JPS6021595B2 - ペニシリン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式１ 〔式中Ｒは低級アルコキシで贋換されたフヱニルまたは
式（式中Ｐはフェニルであり；Ｚは酸素原子また硫黄原
子であり：ｎはゼロであり；ａは水素であり：そしてｂ
は水素、アミノまたはｔｅｎープチルオキシカルボンア
ミドである）の基であり；Ｒ，は水素、アルカリ金属カ
チオンまたは容易に除去しうるェステル形成基であり；
Ｒ２はＣ，〜Ｃ４低級アルキル基であり；そして、Ｙは
式の３−炭素基である〕の化合物を提供する。

式１の化合物の製造法は、不活性無水溶媒中、一９０な
いし−１５度Ｃのあいだの温度で、式０〔式中、Ｒ９は
容易に除去しうるェステル形成基である〕８ーラクタム
エステルを３−ラクタムエステル１当量あたり２なし、
し６当量の式Ｍ十‐０一Ｒ２ 〔式中、Ｒ２は上記と同じ意味を有する〕のアルカリ金
属塩と、過剰の式ＨＯＲ２の対応アルコールの存在にお
いて反応させ：【ａ’１なし、し５当量のにｒｔ−プチ
ルハイボクロラィトを加え：｛ｂ｝該混合物を酸性にし
：そして【ｃ’反応混合物から置換８ーラクタムェステ
ルを採取し：そして‘ｄ’所望により容易に除去しうる
ェステル形成基Ｒ９を除去してＲ，が水素である相当す
る酸を製造することを特徴とする。

多数のペニシリンおよびセファロスポリン抗生物質が半
合成方法によって製造されてきた。

たとえばペニシリンの核、６ーアミ／べニシラン酸（６
一ＡＰＡ）は、活性ペニシリン抗生物質を得るために非
常に多種のアシル化剤でアシル化された。同様に、セフ
アロスポリン核、７−アミノセフアロスポラン酸（７−
ＡＣＡ）は同様にして非常に多種の生物的に活性な７−
アシルアミドセフアロスポラン酸を提供するために議導
化された。更に、セフアロスポリン抗生物質の半合成核
、７−アミノヂアセトキシセフアロスポラン酸（７−Ａ
ＤＣＡ）は、活性７−アシルアミドデアセトキシセフア
ロスポラン酸を提供するために非常に多種のアシル部分
でアシル化された。より最近、３ーアセトキシメチル置
換基を担ったセフアロスポリン核はァセトキシ基を非常
に多種の置換基で置換することによって更に誘導体化さ
れた。従来、８−ラクタム嬢の炭素上に置換基を担った
セフアロスポリン類およびペニシリン類は文献に殆んど
記載されていなかった。

ストレプトマイセス・リップマニイ （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｐｍａｎｉｉ）およ
びストレプトマイセス・クラブリゲルス（Ｓｔ．ｃｌａ
ｖ山ｉ鉾ｒ雌）の醗酵から得られる７−メトキシセフア
ロスポリンＣおよび７一（５ーアミノ−５一カルボキシ
バレラミド）一７−メトキシー３ーカルバモイルオキシ
メチル一３ーセフェム−４ーカルボン酸は、ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）９３、２３０８（１９７１
）〕に記載されている。

６ーメチルベニシリンはストロミンガー（Ｓｔｒｏｍｍ
ｇｅｒ）によってアメリカン・ジャーナル・オブ・メデ
シン（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．）３９７雌（１９６５）に示
唆された。

上記一般式１の化合物は、ベニシラン酸、それらのアル
カリ金属塩またはェステル、そして好ましくは遊離カル
ボン酸を提供するために容易に除去されるヱステル、た
とえばペンジルェステル、ペンズヒドリルエステルまた
はトリクロロエチルェステルを、不活性溶媒中、零度以
下の温度そして好ましくは約一９０度Ｃないし一１５度
Ｃのあいだの温度において、アルカリ金属アルコキサィ
ド、シクロアルコキサイドまたはペンジルオキサイド、
アルコキサィド‘こ対応するアルコールの過剰の存在に
おいて反応させることによって製造される。

冷却反応混合物に、ついで陽性ハロゲン化合物たとえば
ｔーブチルハィポクロラィトを加え、そして反応混合物
を袷時更に５ないし２Ｇ分間糟拝する。その後反応を氷
酢酸またはギ酸の添加によって止める。アルコキシル化
ペニシリン類は通常の単離方法によって反応混合物から
回収できて６一置換ペニシリンェステルが提供される。
ェステル基の除去はＲ，が水素である上記式によつ示さ
れる本発明の化合物を提供する。式１の化合物は未置換
べニシラン酸によって示される通常の赤外吸収特徴を示
す。

化合物はまたべニシラン酸の特徴的紫外部スペクトルを
示す。本発明によって提供される６−置換ペニシリンは
グラム陽性およびグラム陰性微生物活性を示す。低級ァ
ルコキシで贋摸されたフェニル基はＣ，〜Ｃ４低級アル
コキシ、たとえばメトキシ、ェトキシおよびィソプロポ
キシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基によ
って置換されたフェニル、たとえば２・６ージメトキシ
フエニルまたは４−エトキシフエニルでありうる。

“低級アルキル”は、Ｃ，一Ｃ４の直鎖および分技鎖の
炭化水素基たとえばメチル、エチル、ｎープロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃーフチルおよびｔーブ
チルを示す。

“容易に除去しうるェステル形成部分”なる語はセフア
ロスポリンのＣ４カルポン酸基およびペニシリンのＣ３
カルポン酸基を保護するために使用される、普通に使用
れるカルボン酸保護基を示す。

そのような基の例示は、ｔーブチル、ベソジル、ベンン
ズヒドリル、ｐーニトロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、２・２・２ートリクロロヱチル、フエナシル、３・
５ージメトキシベンジル、またはテトラヒドロピラニル
および同機の開裂しうるェステル部分である。部分式 によって示される式１のアシル基の例には、２・６−ジ
メトキシベンゾィル、フェニルアセチル等がある。

以下の６−置換６−アシルアミドベニシラン酸は本発明
によって提供されるものの例である：６一（２・６ージ
メトキシベンズアミド）一６−ェトキシベニシリン酸、
６−（２一フエニルアセトアミド）一６一ブロポキシベ
ニシラン酸、６ーエトキシー６一〔２一（ｐーエトキシ
フエニル）アセトアミド〕べニシラン酸、６一（２ーア
ミノー２ーフエニルアセトアミド）−６ーメトキシベニ
シラン酸、好ましい化合物は、Ｒ２がメチルである式１
によって示されるものである。

Ｒ，が容易に除去しうるェステル形成部分であるときに
示される容易に除去しうるェステル、たとえばｐーニト
ロベンジルまたは２・２・２ートリクロロェチルェステ
ルは、それ自体実質的に不活性な抗生物質化合物である
。

しかしながら、そのようなェステルは以後に記すように
本発明の方法において抗生物質遊離酸の製造における有
用な中間体である。本発明により、式ロ 〔式中、ＲおよびＹは式１の定義と同じ意味を有し、Ｒ
９は容易に除去しうるェステル形成基である〕によって
示される６−アシルアミドベニシラン酸ェステルを、不
活性無水溶媒中、式Ｍ＋ＯＲ２ 〔式中、Ｒ２はＣ，一Ｃ４低級アルキシであり、そして
Ｍ十はアルカリ金属カチオンである〕によって示される
Ｃ，一Ｃ４アルキルカルビノールのアルカリ金属塩と、
過剰量の対応アルコールＨＯＲ２の存在において、約一
９５度Ｃないし約−１５度Ｃのあいだの温度で反応させ
て式ロの化合物のアニオン形を提供する、式１によって
示さる化合物の製造のための一方法が提供される。

アニオン形の反応溶液に、反応条件下に腸性ハロゲンを
供ｖ給しうるハロゲン化剤を加える。反応混合物を約５
なし、し１８分間燈拝し、そしてその後カルポン酸たと
えばギ酸または氷酢酸で反応を止めて、６−瞳操べニシ
ラン酸ヱステルを含有する反応生成物混合物を生成させ
る。反応混合物を真空中蒸発乾固し、そして残澄を適当
な有機溶媒に溶かす。溶液をついで弱塩基たとえば重炭
酸ナトリウムで洗総し、ついで乾燥し、そして乾燥され
た溶液を蒸発して、所望生成物を含有する粗反応生成物
混合物が生成する。この生成物を再結晶または好ましく
はシリカゲル上クロマトグラフィによって精製する。本
方法において使用できるアルコールのアルカリ金属塩は
、たとえばリチウムメトサィド、カリウムメトキサイド
、ナトリウムメトキシサイド、リチウムェトキシサイド
、等を包含する。一般的に、アルコールのアルカリ金属
塩は、その場合で不活性乾燥溶媒中、過剰量の対応アル
コールの存在において製造され、そして出発べニシラン
酸ヱステルを生成させるためにそれに添加される。

本方法に使用できるアルカリ金属塩の量は使用さるペニ
シリンの１当量あたり約２ないし６当量のあいだである
。好ましい量は抗生物質１当量に対し約３．５当量のア
ルカリ金属塩である。本方法に適当な不活性溶媒はテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、エチレングリコールのジメチル
ヱーテル、およびポリェーテル類たとえばジェチレング
リコールジメチルヱーテルを包含する。本方法に便され
る特定溶媒は重要ではなく。そして任意の適当な不活性
溶媒が使用できる。しかしながら、小量の水であっても
所望生成物の収量を激しく減少させるので、使用される
溶媒は無水であ４ることが本方法の要求である。既に述
べたように、アルコールのアルカリ金属塩Ｍ＋ＯＲ２と
抗生物質ェステルとの反応は、対応アルコールの過剰量
の存在において行なわれる。

過剰量とは使用される抗生物質の１当量以上の量を意味
し、そして一般に１０なし、し３０当量の過剰量がその
ような過剰量は本方法において臨界的でないので使用で
きる。本方法において使用されるハロゲン化剤は一般に
賜性ハロゲン給源として認識されるものである。

“陽性ハロゲン給源（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｈａｌｏ群ｎ
ｓｏｍｃｅ）”なる語は、腸性ハロゲン原子たとえばＣ
Ｉ十、Ｂｒ十および１十を供聯合しうる任意のハロゲン
化合物を示す。非常に多種のそのような化合物が知られ
そして腸性ハロゲンの給源として認識されている。本方
法において陽性塩素の給源として働く好ましいハロゲン
化剤はｔ−プチルハィポクロライトである。ハロゲン化
剤は望ましくは反応に使用される抗生物質の当量あたり
１当量の陽性ハロゲンを提供するのに充分な量で使用さ
れる。

全工程は比較的短時間で行なわれる。

たとえば、不活性溶媒中のァルコ−ルのアルカリ金属塩
の溶液に対するべニシラン酸ェステルの添加に際しては
、アニオンは容易に生成しそしてその後ハロゲン化剤は
殆んど直ちに反応混合物に添加できる。反応混合物は約
５なし、し２粉ご間冷却維持され、そしてその後酸性化
によって反応が停止される。酸性化に使用できる適当な
酸は冷反応混合物に加えるとき反応混合物の固体または
重い粘鋼な混合物への凍結を惹起しないようなものであ
る。

適当な酸は低分子量アルキルカルボン酸類たとえばギ酸
またはプロピオン酸、クロル化アルキルカルボン酸類た
とえばトリクロロ酢酸、および低級ァルキルスルホン酸
類たとえばメタンスルホン酸である。水性鉱酸は冷反応
混合物中において急速に凍結する水の高含量の故に望ま
しくない。氷酢酸および９８％ギ酸は本方法において好
ましい酸である。反応は通常不活性の無水溶媒たとえば
テトラヒドロフラン中、対応アルコールの存在において
所望アルコールのアルカリ金属塩の溶液を先ず製造し、
そして混合物を反応温度まで冷却することによって行わ
れる。

その後、無水テトラヒドロフラン中の所望ペニシリン化
合物の溶液を反応容器中に滴下することによって急速に
添加する反応混合物を短時間磯拝し、そして一般に僅か
約３分間がアニオン形の生成に必要であり、そしてその
後ハロゲン化剤を抗生物質アニオンの溶液に急速に添加
する。ついで反応混合物を反応温度において更に５また
は１０分間燈拝し、その後過剰量のギ酸または酢酸の添
加によって反応を止める。しかしながら、反応は温度が
反応温度に維持されるという条件で長時間かかって行な
うことができる。ギ酸または氷酢酸での反応混合物の処
理に引続いて、反応混合物は蒸発乾固し、そして残澄を
適当な溶媒たとえばジクロロホルムまたは四塩化炭素の
ようなハロゲン化炭化水素、あるいは酢酸エチルまたは
酢酸アミルのようなェステル、あるいは他の適当な溶媒
に溶かす。この溶液をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で
洗練して過剰のハロゲンを除去し、ついで存在するかも
知れない残留酸を除去するために重炭酸ナトリウムの飽
和溶液で洗総する。洗練した溶液はついで乾燥し、そし
てその後真空中で蒸発乾固して、いよいよ若干の未反応
出発物質を含有する反応生成物混合物を生成する。置換
された抗生物質と出発物質はクロマトグラフィによって
お互いに好適に分離できる。アルコキシル化抗生物質を
その出発物質から分離するのに使用できる適当なクロマ
トグラフィ物質はシリカゲルおよびアルミナである。同
様に、反応をづ・スケールで行なうときには、反応生成
物は製造薄層クロマトグラフィによって単離できる。上
記方法は次の反応式によって好適に示される：式中、Ｒ
、Ｒ２、Ｒ９およびＹは前記と同じ意味を有し、そして
Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、そしてＴＨＦ＝テトラヒドロフラ
ン。

上記方法の好ましい条件および試薬は次の通りである。

本発明においては出発物質として６ーアシルアミドベニ
シラン酸のェステルを使用するのが好ましく、特に有用
なェステルは２・２・２ートリクロロエチルエステルで
ある。出発ペニシリンの遊離カルボン酸形が使用できる
けれども、反応生成物の収量はェステルを使用するとき
により高い。

テトラヒドロフランが好ましい溶媒であり、ｔーブチル
ハィポクロラィトが好ましいハロゲン化剤であり、そし
て反応は約一８０度Ｃで好適に行なわれる。反応を好ま
しい様式そして好ましい試薬で行なうとき、約４０ない
し９５％の程度の置換抗生物質の収率が普通に得られる
。本発明によって提供されるアルコキシル化６−ラクタ
ム化合物は、非アルコキシル化ペニシリン類のそれと類
似のスペクトルを有する。

たとえば、８−ラクタム環カルボニルの存在は、赤外に
おいて約１７９０弧‐１の吸収極大の存在によって生成
物に示されている。本発明の化合物は、同様に、未贋換
ペニシリン類の特徴的な紫外部吸収スペクトルを示す。
本発明の化合物の核磁気共鳴スペクトルは予期されたよ
うに、Ｂ−ラクタム環の隣接炭素原子に接合した、たと
えばペニシリンにおけるＣ５およびＣ６に結合した水素
に帰因するピークの不存在を示す。その代りに、本発明
の化合物のスペクトルはペニシリンのＣ５プロトンから
生ずる環結合の炭素に結合する残留プロトンのシングレ
ツトのみを示す。先に述べたように、本方法における出
発物質は好ましくは所望ペニシリンのヱステルである。

任意の好適なェステル基が使用できるけれども、ェステ
ル基は遊離酸形における反応生成物への容易な接近を提
供するような反応方法に従って容易に除去されるものか
ら選択されるのが望ましい。結局、選択される特定のェ
ステルは好ましくはペニシリンおよびセフアロスポリン
技術においてカルボン酸保護基として使用されているも
のである。容易に開裂しうるそのようなェステル部分は
ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ベンズヒドリル、ｐー
メトキシベンジル、２・２・２−トリクロロエチル、フ
エナシルプロマイドのようなフエナシルハラィドなどで
形成されるェステル、ｔ−ブチルェステルおよび同機な
ェステルを包含する。そのようなェステルは刊行された
方法に従って除去され、たとえば２・２・２−トリクロ
ロェチルェステルはウッドワード（Ｒ．Ｂ．Ｗｏｏｄ他
ｒｄ）等〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＭへ ８８ ８５２
（１９６６）〕によつて記載されたように亜鉛と酢酸ま
たはギ酸で除去される。ｐ−ニトロベンジル基は酸性条
件下水素分解によって除去される。ジフェニルメチルェ
ステル（ベンズヒドリル）は英国特許第１０４１斑５号
に託されているようにアニソール中約０一１０度Ｃにお
いてトリフルオロ酸で除去できる。ペンジルェステル部
分は、たとえば米国特許第３１９７４６６号に記載され
ているように、接触水素添加分解により、パラジウム炭
素触媒の存在において水素で除去できる。ｔーブチルヱ
ステルはジャーナル・オプ・ジ・オルガニツク、ケミス
トリ‐（Ｊ．〇ｇＣｈｅｍ．）３１、４４４（１９６６
）に記された方法に従い除去される。ｐーメトキシベン
ジルエステルはショベツト（Ｒ．Ｒ．Ｃｈａｗｅ比ｅ）
等〔Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍへ３０１２５９（１９７１）
〕によって託された方法に従って除去できる。本発明の
方法における出発物質（式０）は公知化合物であり、ま
たはそれらはこの技述分野において公知の方法によって
製造できる。

本方法使用できる出発物質の例は次の酸の容易に開裂し
うるェステルである：６ーベンズアミドベニシラン、６
一（２・６−ジメトキシベンズアミド）ペニシリン酸、
６ーフェニルアセトアミドベニシラン酸（ペニシリンＧ
）、６一Ｄ−フェニルグリシルアミドベニシラン酸。

６ーアシルアミドベニシラン酸ヱステルのアニオン形の
反応系中での製造は、本発明の重要な一面である。

そのようなそれら抗生物質のアニオン形の製造および引
続く陽性ハロゲンとのアニオンの反応は、６−ラクタム
炭素原子の引続く求核置換を可能とした。この技術分野
において熟練している者には、他のアニオン生成塩基が
ペニシリンのアニオン形の上記製造法の最初の相におい
て使用できることは理解されるであろう。

使用できる１つのそのようなアニオン生成剤はリチウム
ジィソプロピルァミドである。本発明の方法によって提
供される化合物は動物および植物の生命に対し病原性の
微生物の生育を阻害する有用な抗生物質である。

たとえば標準ィソビドロ試験において、本発明の化合物
は次の例示の微生物に対し著しい活性を示す：スタフィ
ロコツカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ肌ｃｕｓ
ａｍｅ瓜）、バシルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｓ肋ｔｉｌｉｓ）、サルシーナ・ルテア（Ｓａｒｃｉｎ
ａｌ山ｅａ）、エスシエリヒア・コリ（８ｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ
１ｅｂｓｉｅｌｌａｐ船ｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス
・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌ鱗ｒｉｓ）、サル
モネラ・ガリナルム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｇａｌｌｉ
Ｍｒｍｍ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉ
ａｍａｒｃｅｇｃｅｎｓ）およびシユードモナ ス・ソ
ラ ナ セ ル ム（ＰｓｅＭｏｍｏｎａｓＳ。１ａ
ＭＣｅａｒ印ｍ）。

一般的に、本発明によって提供される６一層操ペニシリ
ンは禾置換抗生物質と比較してグラム陰性微生物に対し
増加した活性を発揮する。

他方グラム腸性微生物に対する活性は未置換ペニシリン
によって示されるより若干低い。しかしながら、ここに
提供される特に好ましい化合物はグラム陰性微生物に対
して増加した活性を示し、かつグラム腸性微生物に対す
る活性をもなお保持している。本発明によって提供され
る置換ペニシリンは溢血０甫乳動物の感染症に有効な抗
生物質である。

約２５なおし７５０の９′ｋ９体重のあいだの無嚢性用
量において非経口投与するとき、本発明の化合物は溢血
補乳動物の細菌感染症に有効である。他の抗生物質で認
められるように、特定の宿主の処置に必要とされる用量
は変化する。たとえば、感染のひどさ、特定宿主の一般
的な健康および生理条件、および特定宿王の応答におけ
る多様性のような状況によって、投与する抗生物質の量
を変えることができる。同様に、複数回投薬たとえば１
日没与される３または４投薬からなる処置基準は特定宿
王で望ましい。別途に、本発明の化合物は１日１回投薬
でき、その基準は所望の感応が達成されるまで継続でき
る。ェステルを含有する式１によって示される化合物は
認められうる程度には抗生物質活性を所有しない。

しかしながら、公知方法を使用することによるェステル
基の除去によって、式１においてＲ，が水素である本発
明の抗生物質が得られる。次の例で本発明を更に説明す
るが、それらは本発明の限定を意図するものではない。
次の例において、赤外吸収スペクトルおよび核磁気共鳴
スペクトルはＩＲおよびＮＭＲとそれぞれ略記する。

８ーラクタム環のカルポニル官能基に帰因する箸明なＩ
Ｒ吸収のみを記す。

同機に、ＮＭＲスペクトルで観察された関係あるピーク
を列記する。核磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシラ
ンを標準としてバリアン・アソシェーツ・Ｔ−６０スベ
クトロメーター（ＶａｄａｎＡｓｓＭｉａにｓＴ−６＄
ｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で得た。列記した値はサイク
ル／秒（ｃ．ｐ．ｓ．）である。ＮＭＲスペクトルにお
いて観察されたピークについて次の礎準略号を用いる：
ｓ＝シングレット；ｍ＝マルチプレツト；ｑ＝クワルテ
ツト；ｄ＝タブレット。

例１ ０なし・し５度Ｃに維持した乾燥テトラヒドロフラン２
００の【に１．斑Ｍメチルリチウム２０Ｍを蝿拝しつつ
加えた。

この溶液に乾燥メタノール４０の‘を婿拝しつつ注意し
て加えた。溶液をついで縄拝しつつドライアイスーアセ
トン格で−８０度Ｃに冷却した。冷却液に乾燥テトラヒ
ドロフラン８０の【中のｐーニトロベンジル６−フエニ
ルアセトアミドベニシラネート４．６９９の溶液を窒素
下に滴下によって加えた。反応混合物を袷時３分間燈拝
し、ついでｔーブチルハイポクロラィト１．４３泌（１
．２当量）を蝿拝しつつ加えた。反応混合物を約２＆分
間額拝し、ついで擬％ギ酸４０の‘の添加によって反応
を止めた。反応混合物をついで真空中容量５０泌まで蒸
発した。

液体濃縮物を飽和塩化ナトリウム溶液に注入し、それを
ジクロロメタンで層にした。有機層を分離しそして水性
塩層をジクロロメタンで洗糠した。両方のジクロロメタ
ン層を合せ、そして飽和塩化ナトリウム溶液、飽和軍炭
酸ナトリウム溶液、そして最後に飽和塩化ナトリウム溶
液で洗総した。反応生成物混合物を含有する洗練した有
機層をついで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して
、粗反応生成物混合物を５．１２を得た。粗反応生成物
混合物５．１夕をベンゼン１００の‘に溶かし、そして
シリカ／１５％水３００夕を充填したカラム上で溶液の
クロマトグラフィを行なった。力ラムを最初酢酸エチル
中１０％ベンゼンで溶出した。ベンゼンの濃度を２０％
ベンゼンまで徐々に増加させた。容量１７５の‘の６０
の画分を採取した。画分３４ないし４５および４７ない
し５０を合せ、そして燕発乾固して、ｐーニトロベンジ
ル６ーメトキシ−６ーフエニルアセトアミドベニシラネ
ート２．８３夕を得た。ＩＲ（ＣＨＣＩ３）：１７７８
仇‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：滋（Ｓ、細、２・２‐ジメナル
）２．６７（Ｓ、ＩＨ、Ｃ３） ３３３（Ｓ、ＩＨ、ち） ３９６（Ｓ、ＩＨ、アミドブロトン） ２１９（Ｓ、が、ァミドメチレン） ４３８（Ｓ、斑、フェニルプロトン） ３１６（Ｓ、が、ェステルメチレン） ４磯（ｑ、山日、ニトロフエニルプロトン）２０４（Ｓ
、３日、６ーメトキシ）１：１テトラヒドロフラン：メ
タノール１５Ｍ中の上記ェステル２００の‘の溶液を予
め１時間水素添加したテトラヒドロフラン：メタノール
の１：１混合物中の５％パラジウム炭素２００雌の懸濁
液に加えた。

この溶液を水素の雰囲気中室温で３時間振鍵した。触媒
を炉遇し、そして炉液を真空中蒸発して固体残笹を得た
。残澄を酢酸エチルに溶かし、そして溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で抽出した。重炭酸塩抽出液を分離しそ
して季塩酸で餌２．０に酸性化した。酸性化溶液をつい
で酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥した抽出液をついで蒸発乾固して６ー
メトキシー６ーフエニルアセトアミドベニシラン酸１３
０地を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：８５（ｄ、餌、２
・２‐ジメチル）２６１（Ｓ、ＩＨ、Ｃ３） ３３２（Ｓ、ＩＨ、Ｃ５） ６１５（Ｓ、ＩＨ、アミドプロトン） 例２ 先の例に記したアルコキシル化方法に従い、ｐーニトロ
ベンジル６一（２一ｔーブチルオキシカルバミドー２一
フエニルアセトアミド）ーベニシラネート５８４雌を無
水トテラヒドロフラン中に−８０度Ｃでメチルリチウム
、メタノール、およびｔーブチルハィポクロラィトと反
応させ、引続いて先の例で行なったように操作して、ｐ
−ニトロベンジル６−メトキシー６一（２一ｔ−ブチル
オキシカルバミドー２一フヱニルアセトアミド）べニシ
ラネート５１物夕を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２１１（Ｓ、９日、６−メトキシ
）３３７（Ｓ、ＩＨ、Ｃ５）テトラヒドロフラン：メタ
ノールの１：１混合物１５の【中の上記で得られたメト
キシル化ェステル２０５の９の溶液に、予め水素添加し
たテトラヒドロフラン：メタノールの１：１混合物中の
５％パラジウム炭素触媒２０５の９の懸濁液を加えた。

懸濁液を水素と室温で３時間反応させた。触媒を炉過し
、そして炉液を真空中で蒸発した。得られた固体の残澄
を酢酸エチルに溶かし、そして酸性反応生成物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液でそれから抽出した。重炭酸塩抽出
液を塩酸でｐＨ２．５に酸性化し、そして酸性反応生成
物を酢酸エチルに再び抽出した。酢酸エチル抽出液を乾
燥し、ついで真空中蒸発して、６ーメトキシー６−（２
−ｔーブチルオキシカルバミド−２ーフエニルアセトア
ミド）ペニシリン酸１３０のｐを得た。アセトニトリル
２５泌中の上記で製造されたァミノ保護べニシラン酸１
１０の‘の溶液に、アセトニトリル５泌中のｐ−トルェ
ンスルホン酸５０のｏの溶液を加えた。

反応混合物を室温で３時間燈拝し、ついで水３の‘で希
釈した。溶液をトリェチルアミンで軸４．７に調節し、
そして反応混合物の容量を１／２に減少させた。冷蔵庫
中に放鷹することにより、６ーメトキシー６一（２ーア
ミノ−２一フエニルアセトアミド）べニシラン酸の結晶
性沈澱が得られた。例３ 先の例に記した方法に従い、ｐーニトロベンジル６−（
２・６−ジメトキシベンズアミド）べニシラネート５１
５奴を無水テトラヒドロフラン中のメチルリチウム、メ
タノールおよびｔープチルハィポクロラィトと−８０度
Ｃで反応させて、６−メトキシ−６−（２・６−ジメト
キシベンズアミド）べニシラン酸ｐーニトロベンジルェ
ステルを得た。

瓜（ＣＤＣＩ３）：１７７８仇‐Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２１６（Ｓ、粗、６−メトキシ
）３３６（Ｓ、ＩＨ、Ｃ）上記方法に従うかく製造され
たヱステルを水素添加分解して、６ーメトキシー（２・
６−ジメトキシベンズアミド）べニシラン酸９３のｏを
得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは低級アルコキシで置換されたフエニルまた
   は式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐはフエニルであり：Ｚは酸素原子または硫黄
   原子であり： ｎは０であり： ａは水素であり： ｂは水素、アミノまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
   ボンアミドである）の基であり： Ｒ＿１は水素、アル
   カリ金属カチオンまたは容易に除去しうるエステル形成
   基であり：Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿４低級アルキルであり
   ：そして、Ｙは式▲数式、化学式、表等があります▼ の３−炭素基である〕の化合物の製造方法において、
   （ａ）不活性無水溶媒中、−９０〜−１５℃の温度で式
   II▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿９は容易に除去しうるエステル形成基であ
   る）のβ−ラクタムエステルをβ−ラクタムエステル１
   当量あたり２〜６当量の式Ｍ＾＋＾−Ｏ−Ｒ＿２ （式中、Ｒ＿２は上記と同じ意味を有する）のアルカ金
   属塩と、過剰の式ＨＯＲ＿２の相当するアルコールの存
   在下に反応させ；（ｂ）１〜５当量のｔｅｒｔ−ブチル
   ハイポクロライトを加え；（ｃ）この混合物を酸性にし
   ；次いで（ｄ）反応混合物から置換β−ラクタムエステ
   ルを採取し；そして（ｅ）所望により容易に除去しうる
   エステル形成基Ｒ＿９を除去してＲ＿１が水素である相
   当する酸を製造することを特徴とする方法。