JPS6289A - アルケンアミドセフアロスポリンエステル - Google Patents
アルケンアミドセフアロスポリンエステルInfo
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- JPS6289A JPS6289A JP61070461A JP7046186A JPS6289A JP S6289 A JPS6289 A JP S6289A JP 61070461 A JP61070461 A JP 61070461A JP 7046186 A JP7046186 A JP 7046186A JP S6289 A JPS6289 A JP S6289A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は次式(1)で示される7β−[2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−アルケノイルアミノコ−
3−セフエム−4−カルボン酸の薬理学的活性エステル
に関する。
ミノ−4−チアゾリル)−2−アルケノイルアミノコ−
3−セフエム−4−カルボン酸の薬理学的活性エステル
に関する。
(式中、
Rはアミンまたは保護アミノ基、
R1はアルキル基またはアルコキシアルキル基、R2は
水素またはセファロスポリン類の3位置換基、 °R3は薬理学的活性エステル基、 Xは硫黄原子またはスルフィニル をそれぞれ示す) 式(I)中の各基を以下に説明する。
水素またはセファロスポリン類の3位置換基、 °R3は薬理学的活性エステル基、 Xは硫黄原子またはスルフィニル をそれぞれ示す) 式(I)中の各基を以下に説明する。
保護アミン基Rを構成するアミノ保護基としてはIC〜
8Cアルカノイルまたは置換アルカノイル(ホルミル、
アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチルなど
)、7C〜20Cアラルキルまたは置換アラルキル(ベ
ンジル、ジフェニルメデノ呟トリチル、メトキシベンジ
ル、ニトロペンジノ呟 メチルベンジルなど)、IC〜
8Ct換アルキル(トリクロロメチル、トリクロロエチ
ル、テトラヒドロピラニルなど)、置換アリールチオ、
IC〜8Cアルキリデンまたは置換アルキリデン、70
〜14Cアラルキリデンまたは置換アラルキリデン(ベ
ンジリデンまたは置換ベンジリデン)、アシル[20〜
12Cアルフキジカルボニルまたは置換アルコキシカル
ボニル(ここにアルキル部分はメチル、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロロエテル、ピ
リデルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)
、80〜15Cアラルフキジカルボニルまたは置換アラ
ルコキシカルボニル(ここにアラルキル部分はベンジル
、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど)、二塩基性
酸アシル、そのイ也]、トリアルキルシリル、トリアル
キルスタニル、アミン基と酸分子が結合した酸付加塩の
基など当技術分野で公知のアミノ保護基が好ましい。
8Cアルカノイルまたは置換アルカノイル(ホルミル、
アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチルなど
)、7C〜20Cアラルキルまたは置換アラルキル(ベ
ンジル、ジフェニルメデノ呟トリチル、メトキシベンジ
ル、ニトロペンジノ呟 メチルベンジルなど)、IC〜
8Ct換アルキル(トリクロロメチル、トリクロロエチ
ル、テトラヒドロピラニルなど)、置換アリールチオ、
IC〜8Cアルキリデンまたは置換アルキリデン、70
〜14Cアラルキリデンまたは置換アラルキリデン(ベ
ンジリデンまたは置換ベンジリデン)、アシル[20〜
12Cアルフキジカルボニルまたは置換アルコキシカル
ボニル(ここにアルキル部分はメチル、エチル、プロピ
ル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソブチル、トリクロロエテル、ピ
リデルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)
、80〜15Cアラルフキジカルボニルまたは置換アラ
ルコキシカルボニル(ここにアラルキル部分はベンジル
、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど)、二塩基性
酸アシル、そのイ也]、トリアルキルシリル、トリアル
キルスタニル、アミン基と酸分子が結合した酸付加塩の
基など当技術分野で公知のアミノ保護基が好ましい。
R基は前記のようなアミノ保護基1個または2個が置換
したものも含む。
したものも含む。
アルキル基R’としてはIC−8C(とくにIC−5C
)の直鎖、分枝または環状のアルキルであって、メトキ
シ基を有していてもよい。
)の直鎖、分枝または環状のアルキルであって、メトキ
シ基を有していてもよい。
経口投与用に好適なアルキル基R1はメチル、エチル、
プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、シクロペン
チルなどである。
プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、シクロペン
チルなどである。
セファロスポリン類の3位置換基R′はヒドロキシ、I
C〜5Cアルカノイルオキシ、ハロゲン、IC〜5Cア
ルコキシ、IC〜5Cアルキルチオ、IC〜5Cアルケ
ニルチオ、IC〜5Cアルキル、IC〜5Cアルケニル
、異原子として窒素、酸素または硫黄1〜4個を含む異
項環チオ(とくにIC〜5Cアルキル、アルコキシ、置
換メチルなどを有していてもよいトリアゾリルチオ、テ
トラゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリ
ルチオなど)、置換メチルなどセファロスポリンの3位
置換基として知られている基である。ここに、置換メチ
ルにおける置換基としては、ピリジニウム、置換ピリジ
ニウムなどのほか、前記ハロゲン、ヒドロキシ、IC〜
5Cアルコキシ、IC〜5Cアシルオキシ、IC〜5C
アルキルチオ、IC〜5Cハロアルキルチオ、IC〜5
Cシアノアルキルチオ、異項環チオなどが好ましい。前
記メチル置換基などに結合する置換基としてはヒドロキ
シ、ハロゲン、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモ
イルなどが有用である。
C〜5Cアルカノイルオキシ、ハロゲン、IC〜5Cア
ルコキシ、IC〜5Cアルキルチオ、IC〜5Cアルケ
ニルチオ、IC〜5Cアルキル、IC〜5Cアルケニル
、異原子として窒素、酸素または硫黄1〜4個を含む異
項環チオ(とくにIC〜5Cアルキル、アルコキシ、置
換メチルなどを有していてもよいトリアゾリルチオ、テ
トラゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリ
ルチオなど)、置換メチルなどセファロスポリンの3位
置換基として知られている基である。ここに、置換メチ
ルにおける置換基としては、ピリジニウム、置換ピリジ
ニウムなどのほか、前記ハロゲン、ヒドロキシ、IC〜
5Cアルコキシ、IC〜5Cアシルオキシ、IC〜5C
アルキルチオ、IC〜5Cハロアルキルチオ、IC〜5
Cシアノアルキルチオ、異項環チオなどが好ましい。前
記メチル置換基などに結合する置換基としてはヒドロキ
シ、ハロゲン、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルバモ
イルなどが有用である。
経口投与用に好適な3位置換基R2は2−プロペニルオ
キシメチル、2−フルオロエトキシメチル、メトキシメ
チル、インプロポキシメチル、カルバモイルオキシメチ
ル、水素、メチルチアジアゾリルチオメチル、ジメチル
アミノエテルテトラゾリルチオメチル、チアジアソリル
チオメチル、アセトキシメチルなどである。
キシメチル、2−フルオロエトキシメチル、メトキシメ
チル、インプロポキシメチル、カルバモイルオキシメチ
ル、水素、メチルチアジアゾリルチオメチル、ジメチル
アミノエテルテトラゾリルチオメチル、チアジアソリル
チオメチル、アセトキシメチルなどである。
薬理学的活性エステル基R1としては主に経口または非
経口投与において強い抗菌性を示すエステル、とくに置
換アルキルエステル(直鎖、分枝、環状または部分環状
のアルカノイルオキシアルキルエステルまたはアルフキ
ジホルミルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキ
ルエステル、2−オキサシクロアルキルエステル、2−
オキソ−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど、
好ましくは1−酸素置換2C〜12Cアルキルエステル
)、!換アラルキルエステル(フェナシルエステル、フ
タリジルエステルなど)、アリールエステル(フェニル
エステル、トリルエステル、シリルエステル、インダニ
ルエステルなど)を構成する2゛〜15Cエステル基が
好ましい。
経口投与において強い抗菌性を示すエステル、とくに置
換アルキルエステル(直鎖、分枝、環状または部分環状
のアルカノイルオキシアルキルエステルまたはアルフキ
ジホルミルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキ
ルエステル、2−オキサシクロアルキルエステル、2−
オキソ−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど、
好ましくは1−酸素置換2C〜12Cアルキルエステル
)、!換アラルキルエステル(フェナシルエステル、フ
タリジルエステルなど)、アリールエステル(フェニル
エステル、トリルエステル、シリルエステル、インダニ
ルエステルなど)を構成する2゛〜15Cエステル基が
好ましい。
化合物(1)に対応する遊離酸とその近縁化合物は特開
昭57−93982号などに記載されているが、その薬
理学的活性エステルについては全く記載がない。本発明
者はこの化合物に顕著な経口吸収性を発見し、この発明
に至った。
昭57−93982号などに記載されているが、その薬
理学的活性エステルについては全く記載がない。本発明
者はこの化合物に顕著な経口吸収性を発見し、この発明
に至った。
化合物(1)は、好気性、嫌気性の細菌に強い抗菌性を
示し、医薬として有用である。とくに、ダラム陽性菌、
陰性菌に対する抗菌力や顕著な経口吸収性、排泄、分布
などに特性を示す、ヒトの感染症の予肪、治療には、常
法により製剤化して通常、日用量0.1〜6g(注射)
、0.5〜5g(内服)、0 、01〜100mg(外
用・層剤など)を投与する。製剤化には各種添加剤、他
種抗菌剤などを用いろる。また、他種抗菌剤の合成原料
や細菌感受性試験用材としても利用できる。
示し、医薬として有用である。とくに、ダラム陽性菌、
陰性菌に対する抗菌力や顕著な経口吸収性、排泄、分布
などに特性を示す、ヒトの感染症の予肪、治療には、常
法により製剤化して通常、日用量0.1〜6g(注射)
、0.5〜5g(内服)、0 、01〜100mg(外
用・層剤など)を投与する。製剤化には各種添加剤、他
種抗菌剤などを用いろる。また、他種抗菌剤の合成原料
や細菌感受性試験用材としても利用できる。
7位側鎖の二重結合における幾何異性体は何れも抗菌活
性があるが、その中、アミド基とR1がシスである異性
体の方が強い抗菌力を示す、またトランスである異性体
はシス体の原料としても有用である。保護基を有する化
合物(I)は前記抗菌性化合物(1)の合成中間体とし
ても有用である。
性があるが、その中、アミド基とR1がシスである異性
体の方が強い抗菌力を示す、またトランスである異性体
はシス体の原料としても有用である。保護基を有する化
合物(I)は前記抗菌性化合物(1)の合成中間体とし
ても有用である。
この発明の化合物は、例えば以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。
いて製造することもできる。
化合物(I)の中のアミン基、ヒドロキシ基などの官能
基の保護基およびその導入、除去方法は各種学術および
各種特許文献などに記載されているものを適用できる。
基の保護基およびその導入、除去方法は各種学術および
各種特許文献などに記載されているものを適用できる。
(以下余白)
1)アミ ド化
アミン(II)またはその反応性誘導体に、例えば下式
に従い、カルボン酸(III)またはその反応性誘導体
を常法により作用させれば、目的とする化合物(I)ま
たはその誘導体を製造できる。
に従い、カルボン酸(III)またはその反応性誘導体
を常法により作用させれば、目的とする化合物(I)ま
たはその誘導体を製造できる。
アミン(II)の反応性誘導体としては7位のアミン基
が、シリル基(トリメチルシリ&、メトキシジメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリルなど)、スタニル基(
トリメチルスタニルなど)、アルキレン基(アルデヒド
、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、
アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シクロ
ペンタンジオン、アセチルブチロラクトンなどと結合し
た形のエナミンを形成する基)、アルキリデン基(1−
ハロアルキリデン、1−ハロアラルキリデン、1−アル
コキシアルキリデン、1−アルコキシアラルキリデン、
1−アルフキシー1−フェノキシアルキリデン、アルキ
リデン、アラルキリデンなど)、酸(鉱酸、カルボン酸
、スルホン酸などとの塩の形で)、外れ易いアシル基(
アルカノイルなど)、その他の基で活性化されたものと
、分子中の他の官能基を前記のように保護したものなど
を例示できる。
が、シリル基(トリメチルシリ&、メトキシジメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリルなど)、スタニル基(
トリメチルスタニルなど)、アルキレン基(アルデヒド
、アセトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステル、
アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリド、シクロ
ペンタンジオン、アセチルブチロラクトンなどと結合し
た形のエナミンを形成する基)、アルキリデン基(1−
ハロアルキリデン、1−ハロアラルキリデン、1−アル
コキシアルキリデン、1−アルコキシアラルキリデン、
1−アルフキシー1−フェノキシアルキリデン、アルキ
リデン、アラルキリデンなど)、酸(鉱酸、カルボン酸
、スルホン酸などとの塩の形で)、外れ易いアシル基(
アルカノイルなど)、その他の基で活性化されたものと
、分子中の他の官能基を前記のように保護したものなど
を例示できる。
カルボン酸(I[[)は縮合剤[カーポジイミド(8%
No−ジエチルカーポジイミド、8% N′−ジシク
ロへキシルカルボジイミドなど)、カルボニル化合物(
カルボニルジイミダゾールなど)、インキサシリニウム
塩、アシルアミノ化合物(2−エトキシ−1−エトキシ
カルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなど)その他コ
の存在下反応させる0反応性誘導体は酸無水物(対称酸
無水物、混合酸無水物[鉱酸(りん酸、硫酸、炭酸半エ
ステルなど)、有機酸(アルカン酸、アラルカン酸、ス
ルホン酸など)との混合酸無水物などコ、分子内無水物
(ケテン、インシアネートなど)、酸ハロゲン化物(ハ
ロゲン化水素との混合酸無水物)など)、酸ハロゲン化
物、活性エステル[エノールエステル(ヒニルエステル
、イソプロペニルエステルなど)、アリールエステル(
フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフェ
ニルエステルなど)、異項環エステル(ヒリジルエステ
ル、ベンゾトリアゾリルエステルなど)、N−ヒドロキ
シ化合物とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンと
のエステル(N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒド
ロキシフタルイミドなどとのエステル)、チオールエス
テル(アラルキルチオールエステル、異項環チオールエ
ステルなど)その他]、活性アミド[芳香族アミド(イ
ミダゾール、トリアゾール、2−エトキシ−1,2−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド)、ジアシルアニリドな
どコである。これら反応性誘導体と共に利用きれる酸捕
捉剤は無機塩基(アルカリ金属、アルカリ土類金属など
の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)、有機塩
基(第三級アミン、芳香族塩基など)、オキシラン(ア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど)、ピリ
ジニウム塩(三塩化トリピリジニウムトリアジンなど)
、吸着剤(セライトなど)、その他である。
No−ジエチルカーポジイミド、8% N′−ジシク
ロへキシルカルボジイミドなど)、カルボニル化合物(
カルボニルジイミダゾールなど)、インキサシリニウム
塩、アシルアミノ化合物(2−エトキシ−1−エトキシ
カルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなど)その他コ
の存在下反応させる0反応性誘導体は酸無水物(対称酸
無水物、混合酸無水物[鉱酸(りん酸、硫酸、炭酸半エ
ステルなど)、有機酸(アルカン酸、アラルカン酸、ス
ルホン酸など)との混合酸無水物などコ、分子内無水物
(ケテン、インシアネートなど)、酸ハロゲン化物(ハ
ロゲン化水素との混合酸無水物)など)、酸ハロゲン化
物、活性エステル[エノールエステル(ヒニルエステル
、イソプロペニルエステルなど)、アリールエステル(
フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフェ
ニルエステルなど)、異項環エステル(ヒリジルエステ
ル、ベンゾトリアゾリルエステルなど)、N−ヒドロキ
シ化合物とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンと
のエステル(N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒド
ロキシフタルイミドなどとのエステル)、チオールエス
テル(アラルキルチオールエステル、異項環チオールエ
ステルなど)その他]、活性アミド[芳香族アミド(イ
ミダゾール、トリアゾール、2−エトキシ−1,2−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド)、ジアシルアニリドな
どコである。これら反応性誘導体と共に利用きれる酸捕
捉剤は無機塩基(アルカリ金属、アルカリ土類金属など
の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)、有機塩
基(第三級アミン、芳香族塩基など)、オキシラン(ア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど)、ピリ
ジニウム塩(三塩化トリピリジニウムトリアジンなど)
、吸着剤(セライトなど)、その他である。
2)3位置換基の導入
化合物(−■)の3位が脱離基置換メチル基である原料
化合物に、対応する異項環チオール、芳香族塩基または
それらの反応性誘導体を作用させれば3位に異項環チオ
メチル、ピリジニウムメチル、置換ピリジニウムメチル
を有する目的とする化合物(I)を製造することができ
る。ここに、脱離基としてはハロゲン、スルホニルオキ
シ、アルカノイル アセトキシなどの活性脱離基がよい。前記チオールの反
応性誘導体としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩
、カルボン酸エステルなどが好ましい6反応は無水溶媒
中でも、含水溶媒中でも0°C〜60℃で十分進行する
。この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン化
合物などにより、促進される。
化合物に、対応する異項環チオール、芳香族塩基または
それらの反応性誘導体を作用させれば3位に異項環チオ
メチル、ピリジニウムメチル、置換ピリジニウムメチル
を有する目的とする化合物(I)を製造することができ
る。ここに、脱離基としてはハロゲン、スルホニルオキ
シ、アルカノイル アセトキシなどの活性脱離基がよい。前記チオールの反
応性誘導体としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩
、カルボン酸エステルなどが好ましい6反応は無水溶媒
中でも、含水溶媒中でも0°C〜60℃で十分進行する
。この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物、ロダン化
合物などにより、促進される。
3位にアルカノイルオキシメチル基またはカルバモイル
オキシメチル基をもつ化合物(りは、4位カルボキシの
保護きれた3−ヒドロキシメチル化合物(1)にアルカ
ン酸やN−保護力ルバミン酸の反応性誘導体を作用許せ
たのち、要すれば最終生成物に当該基を残せる時点で脱
保護する方法で製造できる。
オキシメチル基をもつ化合物(りは、4位カルボキシの
保護きれた3−ヒドロキシメチル化合物(1)にアルカ
ン酸やN−保護力ルバミン酸の反応性誘導体を作用許せ
たのち、要すれば最終生成物に当該基を残せる時点で脱
保護する方法で製造できる。
3位に炭素原子を有していない化合物(I)は、3−ヒ
ドロキシまたは3−オキソ基を、要すればアシル化、ハ
ロゲン化などの方法で活性化したのち、求核試薬を作用
させる方法で3−求核基置換化合物を、また、3−(ヒ
ドロキシ、アシルオキシまたはハロ)−セファム化合物
の熱または塩基による脱離反応、3−(アシルオキシま
たはハロ)−3−セフェム化合物の還元反応などにより
3−無置換化合物を、それぞれ常法により製造できる。
ドロキシまたは3−オキソ基を、要すればアシル化、ハ
ロゲン化などの方法で活性化したのち、求核試薬を作用
させる方法で3−求核基置換化合物を、また、3−(ヒ
ドロキシ、アシルオキシまたはハロ)−セファム化合物
の熱または塩基による脱離反応、3−(アシルオキシま
たはハロ)−3−セフェム化合物の還元反応などにより
3−無置換化合物を、それぞれ常法により製造できる。
3)7位側鎖の異性化
7位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互変換できる。
相互変換できる。
この反応は、酸、塩基または光によって起こりうる。こ
こに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸
、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、その他を;
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、カ
リウムt−ブトキシド、DBUなどの有機強塩基を採用
できる。
こに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸
、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、その他を;
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、カ
リウムt−ブトキシド、DBUなどの有機強塩基を採用
できる。
4)カルボキシ基のエステル化
4位のカルボキシ基は、例えば次のような公知方法でエ
ステル化できる。
ステル化できる。
a)カルボン酸のアルカリ金属塩にエステル基のハライ
ド、スルホネートなどを脱酸剤の存在下に作用させる方
法。
ド、スルホネートなどを脱酸剤の存在下に作用させる方
法。
b)カルボン酸またはその反応性誘導体にエステル基を
もつアルコールを縮合剤の存在下に作用させる方法。
もつアルコールを縮合剤の存在下に作用させる方法。
C)カルボン酸にエステル基のジアゾ化合物を作用させ
る方法。
る方法。
5)アミン保護基の導入
化合物(りの分子中にアミノ基がある場合には、例えば
以下に記載の公知方法などを適用してそのアミノ基を保
護できる。
以下に記載の公知方法などを適用してそのアミノ基を保
護できる。
a)アルフキジカルボニル、アラルフキジカルボニル、
アルカノイルなどは、これらの基のハロゲン化物、対称
無水物、非対称無水物1〜5当量を脱酸剤の存在下に一
30〜50℃で作用させる。
アルカノイルなどは、これらの基のハロゲン化物、対称
無水物、非対称無水物1〜5当量を脱酸剤の存在下に一
30〜50℃で作用させる。
b)アルフキジカルボニル、アラルフキジカルボニル、
アルカノイル、アリールスルフェニル、アラルキル、ト
リアルキルシリル、トリアルキルスタニルなどは、これ
らの基のハロゲン化物1〜5当量を脱酸剤1〜10当量
の存在下に溶媒中、−30〜100°Cで1〜10時間
作用させる。
アルカノイル、アリールスルフェニル、アラルキル、ト
リアルキルシリル、トリアルキルスタニルなどは、これ
らの基のハロゲン化物1〜5当量を脱酸剤1〜10当量
の存在下に溶媒中、−30〜100°Cで1〜10時間
作用させる。
C)テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど
はジヒドロピラン、ジヒドロフランなどを溶媒中1〜1
0時間作用させる。
はジヒドロピラン、ジヒドロフランなどを溶媒中1〜1
0時間作用させる。
d)トリアルキルシリルはジシラザン置換体やアセトア
ミド置換体、その他(ヘキサメチルジシラザン、ビスト
リメチルシリルアセトアミドなど)の反応性誘導体を公
知方法により作用させる。
ミド置換体、その他(ヘキサメチルジシラザン、ビスト
リメチルシリルアセトアミドなど)の反応性誘導体を公
知方法により作用させる。
6)Rのアミン保護基の除去反応
化合物(1)の分子中に保護アミン基がある場合には、
例えば以下に記載の公知方法などを適用して脱保護でき
る。
例えば以下に記載の公知方法などを適用して脱保護でき
る。
a)アルフキジカルボニル基(第三級ブトキシカルボニ
ルなど)などのアミノ保護基は強酸(トリフルオロ酢酸
、トリフルオロメタンスルホン酸など)、ルイス#(塩
化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛
など)、その他の酸を、要すればカチオン捕捉剤(アニ
ソール、ベンゼンチオールなど)の存在下に作用させる
。
ルなど)などのアミノ保護基は強酸(トリフルオロ酢酸
、トリフルオロメタンスルホン酸など)、ルイス#(塩
化アルミニウム、塩化スズ、塩化チタニウム、塩化亜鉛
など)、その他の酸を、要すればカチオン捕捉剤(アニ
ソール、ベンゼンチオールなど)の存在下に作用させる
。
b)アラルコキシカルボニル
メチルカルボベンゾキシ
ルボニルなど)などのアミノ保護基は前記のようなルイ
ス酸とカチオン捕捉剤とを作用させる。
ス酸とカチオン捕捉剤とを作用させる。
C)低級アルカノイル(ホルミル、アセチル、クロロア
セチルなど)、シッフ塩基形成基(すなわち、エチリデ
ン、プロピリデン、ベンジリデン、置換ベンジリデンな
どの二価炭素基)、アラルキル(トリチル、置換トリチ
ルなど)、アリールチオ(フェニルスルフェニルなど)
、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル(トリ
メチルスタニノ呟 トリメチルシリルなど)、その他の
アミノ保護基は酸(塩酸、硫酸、メタンスルホン酸など
)を作用させる。
セチルなど)、シッフ塩基形成基(すなわち、エチリデ
ン、プロピリデン、ベンジリデン、置換ベンジリデンな
どの二価炭素基)、アラルキル(トリチル、置換トリチ
ルなど)、アリールチオ(フェニルスルフェニルなど)
、テトラヒドロピラニル、シリルまたはスタニル(トリ
メチルスタニノ呟 トリメチルシリルなど)、その他の
アミノ保護基は酸(塩酸、硫酸、メタンスルホン酸など
)を作用させる。
d)その他、特定基に固有の方法(たとえば、ハロアセ
チルにチオ尿素、N−アルキルジチオカルバメートを作
用きせる方法、二塩基性酸アシルにヒドラジンを作用さ
せる方法、アミドに五塩化リンとアルカノールを作用さ
せる方法など)。
チルにチオ尿素、N−アルキルジチオカルバメートを作
用きせる方法、二塩基性酸アシルにヒドラジンを作用さ
せる方法、アミドに五塩化リンとアルカノールを作用さ
せる方法など)。
7)スルホキシド化゛
化合物(I)の分子中にスルフィド基がある場合には、
例えば以下に記載の公知方法などを適用して酸化するこ
とができる.なお、スルホキシド化原料に2位二重結合
のあるときはこれが3位に転位する。
例えば以下に記載の公知方法などを適用して酸化するこ
とができる.なお、スルホキシド化原料に2位二重結合
のあるときはこれが3位に転位する。
a)過酸(過鉱酸、過カルボン酸、過スルホン酸など工
業的に入手可能なもの)、 b)オゾン、 C)過酸化水素、 d)過酸化物(過酸化はう素、過酸化ニッケル、過酸化
ソーダ、過酸化尿素など)を好ましくは不活性溶媒(ハ
ロ炭化水素、エステル、水など)中で作用させれば対応
するスルフオキシド(I)を得る。
業的に入手可能なもの)、 b)オゾン、 C)過酸化水素、 d)過酸化物(過酸化はう素、過酸化ニッケル、過酸化
ソーダ、過酸化尿素など)を好ましくは不活性溶媒(ハ
ロ炭化水素、エステル、水など)中で作用させれば対応
するスルフオキシド(I)を得る。
これらの反応は、要すれば反応促進剤(タングステン酸
など第■族元素の酸塩、リン酸、ポリリン酸、リン酸−
エステノ呟アルカン酸など)の存在下に実施できる。
など第■族元素の酸塩、リン酸、ポリリン酸、リン酸−
エステノ呟アルカン酸など)の存在下に実施できる。
好ましくは化合物(I)に1〜2当量の酸化剤を0〜3
5℃で1〜20時間作用させる。
5℃で1〜20時間作用させる。
8)スルホキシドの還元
化合物(1)の分子中にスルフィニル基がある場合、特
にXがSoである場合、公知方法、例えば、還元剤(三
価の燐化合物、第一錫塩、ヨウ化物など)2〜5当量を
不活性溶媒(ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
ジオキサンなど)中で一20〜50℃で2〜50時間作
用許せれば、対応するスルフィド(I)を得る。
にXがSoである場合、公知方法、例えば、還元剤(三
価の燐化合物、第一錫塩、ヨウ化物など)2〜5当量を
不活性溶媒(ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
ジオキサンなど)中で一20〜50℃で2〜50時間作
用許せれば、対応するスルフィド(I)を得る。
9)反応条件
前記合成法1)〜8)は通常−50〜100℃、とくに
−20〜50℃の温度で10分間〜10時間かけて反応
させることが多い、これらは溶媒中、要すれば無水条件
下、実施する。その他の常法はいずれも適用できる。
−20〜50℃の温度で10分間〜10時間かけて反応
させることが多い、これらは溶媒中、要すれば無水条件
下、実施する。その他の常法はいずれも適用できる。
反応溶媒としては、炭化水素(ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲ
ン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
)、ケトン(アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど)、エステル(酢酸上チノ呟酢酸イソブチ
ル、安息香酸メチルなど)、ニトロ炭化水素にトロメタ
ン、ニトロベンゼンなど)、ニトリル(アセトニトリル
、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど)、スルホキ
シド(ジメチルスルホキシドなど)、カルボン酸(ギ酸
、酢酸、プロピオン酸など)、有機塩基(ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピッリン、フリジン
、キノリンなど)、アルフール(メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベン
ジルアルコールなど)、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を例示できる。
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲ
ン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
)、ケトン(アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど)、エステル(酢酸上チノ呟酢酸イソブチ
ル、安息香酸メチルなど)、ニトロ炭化水素にトロメタ
ン、ニトロベンゼンなど)、ニトリル(アセトニトリル
、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど)、スルホキ
シド(ジメチルスルホキシドなど)、カルボン酸(ギ酸
、酢酸、プロピオン酸など)、有機塩基(ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピッリン、フリジン
、キノリンなど)、アルフール(メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベン
ジルアルコールなど)、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を例示できる。
10)後処理
目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、口
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理を組合せて処理すれば単離することができる。
11)実施例
以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。
反応条件および生成物の物理定数は、表にまとめて記載
した。表中、IRは波数νをon−1値で、NMRは化
学シフトδをppm値、結合定数JをHz値で示す。
した。表中、IRは波数νをon−1値で、NMRは化
学シフトδをppm値、結合定数JをHz値で示す。
なお、各表中化合物はすべてR1基とアミド基がシス配
置である。
置である。
実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム1重量に対
する重量の割合を、当量数は原料β−ラクタム1モルに
対するモル数を示す。
する重量の割合を、当量数は原料β−ラクタム1モルに
対するモル数を示す。
実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要に応じて
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
をシリカゲル・クロマトグラフィー、結晶化、沈澱、口
過などの常法を組合わせて用いる。
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
をシリカゲル・クロマトグラフィー、結晶化、沈澱、口
過などの常法を組合わせて用いる。
(以下余白)
実施例1(アミド化)
下図の反応式に従い、7β−アミン化合物■1モルに、
例えば次のようなアシル化反応により、7β−位側鎖に
対応するカルボン酸0)またはその反応性誘導体を反応
させれば対応するアミド(1)を合成できる。
例えば次のようなアシル化反応により、7β−位側鎖に
対応するカルボン酸0)またはその反応性誘導体を反応
させれば対応するアミド(1)を合成できる。
1〉ジクロロメタン30コロ、塩化シアヌル゛1.1当
量、ピリジン4当量、カルボン酸(3)1.1当量の混
合物中、−30〜10℃で5分〜2時間かきまぜる。
量、ピリジン4当量、カルボン酸(3)1.1当量の混
合物中、−30〜10℃で5分〜2時間かきまぜる。
2)ジクコロメタフ3倍容、オキシ塩化嬶1.1当量、
トリエチルアミン1.5当量、カルボン酸0)1.1当
量の混合物中、−10〜10℃で20分〜2時間かきま
ぜる。
トリエチルアミン1.5当量、カルボン酸0)1.1当
量の混合物中、−10〜10℃で20分〜2時間かきま
ぜる。
3)クロロホルム3コロ、トルエン1倍容、カルボン1
9(3)1.1当量、ピコリン2当量、塩化オキサリル
1当量の混合物中、−50〜10℃で10分〜2時間か
きまぜる。
9(3)1.1当量、ピコリン2当量、塩化オキサリル
1当量の混合物中、−50〜10℃で10分〜2時間か
きまぜる。
4)2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル− トリエチルアミン83μmをジクロロメタン5 mlに
とかし、−60℃でかきまぜながら塩化メタンスルホニ
ル0.04mlを加える。同温で2時間かきまぜたのち
、反応液に7β−アミノ−3−セフエム−4−カルボン
酸・1−アセトキシエチルエステル161mgとN−メ
チルモルホリン0.132mlのジクロロメタン溶液を
滴下する.混合物を−60〜−10℃で3時間かきまぜ
たのち、希塩酸を加え分液する.有機層を水洗、乾燥し
、カラムクロマトグラフィーで精製すれば、7β−[
( Z)−2−( 2−t−ブトキシカルトポ二ルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコアミノ
−3−セフエム−4−カルボン酸・1−アセトキシエチ
ルエステル470mgを得る。
ル− トリエチルアミン83μmをジクロロメタン5 mlに
とかし、−60℃でかきまぜながら塩化メタンスルホニ
ル0.04mlを加える。同温で2時間かきまぜたのち
、反応液に7β−アミノ−3−セフエム−4−カルボン
酸・1−アセトキシエチルエステル161mgとN−メ
チルモルホリン0.132mlのジクロロメタン溶液を
滴下する.混合物を−60〜−10℃で3時間かきまぜ
たのち、希塩酸を加え分液する.有機層を水洗、乾燥し
、カラムクロマトグラフィーで精製すれば、7β−[
( Z)−2−( 2−t−ブトキシカルトポ二ルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコアミノ
−3−セフエム−4−カルボン酸・1−アセトキシエチ
ルエステル470mgを得る。
5)前記1〉ないし4〉と同一の条件下、第2表の化合
物を合成できる。
物を合成できる。
実施例2(アミン脱保護化)
1)第2表の第三級ブトキシカルボニルアミノ化合物を
ジクロロメタン0.3〜3部にとかし、トリフルオロ酢
酸0.3〜3部とアニソール0.5〜5部を加え、−1
0〜40℃で10分〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮
して溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエー
テルで洗えば、対応する第1表のアミノ化合物を得る.
収率ニア0〜80%。
ジクロロメタン0.3〜3部にとかし、トリフルオロ酢
酸0.3〜3部とアニソール0.5〜5部を加え、−1
0〜40℃で10分〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮
して溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼンまたはエー
テルで洗えば、対応する第1表のアミノ化合物を得る.
収率ニア0〜80%。
2)第2表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロ
フラン15部とメタノール15部の混合物にとかし、チ
オ床素またはN−メチルジチオカルバメート4当量と酢
酸ナトリウム2当量を加え、室温で一夜放置する。混合
物を濃縮し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮
すれば、対応する第1表のアミン化合物を得る。
フラン15部とメタノール15部の混合物にとかし、チ
オ床素またはN−メチルジチオカルバメート4当量と酢
酸ナトリウム2当量を加え、室温で一夜放置する。混合
物を濃縮し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮
すれば、対応する第1表のアミン化合物を得る。
3)第2表のホルムアミドまたはシッフ塩基化合物をギ
酸、酢酸またはエタノール10部にとかし、1〜3N−
塩酸0.1〜3部を加え、室温で1〜3時間かきまぜる
.混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加え、炭酸水素ナ
トリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮すれば、対応する第
1表のアミン化合物を得る。
酸、酢酸またはエタノール10部にとかし、1〜3N−
塩酸0.1〜3部を加え、室温で1〜3時間かきまぜる
.混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加え、炭酸水素ナ
トリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮すれば、対応する第
1表のアミン化合物を得る。
4)第2表のホルミルアミノ、第三級ブトキシカルボニ
ルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノ化合物
をジクロロメタン5〜9部にとかし、アニソール2〜8
部と塩化アルミニウム、四塩化チタニウムまたは四塩化
スズ1〜3当量を加え、−35〜10℃で10分〜24
時間かきまぜる。
ルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノ化合物
をジクロロメタン5〜9部にとかし、アニソール2〜8
部と塩化アルミニウム、四塩化チタニウムまたは四塩化
スズ1〜3当量を加え、−35〜10℃で10分〜24
時間かきまぜる。
反応液を希塩酸で抽出する。抽出液を吸着剤のカラムを
通して脱塩し、溶離液を濃縮すれば対応する第1表のア
ミノ化合物を得る。
通して脱塩し、溶離液を濃縮すれば対応する第1表のア
ミノ化合物を得る。
5)7β−[ (Z)−2−( z−t−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ブテノイル
コアミノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル1
60mgをトリフルオロ酢酸2m1にとかし、室温で1
20分間かきまぜたのち、濃縮する。残渣に炭酸水素ナ
トリウム水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製すれば、7
β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−ブテノイルコアミノ−3−カルバモイルオキシ
メチル− ピバロイルオキシメチルエステル75mgを得る。
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ブテノイル
コアミノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル1
60mgをトリフルオロ酢酸2m1にとかし、室温で1
20分間かきまぜたのち、濃縮する。残渣に炭酸水素ナ
トリウム水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製すれば、7
β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−ブテノイルコアミノ−3−カルバモイルオキシ
メチル− ピバロイルオキシメチルエステル75mgを得る。
6)前記1)〜5)と同様の条件下、第1表のアミノ化
合物を対応する保護アミン化合物から合成できる。
合物を対応する保護アミン化合物から合成できる。
実施例3(エステル化)
1)(ピバロイルオキシメチルエステル)対応するカル
ボン酸のカリウム塩をN,N−ジメチルホルムアミド2
〜5部にとかし、ピバリン酸ヨードメチルエステル1〜
2当量を一50〜室温で加える。15分〜2時間かきま
ぜたのち、反応液を酢酸エチルでうすめ、氷水と炭酸水
素ナトリウム水で洗い、乾燥し、濃縮する.残留物を酢
酸エチルから結晶化すれば、第2表のピバロイルオキシ
メチルエステルを得る。
ボン酸のカリウム塩をN,N−ジメチルホルムアミド2
〜5部にとかし、ピバリン酸ヨードメチルエステル1〜
2当量を一50〜室温で加える。15分〜2時間かきま
ぜたのち、反応液を酢酸エチルでうすめ、氷水と炭酸水
素ナトリウム水で洗い、乾燥し、濃縮する.残留物を酢
酸エチルから結晶化すれば、第2表のピバロイルオキシ
メチルエステルを得る。
前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に反応
きせれば、同じ生成物を得る。
きせれば、同じ生成物を得る。
このピバロイルオキシメチルエステル250mg1コー
ンスターチ1 5 0 mg,およびステアリン酸マグ
ネシウム5mgを混合し、顆粒化し、常法に従いカプセ
ルに充填する.このカプセル2〜3個を1日3回経口投
与してダラム陰性菌感染症患者に投与できる。
ンスターチ1 5 0 mg,およびステアリン酸マグ
ネシウム5mgを混合し、顆粒化し、常法に従いカプセ
ルに充填する.このカプセル2〜3個を1日3回経口投
与してダラム陰性菌感染症患者に投与できる。
同様にして第2表のピバロイルオキシメチルエステルを
製造できる。
製造できる。
2)(アセトキシメチルエステル)
前記1)のピバリン酸ヨードメチルの代わりに酢酸ブロ
モメチルを同一条件下に作用させれば、対応するアセト
キシメチルエステルを製造できる。
モメチルを同一条件下に作用させれば、対応するアセト
キシメチルエステルを製造できる。
同様にして第2表のアセトキシメチルエステルを製造で
きる。
きる。
3)(アセトキシエチルエステル)
前記1)のピバリン酸ヨードエチルエステルを酢酸ブロ
モエチルエステルに代えて同条件下に反応すれば、対応
するアセトキシエチルエステルを得る。
モエチルエステルに代えて同条件下に反応すれば、対応
するアセトキシエチルエステルを得る。
同様にして第2表のアセトキシエチルエステルを製造で
きる。
きる。
4)(ピバロイルオキシエチルエステル)7β−[2−
(2−t−ブトキシカルボニルアミノコ−3−セフエム
−4−カルボン酸240mgをN,N−ジメチルホルム
アミド2.4mlにとかし、炭酸カリウム138mgを
一25〜30℃で加え、数分間攪拌する.これにピバリ
ン酸ヨードエチル480μmを加え、60分間攪拌する
.反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水と炭酸水素
ナトリウム水で洗い、乾燥、濃縮する。残渣をクロマト
グラフで精製すれば対応するピバロイルオキシエチルエ
ステル161n+gを得る。収率:53%。
(2−t−ブトキシカルボニルアミノコ−3−セフエム
−4−カルボン酸240mgをN,N−ジメチルホルム
アミド2.4mlにとかし、炭酸カリウム138mgを
一25〜30℃で加え、数分間攪拌する.これにピバリ
ン酸ヨードエチル480μmを加え、60分間攪拌する
.反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水と炭酸水素
ナトリウム水で洗い、乾燥、濃縮する。残渣をクロマト
グラフで精製すれば対応するピバロイルオキシエチルエ
ステル161n+gを得る。収率:53%。
同様にして第2表のピバロイルオキシエチルエステルを
製造できる。
製造できる。
5)(エトキシカルボニルエチルエステル7β−[2−
(2−t−ブトキシカルボ二ルアミノー4ーチアゾリル
)−2−ペンテノイルアミノコ−3−セフエム−4−カ
ルボン酸240mgをN,N−ジメチルホルムアミド2
.4mlにとかし、炭酸カリウム138mgと臭化1−
エトキシカルボニルエチル150mgを一10℃で加え
,30分間攪拌する.反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、食塩水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥、濃縮す
る.残渣をクロマトグラフで精製すれば対応するエトキ
シカルボニルオキシエチルエステル191mgを得る.
収率:64%。
(2−t−ブトキシカルボ二ルアミノー4ーチアゾリル
)−2−ペンテノイルアミノコ−3−セフエム−4−カ
ルボン酸240mgをN,N−ジメチルホルムアミド2
.4mlにとかし、炭酸カリウム138mgと臭化1−
エトキシカルボニルエチル150mgを一10℃で加え
,30分間攪拌する.反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、食塩水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥、濃縮す
る.残渣をクロマトグラフで精製すれば対応するエトキ
シカルボニルオキシエチルエステル191mgを得る.
収率:64%。
同様にして第2表のエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルを製造できる。
ステルを製造できる。
6)(5−メチル−2−オキソ−1、3−ジオキソ−ル
ー4−イルメチルエステル) 7β−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4
−チアゾリル)−2−ペンテノイルアミノコ−3−セフ
エム−4−カルボン酸144mgと炭酸カリウム83m
gのN,N−ジメチルホルムアミド2.4ml?m液を
室温で40分間かきまぜたのち、4−ブロモメチル−5
−メチル−1、3−ジオキソール−2−オン102mg
のN、N−ジメチルホルムアミド1ml溶液を加え、0
℃で30分間攪拌する1反応混合物を希塩酸で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物をシリカゲルクロマトグ
ラフで精製すれば7β−[2−(2−t−プトキシカル
ポニJレアミノ−4−チアシリ)し)−2−ペンテノイ
ルアミノコ−3−セフエム−4−カルボン#5−メチル
ー2−オキソー1.3−ジオキソ−ルー4−イルメチル
エステル83mgを得る。黄色粉末。
ー4−イルメチルエステル) 7β−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4
−チアゾリル)−2−ペンテノイルアミノコ−3−セフ
エム−4−カルボン酸144mgと炭酸カリウム83m
gのN,N−ジメチルホルムアミド2.4ml?m液を
室温で40分間かきまぜたのち、4−ブロモメチル−5
−メチル−1、3−ジオキソール−2−オン102mg
のN、N−ジメチルホルムアミド1ml溶液を加え、0
℃で30分間攪拌する1反応混合物を希塩酸で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物をシリカゲルクロマトグ
ラフで精製すれば7β−[2−(2−t−プトキシカル
ポニJレアミノ−4−チアシリ)し)−2−ペンテノイ
ルアミノコ−3−セフエム−4−カルボン#5−メチル
ー2−オキソー1.3−ジオキソ−ルー4−イルメチル
エステル83mgを得る。黄色粉末。
同様にして第2表の5−メチル−2−オキソ−1,3−
ジオキソ−ルー4−イルメチルエステルを製造できる。
ジオキソ−ルー4−イルメチルエステルを製造できる。
7)(シクロヘキサンアセトキシエチルエステル)7β
−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−ペンテノイルアミノコ−3−セフエム
−4−カルボン酸240mg(7)N、N−ジメチルホ
ルムアミド2.4ml溶液に炭酸カリウム138mgと
1−(シクロヘキサンアセトキシ)エチル355mgを
加え、−10’Cで45分間攪拌する6反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム含有食塩水と水
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフで精製すれば対応するシクロヘキサンアセトキシ
エチルエステル152mgを得る。
−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−ペンテノイルアミノコ−3−セフエム
−4−カルボン酸240mg(7)N、N−ジメチルホ
ルムアミド2.4ml溶液に炭酸カリウム138mgと
1−(シクロヘキサンアセトキシ)エチル355mgを
加え、−10’Cで45分間攪拌する6反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム含有食塩水と水
で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマト
グラフで精製すれば対応するシクロヘキサンアセトキシ
エチルエステル152mgを得る。
同様にして第2表のシクロヘキサンアセトキシエチルエ
ステルを製造できる。
ステルを製造できる。
8)前記と同一の条件下、対応するカルボン酸から第2
表の薬理学的活性エステルを合成できる。
表の薬理学的活性エステルを合成できる。
実施例4(スルホキシド化)
1)スルフィドをジクロロメタン17部、燐酸1当量、
メタノール1部の混液中、30%過酸化水素水1当量と
水冷下10分間かきまぜれば対応するスルホキシドを得
る。
メタノール1部の混液中、30%過酸化水素水1当量と
水冷下10分間かきまぜれば対応するスルホキシドを得
る。
2)7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−クロロ−2−セフエム−4−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル410mgをジクロロメ
タン3mlにとかし、0℃でかきまぜながらm−クロロ
過安息香酸47 、4mgのジクロロメタン1mlを滴
下する。同温度に20分間かきまぜたのち、炭酸水素ナ
トリウム水でうすめ、分液する。有機層を水洗し、乾燥
、濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
で精製すれば7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテ
ノイルコアミノ−3−クロロ−3−セフエム−4−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・1−オキシト
の結晶135mgを得る。
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−クロロ−2−セフエム−4−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル410mgをジクロロメ
タン3mlにとかし、0℃でかきまぜながらm−クロロ
過安息香酸47 、4mgのジクロロメタン1mlを滴
下する。同温度に20分間かきまぜたのち、炭酸水素ナ
トリウム水でうすめ、分液する。有機層を水洗し、乾燥
、濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
で精製すれば7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテ
ノイルコアミノ−3−クロロ−3−セフエム−4−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・1−オキシト
の結晶135mgを得る。
3)前記と同一の条件下、対応するスルフィドを酸化す
れば第1表または第2表のスルホキシドを製造できる。
れば第1表または第2表のスルホキシドを製造できる。
実施例5(スルホキシド還元)
1)7β−口(Z)−2−(2−t−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸−1−オキシト
・ピバロイルオキシメチルエステル61mgをジクロロ
メタン2mlにとかし、−30℃で三臭化溝19.3μ
mを加えて30分間かきまぜる。反応液を炭酸水素ナト
リウム水でうすめ、分液°する。有機層を水洗、乾燥、
濃縮する。
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸−1−オキシト
・ピバロイルオキシメチルエステル61mgをジクロロ
メタン2mlにとかし、−30℃で三臭化溝19.3μ
mを加えて30分間かきまぜる。反応液を炭酸水素ナト
リウム水でうすめ、分液°する。有機層を水洗、乾燥、
濃縮する。
残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製す
れば7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル51mgを得る。
れば7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル51mgを得る。
2)前記r−30°Cのジクロロメタン中、三臭化溝、
30分間」の条件を「氷冷アセトン11部中、ヨウ化カ
リ6当量、1時間、または「氷冷N、N−ジメチルホル
ムアミド12部中、塩化スズ2.5当量および塩化アセ
チル13当量、21時間」に代えても、同一・のスルフ
ィドを得る。
30分間」の条件を「氷冷アセトン11部中、ヨウ化カ
リ6当量、1時間、または「氷冷N、N−ジメチルホル
ムアミド12部中、塩化スズ2.5当量および塩化アセ
チル13当量、21時間」に代えても、同一・のスルフ
ィドを得る。
3)前記と同一の条件下、対応するスルホキシドを還元
すれば第1表または第2表のスルフィドを製造できる。
すれば第1表または第2表のスルフィドを製造できる。
実施例6(酸付加塩)
1)[トリフルオロ酢酸塩コアβ−[(Z)−2−(2
−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−ペンテノイル]アミノ−3−カルバモイルオキ
シメチル− カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル450mg
をトリフルオロ酢酸5mlにとかし、室温で120分間
攪拌したのち、濃縮する.残渣に炭酸水素ナトリウム水
を加えて酢酸エチルで抽出する。
−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−ペンテノイル]アミノ−3−カルバモイルオキ
シメチル− カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル450mg
をトリフルオロ酢酸5mlにとかし、室温で120分間
攪拌したのち、濃縮する.残渣に炭酸水素ナトリウム水
を加えて酢酸エチルで抽出する。
抽出液をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製
し、溶出物を濃縮すれば遊離アミンを得る.これをジク
ロロメタン4mlに溶かし、トリフルオロ酢酸1nlを
加え、減圧濃縮する。結晶性残渣をエーテル−石油エー
テル混液で洗浄すれば、7β−[(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコアミ
ノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・トリフ
ルオロ酢酸塩290mgを得る。
し、溶出物を濃縮すれば遊離アミンを得る.これをジク
ロロメタン4mlに溶かし、トリフルオロ酢酸1nlを
加え、減圧濃縮する。結晶性残渣をエーテル−石油エー
テル混液で洗浄すれば、7β−[(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコアミ
ノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・トリフ
ルオロ酢酸塩290mgを得る。
2)[塩酸塩コアβ−[ (Z)−2−( 2−t−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾルー4−イル)−2−ペ
ンテノイルコアミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル0mgをアニソール2m
lとトリフルオロ酢酸2mlにとかし、室温で150分
間かきまぜたのち、濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水を加えて酢酸エチルで抽出する.抽出液をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフィーで精製すれば、7β−[
(2)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−ペンテノイルコアミノ−3−セフエム−4−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエ,ステル250mgを得る
.これをジクロロメタンにとかし、塩化水素の酢酸エチ
ル溶液を加えて濃縮する。結晶性残渣をエーテルで洗え
ば、上記エステルの塩酸塩を得る。
トキシカルボニルアミノチアゾルー4−イル)−2−ペ
ンテノイルコアミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル0mgをアニソール2m
lとトリフルオロ酢酸2mlにとかし、室温で150分
間かきまぜたのち、濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水を加えて酢酸エチルで抽出する.抽出液をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフィーで精製すれば、7β−[
(2)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−ペンテノイルコアミノ−3−セフエム−4−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエ,ステル250mgを得る
.これをジクロロメタンにとかし、塩化水素の酢酸エチ
ル溶液を加えて濃縮する。結晶性残渣をエーテルで洗え
ば、上記エステルの塩酸塩を得る。
3)前記と同一の条件下、第1表のアミン化合物から対
応する酸付加塩を合成できる。
応する酸付加塩を合成できる。
実施例7(アミノ基の保護)
1〉アミノチアゾリル化合物のジクロロメタン溶液にギ
酸と無水酢酸、塩化クロロアセチルとピリジン、または
ニトロベンズアルデヒドとトjレニンスルホン酸を加え
、混合物を一り0℃〜室温で1〜3時間攪拌する.反応
混合物を常法に従い後処理すれば第4表記載の如く、対
応する保護アミノ化金物を得る。
酸と無水酢酸、塩化クロロアセチルとピリジン、または
ニトロベンズアルデヒドとトjレニンスルホン酸を加え
、混合物を一り0℃〜室温で1〜3時間攪拌する.反応
混合物を常法に従い後処理すれば第4表記載の如く、対
応する保護アミノ化金物を得る。
製造例1
7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシカッしボニル
アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコア
ミノ−3−セフエム−4−カルボン酸−1−オキシト・
ジフェニルメチルエステル265mgをアニソール0.
8mlとジクロロメタン1、5+nlの混液にとかし、
0℃でかきまぜながら、トリフルオロ酢酸1mlを加え
、45分間かきまぜたのち、減圧濃縮する。残渣を石油
エーテルとエーテルで洗えば7β−[(Z)−2−(2
−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−ペンテノイルコアミノ−3−セフエム−4−カ
ルボン酸−1−オキシド180mgを得る。
アミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコア
ミノ−3−セフエム−4−カルボン酸−1−オキシト・
ジフェニルメチルエステル265mgをアニソール0.
8mlとジクロロメタン1、5+nlの混液にとかし、
0℃でかきまぜながら、トリフルオロ酢酸1mlを加え
、45分間かきまぜたのち、減圧濃縮する。残渣を石油
エーテルとエーテルで洗えば7β−[(Z)−2−(2
−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−4−イル
)−2−ペンテノイルコアミノ−3−セフエム−4−カ
ルボン酸−1−オキシド180mgを得る。
N M R ( CDC1.−CD.OD )δ :
1.11(t. J=7.5Hz. 3H)、
1.55(s, 9H)、 2.49(quint
et, J=7.5Hz, 2H)。
1.11(t. J=7.5Hz. 3H)、
1.55(s, 9H)、 2.49(quint
et, J=7.5Hz, 2H)。
4、78(d. J=4.5Hz. LH>、 6
.13(d, J=4.5Hz. LH>。
.13(d, J=4.5Hz. LH>。
6、40(m, LH)、 6.45(t, J
ニア、5Hz, LH)、 6.79(s。
ニア、5Hz, LH)、 6.79(s。
IH)。
製造例2
2−アミノ−1、3、4−チアジアゾール−5−チオー
ル156mgをジメチルボルムアミド3mlにとかし、
0℃でかきまぜながら5.2Nナトリウムメトキシドの
メタノール溶液0.3mlを加えてナトリウム塩とする
.過剰のナトリウムメトキシドをドライアイスで中和し
たのち、7β−[ ( Z)−2−( z−t−ブトキ
シカルボ二ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペン
テノイルコアミノ−3−ブロモメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸−1−オキシド・ジフェニルメチルエス
テル590鴫のジメチルホルムアミド2ml溶液を加え
る。0℃で30分間かきまぜたのち、混合物を氷水中に
加え、酢酸エチルで抽出すると粗製の7β−[(Z)−
2−(2−t−ブトキシカルリポ二ルアミノチアゾール
−4−イル)−2−ペンテノイルコアミノ−3−(2−
アミノ−1、3、4−チアジアゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフエム−4−カルボン酸−1−オキシド
・ジフェニルメチルエステルを定量的収量で得る。
ル156mgをジメチルボルムアミド3mlにとかし、
0℃でかきまぜながら5.2Nナトリウムメトキシドの
メタノール溶液0.3mlを加えてナトリウム塩とする
.過剰のナトリウムメトキシドをドライアイスで中和し
たのち、7β−[ ( Z)−2−( z−t−ブトキ
シカルボ二ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペン
テノイルコアミノ−3−ブロモメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸−1−オキシド・ジフェニルメチルエス
テル590鴫のジメチルホルムアミド2ml溶液を加え
る。0℃で30分間かきまぜたのち、混合物を氷水中に
加え、酢酸エチルで抽出すると粗製の7β−[(Z)−
2−(2−t−ブトキシカルリポ二ルアミノチアゾール
−4−イル)−2−ペンテノイルコアミノ−3−(2−
アミノ−1、3、4−チアジアゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフエム−4−カルボン酸−1−オキシド
・ジフェニルメチルエステルを定量的収量で得る。
N M R(CDCl5 ) l; ’ 1
.07(t、 J:8Hz、 3H)、 148
(s、 9)1)、 2.52(quintet、
J=8Hz、 2)1)、 3.61゜3.82(
ABq、 J=18Hz、 2H)、 4.60.
3.70(ABq、 J=18Hz、 2H)、
4.55(d、 J=5Hz、 IH)、 5.
60(brs、 2H)。
.07(t、 J:8Hz、 3H)、 148
(s、 9)1)、 2.52(quintet、
J=8Hz、 2)1)、 3.61゜3.82(
ABq、 J=18Hz、 2H)、 4.60.
3.70(ABq、 J=18Hz、 2H)、
4.55(d、 J=5Hz、 IH)、 5.
60(brs、 2H)。
6.15(dd、 J=5Hz、 J:9Hz、 1
M)、 6.40(t、 J=8Hz。
M)、 6.40(t、 J=8Hz。
LH)、 6.74(s、 LH)、 6.88
(s、 LH>、 7.20−7.45(m。
(s、 LH>、 7.20−7.45(m。
10H)、 8.83(d、 J=9Hz、 L
H)。
H)。
この生成物を製造例1の方法に準じて脱エステル化した
のち実施例5−2)の方法を用いてスルホキシド還元す
れば7β−[(Z)−2−(2−を−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−(2−アミノ−1,3,4−チアジアゾー
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸を得る。
のち実施例5−2)の方法を用いてスルホキシド還元す
れば7β−[(Z)−2−(2−を−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイルコ
アミノ−3−(2−アミノ−1,3,4−チアジアゾー
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸を得る。
製造例3
(i) 2− (2−t−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−4−イル)ペンテン¥ll75mg、トリエ
チルアミン0.041m1、ジクロロメタン3mlの混
合物を一60℃に冷却、攪拌しながら塩化メタンスルホ
ニル0.02m1を滴下する。同温度で2゜5時間かき
まぜたのち、7−アミノ−3−カルバモイルオキシメチ
ル− ン酸ジフェニルメチルエステルp−)ルエンスルホン酸
塩153mgとN−メチルモルホリン0.05mlのジ
クロロメタン3ml溶液を滴下する.3。
アゾール−4−イル)ペンテン¥ll75mg、トリエ
チルアミン0.041m1、ジクロロメタン3mlの混
合物を一60℃に冷却、攪拌しながら塩化メタンスルホ
ニル0.02m1を滴下する。同温度で2゜5時間かき
まぜたのち、7−アミノ−3−カルバモイルオキシメチ
ル− ン酸ジフェニルメチルエステルp−)ルエンスルホン酸
塩153mgとN−メチルモルホリン0.05mlのジ
クロロメタン3ml溶液を滴下する.3。
5時間かきまぜたのち、希塩酸を加え、有機層を水洗、
乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィーで精製すれば、7β−[ ( Z)−2−(
2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール− ルコアミノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル I R ( CHCl. )し: 3430. 178
5. 1726. 1672。
乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィーで精製すれば、7β−[ ( Z)−2−(
2−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール− ルコアミノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル I R ( CHCl. )し: 3430. 178
5. 1726. 1672。
1543、 1326. 1158, 980。
N M R ( CDCIs ) l; : 1.10
(t. J=7.5Hz, 3H)。
(t. J=7.5Hz, 3H)。
1、51(s. 9H)、 2.55(quintat
.、 J=7.5Hz. 2B>。
.、 J=7.5Hz. 2B>。
3、16(s. 2H)、 4.80. 4.97(A
Bq. J=U.4t(z. 21)。
Bq. J=U.4t(z. 21)。
4、82(s, 2H)、 4.93(d,
、C4.5Hz. LH)、 5.67(d
d。
、C4.5Hz. LH)、 5.67(d
d。
J=4.5Hz. J=8Hz. LH)、 6
.37(t. Jニア、5Hz. 18)。
.37(t. Jニア、5Hz. 18)。
6、68(s. LH)、 6.80(s, I
H)、 7.22〜7.40(m, 10t()、
7.82(d. J−81(z, 1)
t>、 10.0(brs. LH)。
H)、 7.22〜7.40(m, 10t()、
7.82(d. J−81(z, 1)
t>、 10.0(brs. LH)。
(2) 7β−[(Z)−2−(z−t−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイ
ル]アミノー3ーカルバモイルオキシメチルチルエステ
ル8 5 5 mg,アニソール3.3ml、ジクロロ
メタン8.andの混合物に水冷攪拌下にトリプルオロ
酢酸1.93mlを加える。同温度で30分間反応後、
減圧濃縮する。残渣を石油エーテルとエーテルで洗えば
淡褐色の7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイ
ルコアミノ−3−カルバモイルオキシメチル− 4−カルボン酸640mgを得る。
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイ
ル]アミノー3ーカルバモイルオキシメチルチルエステ
ル8 5 5 mg,アニソール3.3ml、ジクロロ
メタン8.andの混合物に水冷攪拌下にトリプルオロ
酢酸1.93mlを加える。同温度で30分間反応後、
減圧濃縮する。残渣を石油エーテルとエーテルで洗えば
淡褐色の7β−[(Z)−2−(2−t−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−2−ペンテノイ
ルコアミノ−3−カルバモイルオキシメチル− 4−カルボン酸640mgを得る。
I R ( CHCls ) V : 3425. 3
360br,1778, 1725。
360br,1778, 1725。
1700、 1660. 1327. 1258. 1
160. 1078。
160. 1078。
N M R ( CDC1.−CD.OD )δ: 1
.07(t, J=7.5Hz。
.07(t, J=7.5Hz。
3H)、 1.53(s. 9H)、 2.41
(quintat. Jニア、5Hz。
(quintat. Jニア、5Hz。
2H)、 3.43. 3.61(ABq, J
J9.8t(z. 21)、 4.8?。
J9.8t(z. 21)、 4.8?。
5、LO(ABq. J:14.4Hz. 2)1
)、 5.08(d, J=5.0Hz。
)、 5.08(d, J=5.0Hz。
1)1)、 5.85(d, J=5.0Hz,
LH)、 6.41(t. J=7.5Hz。
LH)、 6.41(t. J=7.5Hz。
IH)、 6.80(s. IH)。
実験例
体重20〜25gの雄性マウスを試験前日から通常の固
形飼料の代わりに40%ブドウ糖およびビタミン配合混
液を自由摂取きせて飼育した。
形飼料の代わりに40%ブドウ糖およびビタミン配合混
液を自由摂取きせて飼育した。
アモキシシリンは精製水の溶液とし、また、エステル化
合物は5%アラビアゴム懸濁液に懸濁させ、各々2mg
(力価)/n+1の濃度に調整して投与液とした。
合物は5%アラビアゴム懸濁液に懸濁させ、各々2mg
(力価)/n+1の濃度に調整して投与液とした。
4 0 rng/ kgの投与量で経口投与し、投与後
15分おきに採血し、血漿中の活性濃度を測定した。
15分おきに採血し、血漿中の活性濃度を測定した。
各化合物の活性濃度測定はエステル化合物には大腸菌(
Escherichia coli)を、また、アモキ
シシリンには大連球菌(Micrococcus lu
teus)を検定菌として寒天平板拡散法によって行な
った。測定結果は次表の通りである。
Escherichia coli)を、また、アモキ
シシリンには大連球菌(Micrococcus lu
teus)を検定菌として寒天平板拡散法によって行な
った。測定結果は次表の通りである。
測定結果
化合物(1) (R=HmN、 R’ =C1−OC
O−t−C−H−)のマウス経口投与時最高血漿中濃度
(y /m1)(以下余白)
O−t−C−H−)のマウス経口投与時最高血漿中濃度
(y /m1)(以下余白)
Claims (4)
- (1)次式で示される7β−[2−(2−アミノ−4−
チアゾリル)アルケノイルアミノ]−3−セフエム−4
−カルボン酸の薬理学的活性エステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 Rはアミノまたは保護アミノ基、 R^1はアルキル基またはアルコキシアルキル基、R^
2は水素またはセフアロスポリン類の3位置換基、 R^3は薬理学的活性エステル基、 Xは硫黄原子またはスルフイニル をそれぞれ示す) - (2)特許請求の範囲(1)の化合物を有効成分とする
経口抗生物質製剤。 - (3)特許請求の範囲(1)の化合物を感受性細菌と接
触させて殺菌する方法。 - (4)特許請求の範囲(1)の化合物をアミド化、エス
テル化、3位修飾、脱保護、スルホキシド化、スルホキ
シド還元または幾何異性化によって製造する方法。
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