FI87926C - Foerfarande foer framstaellning av ett tiadiazolylacetamidcefemderivat - Google Patents

Description

1 87925

Menetelmä tiadiatsolvvliasetamidikefeemiiohdannaisen valmistamiseksi

Keksintö kohdistuu menetelmään uusien kefeemijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia an-5 tibakteerisina aineina.

Ennestään tunnetaan useita kefeemijohdannaisia, joilla on 7-asemassa 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoryhmä ja 3-asemassa kvaternäärinen ammonium- | j metyyliryhmä. Esimerkkeinä voidaan mainita mm. yhdisteet, i 10 jotka on kuvattu japanilaisissa julkisissa patenttihakemuk- !

sissa 4789/1983, 130295/1984 ja 97983/1985 sekä eurooppalai- I

! sessa patenttijulkaisussa 188255 A2. 1 Tämän keksinnön tekijät ovat havainneet, että sellaisilla kefeemijohdannaisilla, joilla on 7-asemassa 2-(5-amino-15 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-fluorimetoksi-iminoasetamidoryhmä 3-asemassa kvaternäärinen ammoniummetyyliryhmä, on erinomainen bakteerienvastainen teho.

Keksinnön kohteena on niin ollen tarjota uusia, antibak-teerisina aineina käytettäviä yhdisteitä, näiden yhdisteiden 20 valmistusmenetelmä sekä näitä yhdisteitä sisältäviä antibak- teerisia valmisteita.

Keksinnön kohde saavutetaan patenttivaatimuksissa esite-tyin keinoin.

Tämän keksinnön eräs kohta on siis kaavan (I) mukaisen :.25 tiadiatsolyyliasetamidokefeemijohdannaisen N-r-C-CONH-r-fS-, H*N^S CH*F° I (I) coo 3 0 jossa kaavassa A merkitsee kvaternääristä ammoniumryhmää, tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan valmistus-menetelmää.

• 35 Menetelmän ensimmäisessä vaihtoehdossa kaavan (II) mukai nen yhdiste '' ‘'; i ! 2 87925 N C—CONH "t-yS'j

5 CXX)H

jossa kaavassa X merkitsee halogeeniatomia tai asetoksiryh-mää, tai yhdiste (II), jossa karboksyyli ja/tai aminoryh- · mä(t) on suojattu suojaryhmin, tai yhdisteen (II) tai suoja-10 tun yhdisteen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukai sen yhdisteen kanssa, A* (III) jossa kaavassa A’ merkitsee yllämainittua ryhmää A vastaavaa amiinia, tai sen suolan kanssa, jonka jälkeen suojaryhmä(t) 15 poistetaan, mikäli se on tarpeellista.

Toisessa vaihtoehdossa kaavan (IV) mukainen yhdiste, aw-j-fS'] an 20 0 cOO* jossa kaavassa A:11a on yllämainittu merkitys, tai yhdiste, jossa -COO- on suojaryhmällä suojattu, tai yhdisteen (IV) tai suojatun yhdisteen suola saatetaan reagoimaan kaavan (V) . - mukaisen yhdisteen kanssa, |T'_C00H CV) Η*«*δ ^O—CHfF | .-.*o | * - i tai sellaisen yhdisteen kanssa, jonka aminoryhmä on suojattu suojaryhmällä, tai yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa karboksyyliryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä tai yhdisteen (V), suojatun yhdisteen tai johdan-35 naisen suolan kanssa; ja mikäli on tarpeen, poistetaan suo- '

ja ryhmä. I

Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteessa on olennaista tiadiatsoliryhmä. Yhdisteillä on laaja antibakteerinen aktiivisuus niin gram-negatiivisia kuin gram-positiivisiakin l! 3 37925 bakteereja vastaan. Niillä on erityisen korkea aktiivisuus Pseudonomas aeruginosa -bakteeria vastaan. Tämä aktiivisuus on 2 - 4 kertaa suurempi kuin vastaavien yhdisteiden, joissa on tiatsoliryhmä.

5 Tämän keksinnön yllämainitut ja muut kohteet, piirteet ja edut käyvät ilmi seuraavasta keksinnön kuvauksesta ja patenttivaatimuksista .

Kaavassa (I) esiintyvä kvaternäärinen ammoniumryhmä A voi olla joko syklinen tai asyklinen kvaternäärinen ammoniumryh-10 mä. Asyklinen kvaternäärinen ammoniumryhmä voi olla: J1 --N-R, I 3 R2 15 jossa R1; R2 ja R3 voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitä toisistaan riippumatta alempialkyyli-, hydroksialempi-alkyyli- tai karbamoyylialempialkyyliryhmiä.

Syklinen kvaternäärinen ammoniumryhmä voi olla:

20 B

-Φ -·*ςχ 4a ^°. H . O, :.2 5 R4 -n3 -X3 » » jossa R4 merkitsee alempialkyyliryhmää. Nämä sykliset kva-30 ternääriset ammoniumryhmät voivat olla substituoituja joko alempialkyyli-, hydroksialempialkyyli-, hydroksyyli- tai karbamoyy1iryhmä11ä.

Kuvaavia esimerkkejä alempialkyyliryhmistä ja substituoi-duissa alempialkyyliryhmissä olevista alempialkyylitähteis-.35 tä, joita Ra - R4 esittävät, ovat C2 - C4 -alkyyliryhmät ku ten metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, sec-butyyli ja t-butyyli.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja ovat lääketieteellisesti hyväksyttävät suo- 4 87925 { lat, esimerkiksi epäorgaanisten happojen suolat kuten hydro-kloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, karbonaatti ja bikarbonaatti; orgaaniset karboksylaatit kuten asetaat-ti, maleaatti, laktaatti, tartraatti, aspartaatti, gluta-5 maatti, seriinisuola ja glysiinisuola; orgaaniset sulfonaa- tit kuten metaanisulfonaatti, hydroksimetaanisulfonaatti, hydroksietaanisulfonaatti, tauriinisuola, bentseenisulfo-naatti ja tolueenisulfonaatti; jne.

Kullakin keksinnön piiriin kuuluvalla kaavan (I) mukai-10 sella yhdisteellä on syn-isomeeri (Z) ja anti-isomeeri (E) riippuen stereoskooppisesta konfiguraatiosta seuraavassa tähteessä: —C—

II

N

15 \

0-CH2F

Vaikka molemmat isomeerit kuuluvatkin keksinnön piiriin, ovat syn-isomeerit halutumpia antibakteerisen tehonsa vuok-20 si.

} Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.

·' Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja saadaan antamalla kaavan (II) mukai- :‘:^5 sen yhdisteen, N —C—CONH —i^'jl h,nV Vchjo^T ch’x <»

COOH

. 30

... I

jossa kaavassa X merkitsee halogeeniatomia tai asetoksiryh-mää, sellaisen yhdisteen (II), jossa karboksyyli- ja/tai i aminoryhmä(t) on suojattu suojaryhmin, tai yhdisteen (II) .35 tai suojatun yhdisteen suolan reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, A' (III) jossa A' merkitsee yllämainittua ryhmää A vastavaa amiinia, tai sen suolan kanssa, ja poistamalla suojaryhmät, mikäli se li 5 87925 on tarpeen.

Halogeeniatomina X kaavassa (II) voivat olla jodi-, bromi- tai klooriatomi.

Kun X yllämainitussa reaktiossa on asetoksiryhmä, on 5 edullista antaa reaktion tapahtua lämpötilassa 30°-90°C al- kalimetallisuolan läsnäollessa. Alkalimetallisuolana voidaan mainita natriumjodidi, kaliumjodidi, natriumbromidi, kaliumbromidi, kaliumtiosyanaatti, natriumtiosyanaatti, natriumnitraatti, kaliumnitraatti ja vastaavat. Reaktion liuot it) timena on mahdollista käyttää vesipitoista liuotinta kuten vettä tai puskuria, hydrofiilista liuotinta kuten formami-dia, tetrahydrofuraania, metanolia, dimetyyliformamidia, asetonitriiliä tai dioksaania, tai näistä saatua liuoyin-seosta.

15 Kun X merkitsee halogeeniatomia, yllämainittu reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -10° - +60°C, edullisesti 0°-40°C. Reaktioliuottimena on kuiva orgaaninen liuotin edullinen. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista liuottimista ovat alempialkyylinitriilit kuten asetonitrii-20 li ja propionitriili; alempialkyylihalidit kuten kloorime- taani, dikloorimetaani ja kloroformi; eetterit kuten diok-saani ja etyylieetteri; amidit kuten dimetyyliformamidi; es- : terit kuten etyyliasetaatti; ketonit kuten asetoni; hiilive- dyt kuten bentseeni; alkoholit kuten metanoli ja etanoli; .'.^5 sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; sekä näistä saadut liuotinseokset.

• · Suojaryhmien poisto voidaan suorittaa tavanomaisin mene telmin kuten hydrolyysin tai pelkistyksen avulla, riippuen käytetyistä suojaryhmistä.

30 Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen suolan amino- ja karboksyyliryhmien suojaryhminä voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista suo-:jaryhmää, ellei se vaikuta epäedullisesti reaktion kulkuun. —: Kunkin aminoryhmän suojaryhmistä esimerkkeinä voidaan • 35 mainita formyyli-, asetyyli-, klooriasetyyli-, diklooriase- tyyli-, fenyyliasetyyli-, tienyyliasetyyli-, t-butoksikarbo-nyyli, bentsyylioksikarbonyyli-, trityyli-, p-metoksibent-syyli-, difenyylimetyyli-, bentsylideeni-, p-nitrobentsyli-deeni- ja m-klooribentsylideeniryhmät. Esimerkkejä kunkin 6 87926 s karboksyyliryhmän suojaryhmistä ovat p-metoksibentsyyli-, p-nitrobentsyyli-, t-butyyli-, metyyli-, 2,2,2-trikloori- } etyyli-, difenyylimetyyli- ja pivaloyylioksiroetyyliryhmät. Silyloimisaineen kuten N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, 5 N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)asetamidin, N-metyyli-N- (trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidin tai N-(trimetyyli-silyyli)asetaraidin käyttö on edullista, koska tällöin saadaan samalla suojatuksi sekä amino- että karboksyyliryhmät.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen suola ja kaavan (III) mu-10 kaisen yhdisteen suola voidaan valita sopivasti riippuen niiden funktionaalisista ryhmistä, esimerkiksi alkalimetal-lisuoloista kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetal-lisuoloista kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, ammoniumsuo-loista, kvaternäärisistä ammoniumsuoloista kuten trietyyli-15 ammonium- ja betaiinisuolat, epäorgaanisten happojen suo loista kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, karbonaatit, hydrojodidit ja bikarbonaatit, orgaanisista karbok-sylaateista kuten asetaatit, trifluoriasetaatit, maleaatit, laktaatit ja tartraatit, orgaanisista sulfonaateista kuten 20 metaanisulfonaatit, tauriinisuolat, bentseenisulfonaatit ja tolueenisulfonaatit, amiinisuoloista kuten trimetyyliamiini-suolat, trietyyliamiinisuolat, pyridiinisuolat, prokaiini-suolat, pikolinaatti, disykloheksyyliamiinisuolat, Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinisuolat, N-metyyliglukamiinisuolat, :':£5 dietanoliamiinisuolat, trietanoliamiinisuolat, tris-(hydrok- : simetyyliamino)metaanisuolat ja fenetyylibentsyyliamiinisuo- lat, sekä aminohapposuolat kuten arginiinisuolat, aspartaa-tit, lysiinisuolat, glutamaatit, seriinisuolat ja glysiini-suolat.

. 30 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös seuraavan menetelmän mukaan.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan saada antamalla kaavan (IV) mukaisen yhdisteen, ay)

0J-N^CH,-A

7 87926 jossa kaavassa A:11a on edellä esitetty merkitys, yhdisteen, jossa -C00- on suojattu suojaryhmällä tai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen suolan reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa, 5

Ntt-C-COOH

il'

H,N S NO_CH,F

10 jossa yhdisteessä aminoryhmä on suojattu suojaryhmällä, sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa karboksyyliryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä, tai yhdisteen (V), suojatun yhdisteen tai johdannaisen suolan kanssa, jonka jälkeen poistetaan suojaryhmät, mikäli tarpeellista.

15 Edellä kuvattu valmistus voidaan suorittaa N-asylointi- reaktiolle tavanomaisissa olosuhteissa. Esimerkiksi reaktio voi tapahtua lämpötilassa -50°C - +50°C, edullisesti -20°C -+30°C inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa tai puuttuessa. Esimerkkeinä inerteistä liuottimista voidaan maini-20 ta asetoni, tetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N' - dimetyyliasetamidi, dioksaani, dikloorimetaani, kloroformi, bentseeni, tolueeni ja asetonitriili sekä näiden seokset.

*. i Esimerkkeinä emäksestä ovat Ν,Ν-dimetyylianiliini, trietyy- \ - liamiini, pyridiini, N-metyylimorfoliini jne.

: *25 Kun tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään kaavan (V) mukaista karboksyylihappoa (-COOH), on suotavaa ' suorittaa reaktio kondensoivan aineen läsnäollessa, esimerk keinä Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imid, Ν,Ν'-dietyylikarbo-di-imidi, N-sykloheksyyli-N'-morfoliinoetyylikarbodi-imidi, . 30 trialkyylifosfiitit, etyylipolyfosfaatit ja p-tolueenisulfo- nihappokloridi. Kun käytetään kaavan (V) mukaista reaktiivista johdannaista, jossa karboksyyliryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä, ovat näistä ryhmistä esimerkkeinä happohalogenidit kuten happokloridi ja happobromidi, vastaa-‘.35 va happoanhydridi, happoanhydridien seokset karboksyylihap- pojen kanssa kuten etyylikloorikarbonaatti, trimetyylietik-kahappo, tioetikkahappo ja difenyylietikkahappo, aktiiviset esterit, jotka on muodostettu 2-merkaptopyridiinin, syanome-tanolin, p-nitrofenolin, 2,4-dinitrofenolin ja pentakloori- 8 87925 fenolin kanssa, sakkariinin ja vastaavien kanssa muodostetut aktiiviset happoamidit jne.

Kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä ryhmän -COO- suojaryh-mänä voidaan käyttää mitä tahansa edellä mainittua kaavan 5 (II) mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän suojaryhmää. Toi saalta myös mitä tahansa edellä mainittua kaavan (II) mukai- i sen yhdisteen aminoryhmää suojaavaa ryhmää voidaan käyttää ί kaavan (V) mukaisen yhdisteen aminoryhmän suojaryhmänä.

Reaktion jälkeen nämä suojaryhmät voidaan poistaa käyttäen 10 tavanomaisia menetelmiä kuten hydrolyysiä tai pelkistystä riippuen käytetyistä suojaryhmistä.

Kaavojen (IV) ja (V) mukaisten yhdisteiden suoloiksi voidaan valita sopivat suolat edellä esitetyistä kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden suoloista.

15 Seuraavien yhdisteiden akuutti myrkyllisyys (LD50# hiiri, suonensisäinen ruiske) oli enemmän kuin 3g/kg: V β—[2 —(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorime-toksi-iminoasetamido]-3-(4-karbamoyyli-l-kinuklidinio)metyy-li-3-kefeemi-4-karboksylaatti 20 7β-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorime- toksi-iminoasetamido]-3-(4-hydroksi-l,4-metyleeni-l-piperi-dinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti ja \ i 7β-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorime- '...· toksi-iminoasetamido] -3-(4-hydroksimetyyli-l-kinuklidinio) - 25 metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti. j Käytettäessä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ruiskeina niitä voidaan yleensä annostella 100 mg - 10 g päiväannoksena 1-4 osassa joko suonen- tai lihaksensisäisesti. On selvää, että annosta voidaan suurentaa tai pienentää riip-- 30 puen potilaan iästä ja sairaudentilasta.

Ruiskeet voidaan valmistaa alalla sinänsä tunnetuilla tavoilla. Esimerkiksi kukin tämän keksinnön yhdisteistä voidaan muodostaa ruiskeeksi liuottamalla sitä tislattuun veteen isotonisen aineen, liukenemista edistävän aineen ja/tai '.35 vastaavien läsnäollessa, mikäli tarpeen. Yhdisteitä voidaan annostella jauheena ampulliin tai vastaavaan, jolloin ne voidaan liuottaa ruiskeiksi ennen käyttöä. Tällöin ruiskeet ' liuotetaan tislattuun veteen, fysiologiseen suolaliuokseen, glukoosiruiskeeseen, aminohappoinfuusioliuokseen tai vastaa- i 9 87926 vaan annostelua varten.

Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin kokein ja esimerkein.

Koe 1: (lähtöaineen synteesi) 5 Etyyli-2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)- (Z) - 2-fluorimetoksi-iminoasetaatti 10 Q-chn^n ' 6

Etyyli-2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)- (Z)-15 2-hydroksi-iminoasetaattia (60.4 g) liuotettiin dimetyyli- sulfoksidiin (210 ml) ja lisättiin kaliumkarbonaattia (96.48 g) jäissä jäähdyttäen. Muodostunutta seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin bromifluorime-taania (19 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin 20 ajan. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (1 1) .

Muodostunut seos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja siihen lisättiin kuivausaineeksi vedetöntä magnesiumsulfaattia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin etanolia (120 ml). Saostuneet kiteet : 25 kerättiin suodattamalla ja pestiin, jolloin saatiin 58.2 g · otsikkoyhdistettä.

:*·'. Koe 2: (lähtöaineen synteesi) ... 2-(5-Trityyliamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluori- metoksi-iminoetikkahappo ;!° o

T N—\v—C— COOH

o

Kokeen 1 yhdistettä (17.87 g) lisättiin nesteseokseen, jossa oli natriumhydroksidia (2.04 g), etanolia (146 ml) ja vettä (29 ml). Seosta sekoitettiin refluksoiden 20 minuut- i i 10 87925 tia. Reaktioseosta konsentroitiin alennetussa paineessa ja sen jälkeen siihen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja IN kloorivetyhappoa (77 ml). Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin 5 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin kiteitä. Kiteisiin lisättiin petrolieette-riä. Muodostunut seos jauhettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 16.55 g otsikkoyhdistettä.

Koe 3; (lähtöaineen synteesi) 10 p-Metoksibentsyyli-7p-[2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiat- sol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-kloorime-tyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti 15 N —n—C—CONH-^—^ S ^ .

1 ° cooch,-^Q-ochs 20 Dimetyyliformamidin (200 μΐ) ja tetrahydrofuraanin (4.1 ml) seos jäähdytettiin -10°C:een ja siihen lisättiin fosforioksikloridia (242 μΐ). Seosta sekoitettiin 90 mi-: nuuttia jäähauteessa. Kokeen 2 yhdisteen (1.00 g) tetrahyd- rofuraaniliuos (5.5 ml) jäähdytettiin -10°C:een ja lisättiin .'.25 nesteseokseen. Muodostunutta seosta sekoitettiin jäähautees- ____: sa 90 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin -20°C:een, sii- . - hen lisättiin nesteseos, jossa oli p-metoksibentsyyli-7p- amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattihydroklori-dia (0.92 g), N-(trimetyylisilyyli)asetamidia (1.42 g) ja 30 asetonitriiliä (10 ml). Seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan -10°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml), se pestiin peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaa- 35 tiliä. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdis tettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 1.74 g otsikkoyhdistettä.

Koe 4; (lähtöaineen synteesi) p-Metoksibentsyyϋ-7β-[2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiat- li 11 87926 sol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-jodimetyy-li-3-kefeemi-4-karboksylaatti ^ V N-v-C-CONIf s a ,ρ,λ-1 ^ rj] 00 ** COOCH.-^yoCHj 10 Kokeen 3 yhdistettä (16.3 g) liuotettiin 2-butanoniin (363 ml) ja siihen lisättiin natriumjodidia (12.3 g) jäähau- teessa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäähauteessa ja sen jälkeen 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla 15 500 ml). Uute pestiin natriumtiosulfaatin kyllästetyllä ve siliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Saatu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja siihen lisättiin n-heksaania. Tällöin muodostunut sakka suodatettiin, jolloin saatiin 20 17.6 g otsikkoyhdistettä.

Koe 5; (lähtöaineen synteesi)

Etyyli-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluori-•V·· metoksi-iminoasetaatti S NyC-COOCÄ

H'N^ *OCHtF

Kokeen 1 yhdistettä (2.00 g) sekoitettiin trifluorietik-. 30 kahapossa huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tis lattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 405 mg otsikkoyhdistettä.

Koe 6: (lähtöaineen synteesi) .35 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli-(Z)-2-fluorimetoksi- iminoetikkahappo

N —rr—C—COOH

K

xOCH,F

12 87926

Kokeen yhdistettä (200 mg) suspensoitiin etanolin (6 ml) ja veden (2 ml) muodostamaan liuotinseokseen. Suspensioon lisättiin 1.75 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta ja sitä sekoitettiin 60°C:ssa yhden tunnin ajan. Etanoli tislattiin 5 pois reaktioseoksesta ja jäljelle jäänyt liuos säädettiin pH

2 reen IN kloorivetyhapolla. Liuos puhdistettiin tämän jälkeen "DIAION SP207"-hartsilla (ei-ionisen adsorboivan hartsin kauppanimi; Mitsubishi Chemical Industries Ltdrn tuote), jolloin saatiin 30 mg otsikkoyhdistettä. '

10 Koe 7; (lähtöaineen synteesi) I

7β-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z) -2-fluorime-toksi-iminoasetamido]-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-karboksyy-lihapon trifluoriasetaatti ^ Ν-γ-Ο-ΟΟΝΗγγΒ'Ν i

(f^M^CHjOCOCH, -CF.COOH 'b-CH.F COOH

20

Nestemäistä seosta, jossa oli kokeen 6 yhdistettä (10 g), t-butyyli-7p-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laattia (7.4 g), 1-hydroksibentsotriatsolia (3.1 g), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (4.7 g) ja dimetyyliformamidia .*.25 (100 ml) sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (300 ml). Muodostunut sakka suodatettiin.

... Suodos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesium- ! .* sulfaatilla. Liuosta konsentroitiin alennetussa paineessa ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, 30 jolloin saatiin 10 g t-butyyli-7p-[2-(5-trityyliamino-l,2,4- : tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Yhdisteeseen ;***- lisättiin anisolia (50 ml) ja trifluorietikkahappoa (50 ml) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Liuokseen lisättiin iso-•35 propyylieetteriä (500 ml). Muodostunut sakka suodatettiin ja saatiin 7.14 g otsikkoyhdistettä.

' * Esimerkki 1: 7 p—[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-(karbamoyyli-l-kinuklidinio)metyyli-3- I: 13 87926 kefeemi-4-karboksylaatti C—CONH —S^j O-CH,F COO" A) Kokeen 6 yhdisteestä (500 mg) , fosforipentakloridistä 10 (710 mg) ja dikloorimetaanista (10 ml) muodostunutta neste mäistä seosta sekoitettiin -10°C:ssa 20 minuuttia. Rekatio-seokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä (15 ml) ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 185 mg 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluo- 15 rimetoksi-iminoasetyylikloridin hydrokloridia.

B) 7β-Αιηίηο-3- (4-karbamoyyli-l-kinuklidinio) metyyli-a-kef eemi-4-karboksylaatin hydrokloridia (270 mg) suspensoi-tiin liuotinseokseen, jossa oli vettä (1.5 ml) ja metanolia (8 ml), ja siihen lisättiin natriumasetaattitrihydraattia 20 (458 mg). Seosta sekoitettiin, jotta natriumasetaattitri- hydraatti saatiin liukenemaan. Edellä esitetyllä menetelmällä A) saatua happokloridin hydrokloridia (185 mg) lisättiin muodostuneeseen liuokseen ja sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan. Lisättiin metanolia (8 ml) ja liukenematon ai-.*-25 nes suodatettiin pois. Suodosta konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-.·. fialla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 154 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 2; 3 0 7p-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi- iminoasetamido] -3 - (4-metyyli-l-kinukl idinio)metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti — —C*·—CONH-^—^S*^ ;35 h,n"V K crN-f1·ch,—*i0-ch, O—CH*F QQQ- 14 87925

Kokeen 4 yhdistettä (500 mg) suspensoitiin liuotinseok-seen, jossa oli etyyliasetaattia (20 ml) ja etyylieetteriä (40 ml). 4-Metyylikinuklidiinia (63.5 mg) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan. Muo-5 dostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin iso- propyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 460 mg keltaista jauhetta.

Keltaiseen jauheeseen lisättiin anisolia (2.8 ml) ja tri-fluorietikkahappoa (3.2 ml) ja seosta sekoitettiin jäähau-10 teessä yhden tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin isopro- pyylieetteriä ja muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakkaan lisättiin vettä ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos puhdistettiin käänteisfaasikromato-grafiällä silikageelipylväässä, jolloin saatiin 20 mg otsi-15 kon yhdistettä.

Esimerkki 3: V P —[2 —(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamidoJ-3-(4-hydroksi-l,4-metyleeni-l-piperidinio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti 20

N ”^r“ C"“ CONH-^pY Η,Ν^ N

* 'O-CHJ? Zoo- ::25

Kokeen 4 yhdistettä (500 mg) suspensoitiin liuotinseok-seen, jossa oli etyyliasetaattia (25 ml) ja etyylieetteriä (50 ml). 4-Hydroksi-l,4-metyleenipiperidiiniä (83 mg) li-30 sättiin ja seosta sekoitettiin jäähauteessa yhden tunnin ajan. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin isopropyyli-eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 380 mg keltaista jauhetta.

Keltaiseen jauheeseen lisättiin anisolia (2.4 ml) ja tri--.35 f luorietikkahappoa (2.6 ml) ja seosta sekoitettiin jäähau teessa yhden tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin isopro-pyylieetteriä ja muodostunut sakka suodatettiin. Sakkaan lisättiin vettä ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos puhdistettiin käänteisfaasikromatografiällä silikageeli- | l· is 87926 pylväässä, jolloin saatiin 13 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkkien 2 ja 3 mukaisesti valmistettiin seuraavien esimerkkien 4-7 yhdisteet.

Esimerkki 4: 5 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z) -2-fluorimetoksi- iminoasetamido]-3-(l-metyyli-l-pyrrolidinio)metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti

CH

10 λΊΓ?-<30ΝΗ'~Ρ'51 ^ >r~\ O—CH,F C00‘ 15 Kokeen 4 yhdisteen (320 mg) ja l-metyylipyrrolidiinin (46 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, jolloin saatiin 6 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 5: 7 β-[2 - (5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z) -2-fluorimetoksi-20 iminoasetamido]-3-[N,N-d imetyy 1 i -N - (2 -kar bamoyy 1 i) etyy liam- monio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti N-p-C-CONH-w-S-s 9H*

HtN^S^K cfN^CHr-'N-CHiH^ONH.

'o-CBjf coo- cm,

Kokeen 4 yhdisteen (670 mg) ja 3-dimetyyliaminopropiona-midin (89 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, 30 jolloin saatiin 7 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 6: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z) -2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-(4-karbamoyyli-l-metyyli-l,2,3,6-tetrahyd-ropyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti ” n-t-c-conh^ySs 9^ K 0LN^CHi-.n3-C0NH.

Q-CH.F COO- ie 37926

Kokeen 4 yhdisteen (500 mg) ja 4-karbamoyyli-l-metyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin (103 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, jolloin saatiin 20 mg otsikon yhdistettä.

5 Esimerkki 7: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z) -2-fluorimetoksi- : iminoasetamido]-3-[tris(2-hydroksietyy1i)ammonio]metyy1i-3- j kefeemi-4-karboksylaatti

10 _ CHjCH*OH

K »—C—CONH—p—j „ 5ά o^f0η,-ν-οη,οη,οη

H,N xO-CH,F COO· CH,CH,OH

15

Kokeen 4 yhdisteen (2.0 g) ja trietanoliamiinin (270 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, jolloin saatiin 6 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 8: 20 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z)-2-fluorimetoksi- iminoasetamido]-3-(1-morfoiino-[4,3-b]-pyratsolio)metyyli-3-keemi-4-karboksylaatti N —15—C—CONH | r'S'j

K

- '0-CH,F COO- <J> - · .

30 Kokeen 7 yhdisteestä (500 mg), morfolino[4,3-b]pyratso- lista (500 mg), natriumjodidista (2.0 g) ja vedestä (1.5 ml) muodostettua seosta sekoitettiin 60°C:ssa 3 tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin asetonia (50 ml) ja muodostunut sakka suodatettiin. Sakka puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-•35 fialla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 53 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkin 8 mukaisesti syntetisoitiin seuraavien esimerkkien 9 ja 10 yhdisteet.

i 17 37926

Esimerkki 9: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-[2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyy-li-3-kefeemi-4-karboksylaatti 5 N — O— CONH—r—j^S·^

VchT^08· T

O CHjF coo- cHlCH.OH

10

Kokeen 7 yhdisteen (400 mg) ja 1-(2-hydroksietyyli)pyrat-solin (400 mg) annettiin reagoida, jolloin saatiin 50 mg otsikon yhdistettä.

15 Esimerkki 10: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-[1-(2,3-tetrametyleeni)pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti 20 N -vr—C—CONH-—r-f S>1 ^ H,N b vO— CH,F coo- Ky . 25

Kokeen 7 yhdisteen (500 mg) ja 1,5-tetrametyleenipyratso-lin (500 mg) annettiin reagoida, jolloin saatiin 15 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 11: 30 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)“(Z)-2-fluorimetoksi- iminoasetamido]-3-(4-hydroksimetyyli-l-kinuklidinio)metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti N-u-C-CONH^^Sn .'r H.N^S' N </-Ν^ΟΗ,-^0-<:η2οη ^ COO" I ~ X, 87926

Kokeen 4 yhdistettä (1.0 g) liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (70 ml) ja isopropyylieetteriä (30 ml) .

Hydroksimetyylikinuklidiinia (134 g) liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (10 ml) ja metanolia j 5 (1 ml).

Jälkimmäinen liuos lisättiin tipoittain ensimmäiseen liuokseen 50 minuutin aikana jäähauteessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin isopropyylieette-10 rillä, jolloin saatiin 837 mg keltaista jauhetta.

Keltaiseen jauheeseen lisättiin anisolia (6 ml) ja tri-fluorietikkahappoa (10 ml) ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin isopropyylieetteriä ja muodostunut sakka suodatettiin. Sakka lisättiin 15 vesi-metanoli -seokseen ja liuoksen pH:ksi säädettiin 5.4 j natriumasetaatin vesiliuoksella jäähauteessa. Metanoli tislattiin pois, jäännös puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-fialla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 125 mg otsikon yhdistettä.

. * ‘ i • ** j ! i I: 19 8 7 9 2 6 • y-s

N

A * . Λ Λ s* rf

« g . S

S f o il 4 * X i? -rs B ^ - Sf o

B . t9 m E

a 0wB. ~z i <2 a ϊ ä s s S x S ^.g - 2 x‘ 3 “* E ~ i “* ·““ 8 *» *. x “* £ a 5 I * g B s | - 2 s a H Ϊ· m‘ w S * ^ " *t» 'j» Λ ^ <d cr * S om S B *" o m w*Si wt“— 2 ·ί ί ä CC w T^o^iz-^M *55 -t t- «o 5 s ·?·«« ·®ο3 ®T9*r> 5 *1 f- *h- t: . ui a ^ . * *-a 2 Tf ®. B . *a XS^-oa^EO 4! * - T9 Ξ c -e ·« E Sa*®*S^® g J§ E* E* ϊ Λ f 1 :Ϊ rf f s v ? * § c - B T9* 8 1/4 ·«* a T9* o *ί T9* ^ 3 5 E* ^ E E* S £ E' E* *" E E K * *

COWMMEÖM^*CO M C*3 ^ O

... '-'©ww^v-/v^wj«^-' ^ E E

a>e3pio^S(0«oEso i? £f £ o ... w t·· o JJ ϊ

^ t vi (4 | ® rf ui I h «idlT

^ ·-» ^ 'e ^ ·*» * Z—S . c C _ . .

4 K* T? * 8 . ^ ^ 3 ^ ^ :”:; 1 |S|5 = c3s§gs§iei •h So^QtOTfOoriS^-^SESt . . 2 0«00“?ο»ϋ'Τα?Ρ«^οΟ,®<5 {* w w ^ U) ' IA (O 'w' 00 O w ^ ui —: jj <u-------- tn

•H

Ή I

S -h o «a ιλοοο >i4-)^ z-s« 00 — M — « -H an n ifl Ui «e «o t- « tn m -P ·ή ·-<·** ·“< >i oji 5 I | S n, « O 1 1 o* o* o* o* a «-r “ « w ^ r: *r I 1 t- t» t- t» e- « n£ G T-< 1—1 « *“· »^ «* rH H ^ o

X

a:-------- 3 H (1) 3 O O η n oo <v ia «o fr»

(0 « B

E-» 3~ 20 8 7 926 * o o 3 3 ® »2 •ft *j X «4 -a

^ w -3. ^ o I K

. * s *8 ® ** 0 . ® s 7 as -o g as ό S . I 5-3 -h * ^ SS S ^ Ä w * a o S3 >ft <-< ^ » o *-4 »« w e *5 s w « lie® ,· 1 T ' 5 i I f i j k S 3 -'S t 2 1 ? I 8 I S ^ ,· 4 ** Λ x s* s ~ 2 . **. *> i 5 1

H o c g a K* S "! * 2 ? H

m k 2 § ^ s c N 5 * *4 . ε £ ~ 1 * 1 s g “ s 5 ^ t 5 o” o q i e4«sas<5” k .

SS s a S .·*"* SöS

x e 3 * 3 5 ί a ί f ! p Ϊ c T Ϊ S ? « f - * 3 . Λ f 2 8 M ^ 8 ^ S J 1 2 8 ^ S S *

CO * m f N ϊ Ο Ϊ ^ . S . S JJ 00 «i S

*” « - ^ . ~ £ 0 3 B»*5aSesiiS2SB5,-,--1 M ^ M M tm* ** M lo ,_? J · ·

X X »X » X * /jt X X · X X O

w1?wwwi3wfl < ίνίνί5ν^5

fcs^S'^S'oSoajspxeS'St-S

c4»^iie4ie4«e4Tc»|e4|<»iuJ7 ^ *9 *"J T» *0 *·9 <-3 >······ Λ .

TS *0 Ό T3 «ti *β ί3 «9 Ό a a* a* a* a* a* a* a* a*

O *""* /-s *—* /-s N o N /as w /-s *-H /-s N /~s CM CVJ

a t-~ a ·<* a 0 ~ 10 a 00 a op co a co 10 0 OkQ 00Q <JkQ aoQ co Q coQt-Q »-η o> '-/«ns-/»rf^-'u4>-'ui'^'uiv-/ui'-,uis-^«fSu4 0 ~- H o 4J -h ^ *- R*ij .2, 0 0 0 0 0 0 0 I® Q^3t“ t* t* f· t· t1· t*·

D) (1) Z h t~ Γ— fr» fr»· fr» fr» OO

i3 CX . »* »< « ** «* ai m ,. _.

? " τ S Ξ OS g A - M s_i ^.-> frj CO 1ft to fr~ 00

0 O

« 2 21 37926

✓"S

S . .

• ° -s s s . i S δ ®- g s ’ o 5 3 S f S fl. x 4 5 ~ s 4 Ϊ 5 S ’· .· s -= *> ^ ^ Ai » ^ t- «n -,* K . «n (.*· O -4 B _ -n11 w «a -t- t »h v/ υ —> , »is ^ w «o · H ^ ^ . N «O S I T) h m'-' ”x * »O o 8 MJ*’ in± 'λ» fl ui S · »

o, 8 . «i « 3 -s S v S

£ af ® . 3 ö s a g _· - S ä S S S " S 5 ε ~ a . 5 * 3 5 r ί I o £ | ί ' " J i ^ 1 v 5 Z i .f . ^ -o i 1 5 ’ i ’l ·· . ’ · « "7

Ί* «f * ϊ ϊ ® '"O

O *-· C

Ö^B^ cocnS · X

n m to m n n ° X<m N ® lO Co v-^ rs| f" ^ m CO λ CO |/^ rf J . i fJ * * £ i — 5^ ^ol^^nSe· n in ei » . Il — H I I O »

•-jK'-S *9 *"9 *9 *ί , X

*a ^ -a *β ·β *β ·β -o'

A X £ B K B S K O X

o ^ ^ ^ ^ m ____ SlOCOCOwtOCQ®® O tsi OCO^QCoSS®'- li · ^uiuiod^criuiuiai w ^ , I .

o o ιό li -H ~ «- · a ^ .2, e *° M -P 3 -* ~ OM z .

md) o o »o o ΰ a_' t» »i to o p fl * i e~ co t- to p·* X jj ~ - ~ ~ CU . * 2 = o o t* 2 22 87926 <Ö 9*4 g β 00 00 00 in 00 2 • I ddddddd s 2 eu $ ω ω £ « E JÖ ia tn oa uo in P J c _ o *-< o o o o «-< h § ft i ddddddd

*ö f! i VI

2 E td o X- o ---— x . . G tn

O) C IO

(1) « .

4J o IA

tn oli *-< »^ ·-· o i-* ·+ o u (Λ ddddddd u “ 5 u

h ä ε W

•H

w » o !? g s - s § s - g -H .li ddddddd 5 55 If « vt > ^ P 5^ 5

H «k -P

•H q. G

-P w d>__-__ X w • · · . (0 c c Ux c ij H ^ ininiACMCUU) 5 «Tn · ft OOOOOO-i S S Ξ ddddddd

« Se a 2 M VI

(0 Ä -H (2

> G

c -h 0) S ___ •H ——————— ’ u d>

« M

-P 3 rv λ; Si <0 3 I ia (0 <p in on o) a, 55 oo oo ia u5 ci § j= o »* d d d -ί d

S” N

(N -> c w :0 0 G .* G Λί •H D --“7------ W Ή | *,

P 3 P -H x' o JH

0) HJ (OP jS .UQ.-iMCO-^lAlOt'-

« [H Xl O) / w E

d) <D p' I -H «

o -p d) O X

x s o .g ω « >1 l· 23 87926 «J « v> o O OO 00 00 Tf s I <ä ö ö o 1 Ξ a- « ο» ω £ * ε _λ ,λ ? ι:5 : g g s s u «s | «5 ö ö o · δ g i Vg ~ 5 ε Cd

: ’ .: O

^--—1- 0 : m . c cm - Φ tt> -

φ o V IA IA IA

p SI O O O ^ tn o tn d d d °

o · ·= OT

Vf .¾ Λ.ε w * . ή - ' ____ --—η 0) ce m ΙΟ >Λ IA IA N ΓΊ

Cl o o o o

• li d ö d O

C “g S W VI VI

V C

=:: 5 ^ _ * . N-/ ......- - — — — " i .... — — — o -e __ iti IA ^ ? ; s s s s s Ξ d o d d S 1 2 VI VI w.

• · Cl) vt 3 flu 43 ,

3 I

tö O) Tf Tf -¾1 °0 jc o d d d o O.

cd C4 w 00 "5—- <0 H / O) O. rr> n% —

Λ M .X -P p CO CO O

<u O) .X tn 5 o a) .X i h 5 « -m ^X tu τι ω IX *H__|

Claims (5)

1. 24 87926 Menetelmä kaavan I mukaisen tiadiatsolyyliasetamidike-feemijohdannaisen tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi 5 N c—CONH'r-rS'j Ϊ N i (I> ^ s %-ca^ Xo- 10 jossa kaavassa A merkitsee ryhmää 15 _£-Κ3 i 3 R2 20 jossa R1, R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta alempialkyyli-, hydroksyylialempial-kyyli- tai karbamoyylialempialkyyliryhmää; tai A merkitsee •25 kvaternääristä ammoniumryhmää, joka on valittu seuraavista: QK -Ό -'ζΧ -XH ^o, Ht o, -*© f -Ό ( £n3 • i}5 jossa R4 merkitsee alempialkyyliryhmää, joka voi olla valinnaisesti substituoitu yhdellä alempialkyyli-, hydroksialem- li 25 87926 pialkyyli,- hydroksyyli- tai karbamoyyliryhmällä, tunnettu siitä, että joko a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 5 N —C—CONH—|— h*V (i) 000H 10 jossa kaavassa X merkitsee halogeeniatomia tai asetoksiryh-mää, tai yhdiste (II), jossa karboksyyli- ja/tai aminoryh-15 mä(t) on suojattu suojaryhmin, tai yhdisteen (II) tai suoja tun yhdisteen suola reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa A' (III) 20 jossa A' merkitsee yllämainittua A:ta vastaavaa amiinia, tai tämän yhdisteen suolan kanssa, jonka jälkeen poistetaan suojaryhmä(t), mikäli tarpeen, tai b) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste .V. 25 W g qJ-n^ch, _a av>
2. 30 COO jossa kaavassa A:11a on yllämainittu merkitys, tai yhdiste (IV), jossa -COO- on suojattu suojaryhmällä, yhdisteen (IV) " 35 suola tai suojattu yhdiste reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa 26 87926 !
3. 5 N -Tr—C—COOH / U CV) Η,Ν^ε51 ΝΌ_0Η,ρ i ♦ 10 yhdisteen (V) kanssa, jossa aminoryhmä on suojaryhmällä suojattu, reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa karboksyy-liryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä tai yhdisteen (V), suojatun yhdisteen tai reaktiivisen johdannaisen suolan 15 kanssa, ja poistamalla sen jälkeen suojaryhmät, mikäli tarpeen. « ..." | i • * I - : : I 27 87 926 Förfarande för tillverkning av ett tiadiazolylacetamid-kefemderivat eller ett farmaceutiskt godtagbart sait av detta i enlighet med formel I 5 N «-- C — CONH ^ S ^ Ä^N 11 H2N S' N 0 J (I) o - ch2f coo" 10 i vilken formel A är en grupp -+N- Ro \ J
4. 15 R2 där R1# R2 och R3 Mr samma eller olika och oberoende av var-andra är en lägrealkyl-, hydroxilägrealkyl- eller karbamoyl-lägrealkylgrupp; eller A är en kvaternär ammoniumgrupp soin 20 valts bland följande: -Q) -9 -<>) \q
5. 25 VO. H . <J. -+0 -0 "«O 30 där R4 är en lägrealkylgrupp som alternativt kan vara subs-tituerad med en lägrealkyl-, hydroxilägrealkyl-, hydroxyl-eller karbamoylalkylgrupp, kännetecknat av att antingen 35 a) en förening i enlighet med formel (II) i 87926 N-^- C-CONH ^^ S Λ /N II H2N xs' n O I (II) V0-CH2F COOH i 5 i vilken formel X är en halogenatom eller en acetoxlgrupp, eller en £örening (II) där karboxyl- och/eller aminogrup-pen/-grupperna skyddats med skyddsgrupper, eller förenlng-ens (II) eller den skyddade föreningens salt försättes att 10 reagera med en förenlng 1 enllghet med formel (III) i A' (III) där A' Mr en amin av ovannämnda A, eller en förening av 15 aminen och ett salt, varefter skyddsgruppen/-grupperna av-lägsnas vld behov, eller b) en förenlng 1 enllghet med formel (IV) i H2Nv-^ 20 >-Ν^Λ£:Η2-'Α 0 7 (IV) C00“ ... i 1 vilken formel A har ovannämnda innebörd, eller en före- ! 25 ning (IV) där -COO- skyddats med en skyddsgrupp, föreningens (IV) salt eller en skyddad förenlng försättes att reagera med en förenlng 1 enllghet med formel (V) ' i N w-- C COOH 1/ II ! h2n ns^ n (V) xo—ch2f , med en förenlng 1 enllghet med formel (V) där amlnogruppen * * * I -· 35 har skyddats med en skyddsgrupp, med ett reaktivt derlvat, ! där karboxylgruppen substltuerats med en reaktlv grupp, eller med ett salt av förenlngen (V), av den skyddade förenlngen eller av det reaktlva derlvatet, och genom att I därefter avlägsna skyddsgrupperna vld behov. I: