JPH01110690A - 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化
合物の水溶性塩類に関する。

さらに詳細には、この発明はセフェム化合物の結晶およ
び医薬として許容される炭酸塩よりなる水溶性抗生物質
組成物、ならびにその製造法に関する。

さらに、この発明は新規セフェム化合物の塩類、その製
造法、ならびにそれを含有する医薬組成物に関する。

［従来の技術］ 従来、下記化学構造式（ＩＦ）で示される化合物の範囲
内に包含される多くの化合物が、例えばヨーロッパ特許
公開第００２７５９９号あるいは０１８８２５５号に記
載の方法により製造されている。

［式中、Ｒ１は適当な置換基を有していてもよい脂肪族
度化水素残基、 Ｒ２はへテロニオ（低級）アルキル基を意味する　コ　
。

［発明が解決しようとする課題］ 上記セフェム化合物それ自体またはその酸付加塩は優れ
た抗菌作用を示し、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を
含む広汎な病原菌の生育橙阻止する。しかしながら、そ
の結晶の水に対する難溶性およびその無定形固体の安定
性の乏しさのために、注射可能な薬剤としての開発が阻
害されていた。

そのような欠点を克服するために、この発明の発明者等
は鋭意研究を重ね、その結果としてセフェム化合物（Ｉ
［）またはその酸付加塩の結晶の水に対する溶解度が、
その結晶を炭酸塩と混合した組成物とすることにより、
すなわち、セフェム化合物（Ｉ［）の結晶を炭酸塩の存
在下に水に溶解することにより著しく改良されることを
見出した。

さらに、発明者等は研究を重ねた結果、前記組成物の水
溶液中においてセフェム化合物（］Ｉ）から誘導された
新規セフェム化合物の塩類が製造され、これらが水に対
し大きな溶解度を有するという事実を見出した。

［課題を解決するための手段］ 従って、この発明の第一の目的は、セフェム化合物の結
晶および医薬として許容される炭酸塩よりなる水溶性抗
生物質組成物を提供することである。

この発明の第二の目的は、上記抗生物質組成物の製造法
を提供することである。

この発明の第三の目的は、多くの病原菌に対して有効な
水溶性の新規セフェム化合物の塩類を提供することであ
る。

この発明の第四の目的は、新規セフェム化合物の塩類の
製造法を提供することである。

この発明の第五の目的は、新規セフェム化合物の塩類を
含有する抗菌活性組成物を提供することである。

セフェム化合物（Ｉ［）および後記新規セフェム化合物
の塩類（１）に関しては、それらの化合物すべてにシン
異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物が包含され
るものとする。また、そのシン異性体とは下記式： （式中、Ｒ１は後記と同じ意味）で示される基を有する
一つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体とは式： （式中、Ｒ１は後記と同じ意味）で示される基を有する
別の幾何異性体を意味するが、この発明においてはシン
異性体が好ましい。

水　性抗生　　　成 この発明の水溶性抗生物質組成物は新規であり、下記化
学式： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同し意味）で示
されるセフェム化合物またはその酸付加塩の結晶、およ
び医薬として許容される炭酸塩よりなる。

セフェム化合物（Ｉ［）で使用される記号Ｒ１およびＲ
２の定義に、この発明の範囲内に含まれる定義の好適な
例および説明を以下、詳細に説明する。

「低級ヨとは特に指示がなければ炭素原子１個ないし６
個を有する基を意味するものとして使用する。

好適な脂肪族炭化水素残基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチノ呟ヘ
キシル等のような炭素原子１個ないし６個、好ましくは
炭素原子１個ないし４個を有する直鎖または分枝鎖低級
アルキル基；ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メ
チルアリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、５−へキ
セニル等のような炭素原子２個ないし６個を有する直鎖
または分枝鎖低級アルケニル基のような環式または非環
式脂肪族炭化水素残基が挙げられる。

このように定義される脂肪族炭化水素残基は適当な置換
基１個以上、好ましくは１個ないし２個を有していても
よい、そのような好適な置換基としてはカルボキシ基、
例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン、シアノ基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基等のようなセファロスポリンの分
野で常用されるものが挙げられる。

ヘテロニオ（低級）アルキル基の好適なヘテロニオ部分
としてはセファロスポリンの分野で３位の置換基として
使用される慣用のものが挙げられる。さらに好ましくは
、カルバモイル基等のような適当な置換基１個以上を有
していてもよい第四級窒素原子を含む５員ないし１０員
単環式または二環式複素環基が挙げられる。

このような意味におけるヘテロニオ部分の好適なイ列と
しては、ピリジニオ、キヌクリジニオ、または式コ で示きれる基が挙げられ、これらはそれぞれカルバモイ
ルを有していてもよい。

ヘテロニオ（低級）アルキル太の好適な低級アルキル部
分としては、前に例示したような炭素原子１個ないし６
個を有する直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。

セフェム化合物（Ｉ［）の好適な酸付加塩はセフェム化
合物（Ｉ［）と−塩基酸または多塩基酸とによって生成
する慣用の無毒性の医薬として許容されるヘミ、モノ酸
付加塩またはジ酸付加塩であり、例えば塩酸塩、硫酸塩
等の無機酸付加塩または例えば酢酸塩等の有機酸付加塩
が挙げられるが、それらの中では塩酸塩および硫酸塩が
最も好ましい。

セフェム化合物（Ｉ）またはその酸付加塩はその水和物
の形であってもよい。

化合物（ＩＩ＞またはその酸付加塩の好適な水和物とし
ては、この発明の水溶性抗生物質組成物の製造に使用す
ることのできる一水和物、二水和物等が挙げられ、好ま
しいものはその二水和物である。

好適な医薬として許容される炭酸塩は、例えばＡｉｉ［
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモ
ニウム等である。

医薬として許容される炭酸塩のセフェム化合物（ｎ）ま
たはその酸付加塩に対する比率は特に限定されず、セフ
ェム化合物（Ｉ［）を容易に溶解せし　−め、かつ患者
に悪影響を及ぼさないようなあらゆる比率から選択する
ことができる。

医薬として許容される炭酸塩のセフェム化合物（Ｉ［）
またはその酸付加塩に対する好ましい比率は１：５ない
し１０：１モル比であり、この比率は炭酸、セフェム化
合物（Ｉ）およびその酸付加塩の種類によって選択され
る。

とりわけ、医薬として許容される炭酸塩のセフェム化合
物（Ｉ［＞の酸付加塩に対する好適な比率は、医薬とし
て許容される炭酸塩のセフェム化合物（Ｉｆ）の酸付加
塩に対する比が実質的に０．５：１ないし４：１当量の
範囲内、好ましくは１：工ないし３：１当量の範囲内に
なるような比率である。

すなわち、炭酸水素ナトリウムのような一酸性塩基は、
セフェム化合物（Ｉ）の−酸付加塩の酸部分の塩基性が
１である場合には、セフェム化合物（Ｉ［）の１酸付加
塩１モル当り０．５ないし′４モル、好ましくは工ない
し２モルの比率で使用されるのが普通である。また、炭
酸ナトリウムのような二酸性塩基は、セフェム化合物（
Ｉ［）の−酸付加塩の酸部分の塩基性が１である場合に
は通常、セフェム化合物（ｎ）の−酸付加塩１モル当り
０．２５ないし２モル、好ましくは０．５ないし１モル
の範囲内で使用されるのが普通である。

この発明の抗生物質組成物はセフェム化合物（Ｉ［）ま
たはその酸付加塩の結晶を、医薬として許容される炭酸
塩と常法によって混合することにより製造することがで
きる。この混合操作を行う場合には、リドカイン・塩酸
塩、メビバカイン・塩酸塩等の局所麻酔薬のようなその
他の公知の医薬添加物を混入してもよい、このようにし
て製造された組成物は通常、バイアルびんに無菌的に充
填される。

この発明の水溶性抗生物質組成物の有効成分の投与量は
患者の年齢および条件によって変化するが、無水化合物
（Ｉ［）を基準として、化合物（ＩＩ）を平均１回投与
量約１０ｍｇ、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍ
ｇ、５００ｍｇ、　１０００ｍｇの割合で投与すれば病
原菌感染症治療に有効であることが分った。−膜内には
、１ｍｇ／個体と約６０００ｍｇ／個体との間の量もし
くはそれ以上を１日当りに投与すればよい。

この発明の水溶性抗生物質組成物の場合においては、セ
フェム化合物（Ｉ［）の酸付加塩を含有する組成物の溶
解速度が、対応する遊離セフェム化合物（ｎ）を含有す
る組成物の溶解速度より早いので、セフェム化合物（ｎ
）の酸付加塩の方がこの水溶性抗生物質組成物の成分と
してはより好ましい。

セフェム化合物（Ｉ）またはその塩およびそれらの結晶
は、この明細書の後述の製造例に記載した方法または前
記の公知のヨーロッパ特許公開公報に記ａすれている方
法に従って製造することができる。

新　セフェム化合物の塩類 上記の水溶性抗生物質組成物に関する研究中、この発明
の発明者等はセフェム化合物（Ｉ［＞から誘導される新
規セフェム化合物のある種の塩類が、該組成物の水溶液
中で生成することを見出した。

そしてきらに鋭意研究の結果、発明者等はこの発明の新
規セフェム化合物の水溶性塩類の製造に成功した。

新規セフェム化合物の塩類（１）は下記のように示すこ
とができる。

陽イオンと式： （式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる陰イオンとよりなる新規セフェム化合物の塩類（■
）。

ＲおよびＲ２の定義については、セフェム化合物（ＩＩ
）について説明したものと同じものがその例として挙げ
られる。

新規セフェム化合物の塩類（Ｉ）は下記反応式で説明さ
れる製造法によって製造することができる。

またはその塩 陽イオンと式： （式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる陰イオンとよりなる新規セフェム化合物の塩類（Ｉ
）。

好適な陽イオンとしては、例えばナトリウムイオン、カ
リウムイオン等のアルカリ金属陽イオン、１列えばカル
シウムイオン、マグネシウムイオン等のアルカリ土類金
ｆｉイオン、アンモニウムイオン等のような医薬として
許容される陽イオンが挙げられるが、最も好適な医薬と
して許容される陽イオンはナトリウムイオンである。

陽イオンが多価イオンである場合には、陽イオンは通常
陽イオンのイオン価と等世故の陰イオンと塩を形成する
。

さらに、目的とする塩＊（Ｉ　）の分子内に２個のカル
ボキシラドイオンが存在することにより、種々の型の塩
類が形成されうるということに留意すべきである。２個
のカルボキシラドイオンの１個が陽イオン１個と塩を形
成する場合には、もう一つのカルボキシラドイオンはＲ
２のへテロニオイオンと分子内塩を形成してもよい。

なおさらに、２個のカルボキシラドイオンが同時に陽イ
オンと塩を形成してもよく、この場合には、ヘテロニオ
イオンは塩の製造工程で使用される塩基からの険イオン
と塩を形成する。

目的とする塩類（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明する。

目的とする塩類（Ｉ）は、化合物（Ｉｔ）またはその塩
を二酸化炭素と塩基の存在下に反応させるか、または炭
酸塩と反応させることにより製造することができる。

原料化合物（ＩＦ＞の好適な塩は常用の医薬として許容
される無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等
の無機塩；例えばトリメデルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピッリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチルアミノ）メタン塩、フェニルエチルベンジルアミ
ン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩
等の有機酸；例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸塩または有機
スルボン酸塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等の無機酸塩；例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リジン等の塩基性アミノ酸または酸
性アミノ酸との塩等が挙げられる。

二酸化炭素はドライアイス、二酸化炭素ガス等のような
種々の状態で供給される。

この反応において、陽イオンとしては目的とする塩類（
１）の製造に使用される塩基によって供給きれる、医薬
として許容されるものが挙げられ、好ましい塩基は例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カル
シウム等の弱酸の上記アルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩であるが、医薬として許容きれる陽イオンを供
給しうる塩基であればその他のいかなる塩基であっても
よい。

この反応に使用きれる好適な炭酸塩は水溶性抗生物質組
成物における医薬として許容きれる炭酸塩として掲げた
ものと同じであってもよい。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ンメチルスルホキシドのよう
な常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を
行うことができる。それらの溶媒中親水性溶媒は水との
混合物として使用してもよい。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この発明の目的とする塩類（Ｉ）は新規化合物であり、
強い抗菌作用を発揮してダラム陽性菌およびダラム陰性
菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、さらに対応する
遊離のアミノチアジアゾール化合物に比して水に対する
より大きな溶解度を有し、従って抗菌剤として有用であ
る。この発明の塩類を治療のために用いる場合、経口用
、非経口用または外用投与に適した有機もしくは無機固
体状もしく液状賦形剤のような医薬として許容される担
体と混合して、前記塩類を有効成分として含有する常用
の医薬製剤の形として使用することかでさる。医薬製剤
はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または串刺のような固
体状であっても、溶液、懸濁液またはエマルジョンのよ
うな液状であってもよい。所望に応じて上記製剤中に助
剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、綴衝液およびその他
乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、シュクロース
、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン
、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコー
ル等のような通常使用きれる添加剤が含まれていてもよ
い。

塩類の投与量は患者の年齢および条件によって変化する
が、この発明の塩類は平均１回投与量約Ｌｏｎｇ、　　
５０ｍｇ、　　１００ｍｇ、４５０ｍｇ、　　５００ｍ
ｇ、　　１０００ｍｇを投与すれば病原菌感染症治療に
有効なことが分つた。−膜内には１ｍｇ／個体と約６０
００ｍｇ／個体との間の量もしくはそれ以上を１日当り
に投与すればよい。

この発明の目的とする塩類（Ｉ＞およびセフェム化合物
（Ｉ［）の好ましい実施能様は下記のとおりである。

陽イオンはナトリウムイオン； Ｒは（Ｃ１−Ｃ，）アルキル基（さらに好ましくはメチ
ル基、エチル基またはプロピル基）または（Ｃ２−０４
）アルケニル基（さらに好ましくはアリル基）； Ｒ２は式： で示きれる基； Ｒ３は水素またはカルバモイル基である。

［発明の効果コ この発明の水溶性抗生物質組成物の有用性を示すために
、種々の型の組成物について行った溶解試験結果を以下
に示す。

溶解試験、後述の製造例および実施例における各化合物
は下記のものを意味する。

化合物Ａ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・塩酸塩・二水和物（シン異性体）の
結晶。

化合物Ｂ ７−［２−アリルオキシイミノ／−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミト
コ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・塩酸塩（シン異性体）の結晶。

化合物Ｃ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミトコ
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）の結晶。

化合物Ｄ ？−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・硫酸塩（シン異性体）の結晶。

化合物Ｅ ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）の結晶。

化合物Ｆ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミトコ
−３−（ｌ−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・１硫酸塩（シン異性体）の結晶。

化合物Ｇ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミ／−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミトコ
−３−（ｌ−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・硫酸塩（シン異性体）の結晶。

度尻メ瀦 ［試験試料コ 化合物Ａ％Ｂ％Ｃ％ＤまたはＥおよび炭酸塩を下記量含
有する実施例１ないし１１で得られた医薬製剤を、それ
ぞれ試験試料（１）ないしく１１）として使用した。

試験試料（１） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５０　　ｒｎｇ炭酸
ナトリウム　　　　　　　　９．３ｍｇ試験試料（２） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ炭酸水
素ナトリウム　　　　　　　７．３■試験試料（３） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５０　　■炭酸カリ
ウム　　　　　　　　　１２　　ｆｆ１ｇ試験試料（４
） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ炭酸水
素カリウム　　　　　　　１７．４ｎ＠試験試料（５） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ炭酸水
素ナトリウム　　　　　　１４．６ｎ＠試験試料（６） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｔ＜炭酸
アンモニウム　　　　　　　１Ｂ、９ｎＩｇ試験試料（
７） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ炭酸水
素アンモニウム　　　　　１３．８ｍｇ試％＠！試料（
８） 化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ炭酸ナ
トリウム　　　　　　　　１１．９ｒｎｇ試験試料（９
） 化合物Ｃ５０ｆｆ１ｇ ｒ！＃水素ナトリウム　　　　　　８．４ｍｇ試験試料
（１０） 化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ炭酸水
素ナトリウム　　　　　　２２　　ｍｇ試験試料（１１
） 化合物Ｅ　　　　　　　　　　　　５０　　ｒｒ＠炭酸
水素ナトリウム　　　　　　８．８ｍｇ比較として、下
記対照試料をも試験した。

対照試料（１） 化合物Ｃ５０ｍｇ 対照試料（２） 化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　５０　　ＩＴ１ｇＴ
１式料（３） 化合物Ｅ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ対照試
料（４） 化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ［試験
方法コ 試験試料の溶解速度を、前記試験試料及び対照試料それ
ぞれに蒸留水を常温で加えた後に観察した。溶解した試
験試料におけるセフェム化合物（Ｉ［）の濃度（Ｗ／Ｖ
）を括弧内に示す。

注村：水に溶解したこの試料の最高濃度は４．０７％（
Ｗ／Ｖ）であった。

率２：水に溶解したこの試料の最高濃度は８．２８％（
ｗ／Ｖ）であった。

衣ユ 注弓：水に溶解したこの試料の最高濃度は２％（Ｗ／Ｖ
）であった。

率４；水に溶解したこの試料の最高濃度は１０％（Ｗ／
Ｖ）であった。

またさらに、新規セフェム化合物の塩類（Ｉ）の有用性
を示すために、この発明の代表的塩に関して試験管内抗
菌活性試験結果を以下に示す。

試験塩 ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−力ルボキシ
ラトアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）。

区！羞 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。

トリブチケース・ソーイ・ブロス（菌数１０６個／ｍＱ
）中−夜培養した試験菌株の一白金耳を、各濃度の試験
塩を含むハート・インフュージョン寒天（ＩＩ寒天）上
に接種し、３７℃で２０時間培養した後、最低発育阻止
濃度（ＭＩＣ）を＜　／　ｍＱ単位で表わした。

笠ｊＯ釦朱 ＭＩＣ（ｇ／ｍＱ　） ［実施例コ 以下、製造例および実施例に従ってこの発明を説明する
。

製造例１ １．４−ジアザビシクロ［３，２，２］ノナン（２，７
５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍ１　）および水（
２０ｍＱ　）混合溶液に、シアン化カリウム（２，６５
ｇ）を常温で加える。この混合物を濃塩酸でｐ）１５．
０に調整し、５０℃で４０分間攪拌した後、水酸化カリ
ウム５０％水溶液中に注ぐ、この水溶液をクロロボルム
で抽出し、その抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固する。結晶性残渣をジエチルエーテルか
ら再結晶して、４−カルバモイル−１，４−ジアザビシ
クロ［３，２，２コノナン（８９８，５ｍｇ　）を得る
。

ｍｐ　：　１２５−１３０℃ ＩＲ（スジ＊４）　　’　　１６４０．　１５８５　　
ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．５０−
２．３０　（４＋（１ｍ）、２．９０−３．４０　（６
Ｈ，ｍ＞、　３．５０−３．８０　（２Ｈ，ｍ）、　４
．０５（ＬＨ，ｍ）、　４．７３　（２Ｈ，ｍ）質量分
析：　ｔｏ／ｚ　１６９　（Ｍ＋ン製造例２ １）ジクロロメタン（１００１００Ｏ）とテトラヒドロ
フラン（ｚｏｏｍＱ）との混合溶媒に２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（メ
トキシイミノ）アセチルクロライド（シン異性体）（６
４ｇ）および７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・塩酸塩
（１００ｇ）を−１５℃で加え一１５°Ｃで１時間攪拌
する。その反応混合物を水冷水中に注ぎ、炭酸水素ナト
リウムで中和する。有機層を分取し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで粉砕して、７−（２−（５−アミノ−１
゜２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミドコ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）　（１３０，５ｇ　）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　３．２−３．８
　（２Ｈ１ｍ）、３−９３（３Ｈ，ｓ）、　４．４３　
（２Ｈ，ｓ）、　５．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）
。

５．９７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　
７．００　（ＬＨ，ｓ）。

７．２０−７．７０　（１０Ｈ，ｍ＞、　　８．１７　
　（２Ｈ，ｓ）、　　９．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２
） ２）？−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル性体）（３ｇ）のジクロロメタン
（　６１１１１１）およびアニソール（３猷）溶液に、
トリフルオロ酢酸（５ｍＱ）を０℃で滴下する。混合物
を０℃で２時間攪拌し、レインプロとルエーテルとｎ−
ヘキサンとの冷混合物（　１　：　１、ｖ／ｖ）中に注
ぐ．沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥して、７−（２−（
５−アミノ−１．２．４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸
塩（シン異性体）（２．５０ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ス九−ル）　　’　　１７７０．　　１６３
０．　　１６００　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ
６．δ）　：　３．６３　（２Ｈ．ｍ）、　３．９３　
（３Ｈ。

ｓ）、　４．５７　（２Ｈ．ｓ）、　５．１８　（ＩＨ
．ｄ．、Ｃ５Ｈｚ）。

５、８３　　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ：５Ｈｚ．　　８Ｈｚ）
、　　８．１０　　（２８，ｆｏ−ドｓ）、　　９．５
５　　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８）１ｚ）製造例３ ？−［２−（５−アミノ−１，２．４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリ
フルオロ酢酸塩（シン異性体）（１．０３ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＱ　）溶液に、４−カ
ルバモイル−１．４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノ
ナン（８００ｍｇ）を０℃で加え、０°Ｃで２０分間攪
拌する。混合物を酢酸エチル（　１ｓｏｍｌｌ）中に注
ぎ、沈殿物を濾取して減圧下に乾燥する．得られた固体
を水（　ｓｏｍｉ　）に溶解し、非イオン性吸着樹脂「
ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（商標、三菱化成工業社製）
　（　４０＋１１１１　）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る．所望の画分を集め、凍結乾燥して、７−［２−（５
−アミノ−１．２．４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−カルバ
モイルー１．４−ジアザビシクロ［３，２，２コノナン
−１−イリオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）　（３５９ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１４０℃（分解） ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７７０．　１６６０．
　１６１０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；
　）　’　２−７０−４−５０　（１７Ｈ９ｍ）、３．
９２（３Ｈ，ｓ）、　５．１５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．５０−６．１０（３Ｈ，ｍ）、　８．１０
　（２Ｈ，ｓ）、　９．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）質量分析：　ｍ／ｚ　５６６　（Ｍ”）製造例４ ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［４−カルバモイル−１，４−ジアザビシクロ［３，
２，２］ノナン−１−イリオコメチルー３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）　（８，０３ｇ　
）の水（８，０３絨）溶液に、２Ｎ硫酸（８，０３ｍＱ
　）を常温で加え、１時間放置する。無色の結晶を濾取
し、冷水およびアセトンで洗浄し、五酸化溝で乾燥して
、７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［４−カルバモイル−１，４−ジアザビシクロ［３
，２゜２コノナンー１−イリオ］メチルー３−セフェム
−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異性体）の無色
結晶を（６，１８ｇ）得る。

ｍｐ　：　１８０°Ｃ（分解） ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７９５．　１６４５．
　１５４０　　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２０，Ｓ　）　’　
２．０５−２．７０　（４Ｈ０ｍ）、３．３０−４．４
０（１３Ｈ，ｍ＞、　４．１０　（３Ｈ，ｓ）、５．３
５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）
製造例５ 製造例４と同様にして下記化合物を結晶として得る。

７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異
性体）。

ｍｐ　：　１７０−１７５℃（分解） ＩＲ（Ｘジ研−ル）　　：　　１８００．　１６６０．
　１６２０．　１５５０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．ｌ；　）　’　１．７０−２．４０　（６Ｈ９
ｍ＞、３−００−４．８０　（１０Ｈ，ｍ）、　　３．
９５　（３Ｈ，ｓ）、　　５．’２８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．９０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　　８Ｈｚ）、　　７．０−７．５　（２Ｈ，ｍ＞
、　　８．１３　＜２Ｈ，ｓ）、　　９．６０　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） 泉１１」旦 １）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
トコ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（〉ン異性体）　（ｅ、ｓ７ｇ　
）　ｔｙ＞水（２００＋１１Ｑ）中懸濁液に、ＩＮｍ酸
（１７，５ｆｆｌＱ　）を常温で加える。

その水溶液を凍結乾燥して無色粉末（６，４ｇ）を得る
。粉末を水（６，４ＪＪｌ　）に溶解した後、常温で３
時間放置する。沈殿する結晶を濾取して冷水およびエタ
ノールで洗浄し、五酸化溝で減圧下に乾燥して、７−［
２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・塩酸塩（シン異性体）の無水物および二水
和物の無色の結晶の混合物（２，１０ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７５°Ｃ（分解） ＩＲ（スジＢ−ル）　　：　　１７５５．　１７０５．
　１６５５．　１６０５　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．　ｆ；　）　：　３．３７．３．６０　（２Ｈ
，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　４．６３　（２Ｈ，ｍ）、　５．０
０−５．２７　（３Ｈ，ｍ）。

５．４０　（ＬＨ，ｍ＞、　５．６０　（２Ｈ，ｍ）、
　５．７０−６．２０（２Ｈ，ｍ）、　８．００−８．
４０　（４Ｈ，ｍ）、　８．６７　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　９．１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　９．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） 元素分析 実測値、　Ｃ，４３，１３ｉ　Ｈ，３，８８：Ｎ、　１
７．７６ｉＳ、　１１．８５ｉ　Ｃ１，６，２５；２）
７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミトコ
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート争塩酷塩（シン異性体）の無水物およ
び二水和物の結晶の混合物（２ｇ）を飽和硝酸カリウム
水溶液上に３日間放置して、７−［２−アリル才キシイ
ミノー２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩
・二水和物（シン異性体）の結晶（２，０７ｇ）を得る
。

ｍｐ　：　１７５℃（分解） ＩＲ（スジョール）　　’　　１７５５．　１７０５．
　１６５５．　１６０５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、　Ｓ　）　ｉ　３．３７．３．６０　（２Ｈ，
ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．６３　（２１，ｍ）、　５．０
０−５．２７　（３１，ｍ＞。

５．４０　（ＬＨ，ｍ）、　５．６０　（２Ｈ，ｍ）、
　５．７０−６．２０（２Ｈ，ｍ）、　８．００−８．
４０　（４Ｈ，ｍ）、　８．６７　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．１０　（１）１．ｄ、Ｊ：５）１
ｚ）、　９．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） 水分含有量：６．６９％（カール・フィッシャー法）聚
盗■ニ ア−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）（２ｇ）の２Ｎ硫＃（２，
１１１１１１）溶液を凍結乾燥して粉末を得る。粉末を
水（２，４１ｍＱ　）に溶解し、溶液を５℃で１２時間
放置する。

沈殿する結晶を濾取、風乾して、７−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミトコ−３−（ｌ−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩
（シン異性体）の無色結晶（０，６５ｇ）を得る。

ＩＲ＜スジ５−ｔ）　　：　　１７８８．　１６４０．
　１５３８　　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．ｆ；　）　’
　８．９８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６３　（
ＬＨ９ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　８．１４．（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　５．９６　（１８゜ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
　５．８９−５．３２　（２Ｈ，ｄｄＪ４５Ｈｚ）。

５．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　４．０８　（
３Ｈ，ｓ）、　３．８６−３．３８　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝１８Ｈｚ）製造例８ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・塩酸塩・二水和物（シン異性体）の
結晶（１０ｇ）を五酸化溝で減圧下に乾燥して、７−［
２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミトコ−３−
（１−ビリンニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・塩酸塩（シン異性体）の結晶（９，４ｇ）
を得る。

ｍｐ　：　１７５℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３４００．　３２７５．
　３１７５．　２２００．　１７９０゜１７００、１６
６０．１０２５．１０１５　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、ｌ；　）　’　３−４７　（２Ｈ１ｍ）２４−
６３　（２Ｈ９ｍ）、　５．００−５．２７　（３Ｈ，
ｍ）、　５．４０　（ＩＨ，ｍ＞、　５．６０（２Ｈ，
ｍ＞、　５．７０−６．２０　（２Ｈ，ｍ）、　８．０
０−８．４０（４Ｈ，ｍ）、　８．６７　（ＩＨ，ｔ、
、Ｃ３Ｈｚ）、　９．１０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：５Ｈｚ）、　９．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
１産±１ 製造例６と同様にして、７−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−プロピルオ
キシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩・
二水和物（シン異性体）の結晶を得る。

ＩＲ（スジ９−ル”）　　：　　１７６０．　１７０５
．　１６６０．　１６１５．　１５９０゜１５４０、１
５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ、　Ｓ　）　：　０．９０　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．７０（２Ｈ，ｍ）、
　３．１７．３．６３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ
＞。

４．２０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．２３　（
ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ＞。

５．２８．５．５５　（２８，ＡＢｑＪ＝１５Ｈｚ）、
　５．８５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　８．００　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　８．５０　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
水分含有量、７．９４％（カール・フィッシャー法）１
１±旦 ７−ロ２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（９，１ｇ）を水（１
８ｍＱ　）に溶解する。溶液ヲ常温で４時間放置する。

沈殿する結晶を濾取して冷水で洗浄し、五酪化燐で減圧
下に乾燥して、上記化合物の無色結晶を得る。

ｍｐ　ｉ　２０５−２１０℃（分解） ＩＲ（スジタール）　　：　　１７９５．　１６６０．
　１６４０．　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６−Ｄ２０．ε）　：　３．０２．３．４６　＜２
）ｔ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４．６２　（２Ｈ，ｍ＞、　　５
．０６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．１０−５．５０　（４Ｈ，ｍ＞
、　　５．７１　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８０−６．００　（ＩＨ，ｍ＞
、　　７．９４　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　　８．４４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、　　８．９０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ　＞ 梨１目Ｍｌ１ ７−−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）（２ｇ）を水（１ｍＱ）
に溶解し、その溶液を冷蔵庫中に１時間放置して無色結
晶を得る。その結晶を濾取してアセトン、次いでエーテ
ルで洗浄シて、上記化合物の無色結晶を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　１７８０．　１６７０．　
１６１０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２０
．ε）　：　９．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

８．６１　（ｌ）Ｉ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．１４　
＜２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

５．８０−５．５３　（２Ｈ，ｍ）、　５．３０−５．
０３　（２Ｈ，ｍ）。

３．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．６７−２．９７　（２
ｔ（、ｄｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）製造例１２ １）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（９２５％性体）（４ｇ）を、０
．２Ｎ硫酸（４０ｍ１１　）に溶解した後、凍結乾燥し
て７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・１硫酸塩（シン異性体）（４，１ｇ
）を得る。

ＬＲ（スジタール）　　：　　１７７０．　１６４０．
　１６２０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｅ　
　）　：　　３．２０．　３．５０　　（２１（、ＡＢ
ｑ、　　’Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．６０　（２Ｈ，ｍ）
、　５．００−５．６０　（４Ｈ，ｍ）。

５．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７０−６
．１０　（ＩＨ，ｍ）。

５．７７　（ＩＨ，ｄｄ、に５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　８
．００−８．３０　（４Ｈ。

’　　　ｍ＞、　８．６０　＜ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　９．１５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　９．５５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
　　　　　’２）製造例１０と同様にして７−［２−ア
リルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−デ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・委硫酸塩（シン異性体）の結晶を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　Ｓ　）　：３．２０．３．
５０　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．０
０−５．６０　（４Ｈ，ｍ＞。

５．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ＞、　５．７０−６
．１０　（ＩＨ，ｍ＞。

５．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　
８．００−８．３０　（４Ｈ。

ｍ）、　　８．６０　　＜ｉｔ（、ｔ、ＪニアＨｚ）、
　　９．１５　　（２Ｌｄ。

Ｊ＝７）１ｚ）、　９．５５　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ
＞３）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミド］　−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（シン゛異性体）＜５ｇ＞を
ＩＭ硫＃（５ｍＱ）に室温下で溶解する。イソプロピル
アルコール（５０＋１１１１　）を加えた後、室温下で
２時間攪拌する。沈殿してきた結晶を濾取してイソプロ
ピルアルコールで洗浄し、五酸化溝で減圧下に乾燥して
、７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミト
コ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・査硫酸塩（シン異性体）の結晶（
１イソプロピルアルコールを含む溶媒和化合物）（５ｇ
）を得る。

’ＬＲ（、スジ９−ル）　　：　　１７７５．　１６４
０．　１６２０　　ａｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　
　　８　　）　　：　　１．１５　　（３１（、ｄ、Ｊ
　＝６）１ｚ）、　　３．２３゜６゜ ３．７０　＜２Ｈ，ＡＢｑＪ＝１８Ｈｚ）、　４．００
　（０，５Ｈ，ｍ）。

４．７０　（２Ｈ，ｍ）、　５．００−５．５０　（５
Ｈ，ｍ）、　５．５０−６．２０　（２Ｈ，ｍ）、　８
．０７　（２Ｈ，ｔ、ＪニアＨｚ＞、　８．５７’　　
　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．９３　＜２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）製造例１３ １）７−［，２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミトコ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）（４ｇ）を０．
４Ｎ硫酸（４ｏｍＱ）に溶解した後、凍結乾燥して、７
−［２−アリル才キシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・硫酸塩（シン異性体）（４，２０ｇ）
を得る。

ＩＲ（スジう−ル）　　：　　１７７０．　１６４０．
　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　
）　：　３．２０．３．５０　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．０
０−５．６０　（４Ｈ，ｍ＞。

５．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．７０−６
．１０　（ＩＨ，ｍ）。

５．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、　
８．００−８．３０　（４Ｈ。

ｍ）、　８．６０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　９．
１５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　９．５５　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）
２〉製造例１０と同様にして、７−［２−アリルオキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミトコ−３−（１−ピリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸
塩（シン異性体）の結晶を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　”）　：　３．２０．３
．５０　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　　、Ｊ＝１８）１ｚ）、
　４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．００−５．６０　（
４Ｈ，ｍ＞。

５．１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．７０−
６．１０　（ＩＨ，ｍ）。

５．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、
　　８．００−８．３０　（４Ｈ。

ｍ＞、　　８．６０　（ＬＨ，ｔ、ＪニアＨｚ）、　　
９．１５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、９．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）製
１１１■ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（４ｇ）を０．２Ｎ塩
酸（４０絨）に溶解した後凍結乾燥して、７−［２−ア
リルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・塩酸塩（シン異性体）（４，０ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７７０．　１６６０．
　１６１０　　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．　
ｌ；　　）　　二　３．３０．　３．ｆ５３　　（２Ｈ
，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．６０　（２Ｈ，ｍ＞、　４．７
０−５．７０　（８Ｈ，ｍ）。

５．７０−６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　８．００−８．
４０　（４Ｈ，ｍ）。

８．６０　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１１１２０
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ：６Ｈｚ）。

９．６０　（１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）化合物Ａ　　　
　　　　　　１゜ 炭酸ナトリウム　　　　　　　１ 上記成分を無菌的に混合し、その無菌混合物を滅菌した
乾燥バイアルびんに充填して、注射用医薬製剤を得る。

実施例１と同様にして、下記成分よりなる注射用医薬製
剤を得る。

化合物Ａ１ 炭酸水素ナトリウム　　　　　１ 化合物Ａ１ 炭酸カリウム　　　　　　　　１ 火Ｊ１乱工 化合物Ａ１ 炭酸水素カリウム　　　　　２ 化合物Ａ１ 炭酸水素ナトリウム　　　　　２ 化合物Ａ１ 炭酸アンモニウム　　　　　　２ 化合物Ａ１ 炭酸水素アンモニウム　　　　２ 化合物Ｂ　、　　　　　　　１ 炭酸ナトリウム　　　　　　　１ 実施例９ 化合物Ｃ１ 炭酸水素ナトリウム　　　　　１ 化合物Ｄ１ 炭酸水素ナトリウム　　　　　３ 化合物Ｅ１ 炭酸水素ナトリウム　　　　　Ｉ Ｘ亙健Ｂ 成分　　　　社」 化合物Ｆ１ 炭酸水素ナトリウム　　　　　２ 化合物Ｇ１ 炭酸水素ナトリウム　　　　　３ 新　セフェム化合　の塩類の製造 Ｘ五且ロ アー［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）（１，１５ｇ）の５０
％アセトン水溶液（９，２ｆｆｌＱ　）に、次階水素ナ
トリウム（１９３ｍｇ）およびドライアイス（４，４ｇ
）を室温で加える。混合物を封管中で５時間攪拌する。

アセトンを減圧下に留去する。残る溶液を非イオン性吸
着ｍｓ’ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊを使用するクロマト
グラフィーに付し、水で溶出する。所望の画分を集め、
凍結乾燥して、７−［２−アリルオキシイミノ−２−（
５−カルボキシラトアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミトコ−３−（１−ピリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（
シン異性体）　（５００ｍｇ　）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３５００−３１００．　
１７６５．　１６６０．　１６１０゜１５３０　ｃｍ−
１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．６　（２Ｈ，
ｍ）、　５．１０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２　（２Ｈ，ｍ）、　５．３３お
よび５．５３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ＞、　５．
７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、　５．８−６．２　（ＩＨ，ｍ）、　８．１
０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．５５　（ＩＨ，’ｍ）、　９．４
０　＜３Ｈ，ｍ＞、　１０．１（ＩＨ，ブロード　Ｓ） 質量分析：　ｍ／ｚ　５６９　（Ｍ＋１）ｙ＝シ」 ρ 実施例１４と同様にして、７−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［４−カルバモイル−１，
４−ジアザビシクロ［：３．２．２］ノナン−１−イリ
才］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫
徴塩（シン異性体）（Ｉｇ）を、炭酸水素ナトリウム（
３７９ｍｇ　）およびドライアイス（４ｇ）と反応きせ
て、７−（２−（５−カルボキシラトアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［４−カルバモイル−１，４−ジ
アザビシクロ［３，２，２］ノナン−１−イリオ］メチ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異
性体）　（４６３ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１４０℃（分解） ＩＲ（スジ９−ル）　　’　　１７７０．　１６６０．
　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　）　’　
２．０−２．６　（４Ｈ１ｍ）、２．８−３．２０（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　３．２５−４．２５　（１２Ｈ，ｍ）、　
４．１０　（３Ｈ，ｓ）。

５．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９０　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　
）　’　１−８０−２−３０　（４Ｈ，ｍ）、　２−７
０−４．４０　（１３Ｈ，ｍ）、　３．９２　（３Ｈ，
ｓ）、　５．１０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７０　（ＩＨ，ｍ）、　６．１２
　（２Ｈ，ｍ＞、　９．５０（ＬＨ，ｍ）、　９．９０
　（ＩＨ，ｓ）実施例１６ 実施例１４と同様にして、７−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（２，０９ｇ）を、炭酸水素ナトリウム（１，１１ｇ）
およびドライアイス（８，３６ｇ）と反応させて、７−
［２−（５−カルボキシラトアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミトコ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−゛　カルボン酸ナトリウム（シン異性体）　（５
５０ｍｇ　）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　１７５５　　ａｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　９．７８　（ＬＨ
ｌｓ）、９−４７　（２８，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．５９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　８．１６　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．８２−５．０３　（３Ｈ，ｍ＞、
　５．０６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈ２）、　３．８６　（３Ｈ，ｓ）、　３．６３
−２．９２　（２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ） スフ１１！ｚ　＜９６　ｔ　７ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミトコ
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・塩酸塩・二水和物（シン異性体）（
５０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１４，釦ｇ）の
混合物に、水（０，２５賊）を常温で加える。二酸化炭
素が発生し、混合物は均質な溶液となる。この溶液を高
速液体クロマトグラフィーに付す、リクロソルプ（Ｌｉ
ｃｈｒｏｓｏｒｂ　）ＲＰ−１８（商標、メルク社製）
を担体とするカラムを使用してアセトニトリルと１６．
４　ミリモル燐酸塩緩衝液（ｐＨ７）との混液（１：９
、ｖ／ｖ　）を移動相とルて１戚／分の流量で溶出する
。

紫外部検出器により２５４ｎｍで監視して、７−［２−
アリルオキシイミノ−２−（５−カルボキシラトアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウムを検出する。

実施例１８ 実施例１７と同様にして、？−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミドコ−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン
異性体）（５０ｍｇ）および次階水素ナトリウム（２２
ｍｇ　）を反応させて、７−［２−（５−カルボキシラ
トアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム（シン異性体）を製造し、検出する。

Ｘル乳す 実施例１７と同様にして、７−４２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−プロピル
オキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩
・二水和物（シン異性体＞　（１００ｍｇ　）および炭
酸水素ナトリウム（２９ｍｇ＞を反応させて、７−［２
−（５−カルボキシラトアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−プロピルオキシイミノアセト
アミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）（１４１
，５ｍｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　：０−８７　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　１．６３（２Ｈ，ｍ＞、　３．
０４．３．５６　（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｃ１７Ｈｚ）。

４．０２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．０５　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．１７．５．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ＞
、　８．１０　（３Ｈ。

ｍ＞、　８．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　９．
４０　（２Ｈ，ｍ＞。

９．８３　（ＩＨ，ｓ） ス１■野Ｉ ？−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異
性体）　（５００ｍｇ　）の５０％アセトン水溶液（４
ｍＧ）中懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（３２３ｍｇ　
）を常温で加える。炭酸ガスを混合物中に４時間吹込み
、水で希釈する。この混合物を非イオン性吸着樹脂「ダ
イヤイオンＨＰ−２０」（５０ｍ１１）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、水で溶出する。所望の画分を集
め、凍結乾燥して、７−［２−（５−カルボキシラトア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミトコ−３−（４−カルバモイ
ル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム（シン異性体）（２３９，６ｍｇ
　）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１７６５．　１６５０．
　１６１０．　１５３０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　１．７０−２．２０　（６Ｈ，ｍ＞
、　３．０−４．０　（１０Ｈ，ｍ）、　３．９０　（
３）１．ｓ）、　５．１０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６７　（ＩＨ，ｍ）、　７．００
−７．５０　（２Ｈ，ｍ）。

９．２５−９．６５　（ＩＨ，ｍ）、　９．９８　（Ｉ
Ｈ，ｓ）釆１目九社 実施例１７と同様にして、７−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオ
キシイミノアセトアミドコ−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・委硫酸塩
（シン異性体）　（５０ｍｇ）と次階水素ナトリウム（
１５，３ｍｇ）を用いて、７−［２−（５−力Ｊレボキ
シラドアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−（１
−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）を製造し、その生成を確認する。

罠凰久η 実施例１７と同様にして、７−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオ
キシイミノアセトアミトコ−３−（ｌ−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（
シン異性体）　（５０ｍｇ　）と炭酸水素ナトリウム（
２１ｍｇ）とを用いて、７−［２−（５−カルボキシラ
トアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）を製造し、その生成を確認する。

Ｘ直！邊 実施例１７と同様にして、７−（２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−アリルオ
キシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩（
シン異性体）（５０ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（１５
，６ｍｇ　）とを用いて、７−［２−（５−カルボキシ
ラトアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）を製造し、その生成を確認する。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよい脂肪
   族炭化水素残基、 Ｒ＾２はヘテロニオ（低級）アルキル基を意味する］ で示されるセフェム化合物またはその酸付加塩の結晶、
   および医薬として許容される炭酸塩を含有する水溶性抗
   生物質組成物。
2. （２）セフェム化合物が酸付加塩の形である請求項第１
   項に記載の水溶性抗生物質組成物。
3. （３）セフェム化合物の酸付加塩の炭酸塩に対する当量
   化が１：０．５ないし１：４である請求項第２項に記載
   の水溶性抗生物質組成物。
4. （４）セフェム化合物の酸付加塩の炭酸塩に対する当量
   化が１：１ないし１：３である請求項第３項に記載の水
   溶性抗生物質組成物。
5. （５）Ｒ＾１が低級アルキル基または低級アルケニル基
   、Ｒ＾２が１−ピリジニオメチル基であり、医薬として
   許容される炭酸塩がアルカリ金属炭酸水素塩またはアル
   カリ金属炭酸塩である請求項第４項に記載の水溶性抗生
   物質組成物。
6. （６）Ｒ＾１がアリル基またはプロピル基である請求項
   第５項に記載の水溶性抗生物質組成物。
7. （７）セフェム化合物の酸付加塩が７−［２−アリルオ
   キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
   ゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジ
   ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
   塩酸塩（シン異性体）またはその二水和物である請求項
   第６項に記載の水溶性抗生物質組成物。
8. （８）アルカリ金属炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムで
   あり、セフェム化合物の酸付加塩の炭酸水素ナトリウム
   に対する当量比が１：１である請求項第７項に記載の水
   溶性抗生物質組成物。
9. （９）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ請求項第１項と
   同じ意味） で示されるセフェム化合物またはその酸付加塩の結晶、
   および医薬として許容される炭酸塩を混合することを特
   徴とする水溶性抗生物質組成物の製造法。
10. （１０）陽イオンおよび式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよい脂肪
    族炭化水素残基、 Ｒ＾２はヘテロニオ（低級）アルキル基を意味する］で
    示される陰イオンよりなる塩。
11. （１１）陰イオンが下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または低級アルケニル
    基、 Ｒ＾２はそれぞれカルバモイル基を有していてもよい１
    −ピリジニオメチル基、キヌクリジニオメチル基または
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を意味する） で示される請求項第１０項に記載の塩。
12. （１２）Ｒ＾２が１−ピリジニオメチル基であり、陽イ
    オンがアルカリ金属である請求項第１１項に記載の塩。
13. （１３）７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−カ
    ルボキシラトアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
    −イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチ
    ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異
    性体）である請求項第１２項に記載の塩。
14. （１４）７−［２−（５−カルボキシラトアミノ−１，
    ２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−プロピルオ
    キシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メ
    チル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン
    異性体）である請求項第１２項に記載の塩。
15. （１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよい脂肪
    族炭化水素残基、 Ｒ＾２はヘテロニオ（低級）アルキル基を意味する］ で示されるセフェム化合物またはその塩を、塩基の存在
    下に二酸化炭素と反応させるか、または炭酸塩と反応さ
    せることを特徴とする、陽イオンおよび式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される陰イオンよりなる塩の製造法。
16. （１６）請求項第１０項に記載の塩を含有する抗菌活性
    組成物。