NO171502B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidcefem-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidcefem-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171502B NO171502B NO881644A NO881644A NO171502B NO 171502 B NO171502 B NO 171502B NO 881644 A NO881644 A NO 881644A NO 881644 A NO881644 A NO 881644A NO 171502 B NO171502 B NO 171502B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- protecting
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido group Chemical group 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SOANSQYZGBHFKO-RRAHZORUSA-N (2z)-2-(fluoromethoxyimino)-2-[5-(tritylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid Chemical compound FCO\N=C(C(=O)O)\C1=NSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 SOANSQYZGBHFKO-RRAHZORUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSNGLKATJGBVIX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-ol Chemical compound C1CN2CCC1(O)C2 DSNGLKATJGBVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZMBZAYRWUWCN-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-ylmethanol Chemical compound C1CN2C(CO)CC1CC2 YUZMBZAYRWUWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical class OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical class OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ORFRTHRHNFDORU-HFTWOUSFSA-N ethyl (2Z)-2-hydroxyimino-2-[5-(tritylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C1=NSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ORFRTHRHNFDORU-HFTWOUSFSA-N 0.000 description 1
- BGQLMEZSSCABOI-WCIBSUBMSA-N ethyl (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluoromethoxyimino)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/OCF)\C1=NSC(N)=N1 BGQLMEZSSCABOI-WCIBSUBMSA-N 0.000 description 1
- XGCBFNDIPMMYLM-SWKFRHMKSA-N ethyl (2z)-2-(fluoromethoxyimino)-2-[5-(tritylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/OCF)\C1=NSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 XGCBFNDIPMMYLM-SWKFRHMKSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical class NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Cleaning And De-Greasing Of Metallic Materials By Chemical Methods (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse .angår fremstillingen av nye cefemderivater som er anvendbare som antibakterielle midler.
Mange cefemderivater som har en 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido-gruppe ved 7-stilling og en kvartær ammoniomethylgruppe ved 3-stilling, er hittil kjent. Eksempelvis kan nevnes forbindelser beskrevet i japanske offentliggjorte patentsøk-nader 4789/1983, 130295/1984 og 97983/1985, Europapatent-publikasjonene 188255 A2, 111934, 137440 og 181172 beskriver også beslektede forbindelser med antibakteriell aktivitet.
Foreliggende oppfinnere har funnet at cefemderivater med en 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido-gruppe ved 7-stilling og en kvartær ammoniomethylgruppe ved 3-stilling utviser glimrende antibakteriell aktivitet, hvilket har ført til fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe nye forbindelser som er anvendbare som antibakterielle midler.
Ved oppfinnelsen er det således tilveiebragt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidocefemderivater av formel (I): hvori A betegner
hvori R betegner en hydroxy-Cj-C4-alkylgruppe eller carbamoyl-gruppe.
Analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse av formel (II):
hvori X betegner et halogenatom eller en acetoxygruppe, en forbindelse hvori carboxyl- og/eller aminogruppene av forbindelsen (II) er beskyttet med beskyttende grupper, eller et salt av forbindelsen (II) eller den beskyttende forbindelse, omsettes med en forbindelse av formel (III):
hvori A' betegner et amin svarende til den ovenfor angitte A, eller et salt derav, og at de beskyttende grupper, om nød-vendig fjernes på kjent måte, eller
b) en forbindelse av formel (IV):
hvori A har den ovenfor angitte betydning, en forbindelse hvori -C00" er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt av forbindelsen (IV) eller den beskyttende forbindelse, omsettes med en forbindelse av formel (V):
en forbindelse hvori aminogruppen -er beskyttet med en beskyttende gruppe, et reaktivt derivat hvori carboxylgruppen er erstattet med en reaktiv gruppe, eller et salt av forbindelsen (V), den beskyttende forbindelse eller derivatet, hvorpå den beskyttende gruppe, om nødvendig, fjernes på kjent måte.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser en bred antibakteriell aktivitet varierende fra gramnegative bakterier til grampositive bakterier.
De ovenfor angitte mål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå fra den etterfølgende beskrivelse av oppfinnelsen og de medfølgende krav.
I formel (I) betegner A en kvaternær ammoniogruppe
hvori R betegner en hydroxy-C^-C^-alkylgruppe eller carbamoyl-gruppe.
Eksempler på C^-C^-alkylgrupper kan innbefatte methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek-butyl og t-butyl.
Hver av forbindelsene av formel (I) har sin syn-isomer (Z) og anti-isomer (E) i forhold til sin stereoskopiske konfigurasjon ved følgende del:
Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte.
Forbindelsene av formel (I) kan hver erholdes ved omsetning av en forbindelse av formel (II): hvori X betegner et halogenatom eller en acetoxygruppe, en forbindelse hvori carboxyl- og/eller aminogruppene i forbindelse (II) er beskyttet med beskyttende grupper, eller et salt av forbindelsen (II) eller den beskyttede forbindelse, med en forbindelse av formel (III): hvori A<1> betegner et amin svarende til det ovenfor angitte A, eller et salt derav, hvorpå de beskyttende grupper, om nødvendig, fjernes på kjent måte.
Som halogenatom X i formel (II) kan nevnes et jod-, brom- eller kloratom.
Hvor X er en acetoxygruppe i den ovenfor angitte reaksjon, er det fordelaktig å utføre reaksjonen ved en reaksjonstemperatur på 30-90°C i nærvær av et alkalimetallsalt. Som alkalimetallsalt kan nevnes natriumjodid, kaliumjodid, natriumbromid, kaliumbromid, kaliumthiocyanat, natriumthiocyanat, natriumnitrat, kaliumnitrat eller lignende. Det er mulig å anvende som et reaksjonsløs-ningsmiddel, et vandig løsningsmiddel slik som vann eller en buffer, et hydrofilt løsningsmiddel slik som formamid, tetrahydrofuran, methanol, dimethylformamid, acetonitril eller dioxan, eller et blandet løsningsmiddel derav.
Når X betegner et halogenatom, kan den ovenfor angitte reaksjon utføres ved en reaksjonstemperatur på -10°C - +60°C, fortrinnsvis 0°C - +40°C. Et tørt, organisk løsningsmiddel foretrekkes som reaksjonsløsningsmiddel. Eksempler på egnede, organiske løsningsmidler kan innbefatte lavere alkylnitriler slik som acetonitril og propionitril; lavere alkylhalogenider slik som klormethan, diklormethan og kloroform; ethere slik som dioxan og ethylether; amider slik som dimethylformamid; estere slik som ethylacetat; ketoner slik som aceton; hydrocarboner slik som benzen; alkoholer slik som methanol og ethanol; sulfoxyder slik som dimethylsulfoxyd; og blandede løsnings-midler derav.
Fjerning av de beskyttende grupper kan utføres ved vanlig metode slik som hydrolyse eller reduksjon, avhengig av typen av de anvendte, beskyttende grupper.
Som beskyttende grupper for aminogruppene og carboxylgruppene i saltet av forbindelsen av formel (II), saltet av forbindelsen av formel (III) og forbindelsen av formel (II), kan en hvilken som helst vanlig anvendt beskyttende gruppe anvendes så lenge den ovenfor angitte reaksjon ikke svekkes.
Som eksempler på den beskyttende gruppe for hver aminogruppe kan nevnes formyl-, acetyl-, kloracetyl-, dikloracetyl-, fenylacetyl-, thienylacetyl-, t-butoxy-carbonyl-, benzyloxycarbonyl-, trityl-, p-methoxybenzyl-, difenylmethyl-, benzyliden-, p-nitrobenzyliden- og m-klorbenzyliden-grupper. Eksempler på den beskyttende gruppe for hver carboxylgruppe kan innbefatte p-methoxybenzyl-, p-nitrobenzyl-, t-butyl-, methyl-, 2,2,2-triklorethyl-, difenylmethyl- og pivaloyloxy-methyl-grupper. Anvendelse av et silyleringsmiddel slik som N,0-bis-(trimethylsilyl)-acetamid, N-methyl-N-(tri-methylsilyl)-acetamid, N-methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid eller N-(trimethylsilyl)-acetamid er hensiktsmessig da dette kan beskytte både amino- og carboxylgruppene samtidig.
Saltet av forbindelsen av formel (II) og saltet av forbindelsen av formel (III) kan velges hensiktsmessig avhengig av deres funksjonelle grupper, eksempelvis fra salter slik som alkalimetallsalter slik som natrium- og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter slik som calcium- og magnesiumsalter; ammoniumsalter; kvartære ammoniumsalter slik som triethylammonium- og betainsalter; uorganiske syresalter slik som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, carbonater, hydrojodider og bicarbonater; organiske carboxylater slik som acetater, trifluoracetater, maleater, lactater og tartrater; organiske sulfonater slik som methansulfonater, hydroxymethansulfonater, hydroxy-ethansulfonater, taurinsalter, benzensulfonater og toluensulfonater; aminsalter slik som trimethylaminsalter, triethylaminsalter, pyridinsalter, procainsalter, picolinat, dicyclohexylaminsalter, N,N<1->dibenzylethylen-diaminsalter, N-methylglucaminsalter, diethanolaminsalter, triethanolaminsalter, tris-(hydroxymethylamino)-methan-salter og fenethylbenzylaminsalter; og aminosyresalter slik som argininsalter, aspartater, lysinsalter, glutamater, serinsalter og glycinsalter.
Forbindelsene av formel (I) kan også fremstilles etter følgende fremgangsmåte.
Forbindelsene av formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan hver erholdes ved omsetning av en forbindelse av formel (IV): hvori A har den ovenfor angitte betydning, en forbindelse hvori -C00~ er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt av forbindelsen (IV) eller den beskyttede forbindelse, med en forbindelse av formel (V):
en forbindelse hvori aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, et reaktivt derivat hvori carboxylgruppen er erstattet med en reaktiv gruppe, eller et salt av forbindelsen (V), den beskyttede forbindelse eller derivatet; hvorpå de beskyttende grupper, om nødvendig, fjernes på kjent måte.
Den ovenfor angitte fremgangsmåte kan utføres under betingelser som er vanlige for N-acyleringsreak-sjoner. Eksempelvis kan reaksjonen utføres ved -50°C - +50°C, fortrinnsvis -20°C - +30°C i nærvær eller fravær av en base i et inert løsningsmiddel. Som eksempler på inerte løsningsmidler kan nevnes aceton, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, N,N'-dimethylacetamid, dioxan, diklormethan, kloroform, benzen, toluen og acetonitril, såvel som blandede løsningsmidler derav.
Eksempler på basen kan innbefatte N,N-dimethyl-anilin, triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin, etc.
Hvor en carboxylsyre (-COOH) representert ved formel (V) anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er det ønskelig å utføre reaksjonen i nærvær av et kondenseringsmiddel slik som N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-diethylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morfolinoethyl-carbodiimid, trialkylfosfitter, ethylpolyfosfater eller p-toluensulfonsyreklorid. Hvor et reaktivt derivat av formel (V) hvori carboxylgruppen er blitt erstattet med en reaktiv gruppe, anvendes, kan eksempler på det reaktive derivat innbefatte syrehalogenider slik som syreklorid og syrebromid; det tilsvarende syreanhydrid; blandede syreanhydrider med carboxylsyrer slik som ethylklor-carbonat, trimethyleddiksyre, thioeddiksyre og difenyleddiksyre; aktive estere med 2-mercaptopyridin, cyanomethanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol og pentaklorfenol; aktive syreamider med saccharin og lignende, etc.
Som den beskyttende gruppe for -COO~-gruppen av forbindelsen av formel (IV) kan hvilke som helst av de ovenfor angitte beskyttende grupper for carboxylgruppen av forbindelsen av formel (II) anvendes. På den annen side kan hvilke som helst av de ovenfor angitte beskyttende grupper for aminogruppen i forbindelsen av formel (II) anvendes som beskyttende gruppe for aminogruppen av forbindelsen av formel (V). Etter omsetningen kan disse beskyttende grupper fjernes under anvendelse av en konvensjonell metode slik som hydrolyse eller reduksjon i henhold til typen av den anvendte beskyttende gruppe.
Som salter av forbindelsene av formel (IV) og (V) kan egnede salter velges fra de ovenfor beskrevne salter for forbindelsene av formel (II) og (III).
Akutt toksisitet (LD^q (mus, intravenøs injeksjon)) for følgende forbindelser var mer enn 3 g/kg.
7p-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-l-kinuclidinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat;
7 3-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxy-l,4-methylen-l-piperidinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat; og
73-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido ]-3-(4-hydroxymethyl-l-kinucli-dinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat.
Under anvendelse av forbindelsene som injeksjonsløsninger kan de generelt administreres ved en daglig dose på 100 mg - 10 g i 1 - 4 porsjoner enten intravenøst eller intramuskulært. Dosen kan selvsagt økes eller reduseres avhengig av alder og tilstanden av syk-dommen hos pasientene.
Oppfinnelsen illustreres nærmere i de etterfølgende forsøk og eksempler.
Forsøk 1: (Syntese av utgangsforbindelse)
Ethyl-2-(5-tritylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetat
60,4 g ethyl-2-(5-tritylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat ble oppløst i 210 ml
dimethylsulfoxyd, etterfulgt av tilsetning av 96,48 g kaliumcarbonat under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter. 19 g bromfluormethan ble deretter tilsatt, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. 1 liter ethylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble vasket med vann og deretter med mettet saltvann, og ble tilsatt vannfritt
magnesiumsulfat for å tørke blandingen. Løsningsmidlet ble destillert fra, og 120 ml ethanol ble tilsatt til residuet. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter vasket under dannelse av 58,2 g av tittelforbindelsen.
Forsøk 2: (Syntese av utgangsforbindelse)
2-(5-tritylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoeddiksyre
17,87 g av forbindelsen fra forsøk 1 ble tilsatt til en væskeblanding av 2,04 g natriumhydroxyd, 146 ml ethanol og 29 ml vann. Under tilbakeløpskjøling ble den resulterende blanding omrørt i 20 minutter. Etter konsen-trer ing av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble 200 ml ethylacetat og 77 ml IN saltsyre tilsatt. Ethyl-acetatlaget ble fraskilt, vasket med mettet saltvann og deretter tilsatt vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av krystaller. Petroleumether ble tilsatt til krystallene. Den resulterende blanding ble malt og filtrert under dannelse av 16,55 g av tittelforbindelsen. Forsøk 3: (Syntese av utgangsforbindelse) p-methoxybenzy 1-7(3- [ 2- ( 5-tritylamino-l, 2 , 4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyimino-acetamido ] -3-klormethy1-3-cefem-4-carboxylat
En blanding av 200 ul dimethylformamid og 4,1 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -10°C, etterfulgt av tilsetning av 242 ul fosforoxyklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i 90 minutter under isavkjøling.
5,5 ml av en tetrahydrofuranløsning av 1,00 g av forbindelsen fra forsøk 2 ble avkjølt til -10°C og tilsatt til vsskeblandingen. Den resulterende blanding ble omrørt i 90 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20°C, etterfulgt av tilsetning av en væskeblanding av 0,92 g p-methoxybenzyl-7p-amino-3-klor-methyl-3-cefem-4-carboxylat-hydroklorid, 1,42 g N-(tri-methylsilyl ) -acetamid og 10 ml acetonitril. Den resulterende blanding ble omrørt ved -10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml ethylacetat og ble vasket suksessivt med vann, mettet, vandig løsning av natriumhydrogencarbonat og mettet saltvann, og ble deretter tilsatt vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble renset ved kromatografi på en silicagelkolonne under dannelse av 1,74 g av tittelforbindelsen.
Forsøk 4: (Syntese av utgangsforbindelse)
p-methoxybenzyl-7 3- [2-(5-tritylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyimino-acetamido ]-3-jodmethyl-3-cefem-4-carboxylat
16,3 g av forbindelsen fra forsøk 3 ble oppløst i 363 ml 2-butanon, etterfulgt av tilsetning av 12,3 g natriumjodid under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling og deretter i 90 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble ekstrahert med 500 ml ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumthiosulfat og mettet saltvann og ble deretter tilsatt vannfritt magnesiumsulfat. Den resulterende løsning ble konsentrert under redusert trykk, etterfulgt av tilsetning av n-hexan. Det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 17,6 g av tittelforbindelsen.
Forsøk 5: (Syntese av utgangsforbindelse)
Ethyl-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetat
2,00 g av forbindelsen-fra forsøk 1 ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter i trifluoreddiksyre. Løsnings-midlet ble destillert fra, og residuet ble renset ved kromatografi på silicagel under dannelse av 405 mg av tittelforbindelsen. Forsøk 6: (Syntese av utgangsforbindelse) 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluor-methoxyiminoeddiksyre
200 mg av forbindelsen fra forsøk 5 ble suspendert
i et blandet løsningsmiddel av 6 ml ethanol og 2 ml vann. Suspen-sjonen ble tilsatt 1,75 ml IN vandig løsning av natriumhydroxyd, etterfulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. Ethanolen ble destillert fra reaksjonsblandingen, og den resulterende løsning ble justert til pH 2 med IN saltsyre. Den således justerte løsning ble renset på "Diaion SP207"
(varemerke for ikke-ionisk adsorbentharpiks) under dannelse av 30 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 1:
7(3- [2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carbamoyl-l-kinuclidinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat A) En væskeblanding av 500 mg av forbindelsen fra for-søk 6, 710 mg fosforpentaklorid og 10 ml diklormethan ble omrørt ved -10°C i 20 minutter. - 15 ml diisopropylether ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og de således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 185 mg 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluor-methoxyiminoacetylklorid-hydroklorid. B) 270 mg 73-amino-3-(4-carbamoyl-l-kinuclidinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat-hydroklorid ble suspendert i et blandet løsningsmiddel av 1,5 ml vann og 8 ml methanol, etterfulgt av tilsetning av 458 mg natriumacetat-trihydrat. Den resulterende blanding ble omrørt for å oppløse natriumacetat-trihydratet. 185 mg av syreklorid-hydrokloridet erholdt i foregående avsnitt A), ble tilsatt til den resulterende løsning, etterfulgt av omrøring i 1 time. 8 ml methanol ble tilsatt, og de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. Etter konsentrering av filtratet under redusert trykk ble residuet renset ved omvendt fase-kromatografi på en silicagelkolonne under dannelse av 154 mg av tittelforbindelsen. Eksempel 2;
73-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxy-l,4-methylen-l-piperidinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat
500 mg av tittelforbindelsen fra forsøk 4 ble suspendert i et blandet løsningsmiddel av 25 ml ethylacetat og 50 ml ethylether. Under isavkjøling ble 83 mg 4-hydroxy-l,4-methylenpiperidin tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med isopropylether og ble deretter tørket under dannelse av 380 mg av et gult pulver.
Det gule pulver ble tilsatt 2,4 ml anisol og
2,6 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring i 1 time under isavkjøling. Isopropylether ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble tilsatt vann, og de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. Filtratet ble renset ved omvendt fase-kromatografi på en silicagelkolonne under dannelse av 13 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 3:
73-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-hydroxylmethyl-l-kinuclidinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat
1,0 g av forbindelsen fra forsøk 4 ble oppløst i en blandet løsning av 70 ml ethylacetat og 30 ml isopropylether.
134 mg hydroxymethylkinuclidin ble oppløst i en blandet løsning av 10 ml ethylacetat og 1 ml methanol.
Under isavkjøling ble den sistnevnte løsning tilsatt dråpevis til den førstnevnte løsning i løpet av 50 minutter. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med isopropylether under dannelse av 837 mg av et gult pulver.
Det gule pulver ble tilsatt 6 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring i 30 minutter under isavkjøling. Isopropylether ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble tilsatt en vann-methanolblanding, og det hele ble justert under isav-kjøling til pH 5,4 med en vandig løsning av natriumacetat. Methanolen ble destillert fra, e-tterfulgt av rensing av residuet ved omvendt fase-kromatografi på en silicagelkolonne under dannelse av 125 mg av tittelforbindelsen.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel (I):
hvori A betegner
hvori R betegner en hydroxy-C^-C^-alkylgruppe eller carbamoyl-gruppe.
karakterisert ved at a) en forbindelse av formel (II):
hvori X betegner et halogenatom eller en acetoxygruppe, en forbindelse hvori carboxyl- og/eller aminogruppene av forbindelsen (II) er beskyttet med beskyttende grupper, eller et salt av forbindelsen (II) eller den beskyttende forbindelse, omsettes med en forbindelse av formel (III):
hvori A' betegner et amin svarende til den ovenfor angitte A, eller et salt derav, og at de beskyttende grupper, om nød-vendig fjernes på kjent måte, eller b) en forbindelse av formel (IV):.
hvori A har den ovenfor angitte betydning, en forbindelse hvori -C00" er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt av forbindelsen (IV) eller den beskyttende forbindelse, omsettes med en forbindelse av formel (V):
en forbindelse hvori aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, et reaktivt derivat hvori carboxylgruppen er erstattet med en reaktiv gruppe, eller et salt av forbindelsen (V), den beskyttende forbindelse eller derivatet, hvorpå den beskyttende gruppe, om nødvendig, fjernes på kjent måte.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7p-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxy-iminoacetamido] -3-(4-carbamoyl-l-kinuclidinio)-methyl-3-cefem-4-carboxylat,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9323487 | 1987-04-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881644D0 NO881644D0 (no) | 1988-04-15 |
| NO881644L NO881644L (no) | 1988-10-18 |
| NO171502B true NO171502B (no) | 1992-12-14 |
| NO171502C NO171502C (no) | 1993-03-24 |
Family
ID=14076843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881644A NO171502C (no) | 1987-04-17 | 1988-04-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidcefem-derivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929612A (no) |
| EP (1) | EP0287116B1 (no) |
| AT (1) | ATE119907T1 (no) |
| CA (1) | CA1297097C (no) |
| DE (1) | DE3853311T2 (no) |
| DK (1) | DK206888A (no) |
| ES (1) | ES2068813T3 (no) |
| FI (1) | FI87926C (no) |
| GR (1) | GR3015422T3 (no) |
| NO (1) | NO171502C (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL77458A (en) * | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| GB8805642D0 (en) * | 1988-03-09 | 1988-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
| AUPN955596A0 (en) * | 1996-04-30 | 1996-05-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| WO1998022469A1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Intermediaires de cepheme et leur procede de production |
| CN107556328B (zh) * | 2016-07-01 | 2020-10-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 制备头孢烯化合物的中间体及其晶体 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| JPS584789A (ja) * | 1981-04-03 | 1983-01-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
| DE3247613A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| ZA847825B (en) * | 1983-10-08 | 1985-05-29 | Hoechst Ag | Caphalosporin derivatives and processes for their preparations |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| IL77458A (en) * | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| GB2183630A (en) * | 1985-10-31 | 1987-06-10 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
-
1988
- 1988-04-14 US US07/181,427 patent/US4929612A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-15 NO NO881644A patent/NO171502C/no unknown
- 1988-04-15 AT AT88106052T patent/ATE119907T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 EP EP88106052A patent/EP0287116B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-15 CA CA000564284A patent/CA1297097C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-15 DK DK206888A patent/DK206888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-15 ES ES88106052T patent/ES2068813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-15 DE DE3853311T patent/DE3853311T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-18 FI FI881802A patent/FI87926C/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-15 GR GR940402770T patent/GR3015422T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI87926C (fi) | 1993-03-10 |
| US4929612A (en) | 1990-05-29 |
| NO881644D0 (no) | 1988-04-15 |
| DK206888A (da) | 1989-01-30 |
| EP0287116B1 (en) | 1995-03-15 |
| ATE119907T1 (de) | 1995-04-15 |
| FI881802A (fi) | 1988-10-18 |
| DE3853311T2 (de) | 1995-09-07 |
| NO171502C (no) | 1993-03-24 |
| FI87926B (fi) | 1992-11-30 |
| DK206888D0 (da) | 1988-04-15 |
| GR3015422T3 (en) | 1995-06-30 |
| NO881644L (no) | 1988-10-18 |
| CA1297097C (en) | 1992-03-10 |
| FI881802A0 (fi) | 1988-04-18 |
| ES2068813T3 (es) | 1995-05-01 |
| EP0287116A3 (en) | 1990-08-01 |
| DE3853311D1 (de) | 1995-04-20 |
| EP0287116A2 (en) | 1988-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4396620A (en) | Cephalosporin quinolinium betaines | |
| IE54791B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4396619A (en) | Cephalosporin betaines | |
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| JPH0564151B2 (no) | ||
| NO166326B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,7-substituerte-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylater. | |
| US4406898A (en) | Oxazole and oxadiazole cephalosporins | |
| NO834774L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| NO171502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidcefem-derivater | |
| EP0329785B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO834775L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US4382931A (en) | 3'-Substituted quinolinium cephalosporins | |
| US3222362A (en) | Arylaminoalkyl cephalosporins | |
| US4160830A (en) | Cephalosporins | |
| US4698336A (en) | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives | |
| US4065619A (en) | 7-(α-Sulfoacylamido)cephalosporins | |
| KR950005303B1 (ko) | 세파계 항균제 | |
| US3222363A (en) | Carbocycloxyalkyl cephalosporins | |
| JP2571815B2 (ja) | チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| RU2010796C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей | |
| JP2605096B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| US4565655A (en) | Diazabicyclononene antibacterials |