erhält.
IR (CHCl3) 1790 cm""1
NMR(Aceton dg) 304 (S, 1H, Cg)
NMR(Aceton dg) 304 (S, 1H, Cg)
209 (S, 3H, 7-Methoxy.
Der Benzhydrylester wurde durch Umsetzung des Esters mit einer
5Ö:5O-Mischung aus Trifluoressigsäure und 98%iger Ameisensäure
gespalten, wobei man einen festen Rückstand aus 7-Acetamido-7-methoxy-cephalosporansäure
erhält.
NMR(Aceton dg) 306 (S, 1H, C6)
NMR(Aceton dg) 306 (S, 1H, C6)
209 (S, 3H, 7-Methoxy).
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Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird Benzhydryl-3-methoxymethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
bei einer Temperatur von -800C mit Methyllithium in Anwesenheit von Methanol und tört.-Butylhypochlorit
umgesetzt, wobei man das Benzhydryl-3-iaethoxymethyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
erhält.
IR (KBr) 1780 cm""1 NMR (CDCl3) 303 (S, 1H, Cg)
200 bis 210 (M, 3H, 7-Methoxyl).
Der obige Ester wird unter sauren Bedingungen auf folgende Weise gespalten: Zu 150 mg des Esters in einem 50 ml-Rundkolben
fügt man bei einer Temperatur von ungefähr -10°C 2,5 ml einer 1:1-Mischung aus Trifluoressigsäure!Ameisensäure,
Zu der gerührten Mischung fügt man 30 ml Dichlormethan. Die
Reaktionsmischung wird dann eingedampft, um Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst.
Die antibiotische Säure wird aus der Äthylacetatlösung- mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Der Bicarbonatextrakt wird durch Zugabe von Chlorwasser stoff säure auf einen pH von 2,5 angesäuert und die angesäuerte
Lösung wird danach mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacei;atextrakt wird getrocknet und dann im Vakuum . eingedampft,
wobei man 60 mg 3-Methoxymethyl-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
♦ NMR (CDCl3) 304 (S, 1H, Cg)
200 bis 210 (M, 3H, 7-Methoxyl).
Zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei einer Temperatur von ungefähr O0C gehalten wird, fügt man 3 ml 1,58 Mol Methyllithium
und 6 ml trockenes Methanol. Die Lösung wird während ungefähr 5 Minuten gerührt und dann auf ungefähr -800C durch
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ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Zu der kalten Lösung fügt
man eine Lösung aus 582 mg p-Nitrobenzyl-3-methyl-7-(2-tert.-butyloxycarboxamido-2-phenylacetamido)
-3-cephem-4-carboxylat in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran und rührt die Reaktionsmischung während 2 Minuten nach der Zugabe» Zu der Reaktionsmischung fügt man 0,143 ml tert.-Butylhypochlorit und dann
wird die Reaktionsmischung nach der Zugabe des Hypochlorits während 10 Minuten gerührt. Die Umsetzung wird dann durch Zugabe
von 6 ml 98%iger Ameisensäure beendigt. Die abgeschreckte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, verdünnter wäßriger
Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird im Vakuum zur
Trockene eingedampft, wobei man p-Nitrobenzyl-7-methoxy-3-methyl-7-(tert.-butyloxycarboxamido-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat
erhält.
IR (KBr) 1785 cm"1 ·
IR (KBr) 1785 cm"1 ·
NMR'(CDCl3) 212 (S, 3H, 7-Methoxyl)
304 (S, 1H, C6). '■
Zu einer Lösung aus 350 mg des Ester dessen · Aminogruppen
geschützt sindund der wie oben beschrieben hergestellt wurde, in einer 1:1-Mischung aus Methanol:Tetrahydrofuran fügt man
350 mg von 5&Lgem Palladium-auf-Kohlenstoffkatalysator, der
vorreduziert wurde. Die Suspension wird aus einer Atmosphäre aus Wasserstoff während 3 Stunden bei Zimmertemperatur, gerührt.
Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat
gelöst und die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen. Das Bicarbonatwaschwasser
wurde mit Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die angesäuerte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetätextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft, wobei man 210 mg
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-?-(2-tert.-butyloxycarbamido^-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
erhält. Die so erhaltene Säure wird in 2 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung
wird während 5 Minuten gerührt. Die kalte saure Lösung wird dann tropfenweise zu Diäthyläther zugefügt,, um das Trifluoressigsäuresalz
der 3-Methyl-7-methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)
-^-cephem-^-carbonsäure auszufällen.
NMR (100 mcg, D2O) 394 (S, 3H, 7-Methoxyl)
561 (S, iH, C6). .
Gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren werden 479 mg 2,2,2-Trichlorathyl-3-methyl-7-pb.enoxyacetamido-3-ceph.em-4-carboxylat
mit Methanol, Methyllithium und tert.-Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -800C "zugesetzt,
wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl~7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat
erhält. IR (CHCl3) 1780 cm"1 ■
NMR (CDCl3) 214 (S, 3H, 7-Methoxyl)
Der Trichloräthylester, hergestellt wie oben beschrieben,
wurde auf folgende Weise hydrolysiert. Zu einer kalten O0C-Lösung
von 200 mg des Esters in 1 ml Dimethylformamid fügt man 0,3 ml 98%ige Ameisensäure und 220 mg (9 Äquiv.) Zinkstaub
und rührt die Mischung während 1,5 Stunden. Das Zink
wird filtriert und mit Wasser und Äthylacetat gewaschen. Die Wasserschicht des Filtrats wird durch Zugabe von 5%iger
Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2,5 angesäuert, Die
Äthylacetatschicht und die angesäuerte wäßrige Schicht wurden kräftig geschüttelt und getrennt. Die Äthylacetatschicht
wurde dann mit wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen und die Bicarbonatwaschlösungen wurden durch Zugabe von Chlorwasserstoff
säure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die angesäuerten Waschlösungen wurden mit Äthylacetat extrahiert und
der Extrakt wurde getrocknet und dann im Vakuum eingedampft,
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wobei man 70 mg 3-Methyl-7-methoxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure
erhält. NMR (CDCl3) 213 (S, 3H, 7-Methoxyl)
305 (S, 1H, C6)
Zu 200 ml trockenem Tetrahydrofuran, das bei 0 "bis 50C gehalten
wird, fügt man unter Rühren 20 ml \,58 Mol Methyllithium. Zu dieser Lösung fügt man vorsichtig 40 ml trockenes Methanol
unter Rühren. Die Lösung wird dann unter Rühren auf -800C
durch ein Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Zu der kalteil Lösung
fügt man tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung aus 4,69 g p-Nitrobenzyl-ö-phenylacetamido-penicillanat in. 80 ml
trockenem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird während 3 Minuten in der Kälte gerührt und dann fügt man unter Rühren
1,43 ml (1,2 Äquiv.) tert.-Butylhypochlorit hinzu. Man rührt
weitere 25 Minuten und dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 40 ml 98%iger Ameisensäure beendigt.
Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum auf ein Volumen von
50 ml eingeengt. Das flüssige Konzentrat wird in eine gesättigte Natriumchloridlösung, die eine Schicht aus Dichlormethan
enthält, zugefügt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Salzsch^cht wird mit Dichlormethan
agewaschen. Beide Dichlormethan-Schichten werden vereinigt und ■mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische
Schicht, die die Reaktionsproduktmischung enthält, wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5,1 g
rohe Reaktionsproduktmischung erhält.
Die rohe Reaktionsproduktmischung, 5»1 g, wird in 100 ml Benzol
gelöst und die Lösung wird an einer Säule, die mit 300 g Siliciumdioxyd/15% Wasser gepackt ist, chromatographiert. Die
Säule wird zuerst mit 10$ Benzol in Äthylacetat eluiert. Die
Konzentration des Benzols wird allmählich" auf 20$·Benzol erhöht.
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60 Fraktionen von 175 ml-Volumen werden gesammelt. Die Fraktionen
34 bis 45 und 47 bis 50 werden vereinigt und zur
Trockene eingedampft, wobei man 2,83 g p-Nitrobenzyl-6-methoxy-6-phenylacetamido-penicillanat erhält.
Trockene eingedampft, wobei man 2,83 g p-Nitrobenzyl-6-methoxy-6-phenylacetamido-penicillanat erhält.
IR (CHCl3) 1778 cm"1
NMR (CDCl3) 84 (S, 6H, 2,2-Dimethyl)
267 (S, 1H, C3)
333 (S, 1H, C5)
396 (S, 1H, Ämidproton)
219 (S, 2H, Amidmethylen) ·;
438 (S, 5H, Phenylprotonen)
316 (S, 2H, Estermethylen)
368 (Q, 4H, Nitrophenylprotonen)
204 (S, 3H, 6-Methoxyl).
Eine Lösung aus 200 mg des obigen Esters in 15 ml 1:1 Tetrahydro
fur an: Methanol wird zu einer Suspension aus 200 mg
5?6igem Palladium-aus-Kohlenstoff in einer 1:1-Mischung aus
Tetrahydrofuran:Methanol zugegeben, die zuvor während 1. Stunde vorhydriert wurde. Die Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Der
Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum
eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der
Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der
Bicarbonatextrakt wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von
2,0 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete
Extrakt wird dann zur Trockene eingedampft, wobei man 130 mg ö-Methoxy-ö-phenylacetamido-penicillansäure erhält.
NMR (CDCl3) 85 (D, 6H, 2,2-Dimethyl)
5?6igem Palladium-aus-Kohlenstoff in einer 1:1-Mischung aus
Tetrahydrofuran:Methanol zugegeben, die zuvor während 1. Stunde vorhydriert wurde. Die Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Der
Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum
eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der
Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der
Bicarbonatextrakt wird abgetrennt und auf einen pH-Wert von
2,0 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete
Extrakt wird dann zur Trockene eingedampft, wobei man 130 mg ö-Methoxy-ö-phenylacetamido-penicillansäure erhält.
NMR (CDCl3) 85 (D, 6H, 2,2-Dimethyl)
261 (S, 1H, C3)
332 (S, 1H, C5)
615 (S, 1H, Ämidproton)
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Gemäß dem Alkoxylierungsverfahren, wie es in den vorhergehenden
Beispielen beschrieben wurde, werden 584 mg p-Nitrobenzyl-6-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamido)-penicillanat
mit Methyllithium, Methanol und tert.-Butylhypo-. . chlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -800C umgesetzt;
nachdem man, wie in den vorherigen Beispielen beschrieben, aufarbeitete, erhält man 512 mg p-Nitrobenzyl-ö-methoxy-ö-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamido)-penicillanat.
NMR (CDCl3) 211 (S, 3H, 'β-Methoxy) ,
337 (S, 1H, C5)
337 (S, 1H, C5)
Zu einer Lösung aus 205 mg des methoxylierten Esters, den man
wie oben beschrieben erhielt, in 15 ml einer 1:1-Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol fügt man eine Suspension aus
205 mg 5%igen Palladium-aus-Kohlenstoffkatalysator in einer
1:1-Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol, die vorhydriert wurde. Die Suspension wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur
während 3 Stunden umgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der
feste erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und das saure Reaktionsprodukt wird daraus mit einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt
wird mit Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von 2,5 angesäuert
und das saure Reaktionsprodukt wird in Äthylacetat zurückextrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und
dann im Vakuum eingedampft, wobei man 130 mg 6-Methoxy-6-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamido)-penicillansäure
erhält.
Zu einer Lösung der oben hergestellten Penicillansäure, deren
Aminogruppe geschützt ist, (110 mg) in 25 ml Acetonitril fügt man eine Lösung aus 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml
Acetonitril. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und danach mit 3 ml Wasser verdünnt.
Der pH-Wert der Lösung wird Triäthylamin auf einen pH von 4,7
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-43- 230Λ226
eingestellt und das Volumen der Reaktionsmischung wird auf
die Hälfte reduziert. Beim Stehen im Eisschrank erhält man
einen kristallinen Niederschlag aus 6-Methoxy-6-(2-amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure.
die Hälfte reduziert. Beim Stehen im Eisschrank erhält man
einen kristallinen Niederschlag aus 6-Methoxy-6-(2-amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure.
Gemäß den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren
werden 515 mg p-Nitrobenzyl-6~)2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat
mit Methyllithium, Methanol und tert.-Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -800C umgesetzt,
wobei man 6-Methoxy-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillansäure-p-nitrobenzylester erhält.
IR (CHCl3) 1778 cm"*1
NMR (CDCl3) 216 (S, 3H, 6-Methoxyl)
336 (S, 1H, C5)
wobei man 6-Methoxy-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillansäure-p-nitrobenzylester erhält.
IR (CHCl3) 1778 cm"*1
NMR (CDCl3) 216 (S, 3H, 6-Methoxyl)
336 (S, 1H, C5)
Hydrogenolyse des so hergestellten Esters gemäß dem zuvor beschriebenen
Verfahren ergab 93 mg 6-Methoxy-(2,6-dimethoxybenzamido) -penicillansäure .
NMR (CDCl3) 214 (S, 3H, 6-Methoxyl)
332 (S, 1H, C5)
NMR (CDCl3) 214 (S, 3H, 6-Methoxyl)
332 (S, 1H, C5)
Zu 70 ml trockenem Benzol, das 0,1 g p-Toluolsulfonsäure enthielt,
fügte man unter Rühren 1,14 g Benzhydryl-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-cephalosporanat.
Zu der gerührten Lösung
gab man langsam tropfenweise 0,144 g Äthylvinyläther. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man in fast quantitativerAusbeute den Cephalosporansäureester, dessen Hydroxygruppen geschützt waren, das Benzhydryl-7-[2-(1-äthoxyäthoxy)-2-phenylacetamido]-cephalosporanat, erhielt.
gab man langsam tropfenweise 0,144 g Äthylvinyläther. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man in fast quantitativerAusbeute den Cephalosporansäureester, dessen Hydroxygruppen geschützt waren, das Benzhydryl-7-[2-(1-äthoxyäthoxy)-2-phenylacetamido]-cephalosporanat, erhielt.
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Der so hergestellte Cephalosporansäureester mit geschützter
Hydroxygruppe wurde gemäß den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren mit Lithiummethylat, Methanol
lind tert.-Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran
bei -800C umgesetzt, wobei man das BenzhydKyl-y-methoxy-?-
[2-(1-äthoxyäthoxy)-2-phenylacetamido]-cephalosporanat erhielt,
Das Produkt wurde chromatographisch an Silikagel gereinigt, wobei eine teilweise Abspaltung der Hydroxylschutzgruppe auftrat
und wobei man eine Mischung erhielt, die 35% gereinigtes
Reaktionsprodukt und 20% des nach Abspaltung der Hydroxylschutzgruppen
erhaltenen Produktes, 7-Methoxy-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-cephalosporanat,
enthielt; die gereinigte Mischung wurde mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure und
98%iger Ameisensäure umgesetzt, um sowohl eine Entfernung der Hydroxylschutzgruppe als auch der Benzhydrylestergruppe zu
bewirken, wobei man 7-Metnoxy-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure
erhielt.
NMR (CDCl3) 122 (S, 3H, Acetoxymethyl) 204 (S, 3H, 7-Methoxyl).
NMR (CDCl3) 122 (S, 3H, Acetoxymethyl) 204 (S, 3H, 7-Methoxyl).
Gemäß den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren
wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen .Reaktionsteilnehmern hergestellt. In jedem Fall ist Tetrahydrofuran
das bevorzugte Lösungsmittel und tert.-Butylhypochlorit ist das bevorzugte Chlorierungsmittel. Angegeben sind in der
aufgezählten Reihenfolge das Reaktionsprodukt, das Alkalimetallalkoholat,
der entsprechende Alkohol und der als Ausgangsmaterial verwendete Penicillinester oder Cephalosporinester.
3-Methylthiomethyl-7-äthoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure;
Lithiumäthylat, absolutes Äthanol; p-Nitrobenzyl-S-methylthiomethyl^-
(2-amino-2-phenylacetamido) 3-cephem-4-carboxylat.
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S-Carbamoyloxymethyl^-isopropoxy^-i 2-phenoxyacetamido)-3-cephem-4-carbonsäurej
Lithiumisopropylatf Isopropylalkoholj
2,2,2-Trichloräthyl-3-carbamoyloxymethyl-7-(2-phenoxyacetamido)
^-cephem-^carboxylat.
y-Allyloxy-S-methyl-?-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure;
Kaliumallylalkoholat; Allylalkohol; Benzhydryl-3-methyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-eephem-4-carboxylat.
7-Cyclopropoxy-3-äthoxymethyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-cephem-4-carboxylat;
Lithiumcyclopropylat; Cyclopropylalkohol;, p-Nitrobenzyl-3-äthoxymethyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-cephem-4-carboxylat.
7-Benzyloxy-3-N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-(2-phenylmercaptoacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure;
Lithiumbenzylylat, Benzylalkohol ; 2,2,2-Trichloräthyl-3-N-methylcarbamoyloxyraethyl-7-(2-phenylacetamido
) ^-cphem^-carboxylat.
Zu 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das in Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur von O0C gehalten wurde, fügte man'
unter Rühren 2,2 ml 1,65n Methyllithium und 4 ml trockenes Methanol. Die Lösung wurde während 5 Minuten gerührt und dann
auf eine Temperatur von -800C gekühlt. Zu der kalten Lösung
fügte man 573 mg Benzhydryl-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
und dann wurde einige Minuten weitergerührt, bevor 0,143 ml tert.- 'Butylhypo*·
chlorit zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde weitere 20 Minuten bei -800C gerührt, bevor die Umsetzung durch Zugabe
von 4 ml Eisessig abgestoppt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann eingedampft, um Lösungsmittel zu entfernen und der Rückstand
wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung des Rückstands wurde nacheinander mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid,
einer verdünnten Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit
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gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei man 604 mg
der rohen Reaktionsproduktmischung erhielt, die Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-4'-oxo-5'-phenylspiro-(3-cephem-7»2'-oxazolidin)-4-carboxylat
enthielt. Die rohe. Mischung wurde an präparativen Dünnschichtplatten, die mit Siliciumdioxyd
beschichtet waren, unter Verwendung eines 50:50-Äthylacetat:
Benzollösungsmittelsystems für die Entwicklung gereinigt. Der Fleck in dem Chromatogramm, der das reaktive Produkt enthielt,
wurde von der Platte abgekratzt und das Produkt wurde von dem Siliciumdioxyd durch Extraktion mit Äthylacetat
getrennt, wobei man 357 mg des gereinigten Benzhydrylesters
erhielt.
Beispiel 12 :
Zu 1ml einer kalten 50:50-Mischung aus Trifluoressigsäure und
98%igerAmeisensäure fügte man 100 mg des gereinigten Benzhydrylesters,
hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben. Nach 1 Minute wurden 10 ml Dichlormethan zugegeben und die
Lösung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft. Das Konzentrat wurde in Äthylacetat gelöst und das saure
Reaktionsprodukt wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wurde auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und das Reaktionsprodukt wurde in
Äthylacetat zurückextrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man 66 mg 3-Carbamoyloxymethyl-4l-oxo-5'-phenylspiro-[3-cephem-7,2'-oxazolidin]-4-carbonsäure
als Feststoff in im wesentlichen reiner Form erhielt. %
Zu einer Lösung aus 1,5 g Natrium-7-methoxy-7-(2-phenoxyacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
in 50 ml Wasser fügte man 1 Äquiv. Natriumhydroxyd und 1 Äquiv. 2-Thio-1,3,4-thiadiazol. Die Mischung wurde bei einer Temperatur
von 700C während 5 Stunden gerührt und dann mit 1n
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Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt wurde
aus der angesäuerten Mischung mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft.
Das feste, zurückbleibende Produkt wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat and DMF kristallisiert, wobei man
7-Methoxy-7-(2-phenoxyacetamido)-3-(1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in im wesentlichen reiner Form erhielt.
Gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde'Natrium-7-äthoxy-7-[2-(2-thienyl)
-acetamido ]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Wasser mit 2-Thiol-1-methyl-1H-tetrazol umgesetzt,
wobei man 7-[2-(2-Thienyl)-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
7-Methoxy-7-mandelamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yithiomethy3)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 912 mg Natrium-7-methoxy-7-mandelamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,
hergestellt gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren, in 10 ml Wasser fügte
man eine Lösung aus Natriumhydroxyd,um den pH-Wert der Lösung auf 6,5 einzustellen. Zu der Lösung gab man 270 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol
und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren während 3 Stunden bei 700C erwärmt. Die Reaktionsmischung
wurde gekühlt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde
mit Äthylacetat, das 10 Vol-96 Tetrahydrofuran enthielt, extrahiert
und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man ein Reaktionsproduktgemisch
erhielt, das 7-Methoxy-7-mandelamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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Der trockene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran gelöst und 400 mg Diphenyldiazomethan wurden zu der Lösung zugefügt.
Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 12 Stunden gerührt und dann eingedampft, wobei man einen festen Rückstand
erhielt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Chloroform iPentrolather behandelt und beim Eindampfen zur Trockene
erhielt man 1 g eines festen, schaumartigen Rückstands.
Der Rückstand wurde auf präparativen Dünnschichtsilikagelplatten
mit Äthylacetatröenzol (50:50) chromatographietft,wobei
man 229 mg des Diphenylmethylesters von dem Ausgangsmaterial und 188 mg Diphenylmethyl-7-methoxy-7-mandelamido-3-(5-methyl-1,3
^-thiadiazol^-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
erhielt.
188 mg Diphenylester des Reaktionsproduktes wurden in 2 ml 97?6iger Ameisensäure gelöst und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur
während 75 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Benzol behandelt und eingedampft. Man fügte zu diesem
Rückstand weiteres Benzol und die Mischung wurde erneut zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wurde teilweise
in Äthylacetat gelöst und eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat wurde zugegeben. Die Bicarbonatschicht wurde
abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde dann mit Äthylacetat, das 10 Vol-% Tetrahydrofuran
enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 76 mg 7-Methoxy-7-mandelamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit dem folgenden NMR-Spektrum (Aceton dg) erhielt.
215 (Q, 2H, C2) 267 (Q, 2H, C3)
306 (S, 1H, C6) 205 (S, 3H, C7 Methoxy)
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492 (S, 1H, Amid N-H) 315 (S, 1H, Amid C-H) 375 (S, 2H, C3 CH2-S)
430 bis 460 (M, 5H, aromatisch)
162 (S, 3H, Thiadiazol-5-methylgruppe).
!Beispiel 16
7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 900 mg Natrium-7-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3~acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,
hergestellt gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 10 ml Wasser fügte man eine Lösung aus Natriumhydroxyd, um den pH-
-Wert der Lösung auf 6,5 einzustellen. Zu der Lösung gab man 232 mg 1-Methyltetrazol-5-thiol und die Mischung wurde unter
Rühren während 3 Stunden bei 70°C erwärmt.
Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf pH 7,0 eingestellt
und dann wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde danach mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann wurde
die Reaktionsmischung mit Äthylacetat, das 20 Vol-% THF enthielt,
extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, wobei man 436 mg
einer festen Reaktionsproduktmischung erhielt.
Der Rückstand des Reaktionsproduktes wurde in 15 ml THF gelöst
und zu der Lösung fügte man eine Lösung aus 400 mg Diphenyldiazomethan in 5 ml THF. Die Veresterungsmischung wurde
12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft, wobei man'650 mg der veresterten rohen Reaktionsproduktmischung
erhielt.
Die veresterte Reaktionsproduktmischung wurde an präparativen Dünnschichtsilikagelplatten unter Verwendung von 4O?6 Äthyl-
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acetat-Benzol chromatographiert, wobei man 116 mg des Diphenylesters
des Ausgangsmaterials und 104 mg des Reaktionsproduktes , Diphenylmethyl-T-methoxy-?-([2(2-thienyl)-acetamido
]-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
erhielt.
104 mg des veresterten Reaktionsproduktes wurden in 1 ml einer kalten (O0C) Mischung aus gleichen Volumen THF und 97?6iger Ameisensäure
gelöst und die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 75 ml
Methylenchlorid behandelt und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat gelöst
und die Lösung wird dreimal mit 20 ml-Teilen einer gesättigten
Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt und auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert.
Das Reaktionsprodukt wird aus den angesäuerten Bicarbonatextrakten mit 10% Äthanol/Äthylacetat extrahiert und
der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man 66 mg des Reaktionsproduktes, 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-4-carbonsäure,
mit dem folgenden NMR-Spektrum (Aceton dg) erhält.
220 (S, 2H, C2)
266 (S, 2H, C3) ■ 305 (S, 1H, C6)
209 (S, 3H, C7 Methoxy)
266 (S, 2H, C3) ■ 305 (S, 1H, C6)
209 (S, 3H, C7 Methoxy)
234 bis 246 (M, 5H, Amid CH2, Tetrazolmethyl H)
421 bis 460 (M,.5H, Carboxy H, Thienyl H und N-H) IR (CHCl3) 1782 cm"1 ß-Lactamcarbonyl
7-Methoxy-7-mandelamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-
3-cephem-4-carbonsäure
Natrium^-methoxy^-mandelamido^-acetoxymethyl^-cephem^-
carboxylat, 1,3 Mol, hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben,
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wird in 15 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird
durch Zugabe von 0,1η Natriumhydroxyd auf 6,5 eingestellt. Zu
der Lösung fügt man 161 mg 1-Methyltetrazol-5-thiol und die
Lösung wird unter Rühren:während 3 Stunden bei 7O0C erwärmt.
Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und zu der Mischung fügt man 50 ml 20%iges THF/Äthylacetat. Der
pH-Wert der Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt und die organische ''Schicht wird abgetrennt.
Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 20%iger THF/EtOAc gewaschen
und die organischen Schichten werden vereinigt. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet,
dann eingedampft, wobei man 570 mg rohe Reaktionsproduktmischung erhält.
Das Rohprodukt wird in 25 ml THF gelöst und 400 mg Diphenyldiazomethan
werden zu der Lösung zugefügt. Die Veresterungsmischung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt
und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit. Chloroform-Petroläthermischung behandelt. Die Lösungsmittel
werden eingedampft, wobei man 703 mg der veresterten Reaktionsproduktmischung
erhält.
Die veresterte Mischung wird ah präparativen Dünnschichtsilikagelplatten
unter Verwendung von Äthylacetat:Benzol (50:50) chromatographiert, wobei man 120 mg Diphenylmethyl-7-methoxy-7-mandelamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
erhält.
100 mg des Esters werden in 1 ml einer 50:50-Mischung aus THF und 97%ige** Ameisensäure bei 0°C gelöst. Die Mischung wird
auf Zimmertemperatur erwärmt und zur Trockene eingedampft. Äthylacetat wird zugegeben, um den Rückstand zu lösen und
die Lösung wird zweimal mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden
vereinigt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Das Produkt wird aus den
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angesäuerten Bicarbonatextrakten mit Äthylacetat extrahiert.
Das Äthylacetat wird getrocknet und eingedampft, wobei man 53 mg 7-Methoxy-7-mandelamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit dem folgenden NMR-Spektrum (60 Megazyklen-Bestimmung in Aceton dg), erhält. 1 218 (G, 2H, C2)
265 (G, 2H, C, Methylen)
305 (S, 1H, C6) "
205 (S, 3H, C7 Methoxy) 432 bis 455 (M, 6H, Phenyl und N-H)
310 bis 317 (M, 2H, OH und Amidmethin) 240 (S, 3H, Tetrazolmethyl)'.
Beispiel 18
!
Zu 25 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von O0C fügt
man 2 ml einer 1,81 molaren Lösung aus Methyllithium in Äther und 4 ml Methanol. Die Lösung wird auf -800C in einem Trockeneis-Acetonbad
gekühlt und 700 mg'Diphenylmethyl-7-[2-(1-äthoxyäthoxy)-2-phenylacetamido]-3-(1-methyltetrazol-2-ylthiomethyl)-3-eephem-4-carboxylat
werden zugegeben. Danach .werden 0,155 ml tert.-Butylhypochlorit zugefügt und die Reaktionsmischung wird während 15 Minuten gerührt. 4 ml' Eisessig werden
zu der Reaktionsmischung zugegeben und dann wird zur Trockene
eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird aus der zurückbleibenden Reaktionsproduktmischung entsprechend den Aufarbeitungsverfahren,
wie sie 'in den vorhergehenden Beispielen beschrieben sind, isoliert, wobei man 209 mg· Benzhydryl-3-methoxy-7-[2-(1-äthoxyäthoxy)-2-phenylacetamido
J-3-(1-methyltetrazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbolxyat der folgenden Formel erhält.
l ' ■ ι
OH
N; N
H-C-CH-0-CH2CH3
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Das Reaktionsprodukt wird in 2 ml einer 5O:5O-Mischung aus
TFA und 97%iger Ameisensäure bei O0C gelöst. Die Lösung wird
auf Zimmertemperatur erwärmt und zur Trockene; eingedampft.
Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt
wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet'und zur Trockene eingedampft,
wobei man 7-Methoxy-7-niandelamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhält, die das gleiche NMR- und IR-Spektrum aufweist, wie das Produkt·, das
man nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren erhielt.
Zu 25 ml Tetrahydrofuran fügt man 2 ml einer 1,8 molaren Lösung
aus Methyllithium in Äther. Die Lösung wird auf O0C gekühlt
und 4 ml Methanol werden zu der Lösung zugefügt. Die Lösung wird dann auf -800C^kUhIt und 468 mg Acetoxymethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
werden zugegeben, anschließend gibt man 0,143 ml tert.-Butylhypochlorit
zu dem Reaktionsgemisch. Die kalte Reäktionsmischung wird 25 Minuten gerührt und danach mit 4 ml Eisessig
verdünnt. Die angesäuerte Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft und die zurückbleibende Reaktionsproduktmischung
wird in D4.chlormethan gelöst. Die Lösung wird nacheinander
mit gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumthiosulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet !und dann zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird an präparativen Dünnschichtsilikagelplatten
unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (7:3) / chromatographiert. Die Lokalisierung der getrennten Materialien
aus dem Chromatogramm erfolgt mit einer ultravioletten Lampe. Das Reaktionsprodukt wurde aus dem Silikagel mit Aceton
eluiert. Das Aceton wurde eingedampft, wobei man 202 mg Acetoxymethyl-7-methoxy-7-C2-2-thienyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhielt.
« ■ Ii ι- . . . , „. ι ,ι..- ι, .i
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Claims (1)
- Patent an sprüche Verbindung der Formel IR Wasserstoff, C1-Cg-AIkJrI, 4-Amino-4-carboxybutyl, Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine Gruppe der FormelP-(Z)- C-η ,bedeutet, worinP Phenyl, C^C^-niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, C^C^-niedrig-Alkoxyphenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl oder 1-Tetrazyl ;
Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
η O oder 1,a Wasserstoff oder C1-C^-niedrig-Alkyl, tb Wasserstoff, C1-C^-niedrig-Alkyl, Hydroxy, geschütztesHydroxy, Amino oder geschütztes Amino bedeuten,
und wenn η 1 darstellt, P Phenyl, C^C^-niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, C1-C^-niedrig-Alkoxyphenyl und b Wasserstoff oder C1-C^-niedrig-Alkyl bedeuten,R1 Wasserstoff, ein Alkalimetallcation oder eine
leicht entfernbare esterbildende Gruppe,309833/1123Cj-C^-niedrig-Alkyl, Allyl, Propargyl, Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten und Y ein 3-Kohlenstofffragment der FormelCH3 oder ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der FormelCHD- CH2 -bedeutet, worin R, Wasserstoff, C2-C^-Alkanoyloxy, Alkoxy, Cj-C^-Alkylthio, PyridinN NN -NR5bedeutet, worin R^, R^ und Rg Wasserstoff, Cj-C^ Alkyl, Phenyl, C^-C^-niedrig-Alkylphenyl, C.j-C^-niedrig-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl oder Hydroxyphenyl bedeuten oder worin R^ eine Carbamoyloxygruppe der Formel309833/1123ir -O-C-NR7 11 X 7R8bödeutet, worin Ry und Rg gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder CpC^-niedrig-Alkyl bedeuten, mit der Begrenzung, daß, wenn R, eine Cp-Alkanoyloxy- oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet, worin Ry und RQ beide Wasserstoff darstellen, oder wenn Y ein 3-Kohlenstofffragmentbedeutet, dann bedeutet R2 C2-Gr-Alkyl-, Allyl, Propargyl, C^T-Cg-Cycloalkyl oder Benzyl; ■und wenn R2 und R zusammen die Gruppe R10-C^. bedeuten, worin R10 Phenyl, Cj-C^-niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl oder Cj-C^-niedrig-Alkoxyphenyl bedeuten, dann bedeutet Y ein 3-Kohlenstofffragment der Formeloder ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der FormelA ' GH2 - R11worin R11 Wasserstoff, C2-CA-Alkanoyloxy, C1-Ci C1-C^-Alkylthio oder eine Carbamoyloxygruppe der Formel0 R17/ 7-0 - C - NR8bedeutet, worin Ry und RQ die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.309833/112 32. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin P 1-Tetrazyl bedeutet.3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin P Phenyl, C1-C^-niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl, hydroxyphenyl, C^-C^-niedrig-Alkoxyphenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 3-Furyl bedeutet.4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin Y ein 3-Kohlenstoffragment der Formel 'oder ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der FormelCH9,C — CHp — twbedeutet.5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R2 Cg-C^ Alkoxy bedeutet.6. ^ Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 6-Ä'thoxy-6-(2-phenylacetamido)-penicillansäure; 6-n- Propoxy-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillansäure; p-Nitrobenzyl-ö-isopropoxy-e-(2-tert.-butyloxycarbamido-2-phenylacetamido)-penicillanat; 6-Äthoxy-6-(2-amino-2-phenylacetamido)-penicillansäure; 7-Methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-Methoxy-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure; 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure; oder 7-Methoxy-7-(2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.309833/1123Verbindung gemäß Anspruch 4, worin Rp Methyl undNR,bedeuten, worin R^"eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist.8. Verbindung gemäß Anspruch 7, nämlich 7-Methoxy-7-mandelamido-3-(1 -methyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure oder 7-Methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-(1 -methyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure.Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel IIIIIICOOR,worin R1 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe, R10 Phenyl, C1-C.-niedrig-AlkylphenyljHalogenphenyl, Hydroxyphenyl oder ^-C^-niedrig-Alkoxyphenyl, Y ein 3-Kohlenstoffragment der FormelCH,CH.309833/1123oder ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der Formel^C - CH2 - R3bedeutet, worin R, Wasserstoff, C2-C^-Alkanoyloxy, C1-C^ Alkoxy, C^-C^-Alkylthio oder eine Carbamoyloxygruppe der Formel O R7- O - C - Nbedeutet, worin Ry und RQ gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder C1-C^-niedrig-Alkyl bedeuten.10. Verbindung gemäß Anspruch 9» worin Y ein substituiertes 3-Kohlenstofffragment der FormelC - CH2 -bedeutet.11. Verbindung gemäß Anspruch 9» nämlich 3-Methyl-4'-oxo-5' -phenylspiro- [3-cephem-7,2' -oxazolidin ]-4-carbonsäure oder 3-Carbamoyloxymethyl-4'-oxo-5'-phenylspiro-[3-cephem-7,2f-oxazolidin]-4-carbonsäure.12. Verfahren zur Herstellung einer substituierten ß-Lactamverbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -90 und -150C einen ß-Lactamester der Formel IIκ . c.N—T r ι ιτ309,833/1123 C00R9worin Rg Acetoxymethyl oder eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe mit zwischen 2 und 6 Äquiv. pro 1 Äquiv. ß-Lactamester eines Alkalimetallsalzes der FormelM+-O-R2worin R2 die oben gegebene Definition besitzt, bedeutet,in Anwesenheit eines Überschusses des entsprechenden Alkoholsder Formel HOR2 umsetzt,(b) man zwischen 1 und 5 Äquiv. des Halogenierungsmittels zufügt, . '(c) die Mischung ansäuert und(d) den substituierten ß-Lactamester aus der Reaktionsmischung gewinnt und(e) wenn R^ Pyridin bedeutet, die Verbindung der Stufen (a) bis (d) herstellt, worin R* Acetoxy bedeutet,und dann die Acetoxyverbindung der Formel I mit Pyridin in einem inerten Lösungsmittel erwärmt, um Acetoxymethyl oder eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe abzuspalten.13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin R^N N,oderIl309833/1123bedeutet, worin R^, R= und Rg Wasserstoff, C1-C^-niedrig-Alkyl, Phenyl, Cj-C^-niedrig-Alkylphenyl, Cj-C^-niedrig-Alkoxyphenyl, Halogenphenyl oder Hydroxyphenyl und worin R2 C1-C^-niedrig-Alkyl, Allyl, Propargyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten.14. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff, C2-C^-Alkanoyloxy, C1-C^-AIkOXy, C1-C^- Alkylthio oder eine Carbamoyloxygruppe der Formel0 R7-0 - C - Nbedeutet, worin R7 und RQ gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder C1-Cλ-niedrig-Alkyl bedeuten und worin R2 C1-C^-niedrig-Alkyl, Allyl, Propargyl, C^-Cg-Cycloalkyl oder Benzyl bedeutet.15· Verfahren gemäß Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungsmittel tert.-Butylhypochlorit -verwendet.16. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungsmittel tert.-Butylhypochlorid verwendet.17. vVerfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein 3-Kohlenstofffragment der FormelCH3 *bedeutet.18. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Cj-C/.-niedrig-Alkoxy bedeutet.309&33/112319. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R-2 C^-C^-niedrig-Alkoxy bedeutet.20; Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Rp C^-Cλ-niedrig-Alkoxy bedeutet.309833/1123
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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