KR950013573B1 - 새로운 세펨 화합물 - Google Patents

새로운 세펨 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR950013573B1
KR950013573B1 KR1019920023621A KR920023621A KR950013573B1 KR 950013573 B1 KR950013573 B1 KR 950013573B1 KR 1019920023621 A KR1019920023621 A KR 1019920023621A KR 920023621 A KR920023621 A KR 920023621A KR 950013573 B1 KR950013573 B1 KR 950013573B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
general formula
lower alkyl
compound
reaction
Prior art date
Application number
KR1019920023621A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940014414A (ko
Inventor
안승호
조성기
박성룡
유춘선
이건호
Original Assignee
제일제당주식회사
김정순
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제일제당주식회사, 김정순 filed Critical 제일제당주식회사
Priority to KR1019920023621A priority Critical patent/KR950013573B1/ko
Publication of KR940014414A publication Critical patent/KR940014414A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR950013573B1 publication Critical patent/KR950013573B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

새로운 세펨 화합물
본 발명은 약제학적으로 유용한 신규의 화합물 및 그 염과 그들의 제조방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 광범위의 항균력을 나타내며, 여러 가지 내성균에도 강한 항균력을 나타내는 약제학적으로 유용한 신규의 세펨 화합물 및 그 염과 그들의 제조방법에 관한 것으로 구체적으로 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
상기 식(Ⅰ)에서 R은 수소, 저급알킬, 카르복시(또는 그의 무기 양이온 염)로 치환된 저급 알킬이다. 본 발명에서 저급알킬은 탄소수가 1에서 5까지의 직쇄 또는 측쇄를 가지는 알킬과, 탄소수가 3에서 6까지의 시클로알킬을 의미한다. 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 부틸, 펜틸, 헥실이며, 시클로알킬은 시크로프로필, 시크로부틸, 시크로펜틸, 시틀로헥실을 의미한다. 상기 식(Ⅰ)에서 약리적으로 유용한 염은 나트륨, 포타슘 같은 알카리 금속 염류, 칼슘, 마그네슘등의 알카리 토금속 염류 같은 무기 양이온염과, 염산, 취화수소산, 요오드화수소산, 설페이트, 카아보네이트, 바이카아보네이트 같은 무기산 염과, 말레이드, 락테이드, 타르타레이트 같은 유기산 염, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이드, 파라톨루엔설포네이트 같은 유기 설포네이트와, 아르지닌, 라이신, 글리신 같은 아미노산 염과, 암모니아 트리메칠아민, 트리에칠아민, 피리딘, 프로카인, 피코린 같은 아민 염 등이 가능하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 유용한 염은 다음 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)과 반응시켜 얻을 수 있다.
여기서 R는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)에서 X는 할로겐 원자나 아세톡시이고, 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 원자이며, 4급 암모니움염 치환 반응은 X가 요오드나 브롬 원자인 경우 바람직하다.
3-요오드메틸세펨 화합물은 일반식(Ⅱ)에서 X가 아세톡시인 화합물과 요오드트리메틸실란(TMSI)를 반응시켜 얻으며, 이 방법은 미국특허 제 4,266,049호(1981년 5월 5일 출원)와 미국특허 제 4,748,172호(1988년 5월 31일 출원)에 알려져 있다.
일반식(Ⅲ)의 2,4-디아미노-6-(4-피리딜)트리아진은 체코슬로바티아 특허 제 243,561호(1984년 4월 2일 출원)등의 문헌에 소개되어진 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)로부터 얻은 실릴화된 3-요오드메틸세펨 화합물과 일반식(Ⅲ)로 표시되는 2,4-기아미노-6-(4-피리딜)트리아진을 무수의 비양자성 유기용매에서 반응시키고, 가수분해하여 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 얻는다. 실릴화제로는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(MSTFA), 헥사메틸다이실라잔(HMDS)등이 사용되며, 비양자성 유기용매로는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 같은 니트릴 용매, 클로로포름, 사염화탄소, 디틀로로메탄 같은 할로겐화 알킬 용매, 테트라히드로퓨란 디옥산 같은 에테르 용매, N,N-디메틸포름아미드 같은 아미드 용매, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 같은 에스테르 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 같은 케톤 용매, 디메틸설폭사이드 같은 설폭사이드 용매, 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 용매가 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유기용매 추출, 결정화 및 컬럼크로마토그래피 방법 등으로 분리, 정제할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 유용한 염을 주성분으로 하는 항생제는 주로 주사제(정맥 주사제, 근육 주사제)이고, 기타 캅셀제, 정제, 산제등의 경구제와 직장 투여제, 유지성 좌제, 수용성 좌제 등 여러 가지 제형으로 사용될 수 있다.
이들의 각종 제제는 일반적으로 쓰여지는 부형제, 중량제, 결합제, 습윤화제, 붕해제, 표면활성젠, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 교미 교취제, 무통화제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
이들의 화합물들은 스트렙토코커스 속균, 스타필로코커스 속균, 메티실린 내서 스타필로코커스 속균 등 그람 양성균과 에스체리키아 속균, 엔테로박터 속균, 크렙시엘라 속균, 세라티아속균, 살모넬라 속균, 프로테우스 속균 및 슈도모나스 속균 등의 그람 음성균과 각종 내성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타낸다.
항균 활성을 입증하기 위하여 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 시험관내 향균 활성측정법에 의하여 시험하였고, 비교 약물로는 세포탁심(CTX), 세프타지딤(CAZ), 세피롬(CPR), 세페핌(CFPM)을 사용하였다.
표 1은 시험 화합물들의 최소 억제 농도(MIC, μg/ml)값을 나타낸다.
표 1) 본 발명 화합물의 최소 억제 농도(MIC, μg/ml)
[표 1]
이하 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명하되, 이들 실시예에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[참고예 1]
2,4-디아미노-6-(4-피리딜)트리아진의 제조.
포타슘히드록사이드 0.2g을 2-메톡시에탄올 30ml에 녹이고 여기에 디시아노디아마이드 2.04g과 4-시아노피리딘 2.0g을 넣고 3시간 동안 100℃에서 환류 반응시킨다. 반응액을 냉각 시키고 찬물을 첨가하여 흰색의 고체를 석출시키며 이를 여과하여 건조한다.
IR(KBr Cm-1) : 3450, 3000.
NMR(DMSO-d6,δ) ; 7.49(2H,d,H-Ph 3,5), 7.908(4H,br,(NH2)2), 8.59(2H,d,H-Ph2,6).
[실시예 1]
7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(2,4-디아미노-1,3,5-트리아질-6-일)피리디늄메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 500mg을 잘 건조된 디클로로메탄 10ml에 현탁시키고, 실온에서 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1.1ml를 가한 후, 1시간 교반하여 실릴화하고 0℃에서 요오드트리메틸실란 0.38ml를 가한 후 서서히 실온으로 방치하면서 30분동안 교반시킨다. 반응액을 농축시킨 다음 아세토니트릴 10ml와 테트라히드로퓨란 1ml에 농축액을 녹이고 여기에 2,4-디아미노-6-(4-피리딜)트리아진 210mg을 아세토니트릴 10ml에 녹여 가하여 3시간동안 반응시킨다. 반응액에 메탄올 0.5ml와 아세토니트릴 5ml의 혼합용매를 가하여 탈보호하고, 0℃에서 30분간 교반한 후 생성된 고체를 여과한다. 고체에 물 10ml를 가하고 중조를 사용하여 pH를 6.5로 맞추어 녹인 다음 농축하여 실리카겔 칼람크로마토그래패(전개 용매, 아세토니트릴:물=4:1)로 정제하여 목적 화합물 170mg을 얻는다.
녹는점 : 219℃(dec.)
IR(KBr cm-1) : 1775, 1650, 1636.
NMR(DMSO-d6,δ); 3.43(2H,dd,SC2H2), 3.80(3H,s,OCH3),4.82(2H,dd,C3CH2), 5.14(1H,d,C6H),5.79(1H,dd,C7H),6.78(1H,s,thiazole-h),7.10(2H,s,NH2),7.51(2H,d,H-Ph3,5), 7.89(1H,br,triazine-(NH2)2), 8.59(2H,d,H-Ph2,6), 9.72(1H,d,CONH).
[실시예 2]
7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸메톡시이미노)아세트아미도]-3-[4-(2,4-디아노-1,3,5-트리아진-6-일)피리디늄메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
7-β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸메톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 700mg을 잘 건조된 디클로로메탄 15ml에 현탁시키고, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1.0ml, 요오드트리메틸실란 0.41ml로 반응하여 농축후 아세토니트릴 10ml와 테트라히드로퓨란 1ml에 농축액을 녹인 후 여기에 2,4-디아미노-6-(4-피리딜)트리아진 178mg을 아세트니트릴 10ml, 용매에 녹인 후 가하여 3시간 동안 반응 후 메탄올과 아세토니트릴 혼합용액으로 탈보호시킨 후 얼음 냉각으로 30분 교반하여 고체를 여과한다. 생성된 고체를 물 15ml에 현탁하여 중조로 pH를 6.5-7.0을 유지시키고 아세토니트릴 15ml로 고체를 녹인 후 농축하여 아세토니트릴 : 물 = 4 : 1과 2 : 1전개용매로 실리카겔을 통과시킨 후 여과 정제하여 목적화합물 110mg을 얻는다.
녹는점 : 210℃(dec.)
IR(KBr CM-1) : 1772, 1665, 1616.
NMR(DMSO-d6,δ);1.23(6H,s,OC(CH3)2),3.45(2H,dd,SC2H2),4.77(2H,dd,C3CH2), 5.19(1H,d,C6H), 5.81(1H,dd,C7H), 6.83(1H,s,thiazole-H), 7.21(2H,s,NH2), 7.51(2H,d,H-Ph3,5), 7.93(4H,br,triazine-(NH2)2), 8.62(2H,d,H-Ph2,6),9.71(1H,d,CONH).

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표현되는 화합물 및 그의 약제학적으로 유용한 염 화합물.
    상기식(Ⅰ)에서 R은 수소, 저급알킬, 또는 카르복시(또는 그의 무기 양이온 염)로 치환된 저급알킬이고, 여기서 저급알킬은 탄소수가 1에서 5까지의 직쇄 또는 측쇄를 가지는 알킬과, 탄소수가 3에서 6까지의 시클로알킬이다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 치환 반응시켜서 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    상기식(Ⅰ)에서, R은 수소, 저급알킬, 또는 카르복시(또는 그의 무기 양이온 염)로 치환된 저급알킬이고, 여기서 저급알킬은 탄소수 1에서 5까지의 직쇄 또는 측쇄를 가진 알킬과, 탄소수 3에서 6까지의 시클로알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서, X의 할로겐 원자가 요오드인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법.
KR1019920023621A 1992-12-08 1992-12-08 새로운 세펨 화합물 KR950013573B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019920023621A KR950013573B1 (ko) 1992-12-08 1992-12-08 새로운 세펨 화합물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019920023621A KR950013573B1 (ko) 1992-12-08 1992-12-08 새로운 세펨 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940014414A KR940014414A (ko) 1994-07-18
KR950013573B1 true KR950013573B1 (ko) 1995-11-09

Family

ID=19344971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920023621A KR950013573B1 (ko) 1992-12-08 1992-12-08 새로운 세펨 화합물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR950013573B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR940014414A (ko) 1994-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0333154B1 (en) Process for the preparation of cephem derivatives
JP2001048893A (ja) ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途
JPH0564151B2 (ko)
KR100194994B1 (ko) 새로운 세펨 화합물
CA1228851A (en) Crystalline ceftazidime salts
JP2625937B2 (ja) 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類
EP0002605B1 (en) Cephalosporin compounds and formulations containing them for use in the treatment of bacterial infections and the preparation of the cephalosporin compounds
JPS63107989A (ja) セファロスポリン化合物
CA2334568C (en) Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephems
US5281589A (en) 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
KR950013573B1 (ko) 새로운 세펨 화합물
EP0449515B1 (en) Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products
KR950013572B1 (ko) 새로운 세펨 화합물
KR0182862B1 (ko) 새로운 세펨 화합물
EP0189916A2 (en) 3-(Pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives, pharmaceutical composition and process for the production thereof
KR940000012B1 (ko) 새로운 세펨화합물
KR940000198B1 (ko) 피리딘계 화합물
EP0883621A1 (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
KR0174824B1 (ko) 신규의 세펨 화합물
EP0589914A1 (en) Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
KR100380323B1 (ko) Ｎ-메틸-ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물
JPH01261391A (ja) セフェム誘導体
KR970008317B1 (ko) 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법
KR0143534B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법
KR810000909B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20050930

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee