CS232735B2 - Method of making cephalosporine derivatives - Google Patents

Method of making cephalosporine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS232735B2
CS232735B2 CS826505A CS650582A CS232735B2 CS 232735 B2 CS232735 B2 CS 232735B2 CS 826505 A CS826505 A CS 826505A CS 650582 A CS650582 A CS 650582A CS 232735 B2 CS232735 B2 CS 232735B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
thieno
pyridinium
cephem
Prior art date
Application number
CS826505A
Other languages
English (en)
Other versions
CS650582A2 (en
Inventor
William H W Lunn
Robert T Vasileff
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS650582A2 publication Critical patent/CS650582A2/cs
Publication of CS232735B2 publication Critical patent/CS232735B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Vynález se týká nových cefalosporinových derivátů, zejména jejich kvartérních amoniových solí obsahujících v poloze 3‘ bicyklický thieno- nebo, furopyridiniiový substituent.
V literatuře již byla popsána řada cefalosporinových antibiotik substituovaných v poloze 3‘ kvartérními amoniovými skupinami. Tyto sloučeniny mají betainovou strukturu spočívající v tom, že positivně nabitý dusíkový atom kvarténní amoniové skupiny existuje ve formě soli s aniontovou formou karboxyskupiny na C4 (karboxylátový aniont) cefalosporinového systému. Tuto betainovou strukturu vykazuje například dobře známé antibiotikum cefalosporinového typu, jímž je cefaloridin, tj. 7-(a-thienylacetamido)-3-(pyridinium-l-yl-methy!) -3-cef em-4-karboxylát [viz francouzský patentní spis č. 1384 197 a Chemical Abstracts, 63 11591c (1965)]·.
I když stávající kvartérní amoniové soli cefalosporinových sloučenin obecně vykazují dobrou účinnost, existuje vzhledem ke známému sklonu bakterií tvořit resistentní kmeny neustálá potřeba vývoje nových antibiotik. Dále pak ne všechny již vyvinuté kvartérní amoniové soli jsou prosty nepříjemných vedlejších účinků.
V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo acylový zbytek vzorce
O
R‘—C—C—
II
N \
O—R“ kde
R‘ představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh vzorce
Η Η
R“ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxysubstituovanou alkylovou skupinu nebo karboxysubstituovanou cykloalkylovou skupinu obecného vzorce a
—C -(CH2]n—COR“‘ b
kde n má hodnotu 0 až 3, a a b buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku a
R“‘ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo'
R“ představuje karbamoylovou skupinu obecného vzorce
O —C—NHR““ kde
R““ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylsubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a
představuje bicyklický pyridinlový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující thienopyridíniové skupiny vzorce
přičemž ve shora uvedených vzorcích jeden nebo oba heterocykly jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, skupinu —SO3H, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, . monoalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až ' 4 atomy uhlíku v alkoxylové . části a skupiny vzorce
O
II —C—NR5—OR6 kde
Rs a Re nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou zvlášť účinné při potírání bakteriálních infekcí nebo v případě, že R znamená vodík, jsou užitečnými meziprodukty.
Výrazy užívané výše při definování sloučenin obecného vzorce I mají následnicí významy:
Výrazem „alkylová skup'na s 1 až 4 atomy uhlíku“ se míní skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, terc.butylevá, sek.butylová apod. Výrazem „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se míní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, terc.butoxyskupma, sek.butoxyskupina apod. Výrazem „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ se míní skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropylová. Výrazem „Fenylsubst»tuovaná alkylová skupina s 1 až 3' atomy uhlíku“ se míní skupina benzylová, Ž-fonethylová, l-ferethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová. apod., .a výrazem „karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku“ se míní kruh cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový a cykloheptylový.
Atomy halogenů se s výhodou míní atomy fluoru, chloru nebo bromu. Jako příklady karboxysubstituovaných alkylových a karboxysubstituovaných cykloalkylových skupin představovaných symbolem. R“ v obecném vzorci. I, v ' němž R‘“ znamená hydroxyskuplnu, lze uvést skupinu karboxymethylovou,.
2- karboxyeth ylovou,
3- karboxypropylovou,
4- karboxybutylovou, 2-karboxyprop-2 ·· vlov ' ,
2- karboxyprop-Ty iov-m, P-methyl-4-karbovyhuh2-yomou.
3- karboxy-3-methylprop~P-ylpvou,
1-InarboλУcykloprrp-l-ylovru, 1-karbrχycyklΌbut-l-ylovru, l^-kaάl^r^xycyklopent-l^^y^lr^vou, 1-karboxycyklohex-l-yl.ovpu, 1-ka.iboxymethylcyklobut-l-ylovou, P-karboxyeth^y^l^c^y^k.lo^Iu^x^-^1 -ylovou apod. ··,.·..·
Pokud v obecném vzorci ' I znamená R“‘ aminosknpinu je možno jako . příklady příslušných karboxamidft uvést amidy shora jmenovaných karboxysubstttuovaných zbytků..
Jako příklady esterových seskupení karboxysubstituovaných skupin [obecný vzorec I, kde R“ znamená karboxysubstiturvanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu a R“‘ představuje alkoxyskuplnu s 1 . až 4 atomy uhlíkuJ ' lze uvést rnethoxykarbonylmethylovou skupinu., <nhrχyknrhonylmRtb.ylovml skupinu, 2- [ ethoxykarbonyl )prop-2-ylovou skupinu, l-proppχyk·arborylcyklorent-l-ylrvou skupinu a podobné alkylestery s 1 až ' 4 atomy uhlíku shora jmenovaných karboxysubstituovaných alkylových a cykloalkylových skupin.
Jako příklady N-substi tu ováných karbamoylových zbytků [obecný vzorec I, kde R“ znamená karbamovlovou skupinu] lze uvést 'N-methylkarbamoylovou, N-^thylkaτbamρylPvoUj N-pгρpylkarbamoylovru, N-fenylkarbamoylpvou a N-benzylkarbamoylovou skupinu apod.
Výrazy „thienopyridiniový zbytek“ a „furopyridínlový zbytek“, reprezentovanými symbolem v obecném vzorci I, se označují bmyklické thieno- a furopyridiniové systémy navázané v poloze 3 na methylenovou skupinu cefalosporinového dihydrρthiazinrvéhr kruhu prostřrdr Ictvím kladně nabitého dusíkového afrmn v pyridinovém zbytku. Jak již bylo ui/' . 1 ч.> .' výše, představují sloučeniny podle vynalezu betainy obsahující kvartérní amomovuu skupinu společně s aniontem, obvykle s karboxylátovým aniontem na Cá, jak je uvedeno ve vzorci I.
Heterrcykllcké kruhy představované v obecném vzorci I symbolem R‘ jsou v tomto textu uváděny za použití následující nomenklatury:
P-ϊm.inothiazol·4-yL am moio'sotlh.azol-3-yl,
5-a mm. o-l, 2;.4-thladiazol-3-yl, ír-pyrazplyl, t 3a;.roiynazoll-5-yl.
'-ипио /' mdln-á-yl, 4тР’>т!)усти0т-2-у1 a ? -η i' · r y y”’ d 1 r - 3 - y 1.
Při pomsn sloučenm podle vynálezu se pro mcJ.n me-mí používá výraž „oximino“ k označení ox .mové a substituované oximové funkce odpovídající vzorci —C— n-o-r“
Jednu ze skupin sloučenin obecného vzorce I tvoři ty látky, v nichž bud jeden nebo oba thieno- a furopyridiniové kruhy jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru a bromu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkcxvlové části.
Další skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž znamená nesuhst ' tu. ováný thlenopyridiniový systém.
Výhodné sloučenRy podle vynálezu mohou splňovat Jeden, r^m několik z následujících požadavků:
(A) R‘ znamená zbytek vzorce Sl lí N—!l (B) R“ znamená methylovou skupinu, (c) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován, (D) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován alkylovou skupinou s 1 až 4 -atomy uhlíku, (E) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován halogenem, (F) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován karboxyskupinou, (G) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován karbamoylovou skupinou, (H) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován skupinou —SO3H, (I) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (J) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován aminoskupinou, (K) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován alkanoylaminoskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, (L) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován aminosulfonylovou skupinou, (M) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a (N) thieno- nebo furopyridiniový systém je monosubstituován zbytkem vzorce
O
II —C—NRs—ORe v němž
R5 -a Re nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu obsahují v poloze 7 aminový postranní řetězec vzorce
kde oxim má syn-konfiguraci.
V současné době je výhodnou sloučeninou podle vynálezu syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido· ] -3- (2-karboxythieno [ 3,2-c ] -pyridinium-5-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají jednak vysokou antibakteriální účinnost proti širokému spektru bakterií (jsou například vysoce účinné proti gramnegativním bakteriím) a jednak nemají nežádoucí vedlejší účinky — například při testech in vitro vykazují buď malou, nebo· vůbec žádnou nefrotoxicitu.
Jako příklady blcyklických pyridiniových sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí:
7-(2-( 2-aminothiazol-4-y y) -2-hydroxylminoacetamido ] -3- (thieno [2,3-b ] pyridinium-7-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-amin othiazol-4-y i ) -2-methoxyiminoacetamido )-3-( thieno [2,3-b ] pyridinium-7-ylmethy i ) -3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (2 -атШс! h iazol-4-y i ) -2-ethoxykarbonylmethoxyiminoacetamido )-3-( thieno[ 2,3-b ] pyridinium-7-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (2-аттоИ'паго1-4-у i ) -2-methoxyiminoacetamido )-3-( thieno) [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyy)-3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (2-amino1:hiazo1-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido· ] -3- (thieno[ 2,3-c ] pyridinium-6-ylmethyl )-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazo1-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido )-3-( thieno [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyy) -3-cef em-4-karboxy lát,
7-(2-( 2-^j^íi^(^i^I^í<^2^(^1-^^--^1 ) -2-methoxyiminoacetamido )-3-( thieno [ 3,4-b ] pyridinium-4-ylmethyl) -3-cef em-4-^-^-arbpxylát,
7- [ 2- (2-ammothiazo1i4-yl) -2-methoxyiminoacetamido )-3-( thieno [ 3,4-c ] pyridinium-5-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxy lát,
7- [ 2- (2-ammopyridin-6-y 1) -2- (2-karboxypr opy i ) oxy iminoacetamido ] -3- (thieno[ 3,4-b] Oyridmium-4·^!!^!:^) -3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( 5-amino-l,2,4-th had la zo 1-3--!) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (thieno [ 2,3-b ] pyr idinium-7-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (5-aminolsothiazol-3-yl )-2-( 2-karboxyprop-2-yl) oxyiminoacetamido )-3-( thieno[ 2,3-c ] pyridinium-6-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát,
23273П
7- [ 2- (2-ami nopyrimidin-5-yl) -2-ethoxyimtnoacetamtdo ] -3- (thieno [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7-[ 2-(4-aminopyrmmd.n-2-yl)-2-(N-methylkarbamoyloxy) iminoacetamido ] - 3- (thieno[ 3,2-c ] pyridmiu.m-5-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( 2-am:inopyridm-6-y 1) -2-methoxyiminoacetami do ] -3- (thieno [3,2-b ] pyridinium-4-ylmethy.lJ-3-cef em-4-karboxylát,
7- [ 2- [ 3-aminopyr.azol-5-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- (thieno í 2.3-b ] pyridinium-7-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (3-ammopyrazol-5-yl) -2-ethoxy•karbonyhDethoxyJminoacetamidol-3-thienO[ . 3,2-c ] pyr ldinium-5-yl-methyl )-3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (pyrazol-5-y 1) -2-methoxykarbonylmethoxy! minoacetami d o ] - 3- (thieno [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( pyrazol-5-yl ] -2-etb.oxykarbonylmethoxyim:-Roi(^(ytam:do ] -3- (thieno [ 2,3-c ] pyridiníum-6-ylmethyi)-3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( pyrazol-5-yl) -2-methoxyiminoacetamido· ] -3- (thieno [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( 2-amino-thiazol-4-^l) -2- (2-karboxyprop-2-y1) -oxyi.minoa.cetamido ] -3- (thieno [ 3,2-c ] pyr idmium-5-y1methyl)-3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( 2-amínothiazol-4-y I ] -2- (2-karboxyprop-2-yl) oxyim inoacetamido ] -3- (thieno [ 3,2-b ] pyridin mm-4-ylmethyl)-3-cefem-4-kar boxy lát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2- [ 2-karboxyprop-2-yl) -oxyiminoacetamid o ] -3-( thieno [ 3,2-c ] pyridtnium-6-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxyprop-2-yl) - oxyimmoacetamido ] -3- (thieno [ 3,4-b ] pyridinium-7-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7- [2- [ 2-ami nopyndin-6-yl) -2-ro ethoxyíminoacetainido ] -3- (thieno [2,3-c ] pyridinium-6-ylmethvl) -3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-(2-aminopy ridin-C-y 1)-2-methoxyimi noacetami do ] -3- (thi eno (3,2-c ] pyridinium-5-yll^^'thyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-(2-aminopyridm-6-yl)-2-ethoxykarbonylmethoxyiminoacetamido ] -3- (thieno[ 2,3-c ] pyridinium-6-y lmethy 1)-3-ceíem-4-karboxylát,
7-(2-( 5-amino^,2,4--thiadiazol-3-yl) -2-ox'mino-acetamido ] -3- (thieno (2,3-b ] pyridinium-7^^1^l^^1^]iyl)-3-^efem’-^-^l^i^]Cboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-y 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (4-methylthieno [2,3-b]pyridinium-7-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamldo ] -3- (7-methylthieno [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2-[ 2-amhnothiazol-4-yl) -2-methoxyími noacetamido ] - 3- · (2-ethylthieno [ 2,3-b ] pyridinlum-7-y1mΘthyl)-3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( 2-amiriothiazol-4-yl) -2-ethoxyimin-oacetamido ] -3- (2,3-dibromthieno [ 2,3-b ] pyridimum-7-ylmethyl )-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( pyrazol-5-y 1) -2-ethoxykarbonylmethoxyimmtacetamidol -3- (7-methylthieno(3,2-c ] pyridmium-4-yl-methyl-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-am.i^othiazol-^^^l) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (fůro [ 2,3-c ] pyridinium^-ylmethylj^-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyi minoacetamido ] -3- (fůro [3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (fůro (2,3-b ] pyridinium-7-^^i^(^1^]^iyl)-3-eef em-4-karboxy lát,
7-(2-( 2-amrnothiazol-4-yl) -2-methoxyimlnoacetamido ] -3- [ 2-methylf uro [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmeťhyl)-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-amrnoth5azol-4-yl) -2-methoxyimi noacetamido· ] -3- (2,7-dimethylf ur o (3,2-c ]pyridinium-5-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-ammothiazol-4-yl) -2- [ 2-karboxyprop-2-yl) oxyiminoaeetamidt ] -3- (fůro [ 3,2-c ] pyridinium-5-y lmeehyl) -3-cef em-4-karboxylát,
7-[2-(5-amlno-l,2,4-thlad:azol-3-yl)-2-methoxyiminoaeetamid=o ] -3- (fůro [3,2-c]pyridinium-5-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylht,
7-[2-(pyrazol-5-yl l-2-ethoxykarbonylmethtxyImmtaeeta.midt ] -3- (f uro [ 3,2-c ] pyihdinium-5-ylm.ethyl)-3-cef em.-4-karboxylát,
7- [ 2- (2-am’ nothiazol-4-yl) -2-methoxy'nrnoacetamido ] -3- [ fůro [ 3,2-b ] pyridinium- 1-y lmethyl ] -3-cef em-4-karboxylát,
7- [ 2-( 2-aminothiazol-4-y 1) -2- (2-karboxyprop-2-yl) oxyiminoacetamido ·] -3-furo [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (2-aminopyridlmin-5-yl ] -2-ethoxyiminoacetamido] -3- (2methylfuro[ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyl ] -3-cefem-4-karboxylát,
7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3- ' (f ur o [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát,
7- [ 2 - [ 3-amlnopyrazol-5-y 1) -2-methoxyiminoacetamldo ] -3- (fůro [ 2,3-b ] pyridinium-7-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxy lát,
7- [ 2-( 2--aminothiazol-4-yl ] -2- (2-karboxyprop-2-yll) -oxyiminoacetamido ] -3- (2,4-dimethylf ur o [2,3-b ] pyridinium-7-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát a
7- [ 2- (5-amino-1,2,4-thiaclÍazol-3-yl) -2-mtthoxyiminoacttamido ] -3- (fůro [ 2,3-b ] pyridinium-7-yimtthyl) -3-cefem-4karboxylát.
Thienopyridiny, které je možno užít k výrobě sloučenin podle vynálezu, jsou znázorněny následujícími . strukturními vzorci, přičemž systém číslování uvedený v těchto vzorcích se používá při pojmenovávání sloučenin podle vynálezu.
thieno [2,3-b ] pyridin thieno [3,2-b ] pyridin
thieno [ 2,3-c ] pyridin thieno [ 3,2-c ] pyridin
thieno [ 3,4-b ] pyridin thienol [ 3,4-c J pyridin
Thienopyridiny jsou známé nebo je . lze připravit postupy známými z literatury. Klemm a spol., J. Org. Chem., 34 [2], 347 — 353 (1969) popsali · přípravu thieno[2,3-b]- a -[3,2-b]pyridinů, thteno[2,3-c]pyridin ' popsali Klemm a spol. v J. Heterocyclic Chem., 5, 883 (1969),. thieno[3,4-b]- a -[3,4-c]pyridiny popsali Klemm a spol. v J. Heterocyclic Chem. 9, 843 (1972) a thteno[3,2-c]pyridin popsali S. Gronowitz a E. Sandberg v Arkiv Kemi, 32, 217 (1970) a Eloy a spol. v Bull. Soc. Chim. Belges, 79, 301 (1970). Thieno[2,3-c]- a -[3,2-c]pyridiny rovněž popsali ' J. P. Mafffanda F. Eloy v J. Heterocyclic Chem., 13, 1347 (1976) a Heterocycles, 12, č. 11 (1979).
Furopyridiny používané při výrobě. sloučenin podle vynálezu jsou rovněž známé nebo je lze připravit známými postupy. Tyto furopyridiny představují následující vzorce, v nichž je rovněž uvedeno číslování používané při pojmenování těchto· látek v textu.
fůro [2,3-b] pyridin fůro [3,2-b] pyridin
fůro [2,3-c] pyridin fůro [3,2-c] pyridin
Fůro[3,2-c]pyridiny je možno připravit postupem, který popsali F. Eloy a spol. v J. Het. Chem. 8, 57 — 60, 1971. Fůro[2,3-b]pyridiny a fůro[3,2-b]pyridiny se připravují metodami, které popsali J. W. McFarland a spol. v ' J. Heterocyclic Chem., 8, 735 — 738 (1971) a S. Gronowitz a spol. v Acta Chemica Scandinavica, B-29, 299 — 238 (1975).
Fůro[2,3-c]pyridiny je možno připravit metodami, které jsou příbuzné metodám používaným k přípravě odpovídajících thieno[2,3-c]pyridinů, a to za použití furan-3-aldehydu, který je možno převést na furan-3-akrylovou kyselinu a tu pak na azid kyseliny tak, že se kyselina nechá nejprve reagovat s etιhoxykkrbonylchloridem a triethylaminem za vzniku chloridu kyseliny, . a smíšený anrydrid se pak podrobí reakci s natriumazidem ve vodě. Azid furan-3-akrylové kyseliny je pak možno záhřevem v dlfenylmethanu s tributylaminem na teplotu zhruba od 190 do 210 °C převést na furopyridon odpovídající vzorci
Tento furopyridon je možno podrobit reakci s oxychloridem fosforečným za vzniku 7-chtorfuro[2,3-c]pyridinu a ten pak . reduktivně dechlorovat zinkem v kyselině octové na fůro [ 2,2-c ] pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R“ znamená karboxysubstituovanou alkylovou skupinu nebo . karboxysubstituovanou cykloalkylovou ' skupinu, mohou být ' na karboxylové skupině chráněny esterovými zbytky. Takovýmito . chráněnými ' deriváty jsou tedy estery . karboxylové skupiny obsahující zbytky obecně známé v daném oboru jako chránící skupiny . karboxylové funkce. ·.. Jako příklady takovýchto esterových skupin lze uvést esterotvorné alkylové, alkenylové a substituované alkylové skupiny, jako terc.butylovou, 2-methylbuten-2-ylovou, .2,2,2-trichlorethylovou, · 2,2,2-tribromethylovou a 2-jodethylovou, benzylovou skupinu a substituované benzylové skupiny, jako skupinu p-methoxybenzylovou a p-nitrobenzylovou, difenylmethylovou skupinu a substituované difenylmethylové skupiny, jako skupinu 4-methoxydifenylmethylovou a 4,4‘-dimethoxydifenylmethylovou a trialkylsilylové skupiny, například esterotvorné . trialkylsilylové · skupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu trimethylsilylovou, a podobné esterotvorné skupiny. · Chránící skupina karboxylové funkce se používá k přechodnému chránění karboxylové . skupiny, jako · například · během ·. přípravy popisovaných sloučenin. Zmíněné skupiny lze snadno odštěpit za hydrolytických nebo · hydrogenolytických podmínek obecně · známých v daném . · oboru.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R znamená acylovou skupinu obecného vzorce
O ' ' ; ' ϋ R‘~C-O—
II /. .
N \
O—R“ jsou antibiotiky se širokým spektrem účinku. Tyto látky inhibují růst mikroorganismů . pathogenních pro člověka a zvířata. Tyto slou čeniny například účinně potlačují růst stafylokoků a streptokoků, a na penicilín rezistentních kmenů stafylokoků. Zmíněné látky rovněž inhibují růst gramnegativních bakterií náležejících například do rodů Próteus, Pseudomonas, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Shigella, Serratia a Salmonella.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, jsou cennými meziprodukty, jak bude ještě popsáno níže.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
L znamená odštěpující se skupinu,
Rs představuje atom vodíku nebo esterovou chránicí skupihu a
R má shora uvedený význam, s thieno- nebo furopyridinem odpovídajícím zbytku Ri, načež se v případě, že R3 znamená esterovou chránící skupinu, odštěpí tato skupina .a libovolné chránicí skupiny popřípadě přítomné ve zbytku R, a výsledný produkt se popřípadě převede . na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Jak již bylo uvedeno výše, . jsou výhodnými sloučeninami . podle vynálezu ty látky, které obsahují jako postranní řetězec 7-acylaminoskupinu vzorce
Ve smyslu vynálezu se tedy takovéto sloučeniny připravují tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce
ve kterém
R5 znaiúená atom vodíku nebo chránící skupinu - aminové funkce, s thieno- nebo furopyridinem odpovídajícím zbytku Ri, načež se popřípadě odštěpí zbytek R5 nebo/a R3 v případě, že jeden nebo oba z nich znamenají chrámci skupiny.
Povaha chránících skupin vhodných k chránění kyselé funkce v poloze 4‘ je v daném oboru dobře známá (viz například náš předcházející komentář týkající se esterových chránících skupin). Přednost se dává použití silylových chránících skupin, jako trialkylsilylových chránících skupin obsahujících v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku. Použitelnými chránícími skupinami aminoskupiny (R5) jsou skupiny obvykle používané v chemii cefalosporinů k přechodnému chránění bazických aminoskupin, kterým se brání těmto skupinám vstupovat do reakce prováděné na jiném místě molekuly. Jako příklady takovýchto skupin lze uvést halogenacylové skupiny, jako skupinu chloracetylovou a dichloracetylovou, chránící skupiny tvořící urethanové seskupení, jako skupinu terc.butyloxykarbonylovou, 2,2,2-trichlorethoxykarlo)inylovou, cyklopentyloxykarbonylovou. adamantyloxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou a dífenylmethyloxykarbonylovou, a další chránící skupiny, jako skupinu tritylovou (trifenylmethylovou) a benzhydrylovou.
Reakci podle vynálezu je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí od —20 do 100 °C, s výhodou od 0 až do 60 °C, přičemž obvykle se pracuje při teplotě místnosti.
K provádění reakce podle vynálezu jsou vhodná aprotická organická rozpouštědla jako- acetonitril nebo metlhylenchlorid.
Jak již bylo řečeno výše, je možno připravit farmakologicky aktivní sloučeniny reakcí thienopyridinu nebo furopyridinu se 7-acylaminocefalosporinem obecného vzorce IV ve kterém
R‘, R“, R3 a L mají shora uvedený význam, přičemž L může znamenat například chlor, brom, jod nebo acetoxyskupinu, s výhodou jod.
V souhlase s výhodným provedením se postupuje tak, že se nejprve připraví sloučenina obecného vzorce iV, ve kterém L znamená jod, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, v němž L znamená acetoxyskupinu a R3 představuje esterovou skupinu, s trimethylsilyljodidem (trimethyljodsilanem), podle metody, kterou popsal Bonjouklian v americkém patentním spisu č. 4 266 049. Tento 3-jodmethylcefalosporin lze pak podrobit reakci s thienopyridinem nebo furopyridinem za vzniku příslušné sloučeniny podle vynálezu.
Při práci tímto výhodným způsobeny . se sloučenina obecného vzorce IV, v němž L znamená acetoxyskupinu, nejprve silyluje za vzniku silylesteru karboxylové skupiny na Cd jiných reaktivních skupin reagujících , se sílylačními činidly. Silylaci je možno, uskutečnit při teplotě místnosti v aprotickém organickém rozpouštědle za použití ' - vhodného sllylačního činidla, jako mono- nebo bis-trimethylsilylacetamidu, mono-tI'imethylsiiyltrifluoracetamidu nebo N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu. Tento sllylovaný 'derivát lze pak . při teplotě místnosti podrobit reakci s trimethylsilyljodidem za vzniku - silylovaného 3-jodmethylcefalosporinu. Silylovaný 3-jodmethylcefalospOrin lze pak -podrobit reakci s thienopyridinem nebo iuropyridinem za vzniku silylované sloučeniny podle vynálezu. Hydrolýzou silylových skupin se pak získá sloučenina podle vynálezu.
Shora popsaný postup ilustruje následující reakční schéma, v němž se používá silylační činidlo zavádějící thimethylsilylové. seskupení a thieno [ 2,3-b ] pyridin.
O
О
CO Ο Η
1) Slylace
2) trlmethylšilyljoťlid /
R-CN 'о
1) thieno[2,'3-b]>pyridin.
2) hydrolýza
O Ψ
V tomto reakčním schématu mají symboly R‘ a R“ shora uvedený význam.
Pokud se používají jiné esterové chránící skupiny ve významu symbolu R3, lze - je _ odštěpit hydrogenolyticky nebo hydrolyticky.
Alternativně je možno - sloučeniny - podle vynálezu připravit ze sloučeniny obecného vzorce IV, - v němž L znamená -acetoxyskupinu, substitucí acetoxyskupiny thienopyridinem nebo furopyridinem. Tuto reakcí je možno uskutečnit známým způsobem, například ve vodném prostředí, jako v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, ' obsahujícím vodu. Reakci může urychlit přídavek malého množství jodídu alkalického kovu, jako jodidu draselného. Reakci lze provádět při teplotě mezi zhruba 35 a 70 °C. Jako vodná rozpouštědla je možno uvést s vodou mísitelná organická rozpouštědla, jako aceton, acetonitril, tetrahydrofuran a diethylacetamid.
Ty sloučeniny obecného- vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, je možno připravit za použití 7-amínocefalospo'ranové kyseliny, ' . respektive 7-formamidooefalospora.nové kyseliny, a to shora popsanou -substitucí 3‘-acetoxyskupiny thienopyridinem nebo furopyridinem.. Alternativně je možno - připravit postupem popsaným v americkém patentním spisu č. 4 266 049 7-formamido-3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a ten pak podrobit reakci s příslušným thienopyridinem nebo furopyridinem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, - ve kterém - R představuje formylovou skupinu.
Alternativně je možno připravit - základní 7-aminosloučenlnu obecného vzorce I,- v němž R znamená atom - vodíku, známou N-decylační reakcí probíhající přes - iminoohlorid a iminoether, který se rozloží na 7-amino-3-bicyklopyridinium-4-karboxylát.
Nejprve je možno- 7-iacylaminocefalosporanovou kyselinu, v níž acylovou -skupinou v poloze 7 může být například skupina fenylacetylová, -fenoxyacetylová nebo heterocyklická -acylová -skupina, jako, skupina thienylacetylová, -podrobit reakci s bicyklickým pyridinem za - vzniku 7-acylamino-3-bicyklopyridiniummethyl^-cefemH-karboxylátu. - Alternativně je možno - posledně - zmíněnou sloučeninu získat přes 7-acylamino-3-jodmethylester, který se nechá reagovat -s bicyklickým pyridinem. Tuto 7-acyl-bicyklopyridiniovou sloučeninu lze pak podrobit působení činidla - vytvářejícího iminohalogenid, - jako chloridu -fosforečného - v - inertním - - -rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako -terciárního aminu, - - například diethylanilinu, za vzniku iminohalogenidového derivátu acylamidoskupiny - v - - poloze
7. Na tento iminohalogenid se bez izolace působí alkoholem, alkandiolem - nebo benzylalkoholem za vzniku odpovídajícího iminoetheru. Rozkladem iminoetheru se získá základní 7-aminosloučenina.
Jako- příklad -přípravy základní 7-aminosloučeniny - tímto způsobem je - možno uvést následující postup. 7-(2-Thienylacftamido)cefalosporanová kyselina se nechá reagovat s thieno[ 2,3-b] pyridinem za vzniku 7-(2-thieny lace tamido} -3- (thieno [ 2,3-b ] pyridinium-7-ylmefhyl )-3-cefem-4-karboxylátu. Tato sloučenina -se převede na trimfthylsilylester působením trimethylchlorsilanu v halogenovaném - uhlovodíkovém rozpouštědle v přítomnosti dimethylacetamidu (slabá báze) v množství odpovídajícím čtyř- až pěti molárnímu nadbytku. - Vhodná jsou taková rozpouštědla, jako methylenchlorid, trichlorethan a chloroform. Roztok silylesteru se ochladí na teplotu zhruba od —30 °C - do 0 °C a přidá se k němu činidlo vytv-ařející iminohalogenid, jako chlorid fosforečný. Po ukončení tvorby iminohalogenidu -se ke studené reakční směsi přidá alkanol -s 1 až 4 atomy uhlíku, -alkandiol nebo benzylálkohol. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, a produkt, jímž je 7-3™!™^-^^no [2,3-b ] pyridinium-7-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, se vysráží ve formě dihydrochloridu odpovídajícího vzorci
N-Formylderiváty (sloučeniny obecného vzorce I, kde- R znamená formylovou -sku232735 plnu) jsou užitečné Jako meziprodukty pro přípravu antibiotlcky účinných sloučenin podle vynálezu. Tak například 7-formamídocefalosporanovou kyselinu je možno silylovat a silylester převést působením trímethylsilyljodidu, jak je popsáno· výše, na 3-jodmethylderivát. Silylovaný 3-jodmethylderivát lze pák podrobit reakci s bícyklickým pyridinem za· vzniku příslušné sloučeniny, v níž R •znamená formylovou skupinu. Tento N-formyl-3-thienopyridiniummethyl-3-cefem lze pak převést působením methanooické kyseliny chlorovodíkové na základní · 7-aminosloučeninu.
7-Amino-3- (bícyklopyridiniummethyl )-3-ceíem-á-karboxylát nebo jeho díhydrochlorld lze · rovněž získat za použití cefalosporinu C, v němž aminová a karboxylové skupiny jsou chráněné. Tak například se cefalosporln C nejprve silyluje působením běžného silylačního činidla, jako N-methyl-N-trimethy!lsilyltrifjuoracetαmidu, za vzniku N-trimethylsilyl-dl-trimethylsiiylesterwého derivátu, který se za použití Bonjouklianovy metody nechá reagovat s trimeth^^isliyl jodidem. Takto vzniklý silylovaný 3-jodmethylderivát cefalosporinu C se pak nechá reagovat s thienopyridinem nebo furopyridinem. · Po hydrolýze silylovýoh skupin- se potom získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená a-aminoadlpoylový zbytek. Tento e-aminoadlpoylový zbytek se odštěpí shora popsaným N-deacylačním postupem. Při provádění N-deacylace jsou aminaskupina a karboxylové skupiny v molekule v chráněné formě.
Při výrobě 7-amincaЗ-(bicyklapyridiniummethyl)-3-ce'fem-4-kar.boxylátu z cefalosporinu C je možno použit silylovaný 3-(bicyklopyridiniummethyl) derivát získaný shora uvedenou Bonjouklianavau metodou. Protože· aminoskupina a obě karboxylové skupiny jsou silylovány a tak chráněny, · je možno N-deacylovat přímo tento chráněný meziprodukt. Během finálního stupně N-deacylace, tj. po vytvoření iminoetheru v postranním řetězci, se k hydrdlýze silylové Chrániči skupiny přidá voda. Shora popsaný postup ilustruje· následující reakční schéma:
O
СН^ОС-СНз
1) silyláce
2) trimethylšilyljodid 0 (C HJ.SÍ-NIH-CH-fCHjljC3«? I
COO-SttCHýs
bicyklický pyridinový derivát (ch3)3sí-nh<h-(c^'3c
OH (bícykl(ppyrldh^jum)
COO$S (CW3^3
1) chlorid fosforečný
2) alkandíol
Alternativně je možno základní 7-amino-3- (bicyklopyridiniummethyl jsloučeninu získat z cefalosporinu C, v němž jsou aminoskupina a karboxylové skupiny chráněny.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž L představuje acetoxyskupinu, je možno připravit známými metodami. Tak například ty sloučeniny, v nichž R‘ znamená 2-aminothiazol-4-ylovou skupinu, popsali Heymes a spol. v americkém patentním spisu číslo 4152 432, sloučeniny, v nichž R‘ znamená 2-aminopyridin-6-ylovou, 2-aminopyrimldin-5-ylovou nebo - d-aminopyrimidinZ-ýlovou skupinu, jsou popsány v americkém patentním spisu č. 4 167 176, sloučeniny, v nichž R‘ znamená 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, jsou popsány v - evropské patentní přihlášce č. 0 007 470, sloučeniny, v nichž R“ znamená N-substituovanou karbamoylovou skupinu, je možno připravit postupem popsaným v americkém patentním spisu číslo 4 200 575 a sloučeniny, v nichž R‘ představuje 3-aminopyra;zol-5-ylovou nebo 5-pyrazolylovou skupinu, je možno připravit postupem popsaným v britské přihlášce vynálezu č. 2046 734.
V souladu s typickým provedením se sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L znamená acetoxyskupinu, připravují N-acylací 7-aminoskuplny 7-aminocefalosporanové kyseliny nebbo jejího esteru 2-heterocyklyl-2-oximinooctovou kyselinou za použití acylačníoh metod -známých v daném oboru. Tak například je možno· heterocyklyloximino-substituovanou octovou -kyselinu převést na aktivovaný ester, jako na ester -s hydroxybenzotriazolem nebo hydroxysukclnimidem, a tento aktivovaný -ester používat jako acylační -činidlo. K acylaci je možno používat i jiné deriváty karboxylové kyseliny, jako chloridy, estery nebo azidy kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R‘ znamená 5-pyrazolylovou nebo 3-aminopyrazol-5-ylovou skupinu, se připravují za použití metod známých v - daném oboru. Připraví se 2-(5-pyrazolyl]-2-oxyimmooctová kyselina nebo 2-(3-amlnopyrazol-5-yl-2-oximinooctová kyselina a převede se na aktivovaný derivát, například na aktivovaný ester. Tímto aktivovaným esterem -se N-acyluje 7-aminocefalosporanová kyselina a 7-[2-(5-pyrazolyl} -2-oximinoocetamido] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina nebo 7- [ 2- (3-aminopyrazol-5-yl ] -2-oximinoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina se shora popsaným způsobem převede na odpovídající silylovaný 3-jodmethýiderivát. Reakcí tohoto posledně zmíněného derivátu s thieno- nebo furopyridinem ise pak získá příslušná sloučenina - podle vynálezu.
Pyrazol- a aminopyrazoloximino-substituované octové kyseliny je možno připravovat syntetickými postupy známými v daném oboru. Tak například 2-(5-pyrazolyl)-2-alkoxyiminooctovou -kyselinu lze připravit za· hřevem- acetyl-oximinosloučeniny obecného vzorce A
O
CH3—C—C—COOC2H5
II
N \
o (Aj
ve kterém
R“ má shora definovaný význam s výjimkou atomu vodíku, v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle s - dimethylacetalem dimethylformamidu, za vzniku dimethylaminomethylen-oximinoesteru obecného vzorce
O
II (CH3) 2N —CH= CH—C—C—CO OC2H5
II
N \
O
Tento produkt je možno podrobit reakci s hydrázin-hydrátem za vzniku ethylesteru 2- {5-pyrazoly i) -2-alkoxyiminoctové kyseliny. Tento ester lze -hydrolyzovat na volnou kyselinu a tu pak - převést na aktivovaný ester pro acylaci.
2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminooctovou kyselinu je - možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce A se sirouhlíkem a dvěma ekvivalenty methyljodidu za vzniku meziproduktu obecného vzorce B
O (CH3—SJ2C = CH—C—C—COOC5H2 (В)
II N \
Meziprodukt obecného vzorce B je možno podrobit reakci s N-terc.butoxykarbonýlhydrazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce C t—BOC—NH—NO \II .
C— CH2—C—C—COOC2H5 /I!
СНзN \
O
ve kterém t-BOC znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, a na sloučeninu C pak působit hydrazin-hydrátem za vzniku ethylesteru 2-(3-terc.butoxykarbony lhy drazinopyranol-5-yl) -2-oximmoctové kyseliny obecného vzorce D t-BOC-NH-NH
(D )
Na sloučeninu obecného vzorce D je možno za studená působit trifluoroctovou kyselinou к odstranění terc.butoxykarbonylové skupiny a 3-hydrazinopyrazol nitrosovat kyselinou za chladu, za vzniku ethylesteru 2- (3-azidopyrazol-5-yl )-2-oximinooctové kyseliny. AzidoSkupinu lze pak chemicky redukovat na aminoskupinu a získat tak ethylester 2-(3-aminopyrazol-5-yl)-oximmoctové kyseliny. Tento ester je pak možno za alkalických podmínek hydrolyzovat na volnou kyselinu.
Sloučeniny podle vynálezu mají stejnou stereochemii jako známá antibiotika cefalosporinového typu. Postranní řetězec v poloze 7 má přírodní /-konfiguraci (6R,7R), Zatímco oximinoskupina v postranním řetězci !se může vyskytovat buď v syn- nebo antiformě, nebo jako směs obou těchto forem.
Sloučeniny podle vynálezu v libovolné z těchto forem lze připravit za použití synnebo anti-formy acylačního činidla na bázi 2-heterocýklyl-2-oximinooctové kyseliny. Alternativně je možno směsi syn- a antďorem sloučenin obecného vzorce I rozdělit chromatografickými metodami, jako vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Sloučeniny v synformě jsou vzhledem ke své vyšší aktivitě výhodné.
Antibioticky účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno upravovat na farmaceutické prostředky použitelné к léčbě infekčních chorob.
Farmaceutické prostředky popisované vynálezem obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Prostředky к parenterální aplikaci antibiotik nebo jejich solí podle vynálezu obsahují toto antibiotikum nebo jeho sůl ve vhodné koncentraci v ředidle, jako je voda pro injekce, 5% dextrosa, 0,9% solný roztok, 5 % glukosa nebo jiné farmaceuticky upotřebitelné ředidlo. Zmíněné prostředky se obvykle připravují těsně před použitím, například před intramuskulární injekcí nebo intravenosní infusí. Jako příklad prostředku podle vynálezu, vhodného к intramuskulární aplikaci, lze uvést 0,5 g antibioticky účinné sloučeniny podle vynálezu ve 3 ml vody pro injekce.
Prostředek к intravenosní aplikaci obsahuje například zhruba mezi 500 mg a 1 g antibiotika podle vynálezu v cca 50 m!l až 100 ml 0,9 % solného roztoku. Roztok к intravenosnímu podání je možno připravit například z jednotkové dávkovači formy antibiotika, uzavřené v zásobníku z plastické hmoty, přídavkem ředidla do tohoto zásobníku před infusí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu rovněž zahrnují jednotkové dávkovači formy. Tyto lékové formy jsou tvořeny zhruba mezi 200 mg a 10 g antibiotika podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné netoxické soli v pevné formě, ve sterilní ampuli, lahvičce nebo zásobníku z plastické hmoty, jako ve váčku upraveném pro intravenosní podání. Antibiotikum může být v amorfním nebo krystalickém stavu. Zmíněné preparáty mohou rovněž obsahovat ťlumivou přísadu, solubilizační činidlo, čeřící činidlo, stabilizační činidlo nebo jiné přísady. Jako příklad farmaceutického prostředku podle vynálezu к intravenoisnímu podání lze uvést 500 mg suché práškové antibioticky účinné látky podle vynálezu, nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, v desetimililitrové sterilní ampuli s gumovou zátkou. Dálší prostředek tohoto typu obsahuje 4 g suchého práškového antibiotika ve stomililitrové sterilní ampuli. Další prostředek obsahuje 10 g antibiotika ve formě -suchého prášku v zataveném sterilním váčku z plastické hmoty. Je možno používat rovněž čípky.
Vynález rovněž popisuje způsob léčení bakteriálních infekcí u savců (lidí a zvířat), který spočívá v tom, že se savci aplikuje účinná dávka, pohýbující se zhruba mezi 100 miligramy a 2 g sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.
V praxi je možno toto antibiotikum aplikovat intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Antibiotikum lze podávat v jednotlivé dávce nebo v několika dílčích dávkách, například jednou až čytřikrát denně. Aplikaci této dávky intravenosní infusí je možno- provádět po delší časový interval, u hospitalizovaných pacientů například v průběhu 1 až 2 hodin. Příslušnou účinnou dávku lze rovněž aplikovat současně >s intravenosně podávanou kapalinou, jako je plasma, náhražka plasmy, 5 % dextrosa nebo glukosa. Obvykle se postupuje tak, že se při intravenosní infusí rozpustí jednotková dávka antibioticky účinného prostředku ve váčku z plastické hmoty, určeném к intrave232735 nosní infusi, v žádaném objemu ředidla a vzniklý roztok se aplikuje infusi.
S výhodou se aplikuje některé z výše uvedených výhodných antibiotik podle vynálezu.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tvary signálů v NMR spektrech se označují obvyklými zkratkami s následujícími významy:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
NMR spektra byla snímána na přístroji JEOL FX-90.
Příprava 1
2-karboxythieno [ 3,2-c ] pyridin
18,15 g (180 mmol) čerstvě destilovaného diisopropylaminu se rozpustí ve 200 ml tetrahydrof uranu vysušeného molekulárním sítem. Roztok se ochladí na —20 °C a za míchání v dusíkové atmosféře se к němu přidá 176 mmol n-'butyllithia, přičemž se dbá na to, aby teplota nepřestoupila —20 °C. Za použití pevného oxidu uhličitého v acetonu se teplota reakční směsi sníží na —70 °C a přikape se roztok 150 mmol thienof 3,2-c ]pyridinu v tetrahydrofuranu, přičemž se dbá na to, aby teplota nepřestoupila —65 °C. Během přidávání se reakční směs neustále míchá. Přidávání je ukončeno po 20 minutách. Do výsledné směsi se uvádí plynný oxid uhličitý, a to nejprve 30 minut při teplotě pod —60 0,C, pak 1 hodinu při teplotě pod —40 °C a nakonec 30 minut při teplotě pod —15 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok diisopropylamoniové soli sloučeniny uvedené v názvu se třikrát promyje methylenchloridem a přidá se к němu 120 ml 5N hydroxidu sodného. Směs se za míchání ochladí ve vodě s ledem, přičemž se z ní vysráží sodná sůl. Po odfiltrování ve vakuu a vysušení se získá 24,8 g sodné soli.
Tato sodná sůl se rozpustí v 10 % vodném methanolu a ro‘ztok se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 6,0. Po odfiltrování a vysušení ve vakuu se získá 19 g (sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): signály při
8.1 (d, 1 proton),
8.2 (s, 1 proton),
8,5 (d, 1 proton),
9,1 (s, 1 proton).
Příprava 2
Fůro [3,2-c] pyridin
К částečnému roztoku 117,3 g (0,85 mol) furan-2-akrylové kyseliny v 1 litru acetonu vysušeného nad molekulárním sítem, se za míchání v dusíkové atmosféře přidá 101 g triethylaminu, výsledný roztok (se ochladí ve směsi ledu a alkoholu, а к ochlazenému roztoku se přidá zhruba během 20 minut 119,35 gramů (1,1 mol) ethyl-chlorformiátu. Rychlost přidávání se reguluje tak, aby se teplota roztoku udržela pod 30 °C. Výsledný roztok se zhruba 15 minut míchá, načež se к němu takovou rychlostí, aby se teplota směsi udržela zhruba pod 10 °C, přidá roztok 74,5 g (4,3 mol) natriumazidu ve 300 ml vody. Reakční směs se bez vnějšího chlazení míchá ještě 1 hodinu, pak se vylije na 4 litry drceného ledu, výsledná směs se intenzívně promíchá, produkt se odfiltruje a po promyti ledově chladnou vodou se vysuší ve vakuu. Získá se 131 g azidu furan-2-akrylové kyseliny.
Směs 150 ml difenylmethanu a 27 g (145 mmol) tributylaminu se v dusíkové atmosféře zahřívá na lázni z Woodova kovu pod zpětným chladičem na 230 °C. К horké směsi se po částech opatrně přidá 25 g shora připraveného azidu. Během přidávání se teplota reakční směsi udržuje zhruba mezi 225 a 235 °C, po skončeném přidávání pak ještě 30 minut na 245 °C. Z reakční směsi se ve vakuu oddestiluje difenylmethan, zbytek se ochladí a zředí se diethyletherem. Pevný produkt se odfiltruje a překrystaluje se z horké vody.
Po vysušení se získá 3,14 g furopyridonu vzorce
Shora získaných 3,14 g furopyridonu se spolu s 10 ml oxychloridu fosforečného zahřívá pod dusíkem к varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, načež se reakční směs vylije na led. Po roztáni ledu se vzniklý 4-chlorfuro[ 3,2-c ] pyridin extrahuje diethyletherem. Extrakt se vysuší síranem sodným, sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu, čímž se získají 3 g produktu.
Tyto 3 g chlorfuropyridinu se vnesou do 35 ml ledové kyseliny octové а к roztoku se přidá 7,5 g kovového zinku. Reakční směs se pod dusíkem 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a filtrát obsahující vzniklý fůro[3,2-c]pyridin se odpaří к suchu. Získá se 5,1 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu připraveném v methylenchloridu. Sloupec se postupně vymývá 500 ml methylenchloridu, 500 ml 2% acetonu v methylenchloridu, 500 mililitrů 4% acetonu v methylenchloridu, 1 litrem 8% acetonu v · methylenchloridu, 500 mililitrů 12%. acetonu v methylenchloridu a nakonec acetonem. Frakce obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě žádaný produkt · se spojí a odpaří. Polotuhý produkt se rozpustí ve 30 . ml methylenchloridu a k roztoku . se · přidá 30 · ml vody. Hodnota pH směsi se 1 N hydroxidem sodným upraví na
8,4 a organická vrstva se oddělí. Po vysušení síranem sodným se organická vrstva zfiltruje a odpaří se k suchu, čímž se získá 1,43 g fůro [ 3,2-c ] pyridinu.
p· ř í p r a v a 3
Furo[3,2-c]pyridrn
Ve 3 litrech methylenchloridu vysušeného nad molekulárním sítem se rozpustí · 60 g furan-3-methanolu. K tomuto roztoku se za intenzivního míchání v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá 240 g mangananu barnatého. Po dvacetičtyřhodinovém míchání svědčí chromatografie na tenké vrstvě (petrolether — ether 3:1) o přítomnosti výchozího materiálu, takže se přidá dalších 60 g mangananu barnatého a v míchání se pokračuje ještě dalších 48 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě svědčí o vymizení výchozího materiálu · a tak se zhruba polovina methylenchloridu odpaří na parní lázni a surová reakční · směs se zfiltruje přes křemelinu. Destilací filtrátu za tlaku 4,4 kPa se získá 47,3 g furan-3-aldehydu vroucího· při 64 až 67 °C.
9,6 g sihor-a připraveného furan-3-aldehydu se rozpustí ve 200 ml chloroformu a k roztoku se za míchání · při teplotě místnosti pod dusíkem přikape roztok 36,56 g (105 mmol) (ethoxykarbonylmethylen) trifenylfosf oránu ve 400 ml chloroformu. Po· skončeném přidávání se reakční směs 1 · hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Chromatografií odparku na silikagelu za použití methylenchioridu jako · elučního činidla se získá 4,7 g · ethylesteru furan-3-akrylové· kyseliny.
Shora připravený · ester se smísí s analogickým materiálem připraveným tímtéž postupem. Získá se celkem 6,8 g látky, která se· rozpustí v 60 ml absolutního ethanolu a k roztoku · · · se za · míchání magnetickým míchadlem pod dusíkem přikape 16,5 ml 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs obsahující okamžitě se vylučující bílou sraženinu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu k suchu. Pevný zbytek se rozpustí v deionizované vodě, převrství se methylenchloridem a 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 1,0. Methylenchloridová vrstva se oddělí a vodná vrstva se ještě dvakrát promyje · methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 5,3 · g · furan-3-akrylové kyseliny.
10,2 g furan-3-akrylové kyseliny, připravené shora popsaným způsobem, se rozpustí ve 100 ml · acetonu vysušeného nad molekulárním sítem a k roztoku se za míchání pod dusíkem a za chlazení směsí · ledu a methanolu přidá v jediné dávce 9,7 g (97 mmol) triethylaminu. K studenému roztoku se pak během 20 minut · přidá 9,33 g (87 mmol) isobutylchlorformiátu takovým způsobem, aby teplota v žádném případě nepřestoupila 5 °C. Výsledný roztok se 15 minut míchá, načež se k němu přidá roztok 7,2 g azidu sodného ve 30 ml vody takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod 10 °C. Reakční směs se bez vnějšího chlazení míchá 3 hodiny, načež se vylije za míchání na 500 g drceného ledu. Produkt se odfiltruje, promyje se · vodou s ledem a vysuší se ve · vakuu. Získá se 9,1 g azidu furan-3-akrylové kyseliny.
Směs 36 g difenylmethanu · a 9,72 g tributylaminu se pod dusíkem za intenzivního míchání zahřeje na lázni z Woodova kovu na 235 °C. K horké směsi · se po částech přidá 9 g azidu kyseliny, po skončeném přidávání se reakční směs 30 minut míchá při ·235 °C, těkavé složky se oddestilují ve vakuu, zbytek se ochladí a · zředí se diethyletherem. Pevný produkt se odfiltruje a bez dalšího čištění se používá v následujícím reakčním stupni. Výtěžek produktu · činí 6,1 g.
4,56 g furopyridinu připraveného ve shora uvedeném reakčním stupni se pod dusíkem rozpustí ve 20 ml oxychloridu fosforečného. Po třicetiminutovém zahřívání na olejové lázni o teplotě 110 °C se · z roztoku začne · vylučovat pevný produkt. Podle chromatografie na tenké vrstvě vé směsi dichlormethanu a 5 % acetonu neobsahuje · vzorek reakční směsi již žádný výchozí · materiál, přičemž na chromatogramu je přítomná nová skvrna.· Reakční směs se ochladí v ledu a za intenzivního · míchání se · vylije do · směsi 300 ml ledu a 100 ml etheru. · Výsledná · směs se zalkalizuje 50% hydroxidem sodným na pH 10, organická vrstva se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje diethyletherem. · Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným · a odpaří se. Získá· · se 5,33 g · pevného
6-chlorfuro[2,3-c]pyridinu o teplotě · tání 64 až 66 °C.
g tohoto chlorfuro[2,3-c] pyridinu se za míchání mechanickým · · míchadlem rozpustí pod dusíkem v 50 ml ledové kyseliny octové, k vzniklému čirému roztoku se přidá 11 g zinkového· prachu a směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem na olejové lázni o teplotě 115 °C. Chromatogram vzorku reakční směsi (methyiencrlorid — 5 · % acetonu) svědčí o nepřítomnosti výchozího materiálu a obsahuje novou skvrnu. Zinkový prach se odfiltruje za pomoci křemeliny a kyselina octová se odpaří ve vakuu. · Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody, a směs se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 10. Reakční směs se při stabilním pH 10 30 minut míchá magnetickým míchadlem, pak se zfiltruje přes křemelinu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Destilací kapalného zbytku v límcové baňce za tlaku 133 Pa se získá 2,15 g fůro [ 2,3-c ] pyridinu.
Příklad 1 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y í) -2-methoxyiminoacetamido ] - 3- [ thieno· [ 2,3-b ] pyridinium-7-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát
K suspenzi 910 mg syn-7-[2-(2-aminothiazo.l-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 4 ml chloroformu se přidá 1,25 ml N-metyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu a vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá až do vzniku roztoku příslušného silylovaného derivátu. K tomuto roztoku se za pomoci pipety přidá 800 μΐ trimethylsilyljodidu. reakční směs se 15 minut míchá a pak se odpaří. Zbytek obsahující silylovaný 3-jodmethylderivát se rozpustí ve 4 ml acetonitrilu a k roztoku se pomocí stříkačky přidá 175 μΐ tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 5 minut míchá, načež se k němu přidá roztok 324 mg thieno[2,3-bjpyridinu v 1 ml acetonitrilu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 135 μΐ vody. Produkt o hmotnosti 850 mg se odfiltruje a vyčistí se vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu (převrácená fáze Cis) za použití směsi acetonitrilu, kyseliny octové a vody (5 : 2 : 93 obj. %) jako elučního činidla. Získá se 125 mg vyčištěného produktu.
NMR (perdeuterodimethylsulf oxid, hodnoty δ):
signály při 9,6 (m, 2H], 9,05 (m, 1H], 8,31 (d, 1H), cca 8,2 (m, 1H), 7,89 (široký s, 2H), 6,72 (s, 1H), cca 5,7 (široký m, .3H), 5,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H] a cca 3,5 (m, 2H η- protony vody).
Příklad 2 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl ] -2-methoxyiminoacetamido· ] -3- (thieno [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 1 reakcí trimethylsilylesteru syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyi.minoacetamido· ] -3-jodmemethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s thieno [ 3,2-b ] pyridinem.
NMR (perdeuterodimethylsulf oxid, hodnoty δ):
signály při 3,2 (q, 2H, C2-H2), 3,8 ' (s, 3H, OCHs), 5,0 (d, 1H, Ce-H), 5,6 (q, 1H, C7-H), 5,8 (q, 2H, C3-H), 6,65 (s, 1H, vodík thiazolového kruhu], 7,2 (s, 2H, NH2), 7,:2-9),6 (vícenásobné signály pro thienopyridin) a 9,6 (d, 1H, · NH). _
Příklad 3
Z trimethylsilylované syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a thieno[2,3-iD]pyridinu se postupem podle příkladu 1 připraví syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (thieno[ 2,3-c ] pyridinium-6-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
signály při cca 3,2 (q, 2H, C2-H2, ' maskováno HOD), 3,8 (s, 3H), OCH3), 5,05 (d, 1H, Ce-H), 5,2 (s), 5,6 (q, 1H, C7-H), 5,9 (s),
6.7 (s 1H proton thiazolového zbytku), 7,2 (s, 2H, NH2) a 7,95 (d), . 8,55 (d), 9,45 (m), 10,45 (s) (vodík thienopyridiniového zbytku).
P ř í k 1 a d 4
Reakcí ' trimethylsilylované syn-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3-jodmethyl-3-cef em-4-karboxylové kyseliny s thieno [3,2-c] pyridinem se postupem podle . příkladu 1 připraví syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- ( thieno [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát.
NMR (perdeuterodim eth ylsulfoxid, hodnoty δ):
signály při 3,3 (q, 2H, C2-H), 3,8 (s, 3H, OCH3), 5,1 (d, 1H, Ce-H), .5,7 (m, 2H, C3-H),
6,7 (s, 1H, proton thiazolového: zbytku), 7,2 7,2 (s, 2H, NH2) a 8,0-10,0 (vodík thienopyridiniového zbytku).
UV: Amax = 255 nm, ε = 19 557.
Za použití analogických postupů . jako v příkladu 1 se připraví následující další sloučeniny.
Příklad 5 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y 1 )-2-( 2-karboxyprop-2-yl JoxirniiKoacHtarnido]-3(thieno[ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát
NMR [ perdeuterodimethylsulf oxid, hodnoty δ):
signály při 9,98 (s, 1HJ, 9,45 (d, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,7 (q, 1H), 5,5 (q, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,4 (q, 2H), 1,4 (s, 6H).
UV: Araax- = 238 nm, ε = 25 726.
Příklad 6 syn-7- [ 2- ( 2-aminothiazol-4-y 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (2-methy lthieno· [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát
NMR (perdeuterodimethylsuffoxid, hodnoty Ó):
signály při 9,8 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,2 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,45 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 3,8 {S, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,7 [s, 3H).
UV: Amax = 242 nm, ε = 31 614.
Příklad 7 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] - 3- [ 2-karboxythieno [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát
NMR (perdeuterodimeth ylsulfoxid, hodnoty δ):
signály při 9,7 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,0 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,1 (s, . 1H), 7,1 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,7 (q, 1H), 5,3 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H).
UV: Amax = 245 nm, ε = 46 000.
Příklad 8 syn-7- [ 2- {2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (3-bromthieno· [ 3,2-c ] pyridmium-5-ylmethyl)-3-cefem-4-karboxylát
NMR (perdtuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
signály při 10,04 (s, 1H), 9,45 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (q, 1H), 5,5 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV: Ama:. = 244 nm, ε = 33 500.
Příklad 9 syn-7- [ 2- (4-aminothiazolyl-2-methoxyiminoacttamido ] -3- (2-methoxykarbonylthieno[ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl )-3-cefem-4-karboxylát
NMR (ptrdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty á):
. signály při 10,1 (s, 1H), 9,45 (m, 2H). 8,8 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (q, 1H), 5,45 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV: Amax = 243 nm, ε = 52 500.
Příklad 10 syn-7- [ 2- (2-.am!nothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-f uro [ 3,2-c ] pyridinium^•^теШу!)-3-cefem-4-karboxylát
K suspenzi 910 mg (2 mmol] syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2--ncthoxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxy lové kyseliny v 5 ml methylenchloridu se přidá 1,24 ml [7 mmol) N-methyl-N--rimethylsilyltrilluoracttamldu a směs se k dosažení silylace zahřeje zhruba na 40 %C. Jakmile směs přejde na roztok, ochladí se na teplotu místnosti a za pomoci injekční stříkačky se přidá 0,77 ml (5,4 mmol) trimethylsilyljodidu. Reakční směs se pod dusíkem 3/d hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří na hnědý olejovitý zbytek, který se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a přidá se 0,73 ml (9 mmol) tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 10 minut míchá a pak se k němu přidá roztok 286 miligramů (2,4 mmol) furo[3,2-c]pyridinu v 5 ml acetonitrilu, k němuž bylo přidáno 0,43 ml (2,4 mmol) N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu. Směs se pod dusíkem 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí dlethyletherem a k vysrážení produktu se přidají 3 kapky vody. Produkt se vysráží ve formě lepivé, červenohnědě zbarvené pevné látky. Směs se rozmíchá pomocí ultrazvuku, zfiltruje se, zbytek na filtru se promyje diethyletherem a 1 hodinu se · suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 1,28 g žádaného surového cefalosporinu. · Produkt se vyčistí preparativní vysokotlakou· kapalinovou chromatografií za použití směsi 5 % acetonitrilu, 2 % kyseliny octové a 93 % vody jako elučního činidla. Získá se 14 mg výsledného 2-cefemdtrivátu a 580 mg 3-cefemderivátu ve formě bílého prášku.
Příklad·11 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimínoacetamido ]-3-( 2-methylfuro [ 3,2-b ]pyridinium-4-ylmethyl) -3-cef em-4-karboxylát
910 mg (2 mmol) syn-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-acet(jχymethyl-3-ctfeIn-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 5 ml methylenchloridu a k suspenzi se pod dusíkem přidá 1,24 ml (7 mmol) N^:^^it^yl-^I^--t^^i^c^1^tuy lsilyltrifluoracetamidu. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu 40 °C tak dlouho, až .se vytvoří roztok silylovaného derivátu (5 minut). Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a za po232735 moci injekční stříkačky se k němu přidá 0,77 ml (5,4 mmol) trimethylsilyljodidu. Výsledný roztok se cca 45 minut míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, přičemž vznikne silylovaný 3-jodmethylderivát, pak se přidá roztok 319 mg (2,4 mmol) 2-methylfuro[3,2-b] pyridinu v 10 ml acetonitrilu a směs se cca 3 hodiny míchá. Reakční směs se zředí diethyletherem a přidají se k ní 2 kapky vody, přičemž se vyloučí hustá červenohnědá sraženina, která se rozmíchá pomocí ultrazvuku, pak se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 1,03 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (převrácená fáze Cis) za použití směsi 5 % acetonitrilu, 2 % kyseliny octové ' a 93 % vody (objemově) jako elučního činidla. Získá se 348 mg vyčištěného produktu.
NMR (90· MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
9,45 · (d, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (m, 3H], 5,0 (d, 1H), 3,8 (s, 3H),
3,4 (q, 2H], 2,7 (s, 3H).
UV: Amax = 256 nm, e = 17 924.
Příklad 12 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (2-methylfuro[ 2,3-c ]pyridinium-6-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylát
Za použití postupu a reakčních podmínek jako v předcházejícím příkladu 11 se 910 mg (2 mmol) stejného výchozího materiálu jako v příkladu 11 převede na silylovaný 3-jodmethylderivát, který se podrobí reakci s 2-methylfuro [2,3-cjpyridinem. Reakční produkt se vysráží, izoluje a vyčistí, čímž se získá 526 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (90 MHz, perdeuteroditmethylsulfoxid, hodnoty δ):
10,03 [s, 1H), 9,45 · (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,1 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H), 2,65 (s, 3H).
Příklad 13 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (fůro [ 2,3-b ] pyridinium-7-y lmethy 1) -3-cef em-4-karboxylát
NMR (perdeuterodimethylsuHoxid, hodnoty δ):
signály při 9,4 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,65 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,2 (s, 2H).
UV: Amax = 232 nm, ε = 19 100
Amax = 252 nm, ε = · 18 000
Příklad 14 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (fůro [ 3,2-b ] pyridinium-4-ylmethy 1) -3-cef em-4-karboxy lát
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
signály při 9,4 (m, 2H), 8,85 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,6 (m, 3H), 4,95 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,15 (q, 2H).
UV: Amax = 260 nm, ε = 22 844.
Příklad 15 syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (fůro [2,3-c ] pyridinium-B-ylmethyn-O-cefem^-karboxylát
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
signály při 10,2 (s, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,8 (s, · 1H), 8,35 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,65 (s, · 1H), 5,65 (q, 1H),
5,4 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,3 (q, 2H).
UV: Amax = 263 nm, ε = 20 642.
Příklad 16 syn-7- [ 2-· [ 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (2-aminothieno [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl)-3-cef eim-4-karboxylát
UV: Amax =268 nm, ε = 22 278. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny. signály při 9,5 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d,
1H), 8,3 (d, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), · 5,6 (m, 1H), 5,4 [m, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H) a 3,3 (q, 2H).

Claims (6)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby cefalosporinových derivátů obecného vzorce I ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo acylový zbytek vzorce
    O . II
    R‘—C—C—
    II
    N \
    O—R“ kde
    R‘ představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh vzorce
    R“ znamená atom vodíku, alkylovou ' ' skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxysubstituovanou alkylovou . skupinu nebo karboxysubstituovanou cykloalkylovou skupinu obecného vzorce a
    ' —C—(CH2jn—COR‘“ I b
    kde n má hodnotu 0 až 3, a a b bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo společně s uhlíkovým atomem, na který jsou .navázány, tvoří karbolický kruh se . 3 až 7 atomy uhlíku a
    R“‘ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu . s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    R“ představuje karbamoylovou skupinu obecného vzorce
    O
    II . —C—NHR““ kde
    R““ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlku, fenylovou . skupinu nebo .fenylsubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a představuje bicyklický pyridiniový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující thienopyridiniové skupiny vzorce furopyridiniové skupiny vzorce přičemž ve shora uvedených vzorcích jeden nebo oba heterocykly jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trifluormethylovou sku232735 pinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, skupinu —SO3H, hydroxyskuplnu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dlalkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, * kyanoskuplnu, alkoxykarbonylové skupiny s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a sku- • piny vzorce ί-
    Ο —C—NR5—OR6 kde
    Rs a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    L znamená odštěpující se skupinu,
    R3 představuje atom vodíku nebo esterovou chránící skupinu a
    R má shora uvedený význam, s thieno- nebo furopyridinem odpovídajícím symbolu Ri, načež se v případě, že R3 znamená esterovou chránící skupinu, odštěpí tato skupina a všechny další chrániči skupiny popřípadě přítomné ve zbytku R, a výsledný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená zbytek vzorce kde oxim má syn-konfiguráci a má význam jako v bodu 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a mají shora uvedený význam s tím, že jeden nebo oba thieno- nebo furopyridiniové kruhy jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru a bromu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a mají shora uvedený význam s tím, že jeden nebo oba thieno- nebo furopyridiniové kruhy jsou substituovány karboxyskupinou.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku syn-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (2-karboxythieno- [ 3,2-c ] pyridinium-5-ylmethyl) -3-cefem-4-karboxylátu.
  6. 6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž znamená nesubstituovanou thienopyridiniúvou skupinu a R má shora uvedený význam.
CS826505A 1981-09-08 1982-09-08 Method of making cephalosporine derivatives CS232735B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30035781A 1981-09-08 1981-09-08
US34062882A 1982-01-19 1982-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS650582A2 CS650582A2 (en) 1984-06-18
CS232735B2 true CS232735B2 (en) 1985-02-14

Family

ID=26971737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826505A CS232735B2 (en) 1981-09-08 1982-09-08 Method of making cephalosporine derivatives

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0074268A3 (cs)
KR (1) KR840001585A (cs)
CS (1) CS232735B2 (cs)
DD (1) DD209633A5 (cs)
DK (1) DK399282A (cs)
ES (2) ES515548A0 (cs)
FI (1) FI823088L (cs)
GB (1) GB2105719A (cs)
GR (1) GR76701B (cs)
HU (1) HU187575B (cs)
IL (1) IL66726A0 (cs)
NZ (1) NZ201833A (cs)
PH (1) PH19756A (cs)
PL (1) PL238158A1 (cs)
PT (1) PT75518B (cs)
RO (1) RO84456B (cs)
SU (1) SU1169542A3 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097961B1 (en) * 1982-06-28 1987-11-11 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4480098A (en) * 1982-11-12 1984-10-30 Eli Lilly And Company Preparation of alkali metal thieno(furo)pyridines
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
EP0137442A3 (de) * 1983-10-08 1986-01-15 Hoechst Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2148289B (en) * 1983-10-17 1987-09-23 Lilly Co Eli 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
EP0187456A1 (en) * 1984-11-29 1986-07-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4703118A (en) * 1985-04-08 1987-10-27 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins
US4714760A (en) * 1985-08-20 1987-12-22 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US4868294A (en) * 1986-07-11 1989-09-19 Bristol-Myers Company Process for preparing cephalosporin intermediates
US4918067A (en) * 1986-07-24 1990-04-17 Beecham Group P.L.C. Heterocyclic substituted penicillin antibiotics
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
JP2003522763A (ja) * 2000-02-10 2003-07-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ピペラジンアミド置換基を持つオキサゾリジノンチオアミド
US6642238B2 (en) 2000-02-10 2003-11-04 Pharmacia And Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
EP2218723A3 (en) 2003-04-16 2010-11-17 Sandoz AG Processes for the preparations of cefepime
US7847093B2 (en) 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DE2715385A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2440738A1 (fr) * 1978-11-13 1980-06-06 Parcor Medicament a base de derives des thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"

Also Published As

Publication number Publication date
PL238158A1 (en) 1984-11-19
EP0074268A2 (en) 1983-03-16
SU1169542A3 (ru) 1985-07-23
PT75518A (en) 1982-10-01
ES8505374A1 (es) 1985-05-16
CS650582A2 (en) 1984-06-18
ES8404361A1 (es) 1984-04-16
DK399282A (da) 1983-03-09
FI823088A0 (fi) 1982-09-07
PH19756A (en) 1986-06-26
RO84456B (ro) 1984-08-30
PT75518B (en) 1985-11-12
NZ201833A (en) 1985-09-13
DD209633A5 (de) 1984-05-16
EP0074268A3 (en) 1984-05-23
GB2105719A (en) 1983-03-30
ES515548A0 (es) 1984-04-16
IL66726A0 (en) 1982-12-31
HU187575B (en) 1986-01-28
FI823088L (fi) 1983-03-09
KR840001585A (ko) 1984-05-07
GR76701B (cs) 1984-08-29
ES527763A0 (es) 1985-05-16
RO84456A (ro) 1984-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS232735B2 (en) Method of making cephalosporine derivatives
US4396620A (en) Cephalosporin quinolinium betaines
NO155347B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat.
US4396619A (en) Cephalosporin betaines
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4692443A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
KR920004820B1 (ko) 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4501739A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4401668A (en) Pyrazinium substituted cephalosporins
US4406898A (en) Oxazole and oxadiazole cephalosporins
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
US4577014A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US5329002A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
US4748172A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
JPH0228185A (ja) セファロスポリン化合物及びその合成中間体
US4382931A (en) 3&#39;-Substituted quinolinium cephalosporins
US4665066A (en) 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics
EP0508375A2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
EP0349340B1 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
US4980464A (en) Method for production of cephalosporin compounds
CA2053456C (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
JPS62158282A (ja) １−カルバセフアロスポリン抗生物質
JP2002514650A (ja) 新規なセファロスポリン化合物、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物
US4857521A (en) Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism