SU1169542A3 - Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина - Google Patents

Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина Download PDF

Info

Publication number
SU1169542A3
SU1169542A3 SU823485553A SU3485553A SU1169542A3 SU 1169542 A3 SU1169542 A3 SU 1169542A3 SU 823485553 A SU823485553 A SU 823485553A SU 3485553 A SU3485553 A SU 3485553A SU 1169542 A3 SU1169542 A3 SU 1169542A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
syn
solution
cephem
nmr
delta
Prior art date
Application number
SU823485553A
Other languages
English (en)
Inventor
Генри Уолкер Ланн Вильям
Теодор Васильефф Роберт
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1169542A3 publication Critical patent/SU1169542A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНИЙ- 11ПИ ФУРОПИРИДИНИЙ - ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы б виде син-иэомеров где R - С -С -алкил, свободный или да замещенный карбоксигруппой; R - бициклический тиенопиридиниевый или фуропиридиниевый радикал, выбранный из группы одной из приведенных общих формул &..&. N ©ОТ 5l N Q t где Rj - атом .водорода, метил, метоксикарбонил, карбоксигруппа или аминогруппа; R - атом водорода или гелогена , причем по крайней мере один из заместителей RJ и R - атом водорода; О) атом водорода или метил, отличающийс  тем, что, силильное производное кислоты общей формулы Пс-сош-т-Г1 А rtzJN S IСООН ORj в виде син-изомера. где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соответствующим тиенопиридином или фуропиридином в среде инертного органического растворител  в присутствии основани . Приоритет по признакам: 08.09.81способ получени  тиенопиридиний - замещенных производных цефалоспорина; 18.01.82способ получени  фуропиридйний - замещенных производных цефалоспорина.

Description

3
1000 мг предлагаемого антибиотика в 50 и 100 мл О,9%-ного физиологического раствора. Внутривенный раствор может быть получен, например, в виде формовки единичной дозы антибиотика в пластиковой капсуле, в которую добавл ют разбавитель перед вливанием.
Фармацевтические композиции предлагаемого соединени  также включают единичные дозы. Такие доз.ы включают от 200 мг до 10 г антибиотика или фармацевтически приемлемой нетоксичной соли его в твердой форме в стерильной ампуле, пузырьке или пластиковом контейнере, таком как капсула дл  внутривенного применени . Антибиотик может находитьс  в аморфном или кристаллическом состо нии. Такие формовки могут также содержать буферный агент, агент дл  растворени , агент дл  получени  прозрачного раствора, стабилизирующий агент и другие эксципиенты.
Пример фармацевтической композиции предлагаемого соединени  дл  внутривенного использовани  включает 500 мг сухого порошка антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли в 10 мл стерильной закрытой каучуком ампуле. Друга  така  композици  включает 4 г сухого порошка антибиотика в 100 мл стерильной ампуле. Дальнейша  композици  включает 10 г антибиотика в виде сухого порошка в закрытом стерильном пластиковом мешочке. Могут быть также использованы суппозиторииДл  лечени  бактериальных инфекций у млекопитаюпщх (человека и животных ) примен ют эффективное количество от 100 мг до 2 г соединени  формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединени  к млекопитагадим ,
Антибиотик может быть введен в одной дозе или многократно, например один-четыре раза в день. Введение дозы путем внутривенного вливани  может быть осуществлено в течение увеличенного временного интервала, например, дл  госпитализированных пациентов в .течение одного-двух часов. Этот способ практически может быть также использован дл  введени  дозы одновременно с внутривенной жидкостью такой как плазма, i наполнитель плазмы, 5%-на  декстро695424за или глюкоза по методу капельницы. Обычно дл  внутривенного вливани  единичную дозовую композицию антибиоти ка в пластиковом внутривенном пакете 5 раствор ют в желаемом объеме разбавител  и раствор вливают.
Изобретение иллюстрируетс  примерами , где используют следующие сокращени : ТМСИ - триметилсилил10 йодид, ТГФ - тетрагидрофуран, ВПЖХ высокопроизводительна  жидкостна  хроматографи , ЯМР - спектр  дерного резонанса, ДМСО Д - дейтерированный диметилсульфоксид; и символы, 5 характеризующие сигналы ЯМР-спектра; с - синглет, д дублет, к - квартет, м - мультиплет, о - очень, ш - широкий .
ЯМР-спектры получены на приборе YEOLFX-90,
Препаративные примеры описывают получение исходных соединений: тиенопиридинов и фуропиридинов. Примеры описьтают получение целевых соединений формулы (1),
Препаративный пример 1, 2- Карбокситиено (3,2-е)пиридин. Свежеперегнанный диизопропиламин (18,5 г, 180 ь) растворили в осушенном молекул рными
ситами тетрагидрофуране (200 мл). Раствор охладили до и перемешивали в атмосфере азота. Затем добавили н-бутиллитий (176 мМ), поддердива  температуру не вьщ1е , Затем температуру реакционной смеси понизили до с использованием смеси сухой лед - ацетон. По капл м добавили раствор тиено(3,2-с)пиридина (150 мМ) в тетрагидрофуране, поддержива  температуру не выше . Добавление завершили через 20 мин, в течение которых продолжали перемешивание .- Затем в реакционную смесь
барботировали газообразную двуокись углерода таким путем, чтобы температура оставалась ниже в течение 30 мин, ниже -40с в течение 1 ч и ниже -15°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток раствор ли в воде. Водный раствор дйизопропиламмониевой соли указанного соединени  промывали (хЗ) ме тиленхлоридом и 120 мл 5 и.гидроокиси натри . Охлаждение в воде со льдом при перемешивании приводило к осаждению натриевой соли (24,8 г после фильтровани  под вакуумом и сушки)
Натриевую соль раствор ли в 10%-н водном растворе метанола и раствор подкисл ли до рН 6,0 концентрированной сол ной кислотой. После фильтровани  и сушки под вакуумом было получено 19,0 г указанного целевого продукта .
ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 8,1 (д, 1 протон), 8,2 (с, 1 протон)I 8,5 (д, 1 протон), 9,1 (с, 1 протьн).
Препаративный пример 2. Фуро-{3 ,2-х:)пиридин. К непрлному раствору 117,3 г (0,85 моль) фуран-2-акриловой КИСЛО.ТЫ в одном литре высушенного молекул рными ситами ацетона добавили при перемешивании в атмосфере азота триэтиламин (101 г) и раствор охладили в бане со смесью спирта со льдом. К охлажденному раствору добавили в течение 20 мин 119,35 г (1,1 моль) этилхлорформата. Скорость добавлени  была такой, чтобы поддерживать температуру раствора ниже 30с. После этого раствор перемешивали в течение 15 мин, и добавили раствор 74,5 г (1,3 моль) азида натри  в 300 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже . Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа без внешнего охлаждени  и влили в 4 ч раскрошенного льда и смесь осторожно перемешивали. Продукт отфильтровали, промыли водой со льдом и высушили под вакуумом с получением 131 г азида фуран-2-акриловой кислоты.
Смесь 150 мл дифенилметана и 27 г (145 ммоль) трибутиламина нагрева ли в атмосфере азота с обратным холодильником при 230с с помощью бани со сплавом Вуда. К гор чей смеси добавили осторожно и порци ми 25 г азида, приготовленного по указанной методике. Температуру реакционной смеси поддерживали при 225-235 с в течение добавлени  и после этого при в течение 30 мин. Дифенилметан отгон ли из реакционной смеси под вакуумом, остатйк охлаждали и разбавл ли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отдел ли фильтрованием и перекристаллизовывали из гор чей воды. После сушки бьт получен фуропиридон (3,14 г) формулы (15).
(1)
3,14 г Уропиридона нагревали при температуре кип чени  с обратным холодильником в атмосфере азота при перемешивании с 10 мл оксихлорида фосфора. Кип чение с обратным холодильником продолжали в течение 1,5 ч и затем реакционную смесь влили в :лед. После расплавлени  льда дизтиловым эфиром экстрагировали продукт 4-хлорфуро(3,2-с)пирвдин. Экстракт сушили над сульфатом натри , отфильтровывали дл  удалени осушающего агента,и вьтаривали досуха с получением 3 г продукта.
Навеску хлорфуропиридина 3 г добавили к 35 мл лед ной уксусной кислоты и к раствору добавили 7,5 г металлического цинка. Реакционнзто смесь кип тили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершени  реакции смесь отфильтровывали и фильтрат, содержащий фуро-(3,2-с)пиридин , вьтаривали досуха с получением 5,1 г сырого продукта. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем в метиленхлориде Колонку элюировали последовательно 500 мл метиленхлорида, 500 мл 25%-ного ацетона в метиленхлориде, 500 мл 4%-ного ацетона в метиленхлориде одним литром 8%-ного ацетона в метиленхлориде , 500 мл 12%-ного ацетона в метиленхдориде и ацетоном. Фракции , содержащие продукт, как было показано тонкослойной хроматографией объединили и выпаривали. Полутвердый продукт раствор ли в 30 мл метиленхлорида и добавили 30 мл воды, рН смеси доводили до 8,4 1 н. раствором гидроокиси натри  и органический слой отдел ли. Орсанический слой сушили над сульфатом натри , отфшштровьшали и вьшаривали досуха с получением 1,43 г фуро(3,2-с)пиридина.
Препаративный пример 3. Фуро(2,3-с )пиридин. Фуран-3-метанол (60 г) растворили в 3 л высушенного молекул рными ситами метанола. К этому сильно перемешиваемому раствору в атмосфере азота при комнатной температуре добавили 240 г манганата бари . После.перемешивани  в те ,чение 24 ч тонкослойна  хроматографи  показала (3:1 петролейньш эфир/ /эфир) наличие исходного вещества, так что дополнительно добавили 60 г манганата бари  и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Тонкосло на  хроматографи  показала отсутств исходного вещества, так что приблизительно половину метиленхлорида удалили на паровой бане, и сырую реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Дистилл ци  этог раствора при 33 торр приводила к по лучению 47,3 г фуран-3-альдегида, к п щего при 67-64С. Приготовленный фуран-3-альдегид (9,6 г) растворили в 200 мл хлороформа . К этому раствору, перемешива мому при комнатной температуре в ат мосфере азота, добавили по капл м раствор 36,56 г (10м мМ) карбетокси метилен-трифенилфосфорана в 400 мл хлороформа. После завершени  добавлени  реакционную смесь нагревали до кип чени  с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной те.мпературы и выпаривали вакууме. Хроматографи  на силикагел с использованием метиленхлорида в качестве элюата приводила к получен 4,6 г фуран-3-акриловой кислоты этилового сложного эфира. Приготовленньй сложный эфир объединили с таким же сложным эфиро полученным по аналогичной методике в количестве 6,8 г. Это вещество растворили в 60 мл абсолютного этанола, л ремешива  магнитной мешал кой в атмосфере азота, и в то же врем  по капл м добавлили 16,5 мл 5н. водного раствора гидроокиси натри . Образуемый белый осадок пер мешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выпаривали досуха под вакуумом. Полученное твердое вещество растворили в ди-ионизованной воде, образовали слой с метиленхлоридом и подкислили до рН 1,0 6н. сол ной кислотой. МетиленхлоРИД отдел ли и водный раствор кислоты дважды промывали метиленхлорвдом органические экстракты объедин ли, сушили над сульфатом натри  и выпаривали с получением 5,3 г фуран-3-акриловой кислоты. К раствору 10,2 г полученной по . указанной методике фуран-3-акриловой кислоты в 100 мл высушенного молекул рными ситами ацетона, сильно перемешиваемого в атмосфере азота при температуре смеси метанол/лед добавили 9,7 г (97 мМ) триэтиламина одной порцией. К охлажденному раствору добавили в течение 20 мин 9,33 г (87 мМ) изобутилхлорформата таким образом, чтобы температура не превышала . После перемешивани  раствора в течение 15 мин добавили раствор 7,2 г азида натри  в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже . Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч без внешнего охлаждени  и влили в 500 мл порошкообразного перемешиваемого льда. Продукт отфильтровали, промыли лед ной водой и высушили в вакууме с получением 9,1 г азида фуран-3-акриловой кислоты. Смесь 36 г дифенилметана и 9,72 г три-бутиламина сильно перемешивали и нагревали до в атмосфере азота на бане со сплавом Вуда, К гор чей реакционной смеси порци ми добавили 9 г азида кислоты и реакционную смесь перемешивали при в течение 30 мин после добавлени  и дистиллировали под вакуумом, остаток охлаждали и разбавл ли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отдел ли фильтрованием и использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции. Масса 6,.1 г. 4,56 г фуропиридона, полученного в предварительной реакции, растворили в 20 мл оксихлорида фосфора в атмосфере азота, После нагревани  в течение 30 мин при 110 С на масл ной бане из раствора начало выдел тьс  твердое вещество. Тонкослойна  хроматографи  малых порций реакционной смеси, нейтрализованной бикарбонатом в 5%-ный ацетон/хлористьй метилен, показала отсутствие исходного вещества и новое п тно. Реакционную смесь охладили до температуры льда и влили в сильно перемешиваемую смесь 300 мл льда/ /100 мл эфира. Эта смесь была подщелачена до рН 10 50%-ной гнцроокисью натри , органические слои были отделены и водную основу экстрагировали ЗХ- диэтиловым эфиром. Органические экстракты объедин ли, высушивали над сульфатом натри  и выпаривали с получением твердого 6-хлорфуро(2, пиридина, 5,33 г, температура плавлени  . 5 г хлорфуроС2,3-е)пиридина растворили в 50 мл сильно перемешиваемой лед ной уксусной кислоты в атмосфере азота, К этому прозрачному рас вору добавили 11 г цинкового-порошка и реакционную смесь кип тили с обратным холодильником при 115 С на масл ной бане в течение 1,5 ч. Тонкослойна  хроматографи  в 5%-ный ацетон/метиленхлорид показала отсутствие исходного вещества и новое п тно. Цинковый порошок отфильтровывали с использованием целита и уксусную кислоту удал ли под вакуумом Полученную смолу растворили в метиг ленхлорид/вода и рН этой смеси довел до 10 с помощью гидроокиси натри . После перемешивани  магнитной мешалкой в течение 30 мин до стабильного значени  рН 10 смесь отфильтровывали через целит, органическую фазу отдели , высушили над сульфатом натри  и растворитель удалили под вакуумом Дистилл ци  этой жидкости в устройстве дл  молекул рной перегонки при 1 торр привела к получению 2,15 г фуро(2,3-е)пиридина. .Пример 1. син-7-/2-(2-амино тиазол-А-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(тиено/2,3-в/пирвдиний-7-ш1метил -З-цефем-4-карбоксилат. I К суспензии 910 мг син-7-/2-(2-аминотиазол-4-шl )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo/-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 4 мл хлороформа добавили 1,25 мл Н-метил-К-три метипсилилтрифторацетамида и суспензию перемешивали в течение одного часа после получени  раствора силилильной производной. К раствору пипеткой добавили 800 микролитров ТМСЙ и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем выпари вали. Остаток силилированной 3-йодометил производной растворили в 4 мл ацетонитрила и добавили 175 микролит ров ТГФ к раствору с помощью шприца Раствор перемешивали в течение 5 мин, после чего к раствору добавили раствор 324 мг тиено(2,3-в)пирвдина в 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3ч при комнатной температуре И затем обработали 135 микролитрами воды. Продукт., 850 мг, отдел ли филь рованием и очищали обратимой фазой окись кремни  ВПЖХ с использованием смеси ацетонитрил - уксусна  кислота - вода, 5:2:93 об.%. После очистки было получено 125 мг продукта . ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,6 (м, 2Н)-, 9.05 (м, 1H)i 8,31 (д. 1Н),са 8,2 (м, 1H)i 7,89 (шс, ); 6,72 (с, 1Н); са 5,7 (шм, ЗН); 5,08 (д, 1Н), 3,79 (с. ЗН) и са 3,5 (М, 2Н+ протоны воды) дельта. Пример 2. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (тиено/3,2-в/пиридиний-4-ил метил)-3-цефем-4-карбоксш1ат. Указанное соединение получали по реакции син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3-йодометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты триметилсилильного сложного эфира с тиено(3,2-в)пиридином по методике, описанной в примере 1. ЖР (ДМСОД): сигналы .при 3,2 (к, 2Н, Cj-H) 3,8 (с, ЗН, OCHj); 5,0 (д, 1Н, Cg-H); 5,6 (к, 1Н, )-, 5,8 (к, 2Н, Сз-Н); 6,65 (с, 1Н, Н тиазола) 7,2 (с/2Н, Н); 7,2-9,6 (мультисигналы дл  тиенопиридина) и 9,6/д, 1Н, Н/дельта. Пример 3. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-Ш1 )-2-метоксииминоацет- . амвдо/-3-(тиено/2,З-с/пиридиний-6-илметил )-3-цефем-4-карбоксилат был получен по реакции триметилсилилированной син-7-/2-{2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3-йодометш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты и тиено(2,3-е)пиридина по методике примера 1. ЯМР (ДМСОД): сигналы при са 3,2 (к, 2Н, Cj-Hj, маскируемьй НО)-; 3.8(с, ЗН, OCHj)} 5,05 (д, 1Н, Ci-H)-, 5,2 (с) i 5,6 (к, 1Н, CI-H)J 5.9(с); 6,7 (с. 1Н, Н тиазола)J 7,2 (с, 2Н, Hj) и 7,95 д 8,55 д , 9,45 м, 10,45 с (Н тиенопиридини )дельта . Пример 4. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (тиено/3,2-с/пирвдиний-5-шшетил ) -3-цефем-4-карбоксш1ат приготовили по реакции триметилсилилированной син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3гйодометил-З-цефем-4-кврбоновой кислоты с тиено(3,2-е)пиридином по методике примера 1.
ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 3,3 (к, 2Н, Cj-H); 3,8 (с, ЗН, ОСН); 5,1 (д. 1Н. Ct-H)i 5,7 (м. 2Н. Сз-Н); 6,7 (с, 1Н, тиазол-Н); 7,2 (с, 2Н, Hj) и 8,0-10,0 (тиенопиридиний Н). дельта.
255 нм, 8 : 19,557.
УФ: Л
тосх
По методике, описанной и примере 1 были приготовлены следующие соединени .
Пример 5. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-(2-карбоксипроп-2-ил) -оксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил )-3-цефем-4-карбок сипат.
ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,98
(с. 1H)i 9,45 (д, 1H)i 9,25 (д. 1Н); 8,8 (д, 1Н); 8,35 (д, 1Н): 7,95 (д, 1Н)-, 7,25 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н); 5,7 (к, 1Н); 5,5 (к, 2Н), 5,1 (д. 1Н);
3.4(к, 2Н); 1,4 (с, 6Н) дельта. УФ: нм, Е : 25,726. Пример 6. син-7-/2-(2 аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетами .до/-3-(2-метилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметш1 )-3-цефем-4-карбоксилат.
ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,8 (с, 1Н)-, 9,5 (д, 1H)j 9,2 (д, 1H)i 8,65 (д, Ш); 7,6 (с, 1H)i 7,15 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 5,45 (м, ЗН); 5,05 (д, 1Н), 3,8 )с, ЗН); 3,3 (к, 2Н); 2,7 (с, ЗН) дельта.
УФ:71т« 242 нм, : 31,614.
Пример 7. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамиДО/-3- (2-карбокситиено/З,2-с/пиридиний-5-илметил )-З-цефем-4-карбоксипат.
ЯМР (ДМСОД : сигналы при 9,7 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н) 9,0 (д, 1Н)-, 8,7 (д, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 7,1 Кс, 2H)i 6,7 (с, IH); 5,7 (к, 1Н); 5,3 (д,2Н)И 5,1 (д, 1Н); 3,8 (с, 1Н); 3,4 (к, 2Н) дельта,
нм, : 46,000.
Пример 8. син-7-/2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3- (3 6ромтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметнл )-З-цефем-4-карбоксштат.
ЯМР (ДМСО/1(,): сигналы при 10,04 (с, 1Н); 9,45 (м, 2H)i 8,8 (д, fH);
8.5(с, 1Н); 7,15 (с, 2H)j 6,65 (с, 1Н); 5,6 (к, 1Н); 5,5 (к, 2Н); 5,05
(д. 1Н); 3,75 /с, 3H)i 3,3 (к, 2Н) дельта.
нм, е : 33,500.
Пример 9. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )2-метоксииминоацетамидо/-3- (2-метоксикарбонилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил )-3-цефем-4-карбоксилат .
ЯМР (ДМСОДь): сигналы при 10,1 (с 1Н); 9,45 (м, 2H)i 8,8 (д. 1Н); 8,55 (с, 1H)i 7,15 (с, 2H)j 6,65 (с, 1Н)-, 5,6 (к, 1Н); 5,45 (к, 2Н), 5,05 (д. 1Н); 3,95 (с, ЗН); 3,8 (с, ЗН),3 ,3 (к, 2Н) дельта.
УФ nic.3 нм, Ё : 52,500. .
Пример 10. син-7-/2-(2-аминтиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетами- до/-3-(фуро/3,2-с/пиридиний-5-Ш1метил )-3-цефем-4-карбоксилат.
Суспензию 910 мг (2 ммоль) син-7-/2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл метиленхлорида обработали 1,24 мл (7 ммоль) Ы-метил-Н-триметил силилтрифторацетамида. (МСТФА). и смесь нагревали до 40С дл  достижени  силилировани . После образова ни  раствора его охлаждали до комнатной температуры и 0,77 мл :(5,4 ммоль) ТМСИ добавили с помощью |шприца. Реакционную смесь перемеши:вали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3/4 ч и затем вьшаривали с образованием коричневого масла. Масло ра.створили в 5 мл ацетонитрила и добавили 0,73 мл (9 ммоль) ТГФ. Раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору добавили 286 мг (2,4 ммоль) фуро(3,2-е)пиридина в 5 мл ацетонитрила , к которому добавили 0,43 мл (2,4 ммоль) МСТФА, Объединенные растворы перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром и добавили три капли воды дл  осаждени  продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Смесь отстаивали, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили при 40 С в течение 1 ч под вакуумом с получением 1,28 г сырого цефелоспоринового продукта. Продукт очищали с помо1цью препаративной ВПЖХ с использованием 5%-ного ацетонитрила, 2%-ной уксусной кислот и 93% воды. Было получено 14 мг 2-це
фем продукта и 580 мг 3-цефем продук та в виде белого порошка.
П р и м е р 11. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамвдо/-3- (2.-метилфуро/3,2-с/пиридиний-4-илметш1 )-3-цефем-4-карбоксилат .
син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиме .тил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, 910 мг (2 ммоль) суспендировали в 5 мл метиленхлорида и суспензию обрабатывали 1,24 мл (7 ммоль) МСТФА в атмосфере азота. Суспензию нагревали при 40с до тех пор, пока не образовывалс  раствор силилированной производной (3 мин). Раствор охлаждали до комнатной температуры и с помощью шприца добавили 0,77мл (5,4 ммоль) ТМСИ. Раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота с образованием силилированной 3-йодометил производной. После этого к реакционному раствору добавили раствор 319 мг (2,4 ммоль) 2-метилфуро (3,2-в)пиридина в 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавл ли диэтиловым эфиром и добавили две капли воды. Образуемьй густой желтовато-коричневьш осадок подвергали действию ультразвука, фильтровали, промьшали диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом при 40°С с получением 1,03 г сьфого продукта . Продукт очищали с помощью обратимой хроматографии-на силикагеле с использованием 5%-ного адетонитрила , 2%-ной уксусной кислоты, 93% воды (по объему) с получением 348 г очищенного продукта.
ЯМР (90 МГц, ДМСОД): 9,45 (д, 1 9,3 (д, 1H)i 8,7 (д, 1H)i 7,9 (м,1Н 7,15 (с, 2Н); 6,65 (с, 1Н),- 5,6 (м, ЗН)-, 5,0 (д, 1Н); 3,8 (с, ЗН); 3,4 (к, 2Н); 2,7 (с, ЗН) дельта.
УФ: 1п,ах256 нм, t : 17,924.
П р и м е р 12. син-7-/2-(2-ами тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3- (2-метш1фуро/2,3-с/пиридиний-6-ш1метил )-З-цефем-4-карбоксилат.
Следу  методике и услови м предыдущего примера 11, 910 г (2 ммоль) того же исходного материала превратили в Iсилипированную 3-йодометил производную и провели реакцию посленей с 2-метилфуро(2,3-с)пиридином. Продукт осадили, .извлекли и очистили с помощью методик, описанных в примере 18, с получением 526 мг очищенного указанного соединени .
ЯМР (90МГц, JJMCOflg): 10,03 (с,1Н 9,45 (д, 1H)J 9,15 (д, 1H)i 8,15 (д, 1Н); 7,1 (с, ЗН); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 2H)i 5,05 (м, 2H)i 3,75 (с, ЗН)3 ,3 (к, 2Н), 2,65 (с, ЗН) дельта.
УФ:;| „ 268 нм, : 22,278.
Подобно этому были получены .Пример 13. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (фуро/2,3-в/пиридиний-7-илметнп )-З-цефем-4-карбоксилат.
ЯМР (ДМСОДй): сигналы при 9,4 (м, 2H)i 8,1 (м, 2Н); 7,2 (с, 2Н);- 6,7 (с, 1Н); 5,65 (м, ЗН){ 5,05 (д, 1Н),3 ,8 (с, ЗН); 3,2 (с, 2Н) дельта.
УФ Лжо,х232 нм, е : 19,100j
252 нм, е : 18,000.
так
Пример 14. син-7-/2-(2-амин тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(фуро/3,2-в/пиридиний-4-илметил)-З-цефем-4-карбоксилат .
ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,4 (м, 2Н); 8,85 (м, 2Н); 8,0 См, 2Н); 7,15 (с, 2Н); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, ЗН) 4,95 (д, 1Н); 3,7 (с, ЗН); 3,15 (к, 2Н), дельта.
нм, Б : 22,844.
Пример 15. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетами до/-3- (фуро/2,3-с/пиридиний-6-илметил )-З-цефем-4-карбоксилат.
ЯМР (ДМСОД,): сигналы при 10,2 (с, 1Н); 9,5 (д, 1H)i 9,3 (д, 1Н); 8,8 (с, гну, 8,35 (д, 1Н)-, 7,45 (с, Ш)-, 7,15 (с, 2H)i 6,65 (с, 1H)i 5,65 (к, 1Н); 5,4 /к, 2H)j 5,05 (д, 1Н); 3,75 (с, ЗН); 3,3 (к-, 2Н) дельта.
нм, Е: 20,642.
Пример 16. син-7-/2-С2-ами.нотиаэол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (тиено/3,2-с/пиридиний-5-илмеТШ1 )-З-цефем-4-карбокСилат.
7-аминоцефалоспориновую кислоту (2,7 г, 10 ммоль) и тиено-(3,2-с)пиридин (3,0 г, 10 ммоль) в форме его толилсульфонилатной соли суспендировали в смеси воды (25 мл) и ацетонитрила (25 мл), рН доводили до .7,3 гидроокисью натри . Затем реакционную смесь нагревали на масл ной бане при в течение 2 и 3/4 ч и затем охлаждали до 0°С и рН в это врем  составило 6,8„ Далее рН реакционной смеси была доведена до 7,5 2 н. гидроокисью натри . Продуктом указанной методики было соединение формулы (16) гг , ,-кХ s Однако этот продукт не вьщел ли, а использовали на месте в следующей стадии реакции. Другими словами, 7-амино  дро, представленное формулой (16) сразу же ацилировали путем добавлени  активного сложного эфира СИН-1-/(2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино)-ацет.ил/3-окси-1Н-бен зотриазолий гидроокиси, интрамолекул рной соли (3,0 г) в виде твердо го вещества, к реакционной смеси. Через 30 мин рН доводили до 7,3 2 гидроокисью-натри  и реакционную смесь отстаивали в течение 16 ч. После стандартной обработки было получено 900 мг указанного соедине ни . ЯМР (ДМСОД): сигналы при 3,3 ( 2Н); 3,8 (с, 3H)i 5,1 (д, 1Н) 5,7 (м, 2H)j 6,7 (с, 1H)i 7,2 (с, 2Н) и 8-10 (Н тиенопиридини ) дельта. (х255 нм, : 19,557. Подобным же образом бьши приготовлены . Пример 17. син-7-/2-(2-ам нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацвтамидо/-3- (тиено/2,3-в/пиридиний-7-илметил )-3-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (даСОД): сигналы при 9,6 (м, 2Н), 9,05 (м, 1Н)-, 8,31 (д, 1Н са 8,2 (м, 1Н)} 7,89 (шс, 2Н); 6,7 ( с, 1Н); са 5,7 (шм, ЗН); 5,08 (д, 1Н), 3,79 (с, 3H)j и са 3,5 (м, 2Н протоны воды) дельта. Пример 18. син-7-/2-(2-ам нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета до/-3-(тиено/3,2-в/пиридиний-4-илметил )-8-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 3,2 (к, 2Н, )- 3,8 (с, ЗН, OCHj); 5;0(д, 1Н, Сь-Н); 5,6 (к, 1Н, ,8 (к, 2Н, С -Н)-, 6,65 (с, 1Н, Н тиазола); 7,2 (с, 2Н, Hj); 7,29 .6(мультисигналы дл  диенопиридина ) и 9,6 (д, 1Н, И) дельта. Пример 19. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ш1 )-2-метоксииминоацетамидо/-3-Стиено/2 ,3-с/пиридиний-6-илметил )-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОД): сигналы при са 3,2 (к, 2Н, Cj-Hji замаскированные HOD); 3,8 (с, ЗН, OCHj) 5,05 (д, 1Н,) 5,2 (с), 5,6 (к, 1Н,С,-Н)} 6,7 (с, 1Н, тиазольный Н) 7,2 (с, 2Н, Н); и 7,95 д 8,55 д 9,45 м, 10,45, с ( Н тиенопиридини ) дельта. I . . Пример 20. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацет- . амидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил )-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 3,3 (к, 2Н, С,Н); 3,8 (с, ЗН, ОСН)-, 5,1 ; (д, 1Н, Ct-H); 5,7 (м, 2Н, ); ; 6.7(с, 1Н, тиазольный Н); 7,2 (с, 2Н, Нг) и 8,0-10,0 (Н, тиенопиридини ) дельта. УФ: П1«.255 нм, С : 19,557. П р и м е р .21. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-(2-карб,оксипроп-2- . -ш1)-оксииминоацетамидо/3-(тиено/ /3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат . ЯМР (ДМСОДь): сигналы при 9,98 (c,.1HJJ 9,45 (д, 1H)i 9,26 (д, 1Н)} 8.8(д, 1H)i 8,35 (д, 1Н); 7.,95 (д, 1H)j 7,25 (с, 1Н); 6,7 (с, 1Н)-, 5,7 (к, 1Н), 5,5 (к, 2Н); 5,1 (д, 1Н); 3,4 (к, 2Н); 1,4 (с, 6Н) дельта. УФ: нм, t : 25,726. Пример. 22. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метрксииминоацетамидо/-3- (2-метилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил )-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н)} 9,2 (д, 1Н); 8,65 (1д, 1H)j 7,6 (с, 1Н); 7,15 (с, 2Н)-, 6,7 (с, 1H)i 5,45 (м, ЗН)-, 5,05 (д, 1H)i 3,8 (с, ЗН),- 3,3 (к, 2Н) 2,7 (с, ЗН) дельта. УФгЛ,242 нм, : 31,614. П р и м е р 23. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-мётоксииминоацетамидо/-3- (2-карбокситиено/3,2-с/пири диний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат . , ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,7 (с, т 9,5 (д, 1H)i 9,0 (д, 1H)j 8,7 (л, 1Н); 8,1 (с, 1H)j 7,1 (с, 2H)j 6,7 (с, 1H)V 5,7 (к, 1H)j 5,3 (д, 2Н , 5,1 (д, Ш); 3,8 (с, 3H)i 3,4 (к, 2Н) дельта. УФ:;| 245 нм, : 46,000. Пример 24. син-7-/2-(2-ами нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3- (3-бромтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил ) -З-цефем-4-карбок.сила ЯМР (ДМСОД); сигналы при 10,04 (с, 1Н)- 9,45 (м, 2Н)-, 8,8 (д. 1Н); 8.5(с, 1H)i 7,15 (с, 2Н)-, 6,65 (с, 5.6(к, 1Н); 5,3 (к, 2Н)Г5,05 (д, 1Н); 3,75 (с, ЗН), 3,3 (к, 2Н) дельта. нм, е : 33,500. Пример 25. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-Ш1 )-2-метоксииминоацетами до/-3-(2-метоксикарбонилтиено/3,2-с пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат ., ЯМР (ДМСОД): сигналы при 10,1 (с, 1НН 9,45 (м, 2Н)/ 8,8 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 7,15 (с, 2H) 6,65 (с 1H)i 5,6 (к, 1Н); 5,45 (к, 2Н) 5,05 (д, 1Н); 3,95 (с, ЗН) 3,8 (с, 3H)i 3,3 (к, 2Н) дельта. нм, е : 52,500. Пример 26. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-Ш1 )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (фуро/3,2-c/пиpидиний-5-илмeтил )-З-цефем-4-карбоксилат. Пример 27. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамино/-3- (2-метилфуро/3,2-в/пиридиний-4-илметш1 )-3- цвфем-4-карбоксилат . ЯМР (90МГц, ДМСОД): 9,45 (д, 1Н); 9,3 (д, 1Н); 3,7 (д, Ш), 7,9 (м, 1Н)-, 7,75 (с, 1H)i 7,15 (с, 2H)j 6,62 (с, 2H)i 6,65 (с, 1НН 5,6 (м, 1Н); 3,8 (с, ЗН); 3,4 (к, 2Н), 2,7 (с, ЗН) дельта. УФ:Д| 256 нм, : 17,924, Пример 28, син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (2-метилфуро/2,3-с/пиридиний-6-илметш1 )-Э-цефем-4-карбоксиЯМР (90 МГц, ДМСОД): 10,03 (с, 1Н); 9,45 (д, 1Н); 9,15 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н); 7,1 (с, 9,65 (с, 1Н)} 5,6 (м, 2Н); 5,05 (м, 2Н); 3,75 (с, ЗH) 3,3 (к, 2Н); 2,65 (с, ЗН) дельта. УФ:а„д 68 нм, б : 22,278. Пример 29. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (фуро/2,3-в/пиридиний-7-илметил )-З-цефем-4-карбоксилато ЯМР (ДМСОД) сигналы при 9,4 (м, 2H)i 8,1 (м, 2Н)- 7,2 (с,2Н) 6.7(с, 1Н); 5,65 (м, 3H)i 5,05 (д, 1H)i 3,8 (с, ЗН); 3,2 (с, 2Н) дельта, УФ:Лр, нм, е : 19,100. Я„д 252 нм, : 18,000. Пример 30. син-7-/2-(2-амннотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (фуро/3,2-в/пиридиний-4-илметил )-3-цефем-4-карбоксилат, ЯМР (ДМСОД4)г сигналы при 9,4 (м, 2H)i 8,85 (м, 2Н); 8,0 (м,2Н), 7,15 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 3H)i 4,96 (д, ЗН) 3,7 (с, ЗН); 3,15 (к, 2Н) дельта. ,260 нм, : 22,844. Пример 31. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо/-3- (Фуро/2 З-с/пирвдиний-6-илметип )-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМОСД4): сигналы при 10,2 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н)- 9,3 (д, 1H)i 8.8(с, 1Н), 8,35 (д, 1Н)-, 7,45 ( с, 1Н), 7,15 (с, 2H)i 6,65 (с, 1H)i 5,65 (к, 1H)j 5,4 (к,-2Н); 5.05 (д, 1H)i 3,75 (с, ЗН); 3,3 (к, 2Н) дельта . Пример 32. Аналогично примеру 1 получают син-7-/2-(2-аминотиазолил-4 )-2-мeтoкcииминoaцeтaмJадo/-3- (2-aминoтиeнo/3,2-c/пиpидиний-5-илмeтнл ) -З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМ80, 9,5 (дублет, 1Н); 9,2 (с, 1Н); 8,7 (д, 1H)i 8,3 (д, 2H)i 7,3 (,с, 2Н); 7,2 (с, 2Н), 6,7 (с, 1Н)} 5,6 (м, 1Н); 5,1 д, 1Н)

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНИЙ- ИЛИ ФУРОПИРИДИНИЙ - ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА метил, f
    метоксикарбонил, карбокси- общей формулы группа или аминогруппа;
    R4 - атом водорода или телогена, причем по крайней мере один из заместителей R3 и R4 - атом водорода;
    R5иRt- атом водорода или метил, отличающийся тем, что,
    6 виде син-иэомеров где R, - С^С^-алкил, свободный или · ф замещенный карбоксигруппой; R2 - бициклический тиенопирцдиниевый или фуропиридиниевый радикал, выбранный из группы одной из приведенных общих формул силильное производное кислоты в виде син-изомера.
    где R1 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соотSU „1169542 ветствующим тиенопиридином или фуропиридином в среде инертного органического растворителя в присутствии основания.
    Приоритет по признакам:
    08.09.81 способ получения тиенопиридиний - замещенных производных цефалоспорина;
    18.01.82 способ получения фуропиридйний - замещенных производных цефалоспорина.
    1 1169542 2
SU823485553A 1981-09-08 1982-09-06 Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина SU1169542A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30035781A 1981-09-08 1981-09-08
US34062882A 1982-01-19 1982-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1169542A3 true SU1169542A3 (ru) 1985-07-23

Family

ID=26971737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823485553A SU1169542A3 (ru) 1981-09-08 1982-09-06 Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0074268A3 (ru)
KR (1) KR840001585A (ru)
CS (1) CS232735B2 (ru)
DD (1) DD209633A5 (ru)
DK (1) DK399282A (ru)
ES (2) ES8404361A1 (ru)
FI (1) FI823088L (ru)
GB (1) GB2105719A (ru)
GR (1) GR76701B (ru)
HU (1) HU187575B (ru)
IL (1) IL66726A0 (ru)
NZ (1) NZ201833A (ru)
PH (1) PH19756A (ru)
PL (1) PL238158A1 (ru)
PT (1) PT75518B (ru)
RO (1) RO84456B (ru)
SU (1) SU1169542A3 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3374410D1 (en) * 1982-06-28 1987-12-17 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4480098A (en) * 1982-11-12 1984-10-30 Eli Lilly And Company Preparation of alkali metal thieno(furo)pyridines
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
EP0137442A3 (de) * 1983-10-08 1986-01-15 Hoechst Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2148289B (en) * 1983-10-17 1987-09-23 Lilly Co Eli 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
EP0187456A1 (en) * 1984-11-29 1986-07-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4703118A (en) * 1985-04-08 1987-10-27 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins
US4714760A (en) * 1985-08-20 1987-12-22 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US4868294A (en) * 1986-07-11 1989-09-19 Bristol-Myers Company Process for preparing cephalosporin intermediates
US4918067A (en) * 1986-07-24 1990-04-17 Beecham Group P.L.C. Heterocyclic substituted penicillin antibiotics
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
CN1395569A (zh) * 2000-02-10 2003-02-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 含有哌嗪酰胺取代基的噁唑二酮硫代酰胺
US6642238B2 (en) 2000-02-10 2003-11-04 Pharmacia And Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
US7847093B2 (en) 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
DE602004028111D1 (de) 2003-04-16 2010-08-26 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von cefepim

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DE2760484C2 (ru) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2440738A1 (fr) * 1978-11-13 1980-06-06 Parcor Medicament a base de derives des thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент US № 3658799, кл. 260-243, опублик. 1972. 2. Патент СССР № 659094, .кл. С 07 D 501/04, 1974. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8505374A1 (es) 1985-05-16
RO84456B (ro) 1984-08-30
GB2105719A (en) 1983-03-30
PT75518A (en) 1982-10-01
PL238158A1 (en) 1984-11-19
CS650582A2 (en) 1984-06-18
DK399282A (da) 1983-03-09
FI823088L (fi) 1983-03-09
GR76701B (ru) 1984-08-29
NZ201833A (en) 1985-09-13
ES527763A0 (es) 1985-05-16
CS232735B2 (en) 1985-02-14
PH19756A (en) 1986-06-26
HU187575B (en) 1986-01-28
FI823088A0 (fi) 1982-09-07
PT75518B (en) 1985-11-12
ES515548A0 (es) 1984-04-16
ES8404361A1 (es) 1984-04-16
KR840001585A (ko) 1984-05-07
IL66726A0 (en) 1982-12-31
EP0074268A2 (en) 1983-03-16
RO84456A (ro) 1984-06-21
DD209633A5 (de) 1984-05-16
EP0074268A3 (en) 1984-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1169542A3 (ru) Способ получени тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина
KR880001816B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4396619A (en) Cephalosporin betaines
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
EP0153709B1 (en) Novel cephalosporin derivatives
US4501739A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4406898A (en) Oxazole and oxadiazole cephalosporins
EP0397511B1 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
US4577014A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
EP0304155B1 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
US5607927A (en) Cephalosporin derivative
KR910003118B1 (ko) 7-치환-3-비닐-3-세펨화합물의 제조방법
JPS6289A (ja) アルケンアミドセフアロスポリンエステル
EP0341948B1 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions
CA1339417C (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
NO763695L (ru)
EP0661286B1 (en) Novel cephalosporin antibiotics and processes for the reparation thereof
SU1037842A3 (ru) Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов
JP3238209B2 (ja) チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体
AU620175B2 (en) Penem derivatives and processes for their preparation
CA1093549A (en) Cephalosporin antibiotics
CA2053456C (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
US4857521A (en) Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics
JPH11279180A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗菌剤
EP1077981A1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same