SU1581223A3

SU1581223A3 - Способ получени эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты

Info

Publication number: SU1581223A3
Application number: SU864027240A
Authority: SU
Inventors: Хамасима Есио; Исикура Кодзи; Минами Киодзи; Кубота Тадатоси; Есида Тадаси
Original assignee: Сионоги Энд Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1985-03-29
Filing date: 1986-03-28
Publication date: 1990-07-23
Also published as: AU5520486A; FR2579597B1; AT392471B; KR870001983B1; NL192926B; BR1100475A; ES557640A0; IL78301A0; SU1556541A3; GB2173194A; ES8800237A1; AU580855B2; NL8600804A; HK47993A; IT8667257A0; JPH0588715B2; DE3610581C2; GB2173194B; IL78301A; SU1575941A3

Abstract

Изобретение касаетс производных цефемкарбоновых кислот.Новые соединени в сравнении с аминоксилиданом более активны в отношении грамоположительных бактерий, вызывают высокое мочевыделение, высокий кров ной уровень, длительное содержание в крови без признаков токсичности. 5 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефало- споринового р да, а именно к способу получени эфиров 7-/5- 2(2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино -3-цефем-4- карбоновой кислоты, обладающих бактерицидной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактери м.

Цель изобретени - получение новых производных антибиотиков цефапоспори- нового р да, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых аораль но о

В примерах часть означает вес на вес исходного бета-лактама и мол рный эквивалент показывает число молей на исходный бета-лактам.

Согласно предлагаемому способу выделение провод т обычным путем (при необходимости после добавлени растворител , например воды, кислоты, дихлорметана) и отделенный органичес- кий слой промывают водой, сушат и перегон ют в вакууме, получа остаток, который далее может быть очищен известным способом (например, хромато- графированием на силикагеле, пере- кристаллизацией, осаждением).

Пример 1. При обработке 1 экв 7-й-аминосоединени (2) карбо- новой кислотой соответствующей 1-р боковой цепи (3) или ее реакционноспо собкым производным получают соответствующий амид (I)например, при аци- лировании, представленном следующей схемой:

COORt,

N-c -CONH

Ч

Процесс провод т следующим обра зом.I

1) Смесь дихлорметана (3 об.), хлорангидрида циануровой кислоты

. IQ

-|5

20

25 JQ

.-,,

40

45

50

I

55

(1,1 экв), пиридина (4 экв и карбо- новой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 5 мин до 2 ч при температуре от -30 до +10°С.

2)Смесь дихлорметана (3 об.), ок- сихлорида фосфора (1,1 экв), триэтил- амина (1,5 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 20 мин до 2 ч при температуре от -10 до НО°С.

3)Смесь хлороформа (3 об.), толуола (1 об.), пиколина (2 экв), ок- салилхлорида (1 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 10 мин до 2 ч при температуре от -50 до +10°С.

4)К раствору, содержащему 2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ип)-2-пентеновую кислоту (149 мг), триэтиламин (83 мкл) в дихлорметане (5 мл) добавл ют метансульфонилхло- рид (0,04 мл) при -60°С. После перемешивани в течение 2 ч при этой же температуре к реакционной смеси по капл м добавл ют раствор 1-ацетокси- этилового эфира 7- -амино-3-цефем-4- карбоковой кислоты (161 мг) и N-ме- тилморфолина (0,132 мл) в дихлорметане . Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -60 до -10°С, разбавл ют сол ной кислотой и отдел ют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат и очищают на хроматографической колонке. Получают 470 мл 1-ацетоксиэтилового эфира Ј(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноилJ-амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Физические константы эфиров форму-- лы (I) со свободной аминогруппой приведены в табл. 1.

5)Аналогичным образом получают соединени с защищенной аминогруппой RS, представленные в табл. 2.

Пример 2. Сн тие защиты с аминогруппы.

1) К раствору трет-бутоксикарбо- ниламиносоединени в дихлорметане (0,3-3 ч) добавл ют трифторуксусную кислоту (0,3-3 ч.)и анизол (0,5-5 ч.) . Смесь перемешивают от 10 мин до 3 ч при температуре от -И) до +40 С. Реакционную смесь концентрируют, удал растворитель и реагенты. Образовавшийс остаток промывают бензолом или эфиром и получают соответствующее аминосоединение (табл. 1). Выход 70-80%.

2)К раствору хлорацетамидосоеди-- нени (табл. 2) в смеси тетрагидрофу- рана (1 5 ч. ) и метанола (1 5 ч.) добавл ют тиомочевину или М-метилдитиокар- бамат эфир (4 экв) и ацетат натри

(2 экв). Смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре, затем концентрируют , разбавл ют этилацетатом, промывают водой, сушат и концентрируют, в результате получают соответствующее аминосоединение.

3)К раствору формамида или Шиффо- ва основани в муравьиной, уксусной кислоте или спирте (10 ч.) добавл ют 1-3 н. сол ную кислоту (0,1-3 ч.), и смесь перемешивают при комнатной температуре 1-3 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавл ют дихлормета- ном, промывают водным раствором гидрокарбоната натри и водой, сушат и после концентрировани получают соответствующее аминосоединение.

4)К раствору формштамино-, трет- бутоксикарбониламино- или бензилокси- карбониламиносоединени в дихлорметане (5-9 ч.) добавл ют анизол (2-8 ч.) и хлорид алюмини , четыреххлористый титан или четыреххлористое олово (1- 3 экв). Смесь перемешивают от 10 мин до 24 ч при температуре от -35 до +10°С. Реакционную смесь экстрагируют разбавленной сол ной кислотой. Экстракт раствора пропускают через колонку адсорбента дл удалени солей , и элюат концентрируют, в результате получают соответствующее амино- I соединение.

5)Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-|5- (г)-2-(2-трет-бутоксикар- бониламинотиазол-4-ил)-2-бутеноилJ- амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4- карбоновой кислоты (160 мг) в трифтор уксусной кислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и концентрируют. К образовавшемус остатку добавл ют водный раствор гидрокабоната натри и экстрагируют этилацетатом. Проэкстрагирован

5

0

5

0

5

0

Услови синтеза, загрузки реагентов и выходы при получении отдельных фармацевтически приемлемых эфиров формулы (I) даны в табл. 3 и 4.

Получение 1. Этерификаци .

1)К раствору калиевой соли карбо- новон кислоты в NjN-диметилформамиде (2-5 ч.) добавл ют йодметилпивалат (1-2 экв) при температуре от

до комнатной. После перемешивани от 15 мин до 2 ч смесь разбавл ют этил- ацетатом, промывают лед ной водой и водным раствором гидрокарбоната натри , сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилоксиметиловый эфир. 250 мг пивалоилоксиметилового эфира, 150 мг кукурузного крахмала и 5 мг стеарата магни смешивают, гранулируют и инкапсулируют обычным образом . Эту капсулу (2-3 капсулы) дают дл приема внутрь три раза в день больному, страдающему от инфекции, вызванной Escherichia coli.

Аналогичным образом готов т пива- лоилоксиметильные соединени , представленные в табл. 2.

I

2)Дл получени соответствующего

ацетоксиметилового эфира вместо йод- метилпивалата примен ют бромметил- ацетат в тех же услови х. Аналогичным образом получают ацетоксиметильные соединени , представленные в табл. 2.

3)Дл получени соответствующего ацетоксиэтилового эфира вместо йод- метилпивалата примен ют бромэтилаце- тат в тех же услови х. Аналогичным образом получают ацетоксиэтильные соединени , представленные в табл.2.

4)К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4-тиазолил)-2- пентеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в NjN-диметилформа- миде (2,4 мл) при 25-30°С добавл ют 138 мг карбоната кали и смесь перемешивают в течение нескольких минут.

ный раствор хроматографируют на колон зо К смеси добавл ют пивалоилоксиэтил-

йодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбо- ната натри и водой, сушат и концент рируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.

ке из силикагел . Получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-д-(Z)-2-(2- аминотиазол 4-ил)-2-бутеноил }-амино- З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбо- новой кислоты (75 мг).

6) Аналогичным образом (стади 1-5) синтезируют аминосоединени , приведенные в табл. 1, из соответствующих аминозащищенных соединений.

К смеси добавл ют пивалоилоксиэтил-

йодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавл ют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбо- ната натри и водой, сушат и концентрируют . Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 53%.

Аналогичным образом получают пи- валоилоксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.

5)К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4-тиазолил)-2- пентеноиламино7-3-цефем-4-карбоновой кислоты (.240 мг) в М.,№ диметилформа- миде (2,4 мл) при -10°С добавл ют карбонат кали (.138 мг) и 150 мг 1- этоксикарбонилоксиэтилбромида. После перемешивани в течение 36 мин смесь разбавл ют этклацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натри , затем водой, сушат и концентрируют . Остаток хроматографируют на си- ликагеле и получают соответствующий

Э1 оксикарбонилоксиэтиловый эфир (191 мг). Выход 64,1%.

Аналогичным образом получают эток- сикарбонилоксиэтиловые эфиры, пред- ставленные в табл. 2.

6)5 Метил-2-оксо-1,3-диоксол-З- eu-4-илметиловый эфир. Смесь 7-уЗ

(г)-2-(2-трет бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентеноиламино}-3 це- фем-4-карбоновой кислоты (144 мг), карбоната кали (83 мг) и диметил- формамида (.3 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин и смешивают с раствором 4- бромметил-5-метил-1,З-диоксол-4-ен- 2-она (102 мг) в NjN-диметилформами- де (1 мл). После перемешивани при 0°С в течение 3U мин смесь разбавл ют водным раствором сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографировани на силикагеле и получают 5-метил-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир 7-л (г)-2-(2 трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (8J мг) в виде бледно-желтого порошка.

7) Циклогексанацетоксиэтиловый эфир. К раствору (2-трет-бу- токсикарбониламино-4- тиазолил)-2-пен теноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в М,Н-диметилформа- миде (2,4 мл) добавл ют 138 мг карбоната кали и 1-циклогексанацетокси- этилйодид (355 мг) при температуре -Ю°С, После перемешивани в течение 45 мин смесь разбавл ют этилацетатом промывают соленой водой и гидрокарбонатом натри , затем водой, сушат и концентрируют. После хроматографировани остатка на силикагеле получают соответствующий циклогексанацетоксиэтиловый эфир (152 мг).

Аналогичным образом получают цик-. логексаноксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.

Аналогичным способом получают фармакологически приемлемые эфиры, приведенные в табл. 2, из соответствующих карбоновых кислот.

Получение 2. Получение сульфоксида.

1)Сульфид перемешивают с 30%-ным водным раствором перекиси водорода

(1 экв) в смеси с фосфорной кислотой (1экв), дихлорметаном (17 ч.) и мета нолом (1 ч.) при охлаждении льдом в течение 10 мин и получают соответствующий сульфоксид.

2)К раствору пивалоилоксиметило- вого эфира 7-й- |Хг)-2-(2-трет-буток- сикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пенте- ноилЗамино-3-хлор-2-цефем-4-карбоно- вой кислоты (410 мг) в дихлорметане (3 мл) по капл м добавл ют раствор м-хлорбензойной кислоты (47J4 мг) в дихлорметане (1 мл) при перемешивании при О С. После перемешивани в течение 20 мин при этой же температуре реакционную смесь разбавл ют водным раствором гидрокарбо-. ната натри . Органический слой отдел ют , промывают водой, сушат и концентрируют . Полученный остаток очищают путем хроматографировани через колонку из силикагел и получают 1- оксид-пивалоилоксиметиловый эфир 7-р- (Z)-2-(.2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил амино- 3-хлор-3-цефем 4-карбоновой кислоты (135 мг) в виде кристаллов.

Получение 3. Восстановление сульфоксида ,

1)При температуре -30°С к раствору 1-оксид пивалоилоксиметилового эфи ра (г)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- аминотиазол-4-ил)-2-пентеноилЗамино- З-цефем-4-карбоновой кислоты (61 мг) в дихлорметане (2 мл) добавл ют три- бромид фосфора (19,3 мкл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь разбавл ют водным раствором гидрокарбоната натри . Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем хроматографировани на колонке из си- ликагел ,,и получают пивалоилоксимети- ловый эфир 7-Ј-(г)-2-(2-трет-бутокси- карбоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- пентеноил амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (51 мг).

2)Тот ж сульфид получают, но перемешивание осуществл ют в течение

1 ч при охлаждении льдом с йодидом кали (.6 мол. экв) в ацетоне (11 ч.) или перемешивание в течение 21 ч при охлаждении льдом с ацетилхлоридом U3 экв ) и хлоридом двухвалентного олова (2,5 мол. экв ) в М,Н-диметил- формамиде (12 ч.).

3) Способом, аналогичным приведен ному выше, путем восстановлени соответствующих сульфоксидов могут быть получены сульфиды, приведенные в табл. 1 или 2.

Получение 4. Кислые соли присоединени .

1) Тр ифторацетат. Раствор пивало- илоксиметилового эфира 7-&-(Z)-2- (,2-трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пентеноил}амино-3-карбамоил- оксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (450 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют. Остаток разбавл ют водным раствором гидрокарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографи- ровани на силикагеле и получают соответствующий свободный амин. Последний раствор ют в дихлорметане (4 мл) смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мл) и концентрируют в вакууме. Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейно- го эфира, и получают трифторацетат пивалоилоксиметилового эфира (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил }амино-3-карбамоилоксиметил-3-це- фем-4-кар боковой кислоты (290 мг.).

и

40

45

2) Гидрохлорид. Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-ft- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил амино-3-цефем-4-кар- боновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют. Остаток раствор ют в водном растворе гидрокарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. о Экстракт очищают путем хроматографи ровани на колонке из силикагел и получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-р- (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2ЯМР спектр (CDC13-CD3CD), cf: 1,11 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 4,78 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,45 (т J 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).

Получение 7. К раствору 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-тиола (.156 мг) в диметилформамиде (.3 мл) добавл ют раствор (.0,3 моль) 5,2 мг метоксида натри в метаноле при перемешивании и температуре 0°С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натри сухим льдом к смеси добавл ют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-А- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил}амино-3-бромметил-3- цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После перемешивани при О С в течение 30 мин

пентеноил амино-3-цефем-4-карбоновой реакционную смесь выпивают в лед ную

кислоты (250 мг). Последний раствор ют в дихлорметане, смешивают с раствором сол ной кислоты в этилацетате и концентрируют. Кристаллический ос-

воду и экстрагируют этилацетатом, получа в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7-л- (Z)- 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа

10

15

25

30

40

45

о

таток промывают эфиром и получают гидрохлорид приведенного эфира.

3) Согласно описанному способу могут быть получены кислые соли присоединени из соответствующих амино- соединений, приведенных в табл. 1. Получение 5.

1) К раствору аминотиазолильного соединени в дихлорметане добавл ют муравьиную кислоту и уксусный ангид- ,рид, хлорацетилхлорид и пиридин или нитробензальдегид и толуолсульфокислоту , и смесь перемешивают при -30°С до комнатной температуры в течение 1-3 ч. Смесь обрабатывают обычным способом и получают соответствующее ами- незащищенное соединение, приведенное в табл. 2.

Получение 6. К раствору 1-оксид 20 дифенилметилового эфира 7- - Ј(Z)-2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4-ил)-2-пентеноил}амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты (265 мг) в смеси с анизолом (0,8 мл) и дихлорметаном (1,5 мл) добавл ют при 0°С и перемешивании трифторуксусную кислоту (1 мл). После 45 мин перемешивани смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром-и эфиром и получают 7-/Э- г)-2-(2-трет- бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- пентеноил амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты 1-оксид (180 мг).

ЯМР спектр (CDC13-CD3CD), cf: 1,11 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 4,78 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,45 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).

Получение 7. К раствору 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-тиола (.156 мг) в диметилформамиде (.3 мл) добавл ют раствор (.0,3 моль) 5,2 мг метоксида натри в метаноле при перемешивании и температуре 0°С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натри сухим льдом к смеси добавл ют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-А- (Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламинотиазол-4- ил)-2-пентеноил}амино-3-бромметил-3- цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После пе35

ремешивани при О С в течение 30 мин

воду и экстрагируют этилацетатом, получа в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7-л- (Z)- 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиао 111

зол-4 ил)-2-пентенош амино--3- (2-ами но-18 3,4-тиадиазол 5-илтиометил)3- цефем-4-карбоновок кислоты с количе- ственным выходом.

ЯМР-спектр (CDC1;,), /: 1,07 (т, J 8 Гц, ЗН), 1S48 (с, 9Н)5 2,52 (квинтет, J 8 Гц, 2Н), 3,61, 3,82 (,АВд, J 18 Гц, 2Н), 4360, 3,70 (АВд, J 8 Гц, 2Н), 4,55 U, J 5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,20 7,45 (м, ЮН), 8,83 (д, J 9 Гц, 1Н).

Эфирную группу этого продукта удал ют аналогично тому, как сделано в получении 6, а сульфоксид восстанав- лпвают согласно способу, описанному в J-2, в результате получают 7 |5- ,г)-2-(2 трет-бутоксикарбониламино- тиазол-4-ил)-2-пентенош амино-3-(2- амино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил)- З-цефем-4-карбоковую кислоту

Получение 8,

1) К смеси 2-(2-трет-бутокси- карбониламинотиазол-4-ил)-пентеновой кислоты (.75 мг)8 триэтиламина (0,041 мл) и дкхлорметана (3 мл) по капл м добавл ют метансульфонилхло- РИД (0,02 мл) при температуре -60 С и перемешивании. После перемешивани при этой же температуре в течение 5 ч к смеси по капл м добавл ют раствор п-толуолсульфоната дифенилметилового эфира 7-й-амино-3-карбамоилоксиме- тил-3-цефем-4-карбоковой кислоты (153 мг) и N-метилморфолина (0,05мл в дихлорметане (3 мл)„ После перемешивани в течение 3,5 ч смесь охлаждают разбавленной сол ной кислотой. Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат и концентрируют. Ос- таток очищают путем хроматографирова ни на колонке из силикагел и получают дифенилметиловый эфир 7-fir (Z) 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа

Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 40% глюкозы и витаминами в течение одного дн вместо диеты. На следующий день крысам перорально ввод т суспензию амок- сицилина (,соединени дл сравнени ) или один из эфиров (тестируемые соединени ) в водной 5%-ной аравийской камеди с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводима доза составл ет 40 мг/кг дл каждого соединени , используемого либо в качестве сравнени , либо в ка честве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ дл определени активности в плазме. Определение провод т методом посева на

50

зол-4-ил)-2-пентеноил амино-3-карба- 45 агаре, дл эфиров используют бактерии моилметокси-З-цефем-4-карбоковой кислоты (155 мг)«

ИК-спектр (СНС13), 0: 3430, 1785, 1726, 1672, 1543Э 1326, 1158, 98О.

ЯМР-спектр (CDC1,), d1: 1,10 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1,51 (s, 9H), 2,55 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,16 (с, 2Н),4,80, 4,97 (АВд, J 14,4 Гц, 2Н),, 4,82 (с, 2H)S 4593 (д, J 4,5 Гц, 1Н), 5,67 (дд, J 4S5 Гц, J 8 Гц, 1Н), 6,37 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,68 (с, Ш), 6,80 (с, 1Н), 7,,40 (м, ЮН), 7,82 (д, J 8 Гц, 1Н), 10,0 (6 шс, 1Н).

55

Escherichia coli и дл амоксицилина бактерии Mircococus luteus.

Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединени (I) (где R. - аминогруппа и R. - пивалоилоксиметил) после перорального введени мьшам приведен в табл. 5.

Предлагаемые соединени представл ют больший интерес, поскольку возможность их орального введени дает возможность примен ть их дл больных , не наход щихс в больницах или госпитал х.

12

0 5 0

0

5

2) К охлажденному льдом раствору дифенилметилового эфира- /-в- f(Z)-2- (2 трет-бутоксикарбониламинотиазол- 4ил)-2-пентеноилЗамино-3-карбамоил- оксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (855 мг), анизола (3,3 мл) и ди- хлорметана (8,3 мп) добавл ют при перемешивании трифторуксусную кислоту (1,93 мл). После взаимодействи при этой же температуре в течение 30 мин смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром и эфиром и получают 7-fi Ј(Z)-2-(2- трет-бутоксикарбониламчнотиазол-4- ил)-2-пентеноилЗамино-3-карбамоилок- симетил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (640 мг).

ИК-спектр (CHC13),V: 3425, 3360 br, 1778, 1725, 1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078.

ЯМР-спектр (CDC13-CDOD), cf: 1,07 (т, J 7,5 Гц, ЗН), 1S53 (с, 9Н), 2,41 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н), 3,43, 3,61 (АВд, J 19, Гц, 211), 4,87, 5,10 (АВд, J 1,4 Гц, 2Н), 5,08 (д, J 5,0 Гц, 1Н), 5,85 (д, J 50 Гц, 1Н), 6,41 (т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,80 U, 1Н).

5 агаре, дл эфиров используют бактерии

агаре, дл эфиров используют бактерии

Кроме того, предлагаемые соединени показывают высокое мочевыделение высокий кров ной уровень, длительно содержание в крови и высокое интегральное значение кров ного уровн в зависимости от продолжительности действи по сравнению с оральными цефа- лоспориновыми эфирами, выпускаемыми Glaxo (Великобритани как цефурок- сим), TaKeda (.Япони как SCE 2174), Тоуама (Япони как Т-2588) и Sankyo (.Япони как CS-807.). Причем соединени показывают великолепную ED in vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807 (7,8 мг/кг).

Предлагаемые соединени при испытуемых дозах не про вл ют признаков токсичности и о тнос тс к категории малотоксичных соединений.

Claims

Формула изобретени

Способ получени эфиров 7-/Ь- 2- (2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино}- .З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы ,

N.

С

II

сн R,

.V 9Н

СОО(Ц

(I)

о

де R - аминогруппа, трет-бутоксикарбониламино- , бензилокси- карбониламино-, формилами- но-, хлорацетиламино- или нитробензилиденаминогруппа; 40

R- неразветвленный или разветвленный С -С -алкил, C$-Cg циклоалкил, циклопропилме- ттш, циклопентилметил или метоксиметил;45

R. - водород или хлор, карбамоил- оксиметил, С1-С3-алкоксиме- тил, пропенилоксиметил, фторэтилоксиметил, ацетокси- метил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил 5д тиометил, 2-метил-1,3,4-тиа- диаэол-5-илтиометил 2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-илтиоме- тил или 1-(2-оксиэтил)тетра- зол-5-илтиоэтил;

R. - пивалоилокси(С -С$)апкил,

ацетокси (Сj-С а) алкил, этоксикарбонилоксиэтил , цикло- гексилацетоксиэтил или 4-ме- тил-2-оксо- 1,З-диоксол-5-ил- метил;

X S- или -SO-,

отличающейс тем, что.защищенную (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-алкеновую кислоту общей формулы

П--т-

14

R LH

С-соон

(II)

где R имеет указанные значени ,

Кг- трет-бутоксикарбониламино-, бензилоксикарбониламинот, формиламино-, хлорацетил- амино- или нитробензилиден- аминогруппа,

или ее реакционноспособное производное , такое, как смешанный ангидрид метансульфоновой кислоты или метан- сульфонилхлорид, хлорангидрид или ангидрид кислоты с оксалилхлоридом, цианурхлоридом или оксихлоридом фосфора , подвергают аминированию фармацевтически приемлемым эфиром 7- /J- амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

(III)

где R3, R и X имеют указанные значени ,

или его реакционноспособным производным при температуре -6С... в течение 0,5-3 ч в инертном растворителе , таком, как дихлорметан, а дл получени соединени формулы (I), где Rf - аминогруппа, соединение формулы (I), где R1 - защищенна трет-буток- сикарбонилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробен- зилиденом аминогруппа, обрабатывают кислотой, водорастворимым основанием или кислотой Льюиса в инертном растворителе при -50...+50°C дл удалени защитных групп.

CH,OCONH, ,SO,

2,3-тиаДПачШ1

5-ил)

НС1

- 7 Гц, 311) 3,40(дл.А от

АВХ, J « 5 Гц, J 18,9 Гц,

110, 3,6П(дд, В от АВХ,

J - 3 Гц, J - 18,9 Гц, IH),

5,03(д, J 5 Гц, III),

5,80, 5,9(ЛВк, J - 6 Гц, 211),

5,96(дд, J - 5 Гц, J - 8 Гц,

IH), 6,25(с, ПЬ, 6,49 (к,

J - 7 Гц, III), 6,59 (дд,

X от АВХ, J - 3 Гц, J - 5 Гц,

1Н), 8,40(д, J - 8 Гц, IH).

«SO, 3485, 1,21 (с,.910, 1,90 (д, J - 2-5 3430, 3395, - 7,0 Гц, ЗН) , 3,40, 3,52 1786, 1735, (ЛВк, J 18,0 Гц, 211), 4,76 1672, 1525, 5,03 (АВк, J - 16, 9 Гц, 211), 1330, 1126 5,02 (д, J 5,0 Гц, III),

5,12 (с,211), 5,54 (тир, 2Н),

5,77-5,95 (м.ЗП), 6,22 (с,1Н),

6,45 (к, J - 7,0 Гц, III),

8,45 (д, J - 9,0 Гц, III)

3480, 3390, 1,20 (с, 9Н), 1,95 (л, J - 8 Гц, 2-1 1785, 1750, ЗН), 3,51, 3,62 (ЛВк, J - 15 Гц, 1670, 1600, 211), 4,06, 4,16 (ЛВк, J - 14 Гц, 1520, 1365, 2И) , 5,08 (д, J 5 Гц, Ш), 1110, 990 5,50 (тир, 2Н), 5,83 (с,2Н),

5,92 (дд, J - 5 Гц, J 8 Гц, III), 6,28 (с, IH), 6,52(к,

J - 8 Гц, III), 8,53 (с,ПО,

8,63 (д, J 8 Гц, 111).

He определ ют1,05 (т, J - 8 Гц, 311), 2,112-1

(с,ЗН), 2,37 (хв, J - 8 Ги.2Н), 3,23-3,77 Гц,210, 5,02 (д,

J - 5 Гц, ПО, 5,26 (с,2Н), 5,82, 5,92, (АВк, J - 6 Гц, 211), 5,98 (дд, J - 5 Гц, J -9 Гц, 110, 6,32 (с, ПО, 6,42 (т, J - 8 Гц, IH), 6,56- 6,66 (н, НО, 8,10 (д, J -9 Г, 111).

,05 (т, J - 8,0 Гц, 310,2-1, ио1 ,54 (д, J - 6 Гц, ЗН), 2,07лучение

(с, ЗН), 2,36 (ки, J - 8.0 Гц,1-3

211), 3,42 (дд, А от ЛВХ, J

-7,0 Гц, J - 20,0 Гц, ПО, 3,61 Ош, В от ЛВХ, J 4,0 Гц, J - 20,0 Гц, III), 5,03 (д, J -5 ,0 Гц, 1(1), 5,46 (тир, 2Н),

5.98(дд, J - 5,0 Гц, J 9,0 Гц, ПО, 6,29 (с, 1Н), 6,42 (т,

J 8 Гц, 111), 6,58 (дд, X от АВХ, J 4 Гц, J - 7 Гц, Ш),

6.99(д, J - 6 Гц, ПО, В,19 (J - 9 Гц, 1/211) 8,26 (д,Л -9 Гц, 1/2Н).

J475, 3380,1,02 (т, J 7,5 Гц, 311),2-1,

Ш5, 1783,1,20 (с, 9И), 2,34 (дк, J -2-2,

1750, 1674,- 7,5 Ги , J 8 Гц, 2Н),2-3 .

1522, 1285,3,43 (дд, Л от АВХ, J 2-4

1123, 982 7 Гц, J 18,9 Гц, IH),получение 1-1,

3,63 (дд, В от АВХ, J 3 Гц,получение 3-2

. J - 18,9 Гц, 111), 5,06 (д, . J - 5 Гц, НО, 5,48 (с,211),

5,84, 5,94 (ЛВк, ,4 Гц, 2Н),

5,97 (дд, J - 5 Гц, 111), 6,27

(с, НО, 6,42 (т, 3 8 Гц, Ш),

6,63 (дд, X от ЛВХ, J - 3 Гц,

J 7 Гц, НО, 8,36 (д. J 8 Гц, IH)

3250, 2715, шнр, 1,12 (т, J 7,5 Гц, ЗН), Получение 4-2 1782, 1747, 1,20 (с, 911), 2,37 (ив, 1660, lf.27, J - 7 Гц, 2Н), 3,75 (дд, 1278, 1123, А от ЛВХ, J 7 Гц, J - 982 19,8 Гц, 1Н, 3,71

(дд, В от АВХ, J 3,5 Гц,

J 19,8 Гц, Ш), 5,17 (д,

J 5 Гц, HI), 5,82, 5,91

(АВк, J 6,3 Гц, 2IO, 5,92

(д, J - 5 Гц, НО, 6,32

(т, J 7,5 Гц, 1Н), 6,67

(дд, X от АВХ, J - 3,5 Гц,

.1 - 7,5 1ц, ПО, 6,69 (с, ПО

Т а 6 л и ц а I

8 H.N

1ЮЭ

H.N

Этоксн- S карвоннл- окси- этил

II .N

4-Метил- 2-охсо- 1.3-д - оксол- 5 илметил

Цикло- гекснл- ацеток- сиэтил

13

K-N

Et

. Cl

Et

H.N

CH,0- изо-Рг

ПОМ

Et

-ОНИ (2- - пропеинл )

Et CH,0(2- фтор- этил)

дел ют 1,06 Ст, J - 8 Гц, 311), 1,20 2-1

(с, 9Н), 1,53 (д, J - 5 Гц, ЗН),

2,38 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,203 ,76 (м, 2Н), 5,02 (д, J - 5 Гц,

IH), 5,23 (лир, 2Н), 5,676 ,06 (м. Ж), 6,33 (с, 1Ю,

6,42 (т, J - 8 Гц, IH), 6,526 ,62 (с, IH), 6,86-7,00 (м,1Н),

7,96, 8,06 (2Хд, J 9 Гц, IH) 1,05 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,30 2-1

(т, J - 7 Гц, ЗН), 1.57(д, J

-5 Гц, ЗН), 2,37 (KB, J - 8 Гц, 2Н, 3,20-3,80 (н, 2Н), «,20 (к. J - 7 Гц, 2Н), 5,01 (д, J -5 Гц, Ш), 5,23 (юнр, 2Н), 5,96 (дд, J - 5 ru.J - 9 Гц, IH), 6,33 (с, 1Н) 6,42 (д,

J - 8 Гц, IH), 6,53-6,63 (н, IH), 6,80-7,00 (м, 1Н), 7,95 (д, J -9 Гц, II)

385, 1,05 (т, J -,5 Гц, ЗН), 2,19 2-1 816, (с, ЗН), 2,38 (KB, J - 7,5 Гц, 1732, 2Н), 3,43 (дд, А от АВХ, J 523, 6 Гц, 19,8 Гц, 1Н), 3,70 1015 (дд, В от АВХ. J - 4,0 Гц, J -19 ,8 Гц, 110, 4,95, 5,13 (ЛВх, J - 14 Гц, 2Н), 5,09 (д, J 5 Гц, Ш), 5,49 (вир, 2Н), 6,01 (Ли, J - 5 Гц, J -8 ,5 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1 Гц), 6,44 (т, J - 7,5 Гц, IH), 6,63 (дд, X от АВХ, J - 4 Гц, 1

-6 Гц, Ш), 8,35 (д, J - 8,5 Гц, IH)

дел ют 0,85-1,90 (м, ПН), 1,06 (т, 2-1 J - 8 Гц, ЗН), 1,53 (д, J - 5 Гц, ЗН), 2,20 (д, J - 6 Гц, 2Н), 2,38 (KB, J - 8 Гц, 10, 3,20-3,76 (м, 211), 5,02 (д, J - 5 Гц, 111), 5,25 (тир, 2И), 5,96 (дд, J - 5 Гц, J - 9 Гц, НО, 6,32 (с, 1Н), 6,42 (т, J - 8 Гц, 111), 6,53-6,63 (н, 1Н), 6,97 (к, J - 5 Гц, 111), 8.00, 8,05 (2Хд, J - 9 Гц, III)

3385, 1,05 (т, J - 7,5 Гц, 311), 1,22 2-1 1783, (с, 9Н), 2,40 (кв. J - 5 Гц, 210, 1670, 3,51, 3,82 (.Лек, J - 18 Гц, 2(1), Получение 3-2 1523, 5,12 (д, J- 5 Ги, IH), 5,27 (тир, 1103, 211), 5,83-6,01 (м, 311), 6,32 (с, 111), 6,41 (т, J - 7,5 Гц, 111),

. 8,27 (д, J - 8,0 Гц, 1Н)

3375, 1,06 (т, J - 7,5 Гц, ЗН), 1,22 2-1 1775, (с, 9Н), 2,47 (KB, J - 7,5 Гц, 1601, 2Н), 3,65, 3,87 (Лвк, J - IB Гц, 987 2Н), 4,66 (д, J - 5 Гц, IH),

5,47 (шнр, 211), 5,86, 5,99 (Авк, J - 6 Гц, 2Н), 6,17 (дд, J - 5 Гц, J - 10 Гц, Ш), 6,38 (с, IH), 6,38 (т, J - 7,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, J 10 Гц, IH)

3390, 1,06 (т, J - 8 Ги, ЗН), 1,22 2-1 1785, (с, 9Н), 2,40 (к, J - 8 Гц, 2-5 1670, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,56{с, 2Н), 1520, 4,30 (с, 210, 5,06 (д, J - 5 Гц, 1125, III), 5,23 (шнр, 2Н), 5,90 (с, 210, 5,95 (дд, J - 5 Гц,

III), 6,35 (с, Ш), 6,45 (т, J 8 Гц, IH), 8,06 (д, J -9 Гц, 1Н)

3370, 1,06 (т, J- 8 Гц, 311). 1,15 . 2-1 1775, (д, J - 5 Гц, 611), 1,22 (с,911), 1670, 2,37 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,57 1360, (с., 2Н), 3,58 (септ, J - 5 Гц, Ш), 4,35 (с,2Н), 5,04 (д, J -5 Гц, 1Н), 5,29 (тир, 2Н), 5,87 (с, 211), 5,92 (ад, J 5 Гц, J - 9 Гц, НО, 6,32

(с, 1Н), 6,43 (т, J - 8 Гц, 1Н),

8,07 (д, J - 9 Гц, IH)

3390, 1,03 (т, J - 7 Гц, ЗН), 1,20 2-1 1750, (с,910, 2,17-2,52 (с, 2Н),

1600 3,59 (с, 2Н), 3,97 (м, 211),

4,38 (с, 211), 5,08 (д, J 5 Гц, 111), 5,13-5,36 (н, 2Н), 5,52 (шнр, 2Н), 5,69-6,1I

(м, 4Н), 6,28 (с, 110, 6,43 (т, J - 7 Гц, IH), 8,37 (т, J 8 Гц, 1Н)

3396, 1,05 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,23 2-1 1752, (с, 910, 2,38 (дк, J - 8 Ги,

1602, J - 3 Гц, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,66 (дт, J - 4,5 Гц, J шипи

-г

:;::г

18 HjN Et CHjOCOMe S

191I,NEtCH,OCONH, АОЭS

20

H,N

CH4OrONHt ПОЭ

21

Et

CF.COO

22

HjH

EtCHjOCONHt

H,H

ОЦОСОМНг Этокси- карбо- иклоксн- этил

24

H.N

4-Метнл- S 2-оксо- 1,3-диок- сол 5-ил- метил

25

Н,К

Et

CHjCl,

2,3Тиаднаэол5-нл )

28,8 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,50 (дт, J - 4,5 Гц, J - - 46,8 Гц, 211), 5,03 (д, J 5 Пи, 1Н), 5,19 (с,2Н), 5,85

(с,2Н), 5,92 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, HI), 6,32 (с, НО,

6,41 (т, J 8 Гц, 1Н), 8,02

(д, J 8,5 Гц, 1Ю

3470, 3380, 1,05 (т, J - 8 Гц, 311), 2-1 1785, 1742, 1,22 (с, 9Н), 2,0 (с, ЗН), 1670, 1602, 2,88 (KB, J - 8 Гц, 211), 3,42, 1521, 1122 3,61 (ЛВк, J 18,0 Гц, 2),

4,82, 5,12 (АВк, J 13,5 Гц,

210, 5,09 (д, J 4,5 Гц, IH),

5,45 (тир, Н, 5,86, 5,95

(ЛВк, J - 6 Гц, 2Н), 5,95

(дд, J - 4,5 Гц, J 8,0 Гц, Н),

6,31 (с,Ш), 6,44 (т, J - 8,0 Гц,

ПО, 8,31 (д, J - 8,0 Гц, ПО

3480, 3390, 1,05 (т, J - 7,5 Гц, ЗН), 1,53 2-1 I7BO, 1727, (д, J - 6 Гц, 310, 2,07 (п, ЗН), 1668, 1500, 2,41 (кв. J - 7,5 Гц, 210, 3,38, 1325, 1070 3,55 (АВк, J - 15,0 Гц, 2Н),

4,78, 5,02 (АВк, J - 13,5 Гц,

2/2Н), 4,81, 5,05 (АВк, J -13 ,5 Гц, 2/2Н), 4,99 (с,2Н), 5,01 (д, J - 5 Гц, 1К), 5,30 (тир, 2Н), 5,92 (дд, J - 5 Гц, J - 9 Гц, 1Н), 6,34 (с, Ж), 6,38 (т, J 7,5 Гц, Ж), 6,96 (к, J - 6,0 Гц, I/2H), 7,08 (к, J - 6,0 Гц, 1/2Ю, 7,94 . (д, J 9,0 Гц, I/2H), 7,96 (д, J - 9,0 Гц, I/2H)

Не определ ют 1,05 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,23 2-1 (с,911), 2,38 (KB, J - 8,0 Гц, 210, 3,44, 3,68 (АВк, J

-18,9 Гц, 2Н), 4,82, 5,08 (АВк, J - 14,4 Гц, 2Н), 5,05

(д, J - 5,0 Гц, 1Н), 5,14 (с,2Н), 5,51 (с,2Н), 5,83-6,02 (к,311), 6,34 (с,ПО, 6,41 (т, J 8,0 Гц, НО, 8,17 (д, J - 8,5 Гц, НО ..-Вычислено,:Получение 4-1

С 44,05;

Н 4,44;

N 10,28,

F 8,36.

С„И„Н °1в8/э Найдено,А: С 44,10; Н 4,62; N 9,89) F 8,40.

3480, 3390, 1,08 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 2-1 2960, 1785, (с , 9Н), 1,54 (д, J - 5 Гц, ЗН), 1740, 1670, 2,35 (KB, J - 8 Гц, 2Н), 3,44, 1390, 1330, 3,58 (АВк, J - 18 Гц, 211), 4,80, 10655,02 (АВк, J - 15 Гц, 211), 5,06

(д, J - 5 Гц, 1Н), 5,87, 5,92

(2Хд, J - 5 Гц, ПО, 6,36 (с, 1Н),

6,36 (т, J - 8 Гц, ПО, 6,93,

7,02 (2Хк, J - 5 Гц, 1Н),

fCDCl, + CD6OD Не определ ютli,06 (т,ЗН), I.JO (т, J - 7 Гц, 2-1

JH), 1,56 (д, J 6 Гц, ЗН)

2.35(ко, J 7 Гц, 2Н) , 3,50 (тир, 2Н), 4,22 (к, J - 7 Гц, 2Н) 4,82, 5,04 (к, АВк, J - 15 Гц,2Н), 5,03, 5,06 ( 2Хд, J - 5 Гц, , IH), 5,86, 5,90 (2Хд J - 5 Гц, Ш),

6.36(с, Ш), 6,36 (т, J - 7 Гц, 2Н), 6,86, 6,97 (2Хк, J - 6 Гц, 111) CCDClj CDjODJ

3320, 1820, 1,07 (т, J - 8,0 Гц, ЗН), 2,17 2-1 1775, 1726, (с,311), 2,35 (KB, J - 8,0 Гц, 2-4 1660, 1330, 2Н), 3,43, 3,58 (ЛВк, J 1077- 18,9 Гц, 211) „ 4,72, 5,06

(АВк, J - 13,5 Гц, 2Ю, 5,01

с,2Н), 5,05 (д, J - 5 Гц ,.1Н),

5,89 (д, J - 5 Гц, Ш), 6,33

(с, 1Н), 6,35 (т, J - 8 Гц,Ж)

3475, 3390, 1,06 (т, J - 8 Гц, ЗН), 1,20 2-1 2960, 1790, (с,9Н), 2,43 (к, J - 8 Гц, 2Н), 1750, 1670, 3,56 (с, 2Н), 4,00, 4,20 (АВк, 1600, 1360, J - 13 Гц, 210, 5,04 (д, J 1110 5 Гц, III), 5,36 (вир, 210,

5,81 (с, 2Н), 5,91 (дд, J 5 Гц, J - 9 Гц, Ж), 6,34

(с,111), 6,40 (т, J - 8 Гц,

Продолжение табл.)

:;::г

Продолжение табл.

36

H,N

цикло- H PrMe

37

цикло- ,ОГОНН, Рг

38

H,NМеО-Ме СН,ОСОНН, 19,8 Гц, В от ABW,I1I), 5,02 ( , J - 5 Гц, HI), 5,37 (мир, 211), 5,82, 5,94 (АВк, J - 7 Гц, 211), 6,00 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, IH), 6,35 (д, J - 10 Гц, IH), 6,38 (м, IH), 6,60 (дд, J - 2,7 Гц, J 8,5 Гц, X от АВХ, Ш),

7,96 (д, J 8,5 Гц, IH)

3495, 3395,1,23 (с,9Н), 1,40-1,92 (м,9Н),2-1

1797, 1756,2,39 (дд, 3 - 7,5 Гц. J

1678, 1602,- 7,5 Гц, 2Н), 3,04 (дд, J

1132- 6,3 Гц, J - 19 Гд, А от АВХ,

IH), 3,62 (дд, J - 3,6 Гц, J 19 Гц, В от ЛВХ, Н), 5,02 (д, J - 5,5 Гц, IH), 5,22 (шир, 2Н), 5,82, 5,92 (АВх, J - 5,5 Гц, 2Н), 5,98 ( д, J - 5,5 Гц, J - 8,5 Гц, 1Н), 6,33 (с, 111), 6,45 (т, J «

-7,5 Гц, 1И), 6,60 (дд, J 3 ,6 Гц, J - 6,3 Гц, X от АВХ, Ж), 7,85 (д, J - 8,5 Гц, НО

3480, 3400, 1,21 (с,91), 1,40-2,0 (н,8Н), 2-1 1783, 1740, 2,75-3,12 (м,1Н), 3,42, 3,52 1668, 1601, (АВк, J - 19,8 Гц, 2Н), 4,76, П225,01 (АВк, J - 14,4 Гц,2Н), 4,98

(д, J - 5 Гц, 1Ю, 5,28 (инр, 2Н), 5,55 (шир, 2Н), 5,82, 5,88 (АВк, J - 6,3 Гц, 2Н), 5,90 (дд, J - 5 Гц, J - 8,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, J - 9,5 Гц, Ш), 6,34 (с, 111), 7,68 (д, J - 8,5 Гц, Ш)

3490, 3431, 1,22 с,9Н), 3,36 (с,311), 3,42, 2-1 3396, 3202, 3,59 (АВк, J 18 Гц, 2Н), 3189, 1785, 4,39 (д.Л - 5,5 Гц,2Н) ,4,85 шир.2Н) 1735, 1668, 4,94, 5,23 (АВк, J - 14 Гц, 2Н), 1602, 1325, 5,02 (д, J - 4,5 Гц, Ш), 1123, 1097, 5,90 (м, ЗН), 6,51 (с, Ш), 1072, 1000, 6,56 (т, J - 5,5 Гц, Ш), 8,87 982(д, 1 9 Гц, 1Н)

И р н м с ч а и и с Et - этил, Рг - пропил, Me - метил, ЛОЗ - ацетокси-этил, АОМ - ацетокснметип, ПОЭ - пи- вапонлокснотнл, ПОМ - тшвалшыокгиметнл

Таблица I

N--г-С -coNHv- N

«А7г )РЦ

СО01Ц

CII.OLONH .

Не СП,8(1,

2,J-тиадин JOJI-5-1UIJ

СО01Ц

1787, 1545,

1795, 1680, 1300, 995

Ош, В от АВХ, J-3 Гц, J-9.9 Гц, 1Н), 5,02 (д, J«5 Гц, Ш), 5,85 (с, 2Н), 5,94 (дд, J-5 Гц, J-8 Гц, 1Н), 6,42-6,62 (м, 211), 6,69 (с,1Н, 8,01(д, J-8 Гц, 1Н), 9,62(шир, 1Н) |,2Нс,ЯН),1,51(с,9Н), 2,,.1-7 Гц, ЗН),3,39, 4,13(АВк, J-17 Гц, 2Н), 4,81, 5,05(АВк, I - 13,5 Гц, 2ll),5,02Cfl,J- 4,5 Гц, tll),5,U5(c,2H), 5,87 (с,211), 5,91 (дд, J- 4,5 Гц, Л-8,5 Гц, 111), 6,52(д, J-7 Гц, 1ЮХ73 (С,1Н), 7,90 (д, J - 8,5 Гц, 1Н),8,47(шир, 1Н)

1,20(с,9Н),1,50(с,9Н), 2,06(д, J-7 Гц, ЗН), 3,54 (шир,2Ю,3,96,4,18/

ABK,J-i3ra,2IO, 5,03 (fl,J-5 Гц,)Н),5,80(с, 2H),5,86(jm,J-5 Гн,ЛПолучение 1-1

Получение 1-1

llltilZZlIIZtll

BOCNII ЕСII

5BOCNH Et H

АОЭ

6HOCNII КС II

ЛОМ

7BOCNII Et (I

8BOCNII Et H

9BOCNH Et II

Этоксик р- SO Вокнлохси- эткл

ВОСНИ F.t H

4-Метил-2- onco-1,3- лмоксол-5- илметнл

г

Ирплспжминс т Сл, 2 9

Г

l

8 Гц,1Н).«,52(л, J- -7 ГЦ.1Н),6,72(с.1Н, 8,15(д. J-8 Гн,1Н),8,52

(с,1Н),9,05(шир,)

3410,2960,, 1,. J-8 Гц.ЗН),Получение 1-2

1720,1670,1540, 1,53(с,9Н,2,Ю(с,31П, 1370,1285,П55, 2,46(ки, Гц,2111, 10053,20-3,76(м,2Н,4,99

(. , J-5 Гц ,111.1,5,82 5,88(АВк, J-6 Гц. JH), 5.951ЛЯ, J-S Гц. J

-9 Гц.ИО.б.иСт, J- 8 Гц,HU,6,53-6,63

tM,tH),6,75(c,11l),7.75

(д, J-9 Гц,IH),8.76

CmHp.lHj Ие определ ют1,07(т, J-7,5 Гц.ЛО,1-2

1,53(с,9Н),1,5Э(л. J-Пму.1вние 1-3

-6 Гц,ЗН),2,07(с,31и,

2,48(кв, J-7,5 Гц.2/210,

2,501гв, J-7,5 Гц.2/211),

J..ZIIJ.SiU.

J-4,5 Гц, 1/211),4,9(л,

J-«,5 Гц, 1/211),5, 796 ,02(м,1Н;,6,42(т, J-7 ,5 Гц,1Н),6,Л9-6,Ы

(м,111),6,7ч(с,|1|).6.93

(K.J-6 Гц, 1/211),6,99

(к, J - 6 Гц, 1/2Н),

7,70 (д, J - 8,5 Гц,

l/2ll),7,M(n,J-8,5 Гц,

1/2H),8,60Unlp,/2H),

9,, 1/2H) То же1,06(т, J-8 Гц,311),1,19 Получение 1-1

(с,9Н;,1,52(с,Н),2,«4 Полученне 3-1

(ко, J-8 Гц, 2Н),3,43

(дд,А от AflX,J-7 Tu.J-19 ,8 Гц,1Н),3,6101Л,

В от АВХ, J-4 Tu.J-19 ,8 Гц, 1Н).5,ОЭ(д,

J-5 Гц,1Н),5,83, 5,90

(АВк, J-4,5 Гц, 211), 5,97

1дд, J-5 Гц, J-8 Гц, 111),

6,45(т, J-8 Гн,1Н),6,58

(ДД.Х от АВХ, J-4 Tu.J-7 Гц,1Н),6,73Сс,11П,

7,а8(д, J.8 Гц, 111),

8,9«Сшир, Ш)

3405,3185,шир, 1,08(т, J-7,5 Гц,31и,1,21 Получение 1-1 1802,1/51.1720. (с.9Н).1.52(с.ЗН),2,52 Получение 2-1 1670,1545,1155 (KB, J-7,5 Гц,11),3,8

(ЯЛ,А от ABX.J-1,5 Гц,

J-19.8 Гц,1Н),3,82(дл,

В от АВХ, J-6 Гц, J-19 ,а Гц, 1Н),4,59(дд,

J-1,5 Гц, J-4,5 Гц,111),

5,84, 5,96(АВк, J-7 Гц,

2H),6,23Gm,J-4,5 Tii. П|,1Н),6,38(лл, X от

АВХ, ,5 Гц, J-6 Гц,

1Н),6,47(т, J-7,5 Ги,1Н),

6,72(с,1Н),8,8|(шчр,1Н),

8,94 (л, J-9 Гц, III)

3410,1785,17 iO, 1,08(т, J-1 Гц,ЗИ),1,20 Получение - 1726,1675,1545, (с,9Н), 1,53(с ,911) , 1,53 1290,1155,1070 (л, J-5 Гц,ЗНТ,2,25-2,65

(м.2Н),3,20-3,80(м,2Н),

4,97, 5,02(2Хд, J-5 Гц,

1Н),5,95(дл, J-5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,40(т, J-8 Гц,

IH), 6,49-6,59 (м. Ill),6,74

(с,Ю,6,90, 6.96(2Хк, J-7 Гц,1Н),7,40,7,45(2Хл,

J-9 Гц,1Н)

3420,2960,17B5, 1,07(т, J-7 Гц,311),1,30 Погученне 1-5 1765,1730,1675, (т, J-7 Гц,31П,1,53(с. 1550,1370.1290 9Н),1,56(д, J-5 Гк.ЗН), 1155,10802,30-2,66(м,210, 3,10-3,80

H,2ll),«,20(A,J-7 Гц,211),

4,94,5,00(2Хд, J-5 Гц,

110,5,85, 5,, J-5 Гц, J-9 Гц, 111),6,43

(т, J-7 Гц,1Н),6.4В-6,63

(м,1Н),6,73:с,1Н),6,84,

6,90С2Хл, J-5 Гц,111),7,72

(л, J-9 Гц,IH)

3408,3220,НИР,1,07(т, J-7,5 Гц.ЗН),Получение 1-6

1818,1783,17251,52(с,9Н),2,17(с,ЗН),

1722,1670,1523, 2,96(кв, J-7,5 Гц,21О. 1288,11533,40(дд, A or ЛЯХ, J70 Гц, J-19 Г ,111),

3,62(дд, В от ЛВХ, J- .-3 Гц, J-I9 Гц, III), 4,97

± ;;±d:i::::lzi:::ti±

Циклогексул- S 3410,2930,1790, ацетоксиэтил1755,1730,1680,

1540,1290,1160,

1075

BOCNH

ЕС Cl

3395,3180 br, 1802,1753,1719, 1668,1547,1152, 985 .

13

BOCNH

Et

14

BOCNH

Et CH,0-i-Pr

15

BOCNH Fl CHtO(2-npo- пенил)

16

BOCNH Et CII,O(2фторэтил )

17

BOCNH

Et CH,OCOMe

18

BOCNM

Et C.HjOCONII

..

Продолжение табл. 2

Т

10,2930,1790, 55,1730,1680,

40,1290,1160,

75

95,3180 br, 02,1753,1719, 68,1547,1152, 5 .

420,2980,1790, 750,1730,1680, 550,1375,1160

410,2960,1780, 1750,1720,1670, 1540,1365,1150, 1120,1095

3410,1785,1750, 1725,1675

3420,1792,1755, 1726,1678,1548, 1156

3570,тир,3415, 3240,шкр,1790, 1752,1730,1679, 1546,11 59

3520,3405,1778, 1722,1663.1540, 1149,1070

(с,2Н),5,00(д, J-5,0 Гц,

1Н),5,94(лд, J-5 Гц, J-9 Гц,110,6,43( J-7,5 Гц,

1Н),6,56(лд,Х от ABX, J-3 ,0 Гц, J-7,0 Гц, 1К),

6,74(с,1И),7,74(д, J-9 Гц,1Ю,8,72(шир,Ш)

0, 85-1,95(м, 1411), 1,07Получение 1-7

(т, J-8 Ги,ЗН),1,53(с,

911),2,15-2,65(м,4Н),

3,20-3,,2Н,4,92,

5,00(2Х д, J-5 Гц,111),

5,82, 5,95(2Х ;щ, J«5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,43(т,

J-B Гц,1Н),6,48-6,58(м,

111,6,73(с,),6,92

6,98(2Хк, J-5 Гц;1Н),

7,72, 7,74(2Хд, J-9 Гц,110

1,08(т, J-7,5 Гц.ЗН),Получение t-1

t,22(c,9H),t,52(c,9H),л

2,51(кв, J-7,5 Гц,2Н),

3,64, 3,93(ABK,,2 Гц,

2Н),4,76(д,Л-5 Гц,1Н),5,89, Получение 1-2

6,00(АВк, ,4 Гц,2Н),

6,19(дд, J-5 Гц, J-10 Гц,1Н),6,48(т, J-7 ,5 Гц,1Ч1,6,73(с,1И),

8,94(д, J-10 Гц,ПО,

В,96(шир,110

1,07(т, J-8 Гц.ЗН),1,20 Получение 1-1

(с, 911), 1,5Мс, 910, 2,45

(KB, J-8 Гц,2Н),3,31

(с,ЗН),3,53(с,2Н),4,28

(с,210,5,03(д, J-5 Гц,

1Н),5,86(с,2Н),5,90(дд,

J-5 Гц, J-9 Гц,1Н),6,43

(т, J-8 Гц,1Н),6,73(с,

1Н),7,77(д, J 9 Гц,ПО,

8,53(шнр,111)

1,07(т, Гц,310,1,15 Получение 1-1

(л, J-6 Гц,6И),1,22(с,

910,1,53(с,9Н,2,46(кв,

J-8 Гц,210,3,58(с,210,

3,60(септ, J-6 Гц,110,

4,36(с,2Н),3,05(д, J-5 Гц,1Н),5,88(с,2Н),

5,90(пд, J-5 Гц, J-9 Гц,ПО,6,45(т, J-В Гц,1Н),6,75(с,110,

7,, J-9 Гц, Ш)

1,08(т, J-7 Гц,ЗН),1,23 Получение 1-1

(с,9Ю,1,53(с,9),2,272 ,60(м,2Н),3,58(с,2Н),

3,97(с,2Н),4,36(с,210,

5,04(д, J-5 Гц,1И),5,135 ,33(м,2Н),5,67-6,10 м,4Н),

6,41(т,J-7 Гц,1Н),6,73(с,

1H),7,64(fl,J-8 Гц,1Н)

1,07(T,J-8 Гц,ЗН),1,22 Получение 1-1

(с,9Н),1,52(с,9Н),2,47

(flK,J-8 Гц,J-8 Гц,2Н),

3,58(c,2K),3,68(nT,J2 ,5 rn,J-30 Гц, 2Н),

4.42(c,2IIJ,4,54(aT,J-4 ,5 ru,J-48 Гц, 211), 5,04

fl,J-4,5 Гц,1Н),5,87(с,

2Н),5,94(дд,Л-4,5 Tu.J-8 Гц,1Н),6,44(т,Л-8 Гц,

1Н),6,73(с,1Н),7,81(д,

J-8 Гц,1Н),8,55(шир,1Н)

l,06(T,J-8 Гц,310,1,21 1-1

(с,9Ю,1,53(с,9Н),2,05 Получение 1-1

(c,3H),2,44(Ks, Гц,

2Н),3,36, 3,55(ABX,J-18 Гц,2Н),4,78, 5,07

(ABK,J-13,5 Гц,2Н),5,02 -.

( Гц,1Н),5,о6(с,2Н),

5,89(дд,Л-5,0 Гц,J-8 Гц,

1H),6,4t(T,J-8 Гц,1Н),

6,71(c,1H),7,82(n,J8 Гц,1Н),8,78(шнр,1Н)

1,06(т,J-7,5 Гц.ЗН), Получение 1-3

1,46(e-,J-6 Гц, ЗН), 1,51

(с,910,2,06(с,ЗН),2,45

(ко,J-7,5 Гц,2/210,2,50

хв,J-7,5 Гц,2/2Н),3,44

(ш|ф,2Н),4,12-5,31(м,

5Ю,5,63-5,92(м,1Н),6,38

(т,J-7,5 Гц,1Н),6,72(с,

1H),6,B9CK,J-6 ГЦ.1/2Н),

7,04(K,J-6 Гц,1/210,7,76

(fl,J-8 Гц,1Н)

iiiljirziii:ii;;:tzl::zL:ii;

19 ВОГНИ r.t CH,OrONH, ПОН

ЯОСЛН

Et С1ЦОСОИН,

ПОЭ

Et CII,OCONH,

Этохсикар- бонилоксн- этил

BOCNH

Et CH,OCONH.,

4-Нетил-2- oxco-1,3- диохсол- 5-илметмл

BOCNH

Et

CH,S(1,2,3- ПОМ

тиадиаэол5- л )

BOCNH

(1,2,3- Этоксикар- тнадиачол- боннлокги- 5-ил ) этил

BOCNH

CH,S(2-He- ПОМ

1,3,4-тиадназол-5-ил )

Et

СН ,S (2-11,11- 1.3,4-тиа- длаэол-5-ил)

ClltS(l- HOCHjCH, тетразол- 5-нл)

Нрплотжснно таЛл, 2 9

He определ ют

3500,3410,2960, 1775,1730,1720,

1670,1540,1150, 1070

3520,3410,2960, 1780,1760,1730, 1720,1670,1540, 1370,1325,1150, 1075

3420,2980,1790, 1750,1730,1680, 1550,1375,1160

3420,2975,1795, 1750,1730,1680, 1550,1375,1160

Не определ ют

3420,2970,1785, 1750,1725,1675, 1540,1375,1160

3400,2960,1780, 1750,1720,1670, 1600,1540,1370, 1150

3420,,|790, 1750,1730,1675, 1540,1375,1160

1,07(т,Л-7,5 Гц, ЗН), 1,23(с,9Н),1,54(с,9Н), 2,47(KB,J-7,5 Гц,2Н),

3.403,56(ABK,J-18 Гц, 210,4,7. 5,07(ABK,J- 13,5 ru,2H),5,02(n,J- 56 Г||,Ш),5,03(с,210. 5,87(с,2Н),5,90(дл,Л- -5,0 Ги.Л-в.Ч Гц,111),

6.41(T.J-7,5 Гц,III), 6,76(с,Ш),7,74( 8,5 Г«,Ш),9, I 1(с,Ш) t,07(T,J-8 Гц,ЗН),1,20 (с,Ч11),1,53(с,911),1,46- 1,60(м,ЗН),2,25-2,70(м, 2Н),3,20-3,80(м,211), 4,60-5,30(м,5Н).5,70- 6,03(M,tll),6,43(T,J8 Гц,1Н),6,76(с,ИО, 6,83-7,16(м,1Н),7,76, 7,81(2)U,J-9 Гц,1Ю 1,08(T,J-8 Гц,ЗН),1,32 (T.J-7 Гц,ЗН),1,55(с, 9Н),|,56(д,Л-6 Гц.ЗН), 2,42(KB,J-8 Гц,211),3,46, 3,62(ABic,J-20 Гц,2Н), 4,23(K,J-7 Гц,2Н),4,В6, 5,07(ЛВк,.Г-15 Гц,2Н), 5,02, 5,08(2Xfl,J-5 Гц, 1Н),5,53(тир,2Н),5,87 (n,J-5 Г«,1Н),6,43(т, J-S Гц,1Н),6,77(с,1Н), 6,87, 7,00(х,2Х,Л-6Гц, 1Н) CDClj CDjOD 1,07(т,Л-8 Гц,310,1 ,20 (c,9H),t,S3(c,9H),2,45 (KB, Гц,2Н),3,31(с, 3ll),3,53(c,2H),4,28(c, 2IO,5,03(A,J-5 Гц, 111), 5,86(c,21l),5t90(jm,J- 5 ni.J-9 Гц,1Н),6,4Э (T.J-8 Гц,1).6.7Ч(с, 1IO,7,77(n,J-9 Гц,1Н), 8,53(тнр,1Н) 1,,J-8 Гц,ЗН),1,22 c,91l),t,52Cc,9H),2,48 (KB.J-8 Гц,211),3,53(п1нр, 2II),4,00,4,I6(AB|J-I5 Гц, 2Н),5,02(д, J - 5 In,111), 5,80(c, 2H), 5,86(дд. Tu,J-9 Гц,1Н),6,42 (T.J-8 Гц,1Н),6,, 1Н),Я,05(д,Л-9 Гц,IH), 8,52(т,|10,9,22(шир,|Л) 1,08(T,J-7 Гц,ЗН),1,31 (r.J-7 Гц,ЭН),1,52(с,9Н), l,53(«,J-6 Гц,ЗН),2,43 (кв.Л-7 Гц,2Н),3,62(с, 2IO,4,02,4.27(ABn,J- -13 Гц,2Н),4,25(|с,Л-7 Гц, 2Н),5,09(д,Л-5 Гц,1Н), 5,86(д,Л-5 Гц,1Н),6,43(т, J-7 Гц,1 ),6,78(0,211), 6,85U,J-6 Гц,1Н),8,56(с, IH). CCDC1, CD,OD 1,07(T,J-8 Гц,ЗН),1,20 (с,9Н),1,50(с,9Н),2,49 (KB.J-8 Гц,2Н),2,72(с, ЗН),3,72(с,2Н).4,24, 4,60(ABK,J-14 Гц,2Н), 5,03(n,J-5 Ги,111),5,89, 5,96(ABK,J-6 Гц,210,5,92 (па,J-S Tu.J-B Гц, 111), 6,43(T,J-8 Гц,110,6,76 (с,111),7,82(д1Л-8 Гц, 1Ю.8,53(ашр,111) l,,J-8 Гц,311), 1,20 (с,911),1,50(с,31О,2,49 (KB.J-8 Гц,210,3,64(с, 2Н),4,|6(шир,2Н),5,02 (fl,J-5 Гц,1Н),5,65(иир, 2Н),5,83, 5,90(ABn,J- 6 Гц,2Н) ,5,90(дд,а-. 5 ru,J-9 Ги,1Н),6,40 (T.J-8 Гц,1Н),6,75(с, 1Н),8,06(д,Л-19 Гц,1К), 9,25(п1ир,1Н) ,06(T,J-8 Гц.ЗП),1,20 (с,9Н),1,50(с,9Н),2,50 (|св,Л-8 Гц,),3,70(с, 210,3,95-4,15(м,211), 4,20-4,45(м,4Н),5,03(л,

1-2,

Иопученне 1-2

Получение 1-4

Получение 1-5

Получение 1-6 Получение 3-3

Получение 1-1

Получение 3-1

Получение 1-1

Получение 1-1

Получение 1-1

.Прол

li::lz:nE::i:ni:ti±::±::i:z:;Li;:::T

Продо

28 BOCNH n-Рг И

29BOCNH l-Pr H

30BOCNHцик-II

ло-Рг

31BOCNH цик- Н

ло-РгМе

32

BOCNH

33 BOCNH цик- CHtOCONHs ло-Pr

34

BOCNII пик- II ло-РгМе

J-5 Гц,1П),5,88(с,2Н). 5,86(nfl,J-9 Tu.J-5 1ц, IH),6,40(T,J-8 Гц, 110, «,77(с,1Н,7,95(д, Г. 9 Ги,НО,9,00(пшр IH)

i 3500,3400,3200, 0,96(T, Гц,ЭН),1,22 Получение 1-1 1785,1750,1720, (с,911), 1,53(с,911} ,1,40- 1665,16401,63(n,2H),2,,J7 Гц,210,3,23-3,77(м, 2H),5,,J.5 Гц,ПО, 5,82,5,90(АВк,Л-6 Гц, 2H),5,970u,J-8 ru,J- -5 Гц,1Н),6,,Л-8Гц, 1Н),6,52-6,63(м,1Н),6,75 (c,HO,7,50(n,J-8 Гц,III)

S 3500,3400,3220, 1,07{r,J-7 Гц,6Н),1,20 Получение 1-1 1785,1745,1720, (с,911) , 1,53(с,аЮ,2,71- 1675,16353,18(м,1Н),Э,27-3,80(м,

2l),5,03Gl,J-5 Гц,110, 5,83, 5,92(ABK,J-5 Гц, 2Н),5,97(лд,Л-8 ru,J- -5 Гц,),6,30(д, J- -11 Гц,111),6,53-6,65 (м,1Н),6,79(с,1Н),7,67 Ol,J-8 Гц,1Н),8,, 210

S 3415,1788,1750, 0,5-1,02(н,4Н),1,22Получение 1-1

1726,1670,1545, (о,911), 2,10,2,45 (и, НО, 11573,42(дд, J-5,4 ru,J«

-18 Гц, А от ЛВХ.1Н), 3,61(дд,Л-2,7 Гц,.1- -18 Гц, В от АВХ.1Н), 5,02(a,J-5 Гц,1Н),5,78 (n,J-12 Гц,|Н),5,80, 5,89(ABK,J-5 Гц,211), 5,99(/m,J-5 Гц,Л-8 Гц, 1Н,6,55(дд,.)-2р7Гц,.)- -5,4Гц, X от АВХ.1Н), 7,79(д,Л-8,5 Гц,110

S Не определ ют0,03-1,3(м,5Н),1,20Получение 1-1

(с,9Н),1,51(с,910,2,34 дд,.1-5 Гц, J-7,5 Гц, 2H),3,39(nn,J-5,5 Гц, J-19,8 Гц, А от АВХ, 1Н),3,57(лл,Л-3,6 Гц,Л- -19,8 Гц, В от АВХ.Ш), 4,98(n,J-5ru,1lO,5,80, 5,87(ABKjJ-4,5 Гц,210, 5,91 (лд,J-5 ru,,5ru, 11l),6,52(T,J.7,5ru,IH), 6,53(дл, -3.6 Гц. J - -5,5 Гц, X от ЛВХ, 111),6,75(с, 111), 7,76(n,J-8,5 Гц,111), 8,70(шир,1Н)

S 3415,1793,1750, I,l7(c,9tl),t,2t(e,9l0, Получение 1-1 1726,1682,1545, 1,52(с,9Н),3,38(лд, А 1Л7.1003от ABX,J-6,0 Гц, J- /

-18,5 Гц,1Ю,3,57(лл,В от ABX.J-3 Гц, 1-18,5 1ц,

1Н),5,0(д,Л-5 Гц, 111),

5,81, 5,90(ABK,J-5,5 Гц,

210,6,0(дд,..5 T4, Гц,1Н),6,41(с,1Н),

6,56(дд, X от ABX,J3 ru, Гц, ПО,6,70

(c,1H),7,76(fl,J-9 Гц,

),В,83(шир,1Н)

S 3520,3410,1782, 1,22(с,9Н7,1,53(с,9Н), Получение 1-1 1740,1724,1670, 1,30-2,0(м,8Ю,2,85- 1539,1150 3,1б(м,110,3,44(ABn,J-18 ,5 Гц,210,4,81, 5,07

(ABx,J-1J,5 Гц,2Н),5,04

(fl,J-5 Гц,1Н),5,28(шир,

210.5.87. 5.94(ABic.J-5 ,8 Гц,210,5,92(дл,Л-5 Гц,J-7,5 Гц,111),6,35{Я,

J-10 Гц,110,6,77(,

7,64(n,J-7,5 Гц, III)

S 3415,1787,1750, 1,21(c,9lO,1,30-1,88Получение 1-1

1723,1674,1542, (и,910 ,1,52(с,910,2,48 1155(д,Л-8 Гц,2Н),3,42

(nn,J-f Гц,.1-19 Гц, Л

от АВХ, ЧО, 3,61 ( д,J

-3,6 Гц, Гц, В от

ABX,IO,5,03(fl,J-4,5ru,

110,5,84, 5,92(ABK,J-4 ,5 Гц,2Н),5,96(дд,.14 ,i rn,J-8,5 Гц.111),

6,49(T,J-8 Гц, 110,6,60

(Dfl,J-3,6 ru,J-6 Гц, X

от ЛВХ,111),6,77(с,1Н),

Прол

:T

Продолжение табл 2 9

izizrzzlz

158122334

Продолжение табл. 2±±:::zzrzzzzzr:zz35 BOCNH Met)- rltjOCONH, Me

36 СЫ1Н Et

37 OHCNH Et

38 C1CH,- Et (ONH

39 NOtPh Et

CH

II р и м е ч ч н е. ВОС - трет-вутоксикарйон ш, ГЫ - Ренэолокснкарбонн , Рг - пропил, Ви - Йутмч, ЛОМ - лкетоксннетнл, ЛОЭ - ацетс1ксиэт Ш.

ТаблицаЭ

H,N

H.N

Me

Me Me

НПОМ S

CH,OCONHi S C1IS(1,23- S

H,N

H,N

H.N

Et Et

Et

тиаднаэо 5-ил )

Н

И

АОМ АОЭ

ПОМ

F. -БОСМН 163 R.-BOCHH 90 95

1-3 (по- В„-Н лученле) S 2-1 R,-BOCNH 480

2-2 К.-С1СНГОЫН 143 ТРИ 76мг NH,CSNH,ЛсОИа 41 мл 4

Г4 экв(2 зкв)

2-3 R.-HCONH 1831ЮЛС 2 N НС1-3,5

0,3 мл

2-4 R.-BOCHH 120ПХМ 1 МС1, 80мгАничол0,1

(3 экв)0,5 мл

1-t 114ЛХМ1,5 ПОМ I 56 млХ1СОл62мгО,5

(полу-СИ экв)

ченис

3183,

1676,

1298

1093,

81

ир, 173В,

1290,

,1755,

1550,

3230, 1685,

1745, 1520,

Получение 1-1

Получение 1-1

-8,5 ГЦ.1Н), 8,48(пшр,Ш) 1 ,23(c,9H) , I ,52(c, 9H) , 3,37 (с, ЗН) , 3,35, 3,57 (ABK,J-18 Гц,2Н),4,43 (n.J-5,5 Гн,2Н),4,77, 5,04(ЛВк,Л-14 Гц,2Н), 4,98(n,J-4,5 Гц, 111), 5, 10 (ВНР, 211), 5, 78 (дд, J- -4,5 fu,J-8 Гц, 1И), 5,85 (с,2К),6,57(т,Л-5,5Гц, 1Н),6,92(с,1Н),8,34(д. J-8 Гц, I1IJ

1,03(т,Л-7,5 Гц, 311), 1, 20 (с,) , 2, 38 (ив, J- 7, 5 Гц,

211),Э,30( д, А от ЛВХ,

J-6 ru.J-18,9 Гц,1Н),

3,51(дл, В от ABX.J-3 Гц,-1-18,9 Гц, НО,

4,98(n,J-5,5 Гц,1Н),5,5,

5,30(АВк, J-I3 Гц,2Н),

5,78, 5,(c,J-4,5 Гц,

210,5,92(лд,Л-5,5 ru,J8 Гц,1Ю,6,43(т,Л-7,5ГЦ,

1Н),6,70(с,1Н),7,36(с,

5H),7,89(..,J-8 Гц,1Н)9,45

(иир,1Н)

1,07(T,J-8 Гц, ЗН), 1,20

(с,9Н),,37(|св,Л-8 Гц,

2Н), 3,20-3, 76 (м,2К), 4,97

(n,J-5 Гц,1Н),5,82(с,2Н),

5,92(ад,Л-5 ru.J-9 Гц,

1Н),6,45(т,Л-8 Гц,1Н),

6,50-6,62(м,1Н),6,77(с,

1Н),7,93(т,Л-9 Гц,1Н),

8,49(с,1Н)

1,08(T,J-8 Гц, 311), 2, 25- Получение 5-1

2,63(н,2Н) ,3,23-3, 78 (к,

2Н),4.27(с,211),5,02(д,

J-5 Гц,1Н),5,86(с,2Н),

5,90(дд,Л-8 Гц,Л-5 Гц,

1Н),6,47(т,.)-9 Гц,1Н),

6,55-6,61(н,1Н),6,85Сс,

1Н),7,78(т,Л-8 Гц,1Н)

1,14(т,Л-7 Гц, ЗН), 1,22

(c,9H),2,56(K,J-7 Гц,

2Н),3,23-3,82(м,2П),5,08

(n,J-5 Гц, |Н), 5,87, 5,97

(ABx,J-5 Гц,2Н),6,03(дд,

J-5 Гц,Л-8 Гц, 110,6,576 ,69(м,1Н),6,69(г,Л7 Гц,1Н),7,27(е,ПО,

7,71 (д,Л-8 Гц,1Н),8,16,

8,34(ABK,J-9 Г, 410, 9, 21

(с,1Ю

Получение 5-1

«1

}

COOK,,

,-EOCNH 100 R,-BOCNH 150 R,-BOCNH 160 R,-BOCNH 102

F. -БОСМН 163 R.-BOCHH 90 95

В„-Н R,-BOCNH 480

ТФУ 1 миДХ«AlClj 51 мг Анизол

(1,5 экв) ТФУ 2 млТФУ 2 мл

ТФУ 3 мл ТФУ 1,5 мл

Комнатпл

-30

Комнатна

Комнат ма

ДМФ 1 мл ЛОЭВг 165мл К,Г03110нг 2,5 ТФУ 5 мл-1

К.-С1СНГОЫН 143 ТРИ 76мг NH,CSNH,ЛсОИа 41 мл 4

Г4 экв(2 зкв)

R.-HCONH 1831ЮЛС 2 N НС1-3,5

0,3 мл

R.-BOCHH 120ПХМ 1 МС1, 80мгАничол0,1

(3 экв)0,5 мл

114ЛХМ1,5 ПОМ I 56 млХ1СОл62мгО,5

-30 -О

Комнатна

-30 -30

85 74 55 - 55

87 59 33

87 80 63 81 33

70 92 75 48

116 45

38

340

99

НО

80

49

1римечание. Ас- ацетил, АОЭ - ацетокснэтип, ЛОМ - аиетоксинетил, БОС - бутохснкарбонил, БэОК - ве зилоксикарВоиил,

ЦГАЭ - инклогекснлацегоксиэтнл, ХЛБК - хлорпербенэовна кислота, ДХМ - дихлормета , ДИА - дннетилацетамид, ДМФ - диметилформанид, ЛОЛ - 4-чет 1л-1-оксо-1,3-д о сол-5-ил-иеткл, ЭКОЭ - этокс карбо илоксиэт л.Е - эткл, ПОЭ - пивалонлоксиэтил, ТФУ - трифторугсус а кислота.

Продолжение табт. 3

fl-CONH-pY

R/W

COOft,

2,3-тиадиаэол- S-ип)

лучение)

Таблиц а4

COOft,

Пример

Исходное соединение , мг

24 25

26 27

20

29 30

32 33

34

36 37 38 39

БОСШ

БОСНН

Et

Et

БОСНН ll-Pr

C1I,S(I, ЭКОЭ S

I,Э-тиадиаэол5-ил )

СИ 5(2- ПОИ S

Ме-1,

3,4-тиадиаэол5-ил )

СИ jSa-H, S

1,3.4-тиадиазол5-ил )

CK,SU- 5

НОСИ f

СН -тетразол5-мл )

Н s

3-1(по- X - SO 170 ДХН 4 рвт, 55 мл - 05 лучение)(2 экв)

1-1 (но- R4-H 279 ДМФ 5 ПОШ 150 ми К.ГО. лучение)„

1-1 (no- R -Н 195 ДМФ 3 ПОМ1 63 мл К„СО, лучение) „

1-1(по- R4-H 275 ДМ 3 ПОМ1 112 лучение)

EOCNH БОСНН

BOCNH

БОСНН БОСН11 BOCNH

1-Рг II

цикло- Рг

циклс- РгНе

цикло- РгМе

цикло- Рг

СИ,ОСОНН, ВОСНИ МеО-Не CH DCONII t - CbzNH 01ICNH

C1CII,- -СОШ

HO, Ph-CH-N

Et Et EC Et

Ы (получение )

I-Кiio- лучсмис)1

l-l(получение )

l-l(no- лученне)

1-1(получение )

I-I(получение )

1-1(получение )

(получение )

1-1(получение )

5-I(получение )

5-1(получение )

5-Чио- лучспне)

R4-H 289ДМФ 4

R,-H 259ДНФ 4

R4-H 312ЯМФ 3

k,-ll 150ДМФ 2

ДМФ 2 R,-H 120

R4-H 230ДНФ 3

R,-H 236ДМФ 3

R,-H 371ДНА 5

Rf-H 153ДМФ 3

50Rj-HjN 50ДХК 1

R,-H,N 50ДХК 3

ЦОМ1 200 мл

ПОМ1 170 мл

IIOH1 118 мл (1,2 эхв)

ПОМ1 61 мл (1,2 эки)

ПОМ1 43 мл

ПОМ1 87 мл (1,2 эка)

ПОМ1 78 мл (1,2 экв)

ПОМ1 120 мл (1,2 экв)

ПОМ1 65 мл НСООН 26 мл

ClCHjCOCl 12 мл

86 мл

К,С051

122 мл

KjCOjI

163 мл

К,СО,2/3

US мл

К,С03 128 мл

К,СО,

60мл

K,COS

61мл

К,СО, 89 мл

1.5

0,5

I

0,7

1

К,СО} 107 мл

Этидгек- 1,5

саноат

0,54 кл

KtCOj

92 мл

0,5 0,5

Ас,О

66 МП

Пиридин 0,5 12 мл

OtNC4H4CHO CcC(H,0,H2,5

23 мл1 мл

примечание. Q - бокова цепь кислоты бет карСоксигруппы, Q - цефемовое дро,

Та-блица 5

Опыт | Максимальный сывороточньй уровень

1Me H8,6

2MeCHjOCONH 13,4

3Et H14,1

4EtCH CONH,9,3

5AMOK-15,7 сициЛИН

Составитель Н.Капиталова Редактор Н.Гунько Техред М.МоргенталКорректор И.Муска

Заказ 2026Тираж 330Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Продолжение табл04

Реагент

Добавки

Врем ,

Температура . °С

Выход

55 мл - 05 в)

150 ми К.ГО. „

63 мл К„СО, „

112

200 мл

170 мл

118 мл эхв)

61 мл эки)

43 мл

87 мл эка)

78 мл экв)

120 мл экв)

65 мл 26 мл

COCl

86 мл

К,С051

122 мл

KjCOjI

163 мл

К,СО,2/3

US мл

К,С03 128 мл

К,СО,

60мл

K,COS

61мл

К,СО, 89 мл

1.5

0,5

I

0,7

1

К,СО} 107 мл

Этидгек- 1,5

саноат

0,54 кл

KtCOj

92 мл

0,5 0,5

Ас,О

66 МП

Пиридин 0,5 12 мл

H4CHO CcC(H,0,H2,5

1 мл

-25 (-25)- (-30)

(-15)- (-30)

(-15)- (-30)

-20 -30 -30

-30 -30 -30

-25 -7

-20

-20 45

63- 105

56.186

55128

55183

70201

63186

47133

3464

3143 38105

79216

43195

72136

9047

9554

3220