DD209633A5 - Verfahren zur herstellung von 3-thienopyridinium- und 3-furopyridiniumcephalosporinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-thienopyridinium- und 3-furopyridiniumcephalosporinen Download PDF

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DD209633A5 DD82243071A DD24307182A DD209633A5 DD 209633 A5 DD209633 A5 DD 209633A5 DD 82243071 A DD82243071 A DD 82243071A DD 24307182 A DD24307182 A DD 24307182A DD 209633 A5 DD209633 A5 DD 209633A5
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Robert Th Vasileff
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Lilly Co Eli
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Abstract

BESCHRIEBEN WIRD EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG NEUER CEPHALOSPORINE, DEREN IN STELLUNG 3 BEFINDLICHE METHYLGRUPPE DURCH THIENOPYRIDINIUMRESTE ODER DURCH FUROPYRIDINIUMREST SUBSTITUIERT IST. DIE HIERDURCH ERHALTENEN NEUEN CEPHALOSPORINE STELLEN WERTVOLLE ANTIBIOLITKA DAR, GEGEN DIE DIE ZU BEKAEMPFENDEN BAKTEWRIEN NOCH KEINE RESISTENTEN STAEMME ENTWICKELT HABEN UND DIE WEITER AUCH FREI SIND VON UNERWUENSCHTEN NEBENWIRKUNGEN. DIESE VERBINDUNGEN WERDEN HERGESTELLT ENTWEDER (A) DURCH KONDENSATION EINES ENTSPRECHENDEN CEPHALOSPORINS, DAS IN STELLUNG 3 EINE MIT EINER ABSPALTBAREN GRUPPE SUBSTITUIERTE METHYLGRUPPE AUFWEIST UND DESSEN IN STELLUNG 4 VORHANDENE CARBOXYLGRUPPE FREI IST ODER EINE ESTERSCHUTZGRUPPE ENTHAELT, MIT DEM JEWEILS GEWUENSCHTEN THIENOPYRIDIN, ODER (B) DURCH ACYLIERUNG EINER BEREITS DAS GEWUENSCHTE THIENOPYRIDIN ODER FUROPYRIDIN AUFWEISENDEN 7-AMINOCEPHALOSPORINVERBINDUNG AN IHRER IN STELLUNG 7 VORHANDENEN AMINOGRUPPE MIT EINER VERBINDUNG, DIE DIE ENTSPRECHENDE SEITENKETTE ERGIBT. DIE HIERZU ERFORDERLICHEN UMSETZUNGEN STELLEN AN SICH BEKANNTE REAKTIONEN DAR.

Description

24-3 07 1 3
Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung;
Verfahren zur Herstellung von 3-Thienopyridinium- und 3-Furopyridiniumcephalosporinen
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine, und insbesondere quaternärer Aimno'-niumsalze hiervon, die in Stellung 3 durch einen bicyclisehen Thienopyridinium- oder Furopyridiniumrest substituiert sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Es gibt bereits eine Reihe von Cephalosporinantibiotika, die in Stellung 3 durch quaternäre Ammoniumgruppen substituiert sind. Diese Verbindungen weisen die Betainstruktur auf, da bei ihnen das positiv geladene Stickstoffatom der quaternären Ammoniumgruppe mit der anionischen Form der am Kohlenstoffatom in Stellung 4 befindlichen Carboxylgruppe (Carboxylatanion) des Cephalosporinsystems in Salzform vorliegt. Eine solche Betainstruktur weist beispielsweise das bekannte Cephalosporinantibiotikum Cephaloridin, nämlich 7-(«-Thienylacetamido)-3-(pyridinium-1-ylme thy I )-3-cephem-4-carboxylat (FR-PS 1 384 197 und Chemical Abstracts 63, 11591c (1965)) auf.
Aufgabe der Erfindung:
Die bekannten Cephalosporinantibiotika, und insbesondere
- 7 Q F ι η u 3 η * r Q ί > α "ν
07 1
auch die quaternären Ammoniumsalze solcher Cephalosporine, weisen im allgemeinen eine gute antibiotische Wirksamkeit auf. Die längerzeitige Verabreichung solcher Wirkstoffe führt bekanntlich jedoch dazu, daß die damit zu bekämpfenden Bakterien durch Mutation resistente Stäm-. me bilden, und infolgedessen besteht ständig Bedarf an der Entwicklung neuer Antibiotika dieser Art. Weiter sind auch nicht alle bekannten quaternären Ammoniumsalze frei von unerwünschten Nebenwirkungen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Cephalosporinantibiotika, die den bekannten Cephalosporinantibiotika hinsichtlich ihrer Gesamtwirksamkeit in der einen oder anderen Weise überlegen sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung; Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Thienopyridiniumcephalosporinen und 3-Furopyridiniumcephalosporinen der allgemeinen Formel I
RnNH-? · Ψ
Jm2H2J
worin R für Wasserstoff oder einen Acylrest der allgemeinen Formel
0 R' - c - C -
Il
steht, worin R1 einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden Formeln bedeutet
Cl Ol a
Cl.
.
HaNx A . H2VV
IL-" I Γoder
R" Wasserstoff, C-j-C.-Alkyl oder carboxysubstituiertes Alkyl oder carboxysubstituiertes Cycloalkyl der folgenden allgemeinen Formel bedeutet 15
-C-(CH,)' -COR' ' ' ι zn
worin η für 0 bis 3 steht, die Indizes a und b getrennt unabhängig Wasserstoff oder C,-C^-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und R"1 für Hydroxy, Amino, C-, -C.-Alkoxy oder
einen Rest 0R° steht, worin R° eine carboxyschützende Estergruppe ist,
oder R" eine Carbamoylgruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet
O
Il
- C - NHR"",
worin R"" für C-j-C.-Alkyl, Phenyl oder durch C,-C3-Alkyl substituiertes Phenyl steht, R-. entweder eine Thienopyridiniumgruppe der Formeln
24 3 07 1 3
Λ-ΐ
ΛΛ
•ν · *
oder eine Furopyridiniumgruppe der Formeln
darstellt, wobei in diesen Formeln ein oder beide Heteroringe gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander substituiert sind, bei denen es sich handeln kann um C,-C4-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carbamoyl, -SO3H, Hydroxy, C-, -C.-Alkoxy, Amino, Mono-C,-C.-alkylamino, Di(C,-C.-alkyl)amino, C--C.-Alkanoylamino, Aminosulfonyl, Cyano, C, -C.-Alkoxycarbonyl oder einen Rest der allgemeinen Formel
243071
-C- NR5-OR6 ,
worin Rg und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Al]CyI sind,
und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Cephalosporine.
Die hierdurch erhältlichen neuen Verbindungen sind beson- )0 ders wirksame Mittel zur Bekämpfung von Bakterieninfektionen oder sie stellen, falls in der angegebenen allgemeinen Formel I R Wasserstoff bedeutet, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung interessanter Cephalosporine dar.
Die in obiger allgemeiner Formel I und den anderen Formeln enthaltenen allgemeinen Definitionen haben folgende Bedeutungen:
°ie Angabe C^-C.-Alkyl bezieht sich beispielsweise auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl oder sec.-Butyl. Unter C-, -C4-AIkOXy wird beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy oder sec.-Butoxy verstanden. Die Angabe C,-C,-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl. Unter durch C,-C3'-Alkyl substituiertem Phenyl wird beispielsweise Benzyl, 2-Phenethyl, 1-Phenethyl, 3-Phenylpropyl oder 2-Phenylpropyl verstanden. Ein carbocyclischer Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Unter Halogen wird vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom verstanden
35
Beispiele für carboxysubstituierte Alkylgruppen und carboxysubstituierte Cycloalkylgruppen R" in der allgemeinen Formel I sind, falls R"1 für Hydroxy steht, Carboxymethyl,
243071 3
2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 2-Carboxyprop-2-yl, 2-Carboxyprop-l-yl, 2-Methyl-4-carboxybut-2-yl, 3-Carboxy-3-methylprop-2-yl, 1-Carboxycycloprop-lyl, 1-Carboxycyclobut-l-yl, 1-Carboxycyclopent-l-yl, 1-Carboxycyclohex-1-yl, l-Carboxymethylcyclobut-l-yl oder 2-Carboxyethylcyclohex-l-yl. Steht in der allgemeinen Formel I der Substituent R"' für NH2, dann sind Beispiele für solche Garboxamide die Amide der oben angeführten carboxysubstituierten Reste.
Beispiele für Ester der carboxysubstituierten Reste (Formel I, worin R" carboxysubstituiertes Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet und R"' für C,-C4-AIkOXy steht) sind Methooxycarbonylmethy1, Ethcxycarbonylmethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)prop-2-yl oder l-Prppoxycarbonylcyclopent-l-yl, sowie ähnliche C,-C.-Alkylester der erwähnten carboxysubstituierten Alkylreste und Cycloalkylreste.
Zu Beispielen für N-substituierte Carbamoylgruppen (Formel I, worin R" Carbamoyl ist) gehören N-MethyIcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl/ N-Propylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Benzylcarbamoyl.
(B Die Angabe Thienopyridinium und Furopyridinium (Rest R, in Formel I) bezieht sich auf bicyclische Thienopyridin- und Furopyridinsysteme, die an die in Stellung 3 des Cephalosporindihydrothiazinrings befindliche Methylengruppe über ein positiv geladenes Stickstoffatom im Pyridinrest gebunden sind. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind, wie bereits erwähnt, Betaine, bei denen die quaternäre Ammoniumgruppe an ein Anion gebunden ist, und zwar normalerweise an das am Kohlenstoffatom in Stellung 4 befindliche Carboxylatanion, wie dies aus der oben erwähnten Formel I hervorgeht.
Die heterocyclischen Ringe R1 in der allgemeinen Formel I werden vorliegend nach folgenderNomenklatur bezeichnet: 2-Aminothiazol-4-yl, 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-
/ 4 Ö U I \ O - 7 -
l,2,4-thiadiazol-3-yl, Pyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 2-Aminopyrimidin—5-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl oder 2-Aminopyridin-6-yl.
Bei der Beschreibung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird die Bezeichnung Oximino der Einfachheit halber zur Beschreibung der folgenden Oximfunktion oder substituierten Oximfunktion verwendet:
-C-
N-O-R".
Zu einer Klasse von Verbindungen aus der allgemeinen Formel I, die einer besonderen Erwähnung bedarf, gehören diejenigen Verbindungen, bei denen entweder ein oder beide Thienopyridinium- oder Furopyridiniumringe gegebenenfalls einfach oder zweifach durch C-j-C.-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Carbamoyl oder C,-C.-Alkoxycarbonyl substituiert sind.
Zu einer weiteren Klasse an Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ebenfalls erwähnenswert ist, gehören die Verbindungen, bei denen der Substituent R-, ein nichtsubstituiertes Thienopyridiniumsystem darstellt.
Bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, die ein oder mehr der folgenden Merkmale aufweisen:
(A) Der Substituent R1 steht für
(B) der Substituent R" bedeutet Methyl,
(C) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem ist monosubstituiert,
(D) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem ist durch C,-C.-Alkyl monosubstituiert,
(E) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem ist durch Halogen monosubstituiert,
έ,Η U U / I O - β -
(F) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem
ist durch Carboxy monosubstituiert, (G) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem ist durch Carbamoyl monosubstituiert, (H) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem
ist durch -SO3H monosubstituiert, (I) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem
ist durch C,-C.-Alkoxy monosubstituiert, (J) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem ist durch Amino monosubstituiert,
(K) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem
ist durch C^-C.-Alkanoylamino monosubstituiert, (L) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem ist durch Aminosulfonyl monosubstituiert, (M) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem
ist durch C,-C.-Alkoxycarbonyl monosubstituiert und (N) das Thienopyridiniumsystem oder Furopyridiniumsystem ist durch eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel O
- C - NR5- OR6 ,
worin R5 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl bedeuten, monosubstituiert.
Die bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen enthalten die folgende Aminoseitenkette in Stellung 7
worin das Oxim eine syn-Konfiguration hat.
Die gegenwärtig besonders bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist das syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-
24 3 07 1 3
yl) ^-methoxyiminoacetamidg/'-S- ( 2-carboxythieno/3,2-c/pyridiniuin-5-y!methyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Die bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie sowohl ein hohes Ausmaß an antibiotischer Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum an Bakterien aufweisen, nämlich beispielsweise äußerst wirksam sind gegenüber gramnegativen Bakterien, als auch frei an unerwünschten Nebenwirkungen sind, beispielsweise bei in vitro-Untersuchungen eine nur geringe oder überhaupt keine Nephrotoxizität aufweisen.
Zu Beispielen für erfindungsgemäß erhältliche Bicyclopyridiniumverbindungen aus der allgemeinen Formel I gehören folgende:
1-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido7-3-(thieno/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 1-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(thieno/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carb- oxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamido/-3-{thieno/2,3-b7pyridinium-7-ylmethy1)-3-cephem-4-carboxylat,
7-i/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg73-(thieno/3,2 -^pyridinium- 4 -y lmethy 1) - 3 -cephem- 4 -carboxy lat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-{thieno/2,3-c7pyridinium-6-ylmethyl)-S-cephem^-carb-
30 oxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(thieno/3,2-c7pyrimidinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carb-
oxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(thieno/3,4-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carb- oxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(thieno/3,4-g7pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carb-
14 J U / !
7-/2-(2-Aminopyridin-6-yl)-2-(2-carboxypropyl)-oxyirainoacetamidg/-3-(thieno/3,4-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2-(5-Amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl) -2-rnethoxyiminoacetamidg7-3-(thieno/2/3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2-(5-Aminoisothiazol-3-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yl)oxyirninoacetamidg/-3-.(thieno</2,3-c/pyridiniuin-6-ylmethyl )-3-cephem-4-carboxylavt,
7-/2-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-2-ethoxyiminoacetamidg7-3-(thieno/3,2-b7pyridiniura-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-(N-methylcarbamoyloxy)iminoacetamidg7-3-(thieno/3,2-c7pyridinium-^5-ylmethyl)-3- cephem-4-carboxylat,
7-/2- { 2-Aminopyridin-6-yl) ^-methoxyiminoacetamidg/'-S-(thieno</3,2-b/pyridinium-4-ylmethyl)-3-cepheIn-4-carboxylat, 7-/2-( 3-Aminopyrazol-5-yl)-2-πιethoxyiminoacetaIPidg/-3-(thieno/2,3-b/pyridinium-7-ylinethyl)-3-cephem-4-carb- oxylat,
7-/2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamidg7~3-(thieno/3,2-c7pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-^2-(Pyrazol-5-yl)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoacetamidg7~3-(thieno/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2-(Pyrazol-5-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamidg7~3-(thieno/2,3-c7pyridinium-6-ylmethyl)-3-cephem-4- carboxylat,
7-/2-(Pyrazol-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-(thieno-/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamidg7-3-{thieno/3,2-c)pyridinium-5-ylmethyl)-3- cephem-4-carboxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-{2-carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamidg7-3-(thieno/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Ü / I
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl )-2-( 2-carboxypro-2-yl )oxyiminoacetamidg/~3-(thieno/2, S-c/pyridinium-e-ylmethyl) -3-cephem-4-carboxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-{2-carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamido/-3-(thieno/3,4-b/pyridinium-7-ylmethyl)-3-ce- phem-4-carboxylat,
7-/2- (2-Aminopyridin-6-yl) -2-methoxyiIninoacetaInidg7-3-(thieno/2, 3-c7pyridinium-6-ylinethyl) -^-cephem^-carboxylat,
7-/2-(2-Aminopyridin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-thieno/S^-c/pyridinium-S-ylinethyl )-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(2-Aminopyridin-6-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamidg7~3-(thienO//2,3-c7pyridinium-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxyIat,
7-//2- ( 5-Amino-l, 2 , 4-thiadiazol-3-yl) -2-oxiIninoacetaInidg7-3-(thieno/2,3-b7pyi"idinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-InethoxyiIninoacetaInidg7-3-(4-methylthieno/2f3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4- carboxylaty
7-/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiIninoacetaInidg7-3- (7-methylthieno/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, ' 7-/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl). -2-InethoxyiIninoacetaInidg7-3- (2-ethylthieno/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cepheIn-4-carb- oxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetaInidg/-3-(2,3-dibromthieno/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
ou 7-/2-(Pyrazol-5-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamidg7~3-(7-methylthieno/3,2-c7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-InethoxyiIninoacetamidg7-3-(furo/2,3-c7pyridinium-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
° 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ϊnethoxyiminoacetamidg/-3-(furo/3,2-c7pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetaInidg7-3-(furo/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Ί 4 i U / ! 4
] 7-/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetaInidg/-3- ( 2-methylfuro/3,2-c7pyridinium-5-ylinethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiIninoacetaInidg7-3-(2,7-dimethyIfuro/3,2-g7pyridinium-5~ylmethyl)-3-cephem- 4-carboxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamido7~3-(furo/3,2-c7pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(furo/3,2-c7pyridinium-5-y!methyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-/2-(Pyrazol-5-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamidg7~3-(furo/3,2-g7pyridinium-5-ylmethyl}-3-cephem-4-carb- oxylat,
7-/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-InethoxyiIninoacetaInidg7-3-(furo/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamidg7-3-(furo/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-ce- phem-4-carboxylat,
7-/2- ( 2-Aminopyrimidin-5-yl) -2-ethoxyiIninoacetaInidg7-3-(2-methylfuro/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cepheIn-4- carboxylat,
7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidg7-3-{furo/3y2-c7pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~3-{furo/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamidg7-3-(2,4-dimethylfuro/2,3-b7pyridinium-7-ylme- thyl)-3-cephem-4-carboxylat und
7-/2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~3-(furo/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Die Thienopyridine, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen verwenden lassen können, haben die folgenden Strukturformeln, und das darin angegebene Numerierungssystem wird auch zur Benennung der
£ q. <J U / ! *J - 13 -
J erf indungsgemaß erhältlichen Verbindungen verwendet.
fY-i
•3 7 1
Thieno[2,3-b]pyridin
7 1
A A
Ί f Γ
Thieno[3,2-b]pyridin
7 1
A A
•fr >
Thieno[2,3-c]pyridin -
Thieno[3,2-c]pyridin
fr,
a V
Thieno[3,4-b]pyridin
Thieno[3,4-c]pyr idin
Die Thienopyridine sind entweder bekannt oder nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. Die Herstellung von Thieno^2,3-b7~ und -/^3, 2-b7pyridinen wird beispielsweise in J. Org. Chem. 34, /JT/ 347 bis 353 (1969) beschrieben. Die Thieno^3,4.-b/"* und -^3/4-g7pyridine gehen aus J. Heterocyclic Chem. 9, 843 (1972) hervor. Das Thieno/2,3-g7~ pyridin wird in J-.- Heterocyclic Chem. 5, 883 (1969) beschrieben. Das Thieno/3,2-g7pyridin wird beschrieben in Arkiv Kemi 32, 217 (1970) und Bull.Soc. Chim. Beiges 79, 301 (1970). Die Thieno^2,3-c7- und -,/3,2-c7pyridine werden ferner auch in J. Heterocyclic Chem. 13, 1347 (1976) und Heterocycles 12, No. 11 (1979) beschrieben.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen benötigten Furopyridine sind ebenfalls bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich. Diese Furopyridine haben die im folgenden angegebenen Formeln, wobei das darin angeführte Numerierungssystem auch zur Bezeichnung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ver-
24 3 07 1 3 -ι«-
wendet wird.
S.A S.AA
IHi! f Ii ii
4W" V~
7 1 4
Fur o [2, 3-b]pyridin Fur ο [3, 2-b] pyridin
Furo[2,3-c]pyridin Furo[3,2-c]pyridin
Die Furo/3,2-c7pyridine lassen sich beispielsweise nach dem in J.Het. Chem. 8, 57 bis 60, 1971 beschriebenen Verfahren herstellen. Die Herstellung der Furo^2,3-b/pyridine und der Furo/3,2-b7pyridine wird beispielsweise in J. Heterocyclic Chem. 8, 735 bis 738 (1971) und Acta Chemica Scandinavica B-29, 233 bis 238 (1975) beschrieben.
Furo/2,3-c7pyridine lassen sich nach Methoden herstellen, wie sie auch zur Herstellung der entsprechenden Thieno-/2,3-c/pyridine verwendet werden, indem man Furan-3-aldehyd in Furan-3-acrylsäure überführt und diese Säure dann in das Säureazid umwandelt, indem man die Säure zuerst mit Ethoxycarbonylchlorid und Triethylamin unter Bildung des Säurechlorids umsetzt und das gemischte Anhydrid dann mit Natriumazid in Wasser zur Reaktion bringt. Durch anschließendes Erhitzen des dabei erhaltenen Furan-3-acrylsäureazids in Diphenylmethan mit Tributylamin auf eine Temperatur von etwa 1900C bis 2100C gelangt man zum Furopyridon der Formel
T
24 3 07 1 3 -is-
Durch anschließende Umsetzung dieses Furopyridons mit
Phosphoroxychlorid gelangt man zu 7-Chlorfuro^2,3-c/pyridin, dessen reduktive Dechlorierung mittels Zink in Essigsäure dann Furo^2f3-g7pyridin ergibt. 5
Die carboxygeschützten Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R" eine carboxysubstituierte Alkylgruppe oder carboxysubstituierte Cycloalkylgruppe bedeutet und R1" für OR° steht, sind an der Carboxylgruppe veresterte Ester, und bei den hierzu geeigneten Gruppen handelt es sich um bekannte Carboxylschutzgruppen. Beispiele für solche Estergruppen (R°) sind Alkyl-, Alkenyl- und substituierte Alky!estergruppen, wie t-Butyl, 2-Methylbuten-2-yl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Tribromethyl oder 2-Iodethyl, der Benzylester und substituierte Benzylester, wie p-Methoxybenzyl oder p-Nitrobenzyl, der Diphenylmethylester und substituierte Diphenylmethylester, wie 4-Methoxydiphenylmethylester oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethylester, und Trialkylsilylester, wie TrI-C1-C4 -alkylsilylester, wie Trimethylsilyl. Die Cärbaxylschutzgruppe dient zum zeitweiligen Schutz der Carboxylgruppe beispielsweise während der Herstellung der Verbindungen. Diese Gruppen lassen sich in bekannter Weise ohne weiteres durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspalten.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für eine Acylgruppe der. folgenden allgemeinen Formel steht
sind Breitbandantibiotika, die das Wachstum von Mikroorganismen hemmen, welche Krankheitserreger für Mensch und Tier sind. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Bekämpfung des Wachstums von Staphylokokken und Streptokokken sowie von penicillinresistenten Stämmen von Staphylokokken. Sie hemmen ferner auch das Wachstum
lh JU/ 1 3
gramnegativer Bakterien, beispielsweise von Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Shigella, Serratia und Salmonella.«-.
DiejenigenVerbindungen aus der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer interessanter Verbindungen, worauf im folgenden noch näher eingegangen wird.
Die 3-Thienopyridiniumcephalosporine und 3-Furopyridiniumcephalosporine der eingangs genannten allgemeinen Formel I lassen sich dadurch herstellen, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
/~\ y \ (II)
• CHaL
CO2R3
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, L eine abspaltbare Gruppe bedeutet und R_ für Wasserstoff oder eine Esterschutzgruppe steht, mit einem dem Rest und der Formel R, entsprechenden Thienopyridin oder Furopyridin umsetzt und dann, falls R-, eine Esterschutzgruppe bedeutet, eine solche Gruppe und eventuell im Substituenten R vorhandene Schutzgruppen abspaltet, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hi 30
worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein
35
Salz oder einen Ester an der in Stellung 4.1 befindlichen Carboxylgruppe hiervon (R3) mit einem aktiven Carboxylderivat einer Säure der allgemeinen Formel
acyliert und falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel -III verwendet, die in Form eines Esters vorliegt, den daran enthaltenen Rest R3 zusammen mit eventuell am Substituenten R vorhandenen Aminoschutzgruppen abspaltet.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gehören, wie bereits erwähnt, diejenigen Verbindungen, die in Stellung 7 durch die folgende Acylaminoseitenkette substituiert sind
OCH3
25
In einem solchen Fall besteht das erfindungsgemäße Verfahren in entweder (a) einer Kondensation einer Verbindung der allgemeinen
Formel 30
L 4 O U / ! Q - is -
worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem dem Rest oder der Formel R, entsprechenden Thienopyridin oder Furopyridin und einer nachfolgenden Abspaltung der Reste R oder R , falls einer oder beide dieser Reste Schutzgruppen sind, oder
(b) einer Acylierung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel III oder eines Esters oder Salzes hiervon mit einem aktiven Carboxylderivat der allgemeinen Formel
R3HM
QCrIz
unter nachfolgender Entfernung der im Endprodukt eventuell vorhandenen Schutzgruppen.
Die Art der zum Schutz der Säurefunktion in Stellung 4 geeigneten Schutzgruppen ist dem Fachmann bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf die obigen Ausführungen bezüglich der Gruppen R° verwiesen. Bevorzugt werden hierzu Silylschutzgruppen verwendet, wie Tri-C,-C.-alkylsilyl-
5 schutzgruppen. Als Aminoschutzgruppen (R ) lassen sich all die Gruppen verwenden, wie sie in der Chemie der Cephalosporine zum temporären Schutz basischer Aminogruppen ZUr Blockierung oder Verhinderung einer Störung einer Reaktion verwendet werden, die an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt wird. Zu solchen Gruppen gehören die Halogenacylgruppen, wie Chloracetyl oder Dichloracetyl, die Urethan bildenden Schutzgruppen, wie t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethyloxycarbonyl, und andere Schutzgruppen, wie Trityl (Tripheny!methyl) oder Benz-
Ik 6 U/ ! d -i9-
T hydryl.
Beide Reaktionen (a) und (b) lassen sich bei Temperaturen im Bereich von -200C bis 1000C durchführen, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von 00C bis 600C gearbeitet wird, und gewöhnlich bei Raumtemperatur. Zur Durchführung der Reaktion (a) eignen sich aprotische organische Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methylenchlorid, während die Acylierungsreaktion (b) in wäßrigen Medien, wie Wasser/ Acetonitril, oder in aprotischen organischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, durchgeführt werden kann.
Pharmakologisch wirksame erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen lassen sich, wie bereits oben angegeben, durch Umsetzung eines entsprechenden Thienopyridins oder Furopyridins mit einem 7-Acylaminocephalosporin der allgemeinen Formel IV herstellen
worin R1, R", R3 und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei L beispielsweise für Chlor, Brom, Iod oder Acetoxy stehen kann und vorzugsweise Iod bedeutet. Eine bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, daß man zuerst eine Verbindung der Formel IV bildet, worin L Iod bedeutet, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin L für Acetoxy steht und R3 eine Estergruppe ist, mit Trimethylsilyliodid (Trimethyliodsilan) nach dem in US-PS 4 266 049 beschriebenen Verfahren umsetzt. Durch Umsetzung des dabei erhaltenen 3-Iodmethylcephalosporins mit dem jeweiligen Thienopyridin oder Furopyridin gelangt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
LkiU/ 1
- 20 -
Zur Durchführung des bevorzugten Verfahrens silyliert man zuerst eine Verbindung der Formel IV (L = Acetoxy) unter Bildung des Silylesters an der in Stellung 4 vorhandenen Carboxylgruppe und an anderen silylreaktiven Gruppen. Diese Silylierungsreaktion läßt sich bei Raumtemperatur in einem aprotischen organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines. Silylierungsmittels durchführen, wie Mono- oder Bistrimethylsilylacetamid, Monotrimethylsilyltrifluoracetamid oder N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid. Das erhaltene Silylderivat kann dann bei Umgebungstemperatur mit Trimethylsilyliodid umgesetzt werden, wodurch man zum silylierten 3-Iodmethylcephalosporin gelangt. Die nachfolgende Umsetzung des silylierten 3-Iodmethylcephalosporins mit dem jeweiligen Thienopyridin oder Furopyridin ergibt eine Silylverbindung gemäß der Erfindung. Durch Hydrolyse der Silylgruppen gelangt man zur jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung.
Das obige Verfahren geht aus dem folgenden Reaktionsschema hervor, welches den Einsatz von Trimethylsilyliodid als Silylierungsmittel und eines Thieno/^2,3-b7pyridins zeigt.
Z4JU/1
Reaktionsschema
R'-C-C-NH-
R'-C-C-MH
-CHs
. ι
COOH
ι) Silylierung z) TMSI
Hs-I
ΓΟΟ-Si (CH3)3
Thieno/2,3-b/pyridin Hydrolyse
Die Substituenten R' und R" haben darin die oben bereits angegebenen Bedeutungen.
Werden andere Esterschutzgruppen R3 verwendet, dann lassen sich diese Gruppen durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner auch herstellen, indem man bei einer Verbindung der Formel IV (L = Äcetoxy) die Acetoxygruppe durch das jeweilige Thienopyridxn oder Furopyridin ersetzt. Dieses Ver-
m.ο υ / \ Q - 22 -
fahren kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise in einem wäßrigen Medium, wie einem wasserhaltigen und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Durch Zugabe einer kleinen Menge eines Alkalimetalliodids, wie von Kaliumiodid, läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 35 und 7O0C durchgeführt werden. Als mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Dimethylacetamid.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R Wasserstoff oder Formyl bedeutet, können ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Formamidocephalosporansäure hergestellt werden, indem man die in Stellung 3 vorhandene Acetoxygruppe in der oben beschriebenen Weise durch das jeweilige Thienopyridin oder Furopyridin austauscht. Man kann den 7-Formamido-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäuretri.methylsilylester auch nach dem aus US-PS 4 266 049 hervorgehenden Verfahren herstellen und diese Verbindung dann mit dem jeweiligen Thienopyridin oder Furopyridin umsetzen, wodurch man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I gelangt, in welcher R Formyl bedeutet.
Eine andere Arbeitsweise besteht in einer Herstellung der 7-Aminokernverbindungen der allgemeinen Formel I (R = H) durch bekannte N-Deacylierung, die über ein Iminochlorid zu einem Iminoether verläuft, und einer anschließenden Zersetzung dieser Verbindung unter Bildung des 7-Amino-3-bicyclopyridinium-4-carboxylats. Zu Beginn kann man eine 7-Acylaminocephalosporansäure, worin die in Stellung 7 befindliche Acylgruppe beispielsweise Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder eine heterocyclische Acylgruppe, wie Thienylacetyl, sein kann, mit dem jeweiligen Bicyclopyridin unter Bildung des entsprechenden 7-Acylamino-3-bicyclopyridinium-methyl)-3-cephem-4-carboxylats umsetzen. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindung be-
L 4 O U / ! J - 23 -
steht über den V-Acylamino-S-iodmethylester, den man mit dem jeweiligen Bicyclopyridin reagieren läßt. Die dabei erhaltene 7-Acylbicyclopyridiniumverbindung kann man dann mit einem ein Iminohalogenid bildenden Reagens, wie Phosphorpentachlorid, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Diethylanilin, umsetzen, und auf diese Weise erhält man das Iminohalogenid der in Stellung 7 befindlichen Acylamidogruppe. Dieses Iminohalogenid wird dann ohne Isolierung mit einem Alkohol, Alkandiol oder Benzylalkohol behandelt, wodurch der entsprechende Iminoether entsteht. Durch Zersetzung dieses Iminoethers gelangt man zur 7-Aminokernverbindung.
Ein Beispiel für die Herstellung einer 7-Aminokernverbindung nach diesem Verfahren besteht in einer Umsetzung von 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure mit Thieno/2,3-b/-pyridin, wodurch man 7-(2-Thienylacetamido)-3-(thieno- ^2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat erhält. Diese Verbindung wird zur Überführung in ihren Trimethylsilylester mit Trimethylchlorsilan in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart von Dimethyl acetamid (schwache Base) in einer Menge umgeestzt, die einem vier- bis fünfmolaren Überschuß entspricht. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Trichlorethan oder Chloroform. Die Lösung des Silylesters wird auf eine Temperatur von etwa -300C bis etwa 00C gekühlt und mit einem ein Iminohalogenid bildenden Mittel, wie Phosphorpentachlorid, versetzt.
Nach beendeter Bildung des Iminohalogenids versetzt man das kalte Reaktionsgemisch mit einem C,-C.-Alkanol, einem Alkandiol oder einem Benzylalkohol. Man läßt das Reaktionsgemisch auf etwa Raumtemperatur kommen, wobei das Produkt, nämlich 7-Amino-3- (thiencj/2 , 3-b/pyridinium-7-ylmethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, in Form des Dihydrochlorids ausfällt. Diese Verbindung hat die folgende Formel
4 3 U / 1 ό - 24 -
HCI-HaN
Die N-Formy!verbindungen (Formel 1,R= Formyl) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der antibiotisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I. So kann man beispielsweise 7-Formamidocephalosporansäure silylieren und den erhaltenen Silylester mit Trimethylsilyliodid in der oben beschriebenen Weise in das 3-Iodmethylderivat überführen. Das silylierte 3-Iodmethylderivat kann dann mit dem jeweiligen Bicyclopyridin zu einer Verbindung umgesetzt werden, worin R für Formyl steht. Das dabei erhaltene N-Formyl-S-thienopyridiniummethyl-S-cephem läßt sich dann mittels methanolischer Chlorwasserstoffsäure in die 7-Aminokernverbindung überführen.
Das 7-Amino-3-(bicyclopyridiniuminethyl)- 3—cephem-4-carboxylat oder das entsprechende Dihydrochlorid läßt sich ferner auch ausgehend von Cephalosporin C herstellen, bei welchem die Amino- und Carboxylgruppen geschützt sind.
Hierzu silyliert man beispielsweise Cephalosporin C zuerst mit einem herkömmlichen Silylierungsmittel, wie N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid, und bildet hierdurch das N-Trimethylsilylditrimethylsilylesterderivat. Sodann setzt man diese Verbindung nach dem in US-PS 4 266 049 beschriebenen Verfahren mit Trimethylsilyliodid um, worauf man das erhaltene 3-Iodmethylsilylderivat von Cephalosporin C mit dem jeweiligen Thienopyridin oder Furopyridin reagieren läßt und dann die Silylgruppen hydrolytisch abspaltet.
Auf diese Weise gelangt man zu einer Verbindung der Formel I, worin R für ct-Aminoadipoyl steht. Sodann wird die &- Aminoadipoylseitenkette durch das oben beschriebene N-Deacylierungsverfahren abgespalten. Während der Durchfüh-
L 4 O U / S 6 - 25 -
rung der N-Deacylierung sind die Aminogruppen und die Carboxylgruppen des Moleküls geschützt.
Die Herstellung eines 7-Amino-3-(bicyclopyridiniunimethyl)-3-cephem-4-carboxylats unter Verwendung von Cephalosporin C kann ausgehend vom silylierten 3-(Bicyclopyridiniummethyl)-derivat durchgeführt werden, welches beim oben erwähnten Verfahren der US-PS 4 266 049 anfällt.. Da hierbei sowohl die Aminogruppe als auch die beiden Carboxylgruppen silyliert und somit geschützt werden, läßt sich die N-Deacylierung direkt anhand dieses geschützten Zwischenprodukts durchführen. Während der abschließenden Stufe der N-Deacylierung, nämlich nach erfolgter Bildung des Iminoethers des Seitenkettenrests, wird Wasser zur Hydrolyse der Silylschutzgruppe zugesetzt. Die oben beschriebene Herstellung wird formelmäßig durch das folgende Reaktionsschema erläutert.
J ü / ! δ - 26 -
Reaktionsschema
HsN-CH—(CH ) -C-NH-f I 2
6ooh J
Cr
COOH
ι) Silylierung a) TMSI
(CH ) Si-iNH-CH—(CH )
3 3 Γ 2
COO-Si(CH )
COOSi(CH )
3 3
Bicyclopyridinium
0 (CH ) Si-NH-CH—(CH ) —C-NH
3 3 T 2
COOSi(CH )
3 1TI T * f
X—k .4-CH-ZBi
,/BicyclopyridiniumZ
COOSi(CH )
PC!
ζ) Alkandiol
3) H
HCl ·Η N-f"
2 I
:ooh Γ Θ -^9
_e-CH —,/Bicyclopyridinium/
Z 4 O U / 1 0-27 -
Wahlweise läßt sich die 7-Amino-3-(bicyclopyridiniummethyl)kernverbindung auch ausgehend von Cephalosporin C herstellen, dessen Aminogruppe und Carboxylgruppen geschützt sind.
Der durch M-Deacylierung oder über das N-Formylderivat hergestellte 7-Aminokern (Formel I, R = H) kann mit einem aktiven Carboxylderivat einer 2-(Heterocyclo)-2-oximinoessigsäure der Formel
R1 - C - COOH
Il
]5 acyliert werden, wodurch man zu einer antibiotisch wirksamen Verbindung der allgemeinen Formel I gelangt. Die N-Acylierungskupplungsreaktion wird unter Anwendung bekannter Acylierungsverfahren durchgeführt. Als aktive Derivate der Carboxylgruppe lassen sich beispielsweise sogenannte aktive Ester verwenden. Beispiele für derartige aktive Ester sind die mit Oximinoessigsäure und Hydroxybenzotriazol (HBT.) oder Hydroxysuccinimid gebildeten Ester und die mit Methylchlorformiat und Isobutylchlorformiat erzeugten Ester. Die Acylierung kann ferner auch ausgehend vom Säurehalogenid, beispielsweise vom Säurechlorid, unter Verwendung eines Säurefängers, wie Natriumbicarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden.
Während der N-Acylierung der 7-Aminokernverbindung ist die Aminogruppe des aminosubstituierten Heterocyclus (R1 in Formel I) zweckmäßigerweise geschützt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin L für eine Acetoxygruppe steht, können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen, worin R' für 2-Aminothiazol-4-yl steht, werden beispielsweise in US-PS 4 152 432 beschrieben. Verbindungen, worin R1 für 2-Aminopyridin-6-yl, 3-Aminopyrimidin-5-yl oder 4-Aminopyrimi-
24 3 07 1
din-2-yl steht, gehen aus US-PS 4 167 176 hervor. Verbindungen, bei denen R1 für 5-Amino-1 ^^-thiadiazol-S-yl steht, sind aus EU-OS 0 007 470 bekannt. Verbindungen, worin R" eine N-substituierte Carbaraoylgruppe bedeutet, lassen sich nach den in US-PS 4 200 575 beschriebenen Verfahren herstellen. Verbindungen, bei denen R1 für 3-Aminopyrazol-5-yl oder Pyrazol-5-yl steht, können nach GB-OS 2 046 734 hergestellt werden.
JO Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin L Acetoxy bedeutet, werden am besten hergestellt durch N-Acylierung der 7-Aminogruppe von 7-Aminocephalosporansäure oder eines Esters hiervon mit der jeweiligen 2-{Heterocyclo)-2-oximinoessigsäure unter Anwendung üblicher Acylierungs-
J5 methoden. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise die heterocyclooximinosubstituierte Essigsäure in einen aktiven Ester überführen, beispielsweise einen Ester mit Hydroxybenzotriazol oder Hydroxysuccinimid, und diesen aktiven Ester dann als Acylierungsmittel verwenden. Bei der Acylierung können auch andere aktive Derivate der Carbonsäure verwendet werden, wie das Säurechlorid, der Ester oder das Säureazid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R1 für Pyrazol-5-yl oder 3-Aminopyrazol-5-yl steht, lassen sich ebenfalls unter Anwendung bekannter Methoden herstellen. Zu diesem Zweck bildet man die 2-(Pyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäure oder die 2-{3-Aminopyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäure und überführt die jeweilige Säure dann in ein aktives Derivat der Carbonsäure, beispielsweise einen aktiven Ester. Der erhaltene aktive Ester wird dann durch N-Acylierung mit 7-Aminocephalosporansäure gekuppelt, worauf man die 7-/2-(Pyrazol-5-yl)-2-oximinoacetamidg7~3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die 7-/2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-oximinoacetamidg7~3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in der oben beschriebenen Weise in die entsprechenden 3-Iodmethylsilylderivat überführen kann. Durch Umsetzung dieser Verbindungen mit dem
14 ύ U / I Λ -29-
jeweiligen Thienopyridin oder Furopyridin gelangt man zur jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung.
Die durch Pyrazoloximino oder Aminopyrazoloximino substituierten Essigsäuren lassen sich durch Anwendung bekannter Verfahren herstellen. Die 2-(Pyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Acetyloximinoverbindung der allgemeinen Formel A
CH
worin R" die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, in einem inerten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel mit Dimethylformamiddimethylacetal erhitzt, wodurch man zu einem Dimethylaminomethylenoximinoester der allgemeinen Formel
( CHs) 2N-CH=CH-C-C-COOCaHs ' 25
gelangt. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat erhält man den Ethylester von 2-(Pyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure. Die Hydrolyse dieses Esters führt zur entsprechenden freien Säure, und diese Säure kann man dann in einen zur Acylierung geeigneten aktiven Ester umwandeln. Die 2-(3~Aminopyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure läßt sich herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel A mit Kohlendisulfid und zwei Äquivalent Methyliodid unter Bildung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel B
ό U 7 I J - so -
η ( CHo-S-) 2C<;Hi
Durch Umsetzung dieses Zwischenprodukts B mit N-t-BOC-Hydrazin gelangt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel C
t-BOC-NHHMN 9
^C-CHa-O
J-COOCaHs f
und durch Reaktion dieser Verbindung C mit Hydrazinhydrat erhält man den 2-(S-t-BOC-Hydrazinopyrazol-S-yl)-2-oximinoessigsäureethylester D
t-BOC-NH-NH^ 25
-COOCsHs
Die Verbindung D wird dann in der Kälte zur Abspaltung der t-BOC-Gruppe mit Trifluoressigsäure behandelt und das erhaltene 3-Hydrazinopyrazol mit Salpetersäure (HNO-) in der Kälte nitrosiert, wodurch man zum 2-(3-Azidopyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäureethylester gelangt. Die chemisehe Reduktion der daran vorhandenen Azidogruppe zu einer Aminogruppe ergibt den 2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-oximinoessigsäureethylester. Dieser Ester läßt sich dann unter alkalischen Bedingungen zur freien Säure hydrolysieren.
£ 4 O U / I 4 - si -
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen haben die gleiche stereochemische Konfiguration wie die bekannten Cephalosporinantxbxotika. Die in Stellung 7 vorhandene Seitenkette hat daher die natürliche ß-Konfiguration (6R, 7R), während die in der Seitenkette enthaltene Oximinogruppe entweder in syn-Form oder anti-Form oder auch als Gemisch beider Formen vorliegen kann. Die Verbindungen beider Formen lassen sich ausgehend von der jeweiligen syn-Form oder anti-Form der zur Acylierung jeweils verwendeten 2-(Heterocyclo)-2-oximinoessigsäure herstellen. Gegebenenfalls kann man Gemische aus den syn- und antiVerbindungen der Formel I auch chromatographisch auftrennen, beispielsweise durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Die Verbindungen mit der syn-Form sind infolge
"J5 ihrer stärkeren Aktivität bevorzugt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen antibiotischen Verbindungen und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, die sich zur Behandlung von Infektionskrankheiten verwenden lassen.
Die erfindungsgemäß zugänglichen pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz hiervon als Wirkstoff zusammen mit ein oder mehr pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen oder Trägern hierfür.
Zusammensetzungen für eine parenterale Verabreichung dieser Antibiotika oder von Salzen hiervon enthalten das jeweilige Antibiotikum oder Salz in einer geeigneten Konzentration in einem Verdünnungsmittel, wie zur Injektion geeignetem Wasser, 5 % Dextrose, 0,9 % Kochsalz oder 5 % Glucose oder einem sonstigen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel. Normalerweise werden solche Zusammensetzungen unmittelbar vor ihrer Verwendung hergestellt, beispielsweise kurz vor der intramuskulären Injektion
24 3 0/ 1. ό -32-
oder intravenösen Infusion. Eine für eine intramuskuläre Verabreichung geeignete Zusammensetzung enthält beispielsweise 0,5 g eines erfindungsgemäß erhältlichen Antibiotikums in 3 ml zur Injektion geeignetem Wasser.
Ein Beispiel für eine intravenös verabreichbare Zusammensetzung enthält zwischen etwa 500 mg und etwa 1 g eines erfindungsgemäßen Antibiotikums in etwa 50 bis 100 ml 0,9 %-iger Kochsalzlösung. Die intravenös verabreichbare "10 Lösung läßt sich beispielsweise herstellen, indem man eine in einem Plastiksack befindliche Einheitsdosierungsformulierung des jeweiligen Antibiotikums unmittelbar vor der Infusion mit dem jeweiligen Verdünnungsmittel versetzt.
]5 Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen gehören auch die jeweiligen Einheitsdosierungsformulierungen. Solche Formulierungen enthalten zwischen etwa 200 mg und etwa 10 g des jeweiligen Antibiotikums oder eines pharmakologisch unbedenklichen nichttoxischen Salzes hiervon in fester Form in einer sterilen Ampulle, Küvette oder einem Plastikbehältnis, beispielsweise einem zur intravenösen Verabreichung geeigneten Sack. Das Antibiotikum kann amorph oder kristallin sein. Ferner können solche Formulierungen auch Puffermittel, Lösungsvermittler, Klärungsmittel, Stabilisierungsmittel oder sonstige Hilfsmittel enthalten. Ein Beispiel für eine intravenös verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung besteht aus 500 mg trockenem Pulver des jeweiligen Antibiotikums oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon in einer 10 ml fassenden und mit einem sterilen Stopfen verschlossenen Ampulle.
Ein anderes Beispiel für eine solche Zusammensetzung enthält 4 g an trockenem Pulver des jeweiligen Antibiotikums in einer 100 ml fassenden sterilen Ampulle. Wiederum eine andere Zusammensetzung besteht aus 10 g des Antibiotikums in Form eines trockenen Pulvers in einem verschlossenen sterilen Plastikbeutel. Ferner lassen sich auch Suppositorien verwenden.
"! Zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetieren (Mensch oder Tier) verabreicht man die jeweilige Verbindung der Formel I oder das jeweilige pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalz hiervon dem jeweiligen Säugetier normalerweise in einer wirksamen Dosis zwischen etwa 100 mg und etwa 2 g.
Das Antibiotikum kann intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Das Antibiotikum läßt sich als Einzeldosis oder in Form von Mehrfachdosen verabreichen, beispielsweise 1- bis 4-mal täglich. Die Verabreichung der jeweiligen Tagesdosis durch intravenöse Infusion kann über eine verlängerte Zeitdauer vorgenommen werden, beispielsweise bei im Krankenhaus befindlichen Patienten über eine Zeitspanne von 1 bis 2 Stunden. Die Verabreichung der jeweiligen Wirkstoffdosis kann auch gleichzeitig zusammen mit der Verabfolgung einer sogenannten intravenösen Flüssigkeit durchgeführt werden, beispielsweise Plasma, einem Plasmastreckmittel, 5 %-iger Dextrose oder GIucose. Zur intravenösen Infusion löst man die jeweilige Einheitsdosierungszusammensetzung des Antibiotikums in einem zur intravenösen Verabreichung geeigneten Kunststoffbeutel im jeweils gewünschten Volumen an Verdünnungsmittel und infundiert die erhaltene Lösung anschließend.
Vorzugsweise werden als Wirkstoffe die oben als bevorzugt bezeichneten Verbindungen verwendet.
Ausführungsbeispiele 30
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert. Die darin verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen.
TMSI = TrimethylsiIyIiodid
THF = Tetrahydrofuran
HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatogrpahie
NMR = magnetisches Kernresonanzspektrum
U7 1 J -34-
DMSOdg = deuteriertes Dimethylsulfoxid
Die Buchstaben zur Kennzeichnung der NMR-Signale haben folgende Bedeutungen.
s = Singulett,
d - Doublett
q = Quartett
m = MuItipiett v= stark
b = breit
Die NMR-Spektren sind unter Verwendung eines Geräts mit der Typenbezeichnung JEOL FX-90 ermittelt.
Herstellungsweise 1 2-Carboxythieno^3,2-c/pyridin
Man löst frisch destilliertes Diisopropylamin (18,15 g, 180 mMol) in siebgetrocknetem Tetrahydrofuran (200 ml). Die Lösung wird auf -2O0C gekühlt und unter Stickstoffschutzgas gerührt. Sodann versetzt man die Lösung mit η-Butyllithium (176 mMol), wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht über -200C ansteigt. Anschließend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches mittels einer Mischung aus Trockeneis und Aceton auf -700C erniedrigt. Sodann versetzt man das Ganze tropfenweise mit einer Lösung von Thieno/3,2-c/pyridin (150 mMol) und achtet hierbei darauf, daß die Temperatur nicht auf über -650C ansteigt. Die Zugabe ist nach 20 Minuten beendet, und während dieser Zeit wird kontinuierlich gerührt. Sodann leitet man in das Reaktionsgemisch derart Kohlendioxidgas ein, daß die Temperatur 30 Minuten bei unter -600C, 1 Stunde bei -400C und schließlich 30 Minuten bei unter -150C bleibt. Im Anschluß daran wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Das wasserhaltige Diisopropylammoniumsalz der Ti-
24307 1 3 -
telverbindung wird dreimal mit Methylenchlorid gewaschen und dann mit 120 ml 5n Natriumhydroxid versetzt- Durch anschließendes Kühlen in Eiswasser unter Rühren kommt es zur Ausfällung des Natriumsalzes (24,8 g nach Abfiltrieren unter Vakuum und Trocknung).
Dieses Natriumsälz wird in 10 %-igem wäßrigem Methanol gelöst und die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 6,0 angesäuert. Nach Abfiltrieren und Trocknen unter Vakuum gelangt man zu 19 g der Titelverbindung .
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei 8,1 (d, 1 Proton),
8,2 (s, 1 Proton), 8,5 (d, 1 Proton) und 9,1 (s, 1 Proton)
Herstellungsweise 2
Furo^3,2-c7pyridin
Eine Teillösung von 117,3 g (0,85 Mol) Furan-2-acrylsäure in 1 Liter siebgetrocknetem Aceton versetzt man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre mit Triethylamin (101 g) und kühlt die Lösung dann in einem Bad aus Eis und Alkohol. Die gekühlte Lösung wird über eine Zeitdauer von etwa 20 Minuten mit 119,35 g (1,1 Mol) Ethylchlorformiat versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird so gewählt, daß die Temperatur der Lösung bei unter 300C bleibt. Nach etwa 15 Minuten langem Rühren der Lösung gibt man derart eine Lösung von 74,5 g (1,3 Mol) Natriumazid in 300 ml Wasser zu, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches bei unter etwa 100C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird ohne äußere Kühlung 1 Stunde gerührt, worauf man es auf 4 1 zerkleinertes Eis gießt und das Gemisch kräftig rührt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 131 g Furan-2-acrylsäureazid gelangt.
Ein Gemisch aus 150 ml Diphenylmethan und 27 g (145 mMol)
14 J U / i 4
Tributylamin wird unter Stickstoff und Rückflußtemperatur mittels eines Wood-Metallbads auf 2300C erhitzt. Das heiße Gemisch wird dann sorgfältig und portionsweise mit 25 g des in obiger Weise hergestellten Azids versetzt. Während der Zugabe hält man das Reaktionsgemisch auf etwa 225 bis 2350C und danach weitere 30 Minuten auf 2450C. Das Diphenylmethan wird vom Reaktionsgemisch unter Vakuum abdestilliert, worauf man den Rückstand abkühlt und mit Diethylether verdünnt. Das angefallene feste Produkt wird abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Das getrocknete Produkt, nämlich das Furopyridon der Formel
wiegt nach dem Trocknen 3,14 g.
3,14 g dieses Furopyridons erhitzt man unter Stickstoff und Rühren in 10 ml Phosphoroxychlorid auf Rückflußtemperatur. Nach 1,5 Stunden langem Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen.
Das nach dem Schmelzen des Eises erhaltene Produkt, nämlich das 4-Chlorfuro/3,2-c/pyridin, wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Trocknungsmittels filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 3 g Produkt gelangt.
3 g dieses Chlorfuropyridins gibt man zu 35 ml Eisessig und versetzt diese Lösung dann mit 7,5 g metallischem Zink. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 4 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch abfiltriert und das das gewünschte FurO//3,2-g7pyridin enthaltende Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 5,1 g Rohprodukt ge-
243071 3 -
' langt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine mit Siliciumdioxid in Methylenchlorid gepackte Säule gereinigt. Die Säule wird der Reihe nach mit 500 ml Methylenchlorid, 500 ml 2 %-igem Aceton in Methylenchlorid, 500 ml 4 %-igem Aceton in Methylenchlorid, 1 Liter 8 %-igem Aceton in Methylenchlorid, 500 ml 12 %-igem Aceton in Methylenchlorid und schließlich mit Aceton eluiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Untersuchung das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Das erhaltene halbfeste Produkt wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 30 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird mittels In Natriumhydroxid auf 8,4 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 1,43 g Furo/3,2-c7pyridin gelangt.
Herstellungsweise 3 20
Furo^/2, 3-c/pyridin
Man löst Furan-3-methanol (60 g) in 3 Liter siebgetrocknetem Methylenchlorid. Unter kräftigem Rühren und Stickstoffatmosphäre versetzt man diese Lösung dann bei Raumtemperatur mit 240 g Bariummanganat. Nach 24-stündigem Rühren zeigt eine dünnschichtchromatographisehe Untersuchung (3 : 1-Gemisch aus Petrolether und Ether) noch die Anwesenheit von Ausgangsmaterial, so daß man weitere 60 g
™ Bariummanganat zugibt und das Ganze 48 Stunden weiter rührt. Eine sich daran anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist, und man verdampft daher etwa die Hälfte des Methylenchlorids auf einem Wasserbad und fil-
ΟΌ triert das erhaltene rohe Reaktionsgemisch über eine Filterhilfe (Celite). Durch Destillation dieser Lösung bei einem Druck von 33 Torr gelangt man zu 47,3 g Furan-3-aldehyd, der bei 64 bis 67°C siedet.
JU'/'l 3-3β-
Der in obiger Weise hergestellte Furan-3-aldehyd (9,6 g) wird in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 36,56 g (105 mm) (Carbethoxymethy- : .· len)triphenylphosphoran in 400 ml Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel gelangt man zu·4,7 g Furan-3-acrylsäureethylester.
Der in obiger Weise hergestellte Ester wird mit einer solchen Menge an in gleicher Weise hergestelltem Material vereinigt, daß sich insgesamt 6,8 g Material ergeben. Das Material wird in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und die Lösung unter Stickstoff mit einem Magnetrührer gerührt, während man tropfenweise 16,5 ml 5n wäßriges Natriumhydroxid zugibt. Der sich dabei unmittelbar bildende weiße Niederschlag wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Ganze unter Vakuum zur Trockne eindampft. Der erhaltene Feststoff wird in deionisiertem Wasser gelöst, worauf man die Lösung mit Methylenchlorid überschichtet und mittels 6n Chlorwasserstoffsaure auf pH-1,0 einstellt. Das Methylenchlorid wird abgetrennt und die wäßrige Säure weitere zweimal mit Methylenchlorid gewaschen, worauf man die organischen Extrakte vereinigt, mit Natriumsulfat trocknet und eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu 5,3 g Furan-3-acrylsäure.
Eine Lösung von 10,2 g der in obiger Weise hergestellten Furan-3-acrylsäure in 100 ml siebgetrocknetem Aceton wird unter kräftigem Rühren sowie unter Stickstoff bei einer durch ein Gemisch aus Eis und Methanol vorgegebenen Temperatur in einem Guß mit 9,7 g (97 mMol) Triethylamin versetzt. Die kalte Lösung wird dann über eine Zeitdauer von .20 Minuten derart mit 9,33 g (87 mMol) Isobutylchlorformiat versetzt, daß die Temperatur niemals über 5°C an-
1 3
steigt- Nach 15 Minuten langem Rühren der Lösung wird eine Lösung von 7,2 g Natriumazid in 30 ml Wasser derart zugegeben, daß die Temperatur des .Reaktionsgemisches bei unter 100C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden ohne äußere Kühlung gerührt und anschließend auf 500 ml kräftig gerührtes Eis gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 9,1 g Furan-3-acrylsäureazid gelangt.
Ein Gemisch aus 36 g Diphenylmethan und 9,72 g Tributylamin wird unter kräftigem Rühren und Stickstoffatmosphäre mittels eines Wood-Metallbads auf 2350C erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wird portionsweise mit 9 g des in obiger Weise erhaltenen Säureazids versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten bei 2350C rührt und dann unter Vakuum destilliert. Der dabei anfallende Rückstand wird abgekühlt und mit Diethylether versetzt. Das feste Produkt wird abfiltriert und dann ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu 6,1 g Produkt.
Man löst 4,56 g des bei obiger Reaktion gebildeten Furopyridons unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml Phosphoroxy-' Chlorid. Nach 30 Minuten langem Erhitzen in einem auf 1100C geheizten Ölbad entsteht in der Lösung ein Feststoff. Eine anschließende dünnschichtchromätographische Untersuchung kleiner Anteile des mit Bicarbonat neutralisierten Reaktionsgemisches in einem Gemisch aus 5 % Aceton und Methylendichlorid zeigt die Abwesenheit von Ausgangsmaterial und die Gegenwart eines neuen Flecks. Das Reaktionsgemisch wird auf Eistemperatur abgekühlt und dann in ein kräftig gerührtes Gemisch aus 300 ml Eis und 100 ml Ether gegossen. Das Gemisch wird mittels 50 %-igem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt, worauf man die organischen Materialien abtrennt und die wäßrige Base dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und
dann eingedampft, wodurch man zu 5,33 g 6-Chlorfuro(/2,3-c7-pyridin gelangt, das bei 64 bis 66°C schmilzt.
5 g dieses Chlorfuro(/2,3-c7pyridins löst man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre in 50 ml Eisessig. Die erhaltene klare Lösung wird mit 11 g Zinkstaub versetzt und das Reak.-tionsgemisch in einem auf 1150C geheizten Ölbad 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine anschließende dunnschichtchromatographische Untersuchung in einem Gemisch aus 5 % Aceton und Methylenchlorid zeigt die Abwesenheit von Ausgangsmaterial und die Gegenwart eines neuen Flecks. Der Zinkstaub wird unter Verwendung einer Filterhilfe (Celite) abfiltriert und die Essigsäure unter Vakuum, entfernt. Die dabei anfallende gummiartige Masse wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser gelöst und das Gemisch mittels Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Nach Rühren dieses Gemisches mittels eines Magnetrührers über eine Zeitdauer von 30 Minuten bis zur Einstellung eines stabilen pH-Werts von 10 wird das Ganze über eine Filterhilfe (Celite) filtriert, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Durch Destillation dieser Flüssigkeit in einer Kurzwegdestillationsapparatur bei einem Druck von 1 Torr gelangt man zu 2,15 g Furo/2,3-c7~ pyridin.
B e i s ρ i e 1 . 1
syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidgJ-S-(thieno/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Eine Suspension von 910 mg syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Chloroform versetzt man mit 1,25 ml N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid, worauf man die Suspension eine Stunde rührt und so zu einer Lösung des Silylderivats gelangt. Die Lösung wird mittels einer Pipette mit 800 μΐ Trimethylsilyliodid versetzt, worauf man
ZAJU/1 3-
das Reaktionsgemisch 15 Minuten rührt und dann eindampft. Der Rückstand des silylierten 3-Iodmethylderivats wird, in 4 ml Acetonitril gelöst und die Lösung mittels einer Spritze mit 175 μΐ Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt, worauf man sie mit einer Lösung von 324 mg Thieno^2,3-k>7pyridin in 1 ml Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 135 μΐ Wasser versetzt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (850 mg) wird abfiltriert und dann durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mittels Umkehrphasen-C, «-Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gemisches aus Acetonitril, Essigsäure und Wasser (5:2: 93 Vol.-%) gereinigt. Auf diese Weise gelangt man zu 125 mg gereinigtem Produkt.
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S= 9,6 (m, 2H), 9,05 (m, IH), 8,31 (d, IH), etwa 8,2 (m, IH), 7,89 (bs, 2H), 6,72 (s, IH), etwa 5,7 (bm, 3H), 5,08 (d, IH), 3,79 (s, 3H) und etwa 3,5 (m, 2H + Wasser-Protonen).
Beispiel2
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl >-2^nethoxyiminoacetamidg7-3-(thieno/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Zur Herstellung der Titelverbindung setzt man syn-7-</2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester mit Thieno-/3,2-b7pyridin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um.
NMR-Spektrum (DMSOd5): Signale bei S = 3,2 (q, 2H, C3-H2), 3,8 (s, 3H, OCH.,), 5,0 (d, IH, Cg-H), 5,6 (1, IH, C7-H), 5,8 (q, 2H, C3,-H), 6,65 (s, IH, Thiazol H), 7,2 (s, 2H, NH2), 7,2 bis 9,6 (Mehrfachsignale für Thienopyridin) und 9,6 (d, IH, NH).
LkJU/1
Beispiel
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/-3-(thieno/2,S-c/pyridinium-e-ylmethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zur Herstellung der Titelverbindung setzt man trimethylsilylierte syn-7-,/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidg7~3~iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure und Thieno-/2,3-g7pyridin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um.
NMR-Spektrum (DMSOd5): Signale bei S= etwa 3,2 (q, 2H, C3-H2, maskiert durch HOD), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,05 (d, IH, C6-H), 5,2 (s), 5,6 (q, IH, C7-H), 5,9 (s), 6,7 (s, IH, Thiazol-H), 7,2 (s, 2H, NH3) und 7,95,d, 8,55, d, 9,45,m, 10,45, s (Thienopyridinium-H).
Beispiel4 20
syn-7-/2-(2-Äminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~ 3-(thieno/3,2-c7pyridinium-5-ylmethyl)-S-cephem^-carboxylat
Zur Herstellung der Titelverbindung setzt man trimethylsilylierte syn-7-l/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit Thieno-/3,2-g7pyridin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um.
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S= 3,3 (q, 2H, C3-H), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,1 (d, IH, C5-H), 5,7 (m, 2H, C3,-H), 6,7 (s, IH, Thiazol-H), 7,2 (s, 2H, NH3) und 8,0 bis 10,0 (Thienopyridinium-H)
UV-Spektrum: λ max = 255 nm, ε = 19557.
Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie bei Beispiel 1 werden folgende weitere Verbindungen hergestellt.
Beispiel 5
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yl)-oximinoacetamidg?·^-(thieno/3,2-g7pyridinium-5-ylmethy1)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S= 9,98 (s, IH), 9,45 (d, IH), 9,25 (d, IH), 8,8 (d, IH), 8,35 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,25 (s, IH), 6,7 (s, IH), 5,7 (q, IH), 5,5 (q, 2H), 5,1 (d, IH), 3,4 (q, 2H), 1,4 (s, 6H). UV-Spektrum: λπ^χ = 238 nin, £. = 25726
Beispiel 6
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidgj-3-(2-methylthieno(/3,2-g7pyridinium-5-ylmethy1)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOd5): Signale bei 5= 9,8 (s, IH), 9,5 (d,
IH), 9,2 (d, IH), 8,65 (d, IH), 7,6 (s, IH), 7,15 (s, 2H),
6.7 (s, IH), 5,45 (m, 3H), 5,05 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,7 (s, 3H).
UV-Spektrum: λ max = 242 nm, £ = 31614.
25ßeispiel7
syn-7-,/2- (2-Aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidg?- 3-(2-carboxythieno/3,2-g7pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat 30
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S= 9,7 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,0 (d, IH), 8,7 (d, IH), 81, (s, IH), 7,1 (s, 2H)), 6,7 (s, IH), 5,7 (q, IH), 5,3 (d, 2H), 5,1 (d, IH),
3.8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H).
UV-Spektrum: /Nmax = 245 nm, 6=46000
24 J Ü7 1 3 -44-
!Beispiel 8
syn-7-,/2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/-3-(3-bromthieno^3,2-c/pyrimidinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOd5): Signale bei <f = 10,04 (s, IH), 9,45
(m, 2H), 8,8 (d, IH), 8,5 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s,
IH), 5,6 (q, IH), 5,5, (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-Spektrum: λ max = 244 ran, 6 = 33500
Beispiel 9
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoacetamido/-3-(2-methoxycarbonylthieno^3,2-c/pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S= 10,1 (s, IH), 9,45 (m, 2H), 8,8 (d,lH), 8,55 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (q, IH), 5,45 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,95 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-Spektrum: Λ max = 243 ran, £ = 52500
Beispiel -10
-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-(furo/3,2-g7pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Eine Suspension von 910 mg (-2 mMol) syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 5 ml Methylenchlorid wird mit 1,24 ml (7 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSTFA) behandelt, und dieses Gemisch wird zur Erzielung der gewünschten Silylierung auf etwa 400C erwärmt. Die nach erfolgter Bildung erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels einer Spritze mit 0,77 ml (5,4 mMol) TMSI versetzt. Das Reaktionsge-
24 d U/l
misch wird unter Stickstoff 0,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem braunen Öl eingedampft. Das Öl wird in 5 ml Acetonitril gelöst und mit 0,73 ml (9 mMol) THF versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt. Die Losung wird dann mit einer Lösung von 286 mg (2,4 mMol) Furo/3,2-c/pyridin in 5 ml Acetonitril versetzt, die 0,43 ml (2,4 mMol) MSTFA enthält. Die vereinigten Lösungen werden unter Stickstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt und mit drei Tropfen Wasser verdünnt, wodurch das Produkt in Form eines dicken lohfarbenen Feststoffs ausfällt. Das Gemisch wird beschalIt,filtriert, mit Diethylether gewaschen und 1 Stunde unter Vakuum bei 4O0C getrocknet, wodurch man zu 1,28 g rohem Cephalosporin gelangt. Das Produkt wird durch präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus 5 % Acetonitril, 2 % Essigsäure und 93 % Wasser gereinigt. Auf diese Weise gelangt man zu 14 mg 2-Cephem und 580 mg 3-Cephem in Form eines weißen Pulvers.
Beispiel 11
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~ 3-(2-methylfuro^3,2-b/pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Man suspendiert 910 mg (2 mMol) syn-7-(/2-(2-Aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/'-S-acetoxymethyl-S-cephein-4-carbonsäure in 5 ml Methylenchlorid und behandelt die Suspension unter Stickstoff mit 1,24 ml (7 mMol) MSTFA. Die Suspension wird bis zur Bildung einer Lösung des Silylderivats (5 Minuten) auf 400C erwärmt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels einer Spritze mit 0,77 ml (5,4 mMol) TMSI versetzt. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch das silylierte 3-Iodmethylderivat entsteht. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 319 mg (2,4 mMol) 2-Methylfuro/3,2-b7~
'24JU/ 1
] pyridin in 10 ml Acetonitril und rührt es etwa 3 Stunden. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und mit zwei Tropfen Wasser versetzt. Der ausfallende dicke lohfarbene Niederschlag wird beschallt,filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 4O0C getrocknet, wodurch man zu 1,03 g Rohprodukt gelangt. Das Produkt wird durch Umkehrphasenchromatographie über C,g-Siliciumdioxidgel: unter Verwendung eines Gemisches aus 5 % Acetonitril, 2 % Essigsäure und 93 % Wasser ( Volumenbasis) gereinigt, wodurch man zu 348 mg gereinigtem Produkt gelangt.
NMR-Spektrum (90 MHz, DMSOdg): Signale bei 6 = 9,45 (d, IH), 9,3 (d, IH), 8,7 (d, IH), 7,9 (m, IH), 7,75 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 3H), 5,0 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,4 (g, 2H), 2,7 (s, 3H)
ÜV-Spektrum: Xmax = 256 nm, £ = 17924
Beispiel 12 20
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidoy-3-(2-methylfuro</2,3-e7pyridinium-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Unter Anwendung der Maßnahmen und Bedingungen von Beispiel 11 überführt man 910 mg (2 mMol) des gleichen Ausgangsmaterials in das silylierte 3-Iodmethy!derivat und setzt dieses dann mit 2-Methylfuro^2,3-g7pyridin um. Durch Ausfällung, Gewinnung und Reinigung des dabei erhaltenen Produkts nach den in Beispiel 18 beschriebenen Methoden gelangt man 526 mg der gereinigten Titelverbindung.
NMR-Spektrum (90 MHz, DMSOdg): Signale bei S= 10,03 (s, in)r 9,45 (d, IH), 9,15 (d, IH), 8,15 (d, IH), 7,1 (s, 3H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,65 (s, 3H)
UV-Spektrum: Amax = 268 nm, £ = 22278
I k 6 U / I j - 47 -
• In ähnlicher Weise wie oben stellt man folgende weitere Verbindungen her.
Beispiel 13 5
syn-7-,/2-(2-Aminothiazol-4-yl) -^-methoxyiminoacetamido/-3-(furo/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOd5): Signale bei S = 9,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 5,65 (m, 3H), 5,05 (d, IH)7 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 2H)
UV-Spektrum: X.max = 232 nm, ε = 19100 Xmax = 252 nm, ε = 18000
Beispiel 14
syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg/-3-(furo/3 e 2-b/pyridinium-4-ylmethyl)-S-cephem^-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S- 9,4 (m, 2H), 8,85 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,15 (s, 2K), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 3H), 4,95 (d, IH), 3,7 (s, 3H), 3,15 (q,2H) UV-Spektrum: Amax = 260 nm, ε = 22844
Beispiel '15
syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(furo^2,3-c/pyridinium-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S = 10,2 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,3 (.d, IH), 8,8 (s, IH), 8,35 (d, IH), 7,45 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,65 (q, IH), 5,4 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV-Spektrum: Amax = 263 nm, ζ = 20642 35
Beispiel 16
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido?-
24 JU/ 1 ό -
] 3-(thieno/3,2-c/pyridinium-5-ylmethyl)-S-oxylat
Man suspendiert 7-Aminocephalosporansäure (2,7 g, 10 mMol) und Thieno/3,2-c/pyridin (30 g, 10 mMol) in Form seines Tosylats in einem Gemisch aus Wasser (25 ml) und Acetonitril (25 ml). Der pH-Wert des Gemisches wird mit Natriumhydroxid auf 7,3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2,75 Stunden in einem Ölbad auf 700C erhitzt und anschließend auf O0C abgekühlt, worauf es einen pH-Wert von 6,8 hat. Durch Zugabe von weiterem 2n Natriumhydroxid wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 7,5 eingestellt. Auf diese Weise erhält man folgendes Produkt
HaN^
Dieses Produkt wird nicht isoliert, sondern gleich im Reaktionsgemisch für die nächste Verfahrensstufe eingesetzt. Der obige 7-Aminokern wird daher zur Acylierung sofort mit dem aktiven Ester syn-l-^l2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyiminoiacetyiy-S-hydroxy-lH-benzotriazoliumhydroxid als inneres Salz (3,0 g) in fester Form zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach 0,5 Stunden wird der pH-Wert mit 2n Natriumhydroxid auf 7,3 eingestellt, worauf man das Reaktionsgemisch 16 Stunden stehen läßt. Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gelangt man zu 900 mg der Titelverbindung.
NMR-Spektrum (DMSOd5). Signale bei 6= 3,3 (q, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,1 (d, IH), 5,7 (m, 2H), 6,7 (s, IH), 7,2 (s, 2H) und 8 bis 10 (Thienopyridinium-H). UV-Spektrum: Xmax = 255 nm, Z = 19557
U/ i
In ähnlicher Weise wie oben beschrieben werden auch folgende weitere Verbindungen hergestellt.
Beispiel 17
syn-7-^2-{2-Aminothiazol-4-yl) -^-methoxyiminoacetamido/-3-(thieno^2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-S-cephem-^-carboxylat
NMR-Spektrum (DSMOdg): Signale bei S = 9,6 (m, 2H), 9,05 (m, IH), 8,31 (d, IH), etwa 8,2 (m, IH), 7,89 (bs, 2H), 6,72 (s, -IH),- etwa ^S, 7 Obm, 3H), 5,08:(d,.IH), 3,79 (s, 3H) und etwa 3,5 (m, 2H + Wasser-Protonen).
Beispiel. 18
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl) -^-methoxyiminoacetainidgj-3-(thieno^3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carb~ oxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei 6 = 3,2 (q, 2H, C3-H2) 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,0 (d, IH, Cg-H), 5,6 (q, IH, C7-H), 5,8 (q, 2H, C3,-H), 6,65 (s, IH, Thiazol-H), 7,2 (s, 2H, NH2), 7,2 bis 9,6 (Mehrfachsignale für Thienopyridin) und 9,6 (d, IH, NH).
Beispiel. 19
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidg?- 3- (thienO/^2, S-cypyridiniuin-e-ylinethyl-S-cephem^-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei 5 = etwa 3,2 (q, 2H, C C2-H3, maskiert durch HOD), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,05 (d, IH, C6-H), 5,2 (s), 5,6 (q, IH, C7-H), 5,9 (s), 6,7 (s, IH, Thiazol-H), 7,2 (s, 2H, NH3) und 7,95, d, 8,55, d, 9,45, m, 10,45, s (Thienopyridinium-H).
ί. *+ %J W / i W -50-
lBeispiel 20
syn-7-/2, - ( 2--Aminothiazol-4-y 1) -2:-rTmethoxyiminoacetamidg7-3-(thieno^3,2-c/pyridinium-5-y!methyl)-S-cephem^-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei & = 3,3 (q, 2H, C3-H), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,1 (d, IH, Cg-H), 5,7 (m, 2H, C3,-H), 6,7 (s, IH, Thiazol-H), 7,2 (s, 2H, NH3) und 8,0 bis 10,0 JO (Thienopyridinium-H) .
UV-Spektrum: X max = 255 nm, £ = 19557
B e i s ρ i e 1 21
syn-7-i/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yl)-oxyiminoacetamido/-3-(thieno^/3,2-c/pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei £ = 9,98 (s, IH), 9,45 (d, LH), 9,25 (d, IH), 8,8 (d, IH), 8,35 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,25 (s, IH), 6,7 (s, IH), 5,7 (q, IH), 5,5 (q, 2H),
5.1 id, IH), 3,4 (q, 2H), 1,4 (s, 6H). UV-Spektrum: "λ max = 238 nm, £ = 25726
Beispiel 22
syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(2-methylthienoi/3,2-c/pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat 30
NMR (DMSOdg). Signale bei ά = 9,8 (s, IH), 9,5 (d, IH),
9.2 (d, IH), 8,65 (d, IH), 7,6 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,7 (sf IH), 5,45 (m, 3H), 5,05 (d, IH), 3,8 (s, 3H),
3.3 (q, 2H), 2m7 (s, 3H).
UV-Spektrum: λ max = 242 nm, £ = 31614
/ 1 3 -si-
·} Beispiel 23
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(2-carboxythieno/3,2-c/pyridinium-5-ylmethy1)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei 6 = 9,7 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,0 (d, IH), 8,7 (d, IH), 8,1 (s, IH), 7,1 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 5,7 (q, IH), 5,3 (d, 2H), 5,1 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H).
UV-Spektrum: λ max = 245 nm, D = 46000
Beispiel 24
syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~ 3-(3-bromthieno^3,2-c7pyridinium-5-ylmethyl)-S-cephem^- carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Singale bei & = 10,04 (s, IH), 9,45 (rn, 2H), 8,8 (d, IH), 8,5 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (q, IH), 5,5 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H)
UV-Spektrum: Xmax = 24:4 nm, ε = 33500
Beispiel 25
syn-7-//2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~ 3-(2-methoxycarbonylthieno/3,2-c/pyridinium-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei &= 10,1 (s, IH), 9,45 (m, 2H), 8,8 (d, IH), 8,55 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (q, IH), 5,45 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,95 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H)
UV-Spektrum: λ max = 243 nm, C = 52500
1 J -52-] Beispiel 26
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(furo/3,2-c7pyridinium-5-ylmethyl)-S-cephem^-carboxylat
Beispiel 27
syn-7-^/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidoy-3-(2-methylfuro/3,2-b7pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem- 4-carboxylat
NMR-Spektrum (90 MHz, DMSOd6): & = 9,45 (d, IH), 9,3 (d, IH), 8,7 (d, IH), 7,9 (in, IH), 7,75 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 3H), 5,0 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q,- 2H), 2,7 (s, 3H). UV-Spektrum: Xmax = 256 nm, C = 17924
Beispiel 28
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiIninoacetamido7-3-(2-methylfuro/^2,3-c7pyridinium-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (90 MHz, DMSOdg): S= 10,03 (s, IH), 9,45 (d, IH), 9,15 (d, IH), 8,15 (d, IH), 7,1 (s, 3H), .6,65 (s, IH), 5,6 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,65 (s, 3H). ·
UV-Spektrum: Xmax = 268 nm, t = 22278.
Beispiel' 29
syn-7-,/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminpacetamido/-3-(furo/2,3-b7pyridinium-7-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S = 9,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, IH), 5,65 (m, 3H), 5,05 (d,
IH), 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 2H).
UV-Spektrum: Amax = 232 nm, ε = 19100 Xmax = 252 nm, Z = 18000
Beispiel 30
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-3-(furo/3,2-b/pyridinium-4-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S ~ 9,4 (m, 2H), 8,85 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,6 (m, 3H), 4,95 (d, IH), 3,7 (s, 3H), 3,15 (g, 2H). UV-Spektrum: Amax = 260 nm, ε = 22844
Beispiel 31
syn-7-i/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-(furo/^2,3-c7pyridinium-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
NMR-Spektrum (DMSOd5): Signale bei 5 = 10,2 (s, IH), 9,5 (d, IH), 9,3 (d, IH), 8,8 (s, IH), 8,35 (d, IH), 7,45 (s, IH), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, IH), 5,65 (q, IH), 5,4 (q, 2H), 5,05 (d, IH), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H) UV-Spektrum: λ max = 263 nm, £ = 20642

Claims (6)

  1. 24307 1 3 -54-Erfindunqsansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 3-Thienopyridiniumcephalosporinen und 3-Furcpyridiniumcephalosporinen der a 11-gemeinen Formel I
    R-MH
    2-'Ri (I)
    worin-R für Wasserstoff oder einen Acylrest der allgemeinen Formel
    .-JL
    steht, worin R1 einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden Formeln bedeutet
    HUT "^
    μ H2\a. H2V\ Λ
    R" Wasserstoff, C,-C.-Alkyl oder carboxysubstituiertes Alkyl oder carboxysubstituiertes Cycloalkyl der folgenden allgemeinen Formel bedeutet
    3 U / 1 O- 55 -
    -C-(CH,) -COR1
    . δ. η
    worin η für O bis 3 steht, die Indizes a und. b getrennt unabhängig Wasserstoff oder C,-C^-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen und R1" für Hydroxy, Amino, C,-C4~Alkoxy oder einen Rest 0R° steht, worin R eine carboxyschützende
    t,
    Estergruppe is
    oder R" eine Carbamoylgruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet
    ?
    - C - NER
    1111
    worin R"" für C,-C4-Alkyl, Phenyl oder durch C-j-C-j substituiertes Phenyl steht,
    «λ R, entweder eine Thienopyridiniumgruppe der Formeln
    VV ' V
    Q θ
    VV
    oder eine Furopyridiniumgruppe der Formeln
    24 3 0/1
    - 56 -
    ΛΛ
    1 Π
    darstellt, wobei in diesen Formeln ein oder beide Hetero-
    ringe gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander substituiert sind, bei denen es sich handeln kann um C,-C,-Alkyl, Halogen, Trifluorme- J5 thyl, Carboxy, Carbamoyl, -SO3H, Hydroxy, C, -C.-Alkoxy, Amino, Mono-C-,-C.-alkylamino, Di(C-, -C;-alkyl)amino, C--C.-Alkanoylamino, Aminosulfcnyl, Cyano, C,-C.-Alkoxycarbonyl oder einen Rest der allgemeinen Formel
    -C- NRC-ORC
    3 O
    worin R5 und Rß unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^-C.-Alkyl sind,
    und von pharmazeutisch unbedenklxchen Salzen dieser Cephalosporine,
    dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    rhmh /s\
    ¥ NCHsL C0aR3
    35
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, L eine abspaltbare Gruppe bedeutet und R_ für Wasserstoff oder eine Esterschutzgruppe steht, mit einem dem Rest und
    3 U/ I J -57 -
    der Formel R, entsprechenden Thienopyridin oder Furopyridin umsetzt und dann, falls R ' eine Esterschutzgruppe bedeutet, eine solche Gruppe und eventuell im Substituenten R vorhandene Schutzgruppen abspaltet, oder
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    X-k X
    worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz oder einen Ester an der in Stellung 4 befindlichen Carboxylgruppe hiervon (R3) mit einem aktiven Carboxylderivat einer Säure der allgemeinen Formel
    acyliert und, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, die in Form eines Esters vorliegt, den daran enthaltenen Rest R-. zusammen mit eventuell am Substituenten R vorhandenen Aminoschutzgruppen abspaltet.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen herstellt oder verwendet, worin R für ein Oxim der Formel
    ;
    N0Me
    24307
    W - 58 -
    steht, das syn-Konfiguration aufweist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen herstellt oder verwendet, bei denen ein oder beide Thienopyridinium- oder Furopyridiniumringe gegebenenfalls einfach oder zweifach durch C-, -C.-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom Carboxy, Carbamoyl oder C,-C.-Alkoxycarbcnyl substituiert sind.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß marx Verbindungen herstellt oder verwendet, bei denen ein oder beide Thienopyridinium- oder Furopyridiniumringa durch Carboxy substituiert sind.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß mar. syn-7-,/2- ( 2-A.Tdnothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(2-carboxy-hieno- /1> , 2-c/pyridinium-5-ylmethy1) -S-cephern^-carboxyla:: herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen herstellt oder verwendet, bei denen ';R, eine unsubstituierte Thxenopyridiniumgruppe ist.
    η C\f*
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