JP2625937B2 - 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類 - Google Patents

水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は水溶性抗生物質組成物および新規セフェム
化合物の水溶性塩類に関する。
さらに詳細には、この発明はセフェム化合物の結晶お
よび医薬として許容される炭酸塩よりなる水溶性抗生物
質組成物、ならびにその製造法に関する。
さらに、この発明は新規セフェム化合物の塩類、その
製造法、ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。
［従来の技術］ 従来、下記化学構造式（II）で示される化合物の範囲
内に包含される多くの化合物が、例えばヨーロッパ特許
公開第0027599号あるいは0188255号に記載の方法により
製造されている。
［式中、R1は脂肪族炭化水素残基、 R2はヘテロニオ（低級）アルキル基を意味する］。
［発明が解決しようとする課題］ 上記セフェム化合物がそれ自体またはその酸付加塩は
優れた抗菌作用を示し、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止する。しかしなが
ら、その結晶の水に対する難溶性およびその無定形固体
の安定性の乏しさのために、注射可能な薬剤としての開
発が阻害されていた。
そのような欠点を克服するために、この発明の発明者
等は鋭意研究を重ね、その結果としてセフェム化合物
（II）またはその酸付加塩の結晶の水に対する溶解度
が、その結晶を炭酸塩と混合した組成物とすることによ
り、すなわち、セフェム化合物（II）の結晶を炭酸塩の
存在下に水に溶解することにより著しく改良されること
を見出した。
さらに、発明者等は研究を重ねた結果、前記組成物の
水溶液中においてセフェム化合物（II）から誘導された
新規セフェム化合物の塩類が製造され、これらが水に対
し大きな溶解度を有するという事実を見出した。
［課題を解決するための手段］ 従って、この発明の第一の目的は、セフェム化合物の
結晶および医薬として許容される炭酸塩よりなる水溶性
抗生物質組成物を提供することである。
この発明の第二の目的は、上記抗生物質組成物の製造
法を提供することである。
この発明の第三の目的は、多くの病原菌に対して有効
な水溶性の新規セフェム化合物の塩類を提供することで
ある。
この発明の第四の目的は、新規セフェム化合物の塩類
の製造法を提供することである。
この発明の第五の目的は、新規セフェム化合物の塩類
を含有する抗菌活性組成物を提供することである。
セフェム化合物（II）および後記新規セフェム化合物
の塩類（Ｉ）に関しては、それらの化合物すべてにシン
異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物が包含され
るものとする。また、そのシン異性体とは下記式： （式中、R1は後記と同じ意味）で示される基を有する一
つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体とは式： （式中、R1は後記と同じ意味）で示される基を有する別
の幾何異性体を意味するが、この発明においてはシン異
性体が好ましい。
水溶性抗生物質組成物 この発明の水溶性抗生物質組成物は新規であり、下記
化学式： （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
るセフェム化合物またはその酸付加塩の結晶、および医
薬として許容される炭酸塩よりなる。
セフェム化合物（II）で使用される記号R1およびR2の
定義に、この発明の範囲内に含まれる定義の好適な例お
よび説明を以下、詳細に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ炭素原子１個ないし
６個を有する基を意味するものとして使用する。
好適な脂肪族炭化水素残基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチ
ル、ヘキシル等のような炭素原子１個ないし６個、好ま
しくは炭素原子１個ないし４個を有する直鎖または分枝
鎖低級アルキル基；ビニル、アリル、１−プロペニル、
２−メチルアリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、５
−ヘキセニル等のような炭素原子２個ないし６個を有す
る直鎖または分枝鎖低級アルケニル基のような環式また
は非環式脂肪族炭化水素残基が挙げられる。
ヘテロニオ（低級）アルキル基の好適なヘテロニオ部
分としてはセファロスポリンの分野で３位の置換基とし
て使用される慣用のものが挙げられる。さらに好ましく
は、カルバモイル基等のような適当な置換基１個以上を
有していてもよい第四級窒素原子を含む５員ないし10員
単環式または二環式複素環基が挙げられる。
このような意味におけるヘテロニオ部分の好適な例と
しては、ピリジニオ、キヌクリジニオ、または式： で示される基が挙げられ、これらはそれぞれカルバモイ
ルを有していてもよい。
ヘテロニオ（低級）アルキル基の好適な低級アルキル
部分としては、前に例示したような炭素原子１個ないし
６個を有する直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。
セフェム化合物（II）の好適な酸付加塩はセフェム化
合物（II）一塩基酸または多塩基酸とによって生成する
慣用の無毒性の医薬として許容されるヘミ、モノ酸付加
塩またはジ酸付加塩であり、例えば塩酸塩、硫酸塩等の
無機酸付加塩または例えば酢酸塩等の有機酸付加塩が挙
げられるが、それらの中では塩酸塩および硫酸塩が最も
好ましい。
セフェム化合物（II）またはその酸付加塩はその水和
物の形であってもよい。
化合物（II）またはその酸付加塩の好適な水和物とし
ては、この発明の水溶性抗生物質組成物の製造に使用す
ることのできる一水和物、二水和物等が挙げられ、好ま
しいものはその二水和物である。
好適な医薬として許容される炭酸塩は、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニ
ウム等である。
医薬として許容される炭酸塩のセフェム化合物（II）
またはその酸付加塩に対する比率は特に限定されず、セ
フェム化合物（II）を容易に溶解せしめ、かつ患者に悪
影響を及ぼさないようなあらゆる比率から選択すること
ができる。
医薬として許容される炭酸塩のセフェム化合物（II）
またはその酸付加塩に対する好ましい比率は1:5ないし1
0:1モル比であり、この比率は炭酸、セフェム化合物（I
I）およびその酸付加塩の種類によって選択される。
とりわけ、医薬として許容される炭酸塩のセフェム化
合物（II）の酸付加塩に対する好適な比率は、医薬とし
て許容される炭酸塩のセフェム化合物（II）の酸付加塩
に対する比が実質的に0.5:1ないし4:1当量の範囲内、好
ましくは1:1ないし3:1当量の範囲内になるような比率で
ある。
すなわち、炭酸水素ナトリウムのような一酸性塩基
は、セフェム化合物（II）の一酸付加塩の酸部分の塩基
性が１である場合には、セフェム化合物（II）の１酸付
加塩１モル当り0.5ないし４モル、好ましくは１ないし
２モルの比率で使用されるのが普通である。また、炭酸
ナトリウムのような二酸性塩基は、セフェム化合物（I
I）の一酸付加塩の酸部分の塩基性が１である場合には
通常、セフェム化合物（II）の一酸付加塩１モル当り0.
25ないし２モル、好ましくは0.5ないし１モルの範囲内
で使用されるのが普通である。
この発明の抗生物質組成物はセフェム化合物（II）ま
たはその酸付加塩の結晶を、医薬として許容される炭酸
塩と常法によって混合することにより製造することがで
きる。この混合操作を行う場合には、リドカイン・塩酸
塩、メピバカイン・塩酸塩等の局所麻酔薬のようなその
他の公知の医薬添加物を混入してもよい。このようにし
て製造された組成物は通常、バイアルびんに無菌的に充
填される。
この発明の水溶性抗生物質組成物の有効成分の投与量
は患者の年齢および条件によって変化するが、無水化合
物（II）を基準として、化合物（II）を平均１回投与量
約10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mgの割合で
投与すれば病原菌感染症治療に有効であることが分っ
た。一般的には、1mg/個体と約6000mg/個体との間の量
もしくはそれ以上を１日当りに投与すればよい。
この発明の水溶性抗生物質組成物の場合においては、
セフェム化合物（II）の酸付加塩を含有する組成物の溶
解速度が、対応する遊離セフェム化合物（II）を含有す
る組成物の溶解速度より早いので、セフェム化合物（I
I）の酸付加塩の方がこの水溶性抗生物質組成物の成分
としてはより好ましい。
セフェム化合物（II）またはその塩およびそれらの結
晶は、この明細書の後述の製造例に記載した方法または
前記の公知のヨーロッパ特許公開公報に記載されている
方法に従って製造することができる。
新規セフェム化合物の塩類 上記の水溶性抗生物質組成物に関する研究中、この発
明の発明者等はセフェム化合物（II）から誘導される新
規セフェム化合物のある種の塩類が、該組成物の水溶液
中で生成することを見出した。そしてさらに鋭意研究の
結果、発明者等はこの発明の新規セフェム化合物の水溶
性塩類の製造に成功した。
新規セフェム化合物の塩類（Ｉ）は下記のように示す
ことができる。
陽イオンと式： （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る陰イオンとよりなる新規セフェム化合物の塩類
（Ｉ）。
R1およびR2の定義については、セフェム化合物（II）
について説明したものと同じものがその例として挙げら
れる。
新規セフェム化合物の塩類（Ｉ）は下記反応式で説明
される製造法によって製造することができる。
（式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
る陰イオンとよりなる新規セフェム化合物の塩類
（Ｉ）。
好適な陽イオンとしては、例えばナトリウムイオン、
カリウムイオン等のアルカリ金属陽イオン、例えばカル
シウムイオン、マグネシウムイオン等のアルカリ土類金
属陽イオン、アンモニウムイオン等のような医薬として
許容される陽イオンが挙げられるが、最も好適な医薬と
して許容される陽イオンはナトリウムイオンである。
陽イオンが多価イオンである場合には、陽イオンは通
常陽イオンのイオン価と等量数の陰イオンと塩を形成す
る。
さらに、目的とする塩類（Ｉ）の分子内に２個のカル
ボキシラトイオンが存在することにより、種々の型の塩
類が形成されうるということに留意すべきである。２個
のカルボキシラトイオンの１個が陽イオン１個と塩を形
成する場合には、もう一つのカルボキシラトイオンはR2
のヘテロニオイオンと分子内塩を形成してもよい。
なおさらに、２個のカルボキシラトイオンが同時に陽
イオンと塩を形成してもよく、この場合には、ヘテロニ
オイオンは塩の製造工程で使用される塩基からの陰イオ
ンと塩を形成する。
目的とする塩類（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明す
る。
目的とする塩類（Ｉ）は、化合物（II）またはその塩
を二酸化炭素と塩基の存在下に反応させるか、または炭
酸塩と反応させることにより製造することができる。
原料化合物（II）の好適な塩は常用の医薬として許容
される無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等
の無機塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩ジシクロ
ヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミン）メタン塩、フェニルエチルベンジルアミン
塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等
の有機酸；例えばギ酸塩、酢酸塩、マイレン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸塩または有機ス
ルホン酸塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩等の無機酸塩；例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、、リジン等の塩基性アミノ酸または
酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
二酸化炭素はドライアイス、二酸化炭素ガス等のよう
な種々の状態で供給される。
この反応において、陽イオンとしては目的とする塩基
（Ｉ）の製造に使用される塩基によって供給される、医
薬として許容されるものが挙げられ、好ましい塩基は例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシ
ウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム等の弱酸の上記アルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩であるが、医薬として許容される陽イオンを
供給しうる塩基であればその他のいかなる塩基であって
もよい。
この反応に使用される好適な炭酸塩は水溶性抗生物質
組成物における医薬として許容される炭酸塩として掲げ
たものと同じであってもよい。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよう
な常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を
行うことができる。それらの溶媒中親水性溶媒は水との
混合物として使用してもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
この発明の目的とする塩類（Ｉ）は新規化合物であ
り、強い抗菌作用を発揮してグラム陽性菌およびグラム
陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、さらに対応
する遊離のアミノチアジアゾール化合物に比して水に対
するより大きな溶解度を有し、従って抗菌剤として有用
である。この発明の塩類を治療のために用いる場合、経
口用、非経口用または外用投与に適した有機もしくは無
機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容さ
れる担体と混合して、前記塩類を有効成分として含用す
る常用の医薬製剤の形として使用することができる。医
薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または坐剤のよ
うな固体状であっても、溶液、懸濁液またはエマルジョ
ンのような液状であってもよい。所望に応じて上記製剤
中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液および
その他乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、シュク
ロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレング
リコール等のような通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい。
塩類の投与量は患者の年齢および条件によって変化す
るが、この発明の塩類は平均１回投与量約10mg、50mg、
100mg、250mg、500mg、1000mgを投与すれば病原菌感染
症治療に有効なことが分った。一般的には1mg/個体と約
6000mg/個体との間の量もしくはそれ以上を１日当りに
投与すればよい。
この発明の目的とする塩類（Ｉ）およびセフェム化合
物（II）の好ましい実施態様は下記のとおりである。
陽イオンはナトリウムイオン； R1は（C1−C4）アルキル基（さらに好ましくはメチル
基、エチル基またはプロピル基）または（C2−C4）アル
ケニル基（さらに好ましくはアリル基）； R2は式： で示される基； R3は水素またはカルバモイル基である。
［発明の効果］ この発明の水溶性抗生物質組成物の有用性を示すため
に、種々の型の組成物について行った溶解試験結果を以
下に示す。
溶解試験、後述の製造例および実施例における各化合
物は下記のものを意味する。
化合物Ａ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩・二水和物（シン異性体）の結
晶。
化合物Ｂ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩（シン異性体）の結晶。
化合物Ｃ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の結晶。
化合物Ｄ ７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・硫酸塩（シン異性体）の結晶。
化合物Ｅ ７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）の結晶。
化合物Ｆ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・1/2硫酸塩（シン異性体）の結晶。
化合物Ｇ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・硫酸塩（シン異性体）の結晶。
溶解試験 ［試験試料］ 化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥおよび炭酸塩を下記量
含有する実施例１ないし11で得られた医薬製剤を、それ
ぞれ試験試料（１）ないし（11）として使用した。
試験試料（１） 化合物Ａ 50 mg 炭酸ナトリウム 9.3mg 試験試料（２） 化合物Ａ 50 mg 炭酸水素ナトリウム 7.3mg 試験試料（３） 化合物Ａ 50 mg 炭酸カリウム 12 mg 試験試料（４） 化合物Ａ 50 mg 炭酸水素カリウム 17.4mg 試験試料（５） 化合物Ａ 50 mg 炭酸水素ナトリウム 14.6mg 試験試料（６） 化合物Ａ 50 mg 炭酸アンモニウム 18.9mg 試験試料（７） 化合物Ａ 50 mg 炭酸水素アンモニウム 13.8mg 試験試料（８） 化合物Ｂ 50 mg 炭酸ナトリウム 11.9mg 試験試料（９） 化合物Ｃ 50 mg 炭酸水素ナトリウム 8.4mg 試験試料（10） 化合物Ｄ 50 mg 炭酸水素ナトリウム 22 mg 試験試料（11） 化合物Ｅ 50 mg 炭酸水素ナトリウム 8.8mg 比較として、下記対照試料をも試験した。
対照試料（１） 化合物Ｃ 50 mg 対照試料（２） 化合物Ｂ 50 mg 対照試料（３） 化合物Ｅ 50 mg 対照試料（４） 化合物Ｄ 50mg ［試験方法］ 試験試料の溶解速度を、前記試験試料及び対照試料そ
れぞれに蒸留水を常温で加えた後に観察した。溶解した
試験試料におけるセフェム化合物（II）の濃度（w/v）
を括弧内に示す。
またさらに、新規セフェム化合物の塩類（Ｉ）の有用
性を示すために、この発明の代表的塩に関して試験管内
抗菌活性試験結果を以下に示す。
試験塩 ７−［２−アリルアキシイミノ−２−（５−カルボキ
シラトアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）。
試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測
定した。
トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数106個/ml）中
一夜培養した試験菌株の一白金耳を、各濃度の試験塩を
含むハート・インフュージョン寒天（HI寒天）上に接種
し、37℃で20時間培養した後、最低発育阻止濃度（MI
C）をμg/ml単位で表わした。
［実施例］ 以下、製造例および実施例に従ってこの発明を説明す
る。
製造例１ 1,4−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン（2.75g）のテ
トラヒドロフラン（40ml）および水（20ml）混合溶液
に、シアン化カリウム（2.65g）を常温で加える。この
混合物を濃塩酸でpH5.0に調整し、50℃で40分間撹拌し
た後、水酸化カリウム50％水溶液中に注ぐ。この水溶液
をクロロホルムで抽出し、その抽出液を無水炭酸カリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。結晶性残渣をジエ
チルエーテルから再結晶して、４−カルバモイル−1,4
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン（898.5mg）を得る。
mp:125−130℃ IR（ヌジョール）:1640,1585cm-1 NMR（CDC13,δ）:1.50−2.30（4H,m）,2.90−3.40（6H,
m）,3.50−3.80（2H,m）,4.05（1H,m）,4.73（2H,m） 質量分析:m/z169（M+） 製造例２ １）ジクロロメタン（1000ml）とテトラヒドロフラン
（200ml）との混合溶媒に２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セチルクロライド（シン異性体）（64g）および７−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル・塩酸塩（100g）を−15℃で
加え−15℃で１時間撹拌する。その反応混合物を氷冷水
中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和する。有機層を分
取し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去
する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、７−
［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（130.5g）を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:3.2−3.8（2H,m）,3.93（3H,s）,
4.43（2H,s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,5.97（1H,dd,J＝5H
z,8Hz）,7.00（1H,s）,7.20−7.70（10H,m）,8.17（2H,
s）,9.70（1H,d,J＝8Hz） ２）７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（3g）のジクロロメタ
ン（6ml）およびアニソール（3ml）溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（6ml）を０℃で滴下する。混合物を０℃で２時
間撹拌し、ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンとの
冷混合物（1:1、v/v）中に注ぐ。沈殿物を濾取し、減圧
下で乾燥して、７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（2.50g）を
得る。
IR（ヌジョール）:1770,1630,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.63（2H,m）,3.93（3H,s）,4.57
（2H,s）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,8H
z）,8.10（2H,ブロードｓ）,9.55（1H,d,J＝8Hz） 製造例３ ７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）（1.03g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（20ml）溶液に、４−カルバモイル−1,4
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン（800mg）を０℃で加
え、０℃で20分間撹拌する。混合物を酢酸エチル（150m
l）中に注ぎ、沈殿物を濾取して減圧下に乾燥する。得
られた固体を水（50ml）に溶解し、非イオン性吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（商標、三菱化成工業社製）
（40ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、５％イ
ソプロピルアルコール水溶液で溶出する。所望の画分を
集め、凍結乾燥して、７−［２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［４−カルバモイル−1,4−ジアザ
ビシクロ［3.2.2］ノナン−１−イリオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（359m
g）を得る。
mp:140℃（分解） IR（ヌジョール）:1770,1660,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.70−4.50（17H,m）,3.92（3H,
s）,5.15（1H,d,J＝5Hz）,5.50−6.10（3H,m）,8.10（2
H,s）,9.50（1H,d,J＝8Hz） 質量分析:m/z566（M+） 製造例４ ７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［４−カルバモイル−1,4−ジアザビシクロ［3.2.2］ノ
ナン−１−イリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（8.03g）の水（8.03ml）溶
液に、2N硫酸（8.03ml）を常温で加え、１時間放置す
る。無色の結晶を濾取し、冷水およびアセトンで洗浄
し、五酸化燐で乾燥して、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［４−カルバモイル−1,4−ジ
アザビシクロ［3.2.2］ノナン−１−イリオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異
性体）の無色結晶を（6.18g）得る。
mp:180℃（分解） IR（ヌジョール）:1795,1645,1540cm-1 NMR（D2O,δ）:2.05−2.70（4H,m）,3.30−4.40（13H,
m）,4.10（3H,s）,5.35（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,d,J
＝5Hz） 製造例５ 製造例４と同様にして下記化合物を結晶として得る。
７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異性
体）。
mp:170−175℃（分解） IR（ヌジョール）:1800,1660,1620,1550cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.70−2.40（6H,m）,3.00−4.80
（10H,m）,3.95（3H,s）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.90（1
H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.0−7.5（2H,m）,8.13（2H,s）,9.
60（1H,d,J＝8Hz） 製造例６ １）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（6.87g）の水（200m
l）中懸濁液に、1N塩酸（17.5ml）を常温で加える。
その水溶液を凍結乾燥して無色粉末（6.4g）を得る。
粉末を水（6.4ml）に溶解した後、常温で３時間放置す
る。沈殿する結晶を濾取して冷水およびエタノールで洗
浄し、五酸化燐で減圧下に乾燥して、７−［２−アリル
オキシイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩
酸塩（シン異性体）の無水物および二水和物の無色の結
晶の混合物（2.10g）を得る。
mp:175℃（分解） IR（ヌジョール）:1755,1705,1655,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.37,3.60（2H,ABq,J＝18Hz）,4.6
3（2H,m）,5.00−5.27（3H,m）,5.40（1H,m）,5.60（2
H,m）,5.70−6.20（2H,m）,8.00−8.40（4H,m）,8.67
（1H,t,J＝8Hz）,9.10（1H,d,J＝5Hz）,9.60（1H,d,J＝
8Hz） 元素分析 実測値:C,43.13;H,3.88;N,17.76;S,11.85;Cl,6.25; ２）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・塩酸塩（シン異性体）の無水物およ
び二水和物の結晶の混合物（2g）を飽和硝酸カリウム水
溶液上に３日間放置して、７−［２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−
イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩・二水
和物（シン異性体）の結晶（2.07g）を得る。
mp:175℃（分解） IR（ヌジョール）:1755,1705,1655,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.37,3.60（2H,ABq,J＝18Hz）,4.6
3（2H,m）,5.00−5.27（3H,m）,5.40（1H,m）,5.60（2
H,m）,5.70−6.20（2H,m）,8.00−8.40（4H,m）,8.67
（1H,t,J＝8Hz）,9.10（1H,d,J＝5Hz）,9.60（1H,d,J＝
8Hz） 水分含有量:6.69％（カール・フィッシャー法） 製造例７ ７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（2g）の2N硫酸（2.1ml）溶
液を凍結乾燥して粉末を得る。粉末を水（2.41ml）に溶
解し、溶液を５℃で12時間放置する。
沈殿する結晶を濾取、風乾して、７−［２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩
（シン異性体）の無色結晶（0.65g）を得る。
IR（ヌジョール）:1788,1640,1538cm-1 NMR（D2O,δ）:8.98（2H,d,J＝6Hz）,8.63（1H,t,J＝7H
z）,8.14（2H,t,J＝6Hz）,5.96（1H,d,J＝5Hz）,5.89−
5.32（2H,dd,J＝15Hz）,5.34（1H,d,J＝5Hz）,4.08（3
H,s）,3.86−3.38（2H,dd,J＝18Hz） 製造例８ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩・二水和物（シン異性体）の結
晶（10g）を五酸化燐で減圧下に乾燥して、７−［２−
アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・塩酸塩（シン異性体）の結晶（9.4g）を得る。
mp:175℃（分解） IR（ヌジョール）:3400,3275,3175,2200,1790,1700,166
0,1025,1015cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.47（2H,m）,4.63（2H,m）,5.00
−5.27（3H,m）,5.40（1H,m）,5.60（2H,m）,5.70−6.2
0（2H,m）,8.00−8.40（4H,m）,8.67（1H,t,J＝8Hz）,
9.10（1H,d,J＝5Hz）,9.60（1H,d,J＝8Hz） 製造例９ 製造例６と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−プロピルオキ
シイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩・二
水和物（シン異性体）の結晶を得る。
IR（ヌジョール）:1760,1705,1660,1615,1590,1540,152
0cm-1 NMR（D2O−NaOD,δ）:0.90（3H,t,J＝8Hz）,1.70（2H,
m）,3.17,3.63（2H,ABq,J＝18Hz）,4.20（2H,t,J＝8H
z）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.28,5.55（2H,ABq,J＝15H
z）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,8.00（2H,t,J＝7Hz）,8.50
（1H,t,J＝7Hz）,8.90（2H,d,J＝7Hz） 水分含有量:7.94％（カール・フィッシャー法） 製造例10 ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）（9.1g）を水（18ml）に
溶解する。溶液を常温で４時間放置する。沈殿する結晶
を濾取して冷水で洗浄し、五酸化燐で減圧下に乾燥し
て、上記化合物の無色結晶を得る。
mp:205−210℃（分解） IR（ヌジョール）:1795,1660,1640,1620cm-1 NMR（DMSO−d6−D2O,δ）:3.02,3.46（2H,J＝18Hz）,4.
62（2H,m）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,5.10−5.50（4H,m）,
5.71（1H,d,J＝5Hz）,5.80−6.00（1H,m）,7.94（2H,t,
J＝6Hz）,8.44（1H,t,J＝6Hz）,8.90（1H,d,J＝6Hz） 製造例11 ７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（2g）を水（1ml）に溶解
し、その溶液を冷蔵庫中に１時間放置して無色結晶を得
る。その結晶を濾取してアセトン、次いでエーテルで洗
浄して、上記化合物の無色結晶を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1670,1610cm-1 NMR（DMSO−d6−D2O,δ）:9.30（2H,d,J＝6Hz）,8.61
（1H,t,J＝7Hz）,8.14（2H,t,J＝7Hz）,5.80−5.53（2
H,m）,5.30−5.03（2H,m）,3.93（3H,s）,3.67−2.97
（2H,dd,J＝17Hz） 製造例12 １）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（4g）を、0.2N硫酸
（40ml）に溶解した後、凍結乾燥して７−［２−アリル
オキシイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・1/
2硫酸塩（シン異性体）（4.1g）を得る。
IR（ヌジョール）:1770,1640,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.20,3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.6
0（2H,m）,5.00−5.60（4H,m）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,
5.70−6.10（1H,m）,5.77（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,8.00−
8.30（4H,m）,8.60（1H,t,J＝7Hz）,9.15（2H,d,J＝7H
z）,9.55（1H,d,J＝8Hz） ２）製造例10と同様にして７−［２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−
イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・1/2硫酸塩
（シン異性体）の結晶を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:3.20,3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.6
0（2H,m）,5.00−5.60（4H,m）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,
5.70−6.10（1H,m）,5.77（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,8.00−
8.30（4H,m）,8.60（1H,t,J＝7Hz）,9.15（2H,d,J＝7H
z）,9.55（1H,d,J＝8Hz） ３）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（5g）を1M硫酸（5m
l）に室温下で溶解する。イソプロピルアルコール（50m
l）を加えた後、室温下で２時間撹拌する。沈殿してき
た結晶を濾取してイソプロピルアルコールで洗浄し、五
酸化燐で減圧下に乾燥して、７−［２−アリルオキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・1/2硫酸塩
（シン異性体）の結晶（1/2イソプロピルアルコールを
含む溶媒和化合物）（5g）を得る。
IR（ヌジョール）:1775,1640,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.15（3H,d,J＝6Hz）,3.23,3.70
（2H,ABq,J＝18Hz）,4.00（0.5H,m）,4.70（2H,m）,5.0
0−5.50（5H,m）,5.50−6.20（2H,m）,8.07（2H,t,J＝7
Hz）,8.57（1H,t,J＝8Hz）,8.93（2H,d,J＝7Hz） 製造例13 １）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（4g）を0.4N硫酸（40
ml）に溶解した後、凍結乾燥して、７−［２−アリルオ
キシイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫
酸塩（シン異性体）（4.20g）を得る。
IR（ヌジョール）:1770,1640,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.20,3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.6
0（2H,m）,5.00−5.60（4H,m）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,
5.70−6.10（1H,m）,5.77（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,8.00−
8.30（4H,m）,8.60（1H,t,J＝7Hz）,9.15（2H,d,J＝7H
z）,9.55（1H,d,J＝8Hz） ２）製造例10と同様にして、７−［２−アリルオキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シ
ン異性体）の結晶を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:3.20,3.50（2H,ABq,J＝18Hz）,4.6
0（2H,m）,5.00−5.60（4H,m）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,
5.70−6.10（1H,m）,5.77（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,8.00−
8.30（4H,m）,8.60（1H,t,J＝7Hz）,9.15（2H,d,J＝7H
z）,9.55（1H,d,J＝8Hz） 製造例14 ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）（4g）を0.2N塩酸（40m
l）に溶解した後凍結乾燥して、７−［２−アリルオキ
シイミノ−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩
（シン異性体）（4.0g）を得る。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.30,3.63（2H,ABq,J＝18Hz）,4.6
0（2H,m）,4.70−5.70（8H,m）,5.70−6.10（1H,m）,8.
00−8.40（4H,m）,8.60（1H,t,J＝7Hz）,9.20（2H,d,J
＝6Hz）,9.60（1H,d,J＝8Hz） 水溶性抗生物質組成物の製造 実施例１ 成 分 モル当量 化合物Ａ １ 炭酸ナトリウム １ 上記成分を無菌的に混合し、その無菌混合物を減菌し
た乾燥バイアルびんに充填して、注射用医薬製剤を得
る。
実施例１と同様にして、下記成分よりなる注射用医薬
製剤を得る。
実施例２ 成 分 モル当量 化合物Ａ １ 炭酸水素ナトリウム １ 実施例３ 成 分 モル当量 化合物Ａ １ 炭酸カリウム １ 実施例４ 成 分 モル当量 化合物Ａ １ 炭酸水素カリウム ２ 実施例５ 成 分 モル当量 化合物Ａ １ 炭酸水素ナトリウム ２ 実施例６ 成 分 モル当量 化合物Ａ １ 炭酸アンモニウム ２ 実施例７ 成 分 モル当量 化合物Ａ １ 炭酸水素アンモニウム ２ 実施例８ 成 分 モル当量 化合物Ｂ １ 炭酸ナトリウム １ 実施例９ 成 分 モル当量 化合物Ｃ １ 炭酸水素ナトリウム １ 実施例10 成 分 モル当量 化合物Ｄ １ 炭酸水素ナトリウム ３ 実施例11 成 分 モル当量 化合物Ｅ １ 炭酸水素ナトリウム １ 実施例12 成 分 モル当量 化合物Ｆ １ 炭酸水素ナトリウム ２ 実施例13 成 分 モル当量 化合物Ｇ １ 炭酸水素ナトリウム ３ 新規セフェム化合物の塩類の製造 実施例14 ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）（1.15g）の50％アセト
ン水溶液（9.2ml）に、炭酸水素ナトリウム（193mg）お
よびドライアイス（4.4g）を室温で加える。混合物を封
管中で５時間撹拌する。アセトンを減圧下に留去する。
残る溶液を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」
を使用するクロマトグラフィーに付し、水で溶出する。
所望の画分を集め、凍結乾燥して、７−［２−アリルオ
キシイミノ−２−（５−カルボキシラトアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム（シン異性体）（500mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3500−3100,1765,1660,1610,1530cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.6（2H,m）,5.10（1H,d,J＝5H
z）,5.2（2H,m）,5.33および5.53（2H,ABq,J＝12Hz）,
5.76（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5.8−6.2（1H,m）,8.10（2
H,t,J＝6Hz）,8.55（1H,m）,9.40（3H,m）,10.1（1H,ブ
ロードｓ） 質量分析:m/z569（Ｍ＋１） 実施例15 実施例14と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［４−カルバモイル−1,4−ジ
アザビシクロ［3.2.2］ノナン−１−イリオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異
性体）（1g）を、炭酸水素ナトリウム（379mg）および
ドライアイス（4g）と反応させて、７−［２−（５−カ
ルボキシラトアミノ−1,2.4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
カルバモイル−1,4−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナン−
１−イリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム（シン異性体）（463mg）を得る。
mp:140℃（分解） IR（ヌジョール）:1770,1660,1620cm-1 NMR（D2O,δ）:2.0−2.6（4H,m）,2.8−3.20（1H,m）,
3.25−4.25（12H,m）,4.10（3H,s）,5.35（1H,d,J＝5H
z）,5.90（1H,d,J＝5Hz） NMR（DMSO−d6,δ）:1.80−2.30（4H,m）,2.70−4.40
（13H,m）,3.92（3H,s）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,5.70（1
H,m）,6.12（2H,m）,9.50（1H,m）,9.90（1H,s） 実施例16 実施例14と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（2.
09g）を、炭酸水素ナトリウム（1.11g）およびドライア
イス（8.36g）と反応させて、７−［２−（５−カルボ
キシラトアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム（シン異性体）（550mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1755cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:9.78（1H,s）,9.47（2H,d,J＝6H
z）,8.59（1H,t,J＝7Hz）,8.16（2H,t,J＝6Hz）,5.82−
5.03（3H,m）,5.06（1H,d,J＝7Hz）,3.86（3H,s）,3.63
−2.92（2H,dd,J＝18Hz） 実施例17 ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・塩酸塩・二水和物（シン異性体）（50
mg）および炭酸水素ナトリウム（14.6mg）の混合物に、
水（0.25ml）を常温で加える。二酸化炭素が発生し、混
合物は均質な溶液となる。この溶液を高速液体クロマト
グラフィーに付す。リクロソルブ（Lichrosorb）RP−18
（商標、メルク社製）を担体とするカラムを使用してア
セトニトリルと16.4ミリモル燐酸塩緩衝液（pH7）との
混液（1:9、v/v）を移動相として1ml/分の流量で溶出す
る。
紫外部検出器により254nmで監視して、７−［２−ア
リルオキシイミノ−２−（５−カルボキシラトアミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウムを検出する。
実施例18 実施例17と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異性
体）（50mg）および炭酸水素ナトリウム（22mg）を反応
させて、７−［２−（５−カルボキシラトアミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）を
製造し、検出する。
実施例19 実施例17と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−プロピルオキ
シイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩・二
水和物（シン異性体）（100mg）および炭酸水素ナトリ
ウム（29mg）を反応させて、７−［２−（５−カルボキ
シラトアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−プロピルオキシイミノアセトアミド］−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム（シン異性体）（141.5mg）を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:0.87（3H,t,J＝8Hz）,1.63（2H,
m）,3.04,3.56（2H,ABq,J＝17Hz）,4.02（2H,t,J＝6H
z）,5.05（1H,d,J＝5Hz）,5.17,5.68（2H,ABq,J＝13H
z）,8.10（3H,m）,8.53（1H,t,J＝8Hz）,9.40（2H,m）,
9.83（1H,s） 実施例20 ７−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異性
体）（500mg）の50％アセトン水溶液（4mg）中懸濁液
に、炭酸水素ナトリウム（323mg）を常温で加える。炭
酸ガスを混合物中に４時間吹込み、水で希釈する。この
混合物を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」
（50ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、水で溶
出する。所望の画文を集め、凍結乾燥して、７−［２−
（５−カルボキシラトアミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体）（239.6mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1765,1650,1610,1530cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.70−2.20（6H,m）,3.0−4.0（10
H,m）,3.90（3H,s）,5.10（1H,d,J＝5Hz）,5.67（1H,
m）,7.00−7.50（2H,m）,9.25−9.65（1H,m）,9.98（1
H,s） 実施例21 実施例17と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシ
イミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・1/2硫酸塩
（シン異性体）（50mg）と炭酸水素ナトリウム（15.3m
g）を用いて、７−［２−（５−カルボキシラトアミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオ
キシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）を製造し、その生成を確認する。
実施例22 実施例17と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシ
イミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン
異性体）（50mg）と炭酸水素ナトリウム（21mg）とを用
いて、７−［２−（５−カルボキシラトアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）を製
造し、その生成を確認する。
実施例23 実施例17と同様にして、７−［２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシ
イミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩（シン
異性体）（50mg）と炭酸水素ナトリウム（15.6mg）とを
用いて、７−［２−（５−カルボキシラトアミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイ
ミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）を
製造し、その生成を確認する。
フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８８０１４２３ (32)優先日 1988年１月22日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： ［式中、R1は脂肪族炭化水素残基、 R2はヘテロニオ（低級）アルキル基を意味する］ で示されるセフェム化合物またはその酸付加塩の結晶、
    および医薬として許容される炭酸塩を含有する水溶性抗
    生物質組成物。
  2. 【請求項２】R1が低級アルキル基または低級アルケニル
    基、R2が第四級窒素原子を含む５員ないし10員単環式ま
    たは二環式複素環基（該複素環基はカルバモイル基を有
    していてもよい）で置換された低級アルキル基である請
    求項第１項に記載の水溶性抗生物質組成物。
  3. 【請求項３】セフェム化合物またはその酸付加塩の炭酸
    塩に対する当量比が1:0.5ないし1:4である請求項第２項
    に記載の水溶性抗生物質組成物。
  4. 【請求項４】セフェム化合物またはその酸付加塩の炭酸
    塩に対する当量比が1:1ないし1:3である請求項第３項に
    記載の水溶性抗生物質組成物。
  5. 【請求項５】医薬として許容される炭酸塩がアルカリ金
    属炭酸水素塩またはアルカリ金属炭酸塩である請求項第
    ４項に記載の水溶性抗生物質組成物。
  6. 【請求項６】下記式： （式中、R1およびR2はそれぞれ請求項第１項と同じ意
    味）で示されるセフェム化合物またはその酸付加塩の結
    晶、および医薬として許容される炭酸塩を混合すること
    を特徴とする水溶性抗生物質組成物の製造法。
  7. 【請求項７】陽イオンおよび式： ［式中、R1は脂肪族炭化水素残基、 R2はヘテロニオ（低級）アルキル基を意味する］で示さ
    れる陰イオンよりなる塩。
  8. 【請求項８】陰イオンが下記式： （式中、R1は低級アルキル基または低級アルケニル基、 R2は第四級窒素原子を含む５員ないし10員単環式または
    二環式複素環基（該複素環基はカルバモイル基を有して
    いてもよい）で置換された低級アルキル基を意味する） で示される請求項第７項に記載の塩。
  9. 【請求項９】式： ［式中、R1は脂肪族炭化水素残基、 R2はヘテロニオ（低級）アルキル基を意味する］ で示されるセフェム化合物またはその塩を、塩基の存在
    下に二酸化炭素と反応させるか、または炭酸塩と反応さ
    せることを特徴とする、陽イオンおよび式： （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）で示され
    る陰イオンよりなる塩の製造法。
  10. 【請求項１０】請求項第７項に記載の塩を含有する抗菌
    活性組成物。
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