PT88217B

PT88217B - Processo para a preparacao de uma composicao antibiotica soluvel em agua e de sais soluveis em agua de novos compostos cefem

Info

Publication number: PT88217B
Application number: PT88217A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-08-10
Filing date: 1988-08-08
Publication date: 1995-03-01
Also published as: PT88217A; IE61679B1; HU210848B; DK445188A; EP0303223B1; AU616677B2; NO175963C; KR890003782A; IE882365L; FI89927B; IL87364A0; HU211940A9; FI883696A; DE3885031D1; HUT47943A; JPH01110690A; CA1338780C; NO883530D0; EP0303223A2; AU2059888A

Description

Descrição do objecto do invento que

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO, LCD. japonesa, industrial, com sede em 3, Doshomachi 4-chome, Higashi-Ku, Osaka-shi, OSAKA 5^+1, Japão, pretende obter em Portugal para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO ANTIBIÓTICA SOLÚVEL EM ÁGUA E DE SAIS SOLÚVEIS EM ÁGUA DE NOVOS COMPOSTOS CEFEM.

O presente invento refere-se a uma composição antibiótica solúvel em água e a sais dos novos compostos cefem.

Mais particularmente, o presente invento refere—se a uma composição antibiótica solúvel em água que compreende cristais de um composto cefel e um sal de acido carbónico f armaceuti carnen te aceitável e a um processo para a sua preparação.

Além disso, o presente invento refere-se a sais de novos compostos cefem, a um processo para a sua preparação, a uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos e ao seu uso.

Anteriormente, muitos dos compostos que se incluemno âmbito da fórmula química (li) que se segue, eran preparados, por exemplo, tal como se refere na Publicação da Patente Europeia N?s 0027599 e 0188255·

60.078 jl/pe-i6io h₂n

C-CONH

N ;/

(II)

COO O em que R é um resíduo de um hidrocarboneto que pode ter substituintes apropriados, e é um heterónio alquilo(inferior) proprio composto cefem acima referido ou o seu sal de adição de ácido exibem uma elevada actividade antibacteriana e enibe o crescimento de uma grande variedade de bactérias patogénicas, incluindo as bactérias gram-positivas e gram-negativas. No entanto, a fraca solubilidade em água do seu estado cristalino e a fraca estabilidade do seu estado sólido amorfo, têm impedido o seu desen volvimento como medicamento injectavel.

Tendo em vista ultrapassar esses defeitos, estudou-se intensivamente e, como resultado, verificou-se que a solubilidade em água dos cristais do composto cefem (li) ou do seu sal de adição de ácido era marcadamente melhorada fazendo uma composição dos referidos cristais com um sal de ácido carbónico, isto é, dissolvendo os cristais do composto cefem em água na presença de um sal de ácido carbónico .

Além disso, continuando o seu estudo verificou-se quenuma solução aquosa da referida composição, prepararam-se sais dos novos compostos cefem derivados do composto cefem (II), que são altamente solúveis em água.

Consequentemente, o primeiro objecto do pre sente invento é proporcionar uma composição antibiótica so

60.078 jl/pe-i6io lúvel em água, que compreende cristais do composto cefem e um sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável.

segundo objecto do presente invento é pro· porcionar um processo para a preparação da composição antibiótica acima referida.

terceiro objecto do presente invento é proporcionar sais de novos compostos cefem solúveis em água, que são activos contra um número determinado de microorganismos.

quarto objecto do presente invento, é proporcionar um processo para a preparação de sais dos novos compostos devem.

quinto objecto do presente invento é proporcionar uma composição farmacêutica que compreende dais dos novos compostos cefem.

Ε o sexto objecto do presente invento é proporcionar um uso dos sais dos novos compostos cefem para o tratamento de doenças infeccionas provocadas por bactérias patogénicas em serem humanos ou em animais.

Relativamente aos compostos cefem (li) e sais (i) dos novos compostos cefem mencionados a seguir, de verá entender-se que todos os compostos referidos incluem isómero sin, isómero anti e uma mistura dos mesmos. Ε, o seu isómero sin significa um isómero geométrico que possui o grupo representado pela fórmula seguinte:

60.078 jl/pe-i6io é como se definiu a seguir) e o isómero anti outro isómero geométrico que possui o grupo de (em que R significa o fórmula :

(em que R é como se definiu a seguir) e, no presente invento é preferível o isómero sin.

A composição antibiótica solúvel em água, de acordo com o presente invento é nova e compreende cristais do composto cefem da formula química seguinte:

2 em que R e R são como se definiu acima ou um seu sal de adição de ácido, e um sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável.

Relativamente ás definições dos címbolos

2

R·*· e R utilizados no composto cefem (li) os seus exemplos apropriados que o presente invento pretende incluir no seu âmbito são explicados em pormenor, tal como se segue .

termo (inferior) é utilizado como sendo um grupo que possui 1 a l6 átomos de carbono, a menos que

60.078 -οδ

JL/PE-lólO seja proporcionado de outro modo.

Hidrocarbonetos alifáticos apropriados podem incluir hidrocarboneto alifático cíclico ou acíclico, tal como alquilo inferior, o qual pode incluir um hidrocarboneto direito ou ramificado que possui de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, hexilo, etc., possuindo, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono; alcenilo inferior, que pode ser direito ou ramificado, possuindo de 2 a 6 átomos de carbono, tal como vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-inetilalilo , 2-butenilo, 2-pentenilo, 5-hexenilo, etc..

resíduo de um hidrocarboneto alifático assim definido pode ter um ou mais, de preferência, um a dois substituintes apropriados. Esses substituintes apropriados podem ser convencionais utilizados no campo cefalosporino, tal como carboxi, halogeneo (por exemplo fluorina, clorina, bromina, etc.), ciano, amino, hidroxi e semelhantes .

Uma metade de heterónio apropriado do grupo heterónio alquilo(inferior) pode ser convencional, que é utilizada como substituinte na 3- posição no campo cefalosporino.

Mais preferivelmente, pode incluir um grupo heterociclico mono ou bicíclico ramificado de 5- a 10- que contem um átomo de nitrogénio quaternário, que pode ter um ou mais substituintes apropriados, tais como carbamoilo e semelhantes.

Um exemplo apropriado do grupo heterónio assim definido pode ser piridinio, quinuclidínio ou um grupo da fórmula:

60.078 jl/pe-i6io cada um dos quais pode ter carbamoílo.

Uma metade de alquilo inferior apropriado de heterónio alquilo(inferior) pode ser uma metade direita ou ramificada que possui de 1 a 6 átomos de carbono tal como aqueles acima exemplificados.

Um sal de adição de ácido apropriado do com posto cefem (ll) é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável convencional não tóxico, hemi-, mono- ou di- formado pelo composto cefem (li) e ácido mono- ou poli-básico e pode incluir um sal de adição de ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, sulfato, etc.) ou um sal de adição de ácido orgânico ^por exemplo, acetato, etc.) e semelhantes, em que o cloridrato e o sulfato são os mais preferidos.

composto cefem (II) ou um seu sal de adição de ácido pode ser na forma do seu hidrato.

hidrato apropriado do composto (li) ou um seu sal de adição de ácido pode incluir monohidrato, dihidrato etc., que é útil para a preparação da composição antibiótica solúvel em água de acordo com o presente invento. E, mais preferivelmente é o seu dihidrato.

sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável apropriado é hidrocarbonato de metal alcalino (por exemplo, hidrocarbonato de sodio, hidrocarbonato de potássio, etc.), carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), carbonato de amónio, hidrocarbonato de amónio e semelhantes.

A proporção do sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável, relativamente ao composto cefem (ll) ou um seu sal de adição de ácido não é particularmente restritiva e pode ser escolhida de entre uma qualquer que seja capaz de dissolver facilmente o composto cefem (li)

60.078 jl/pe-i6io íB4SM:c6 e que não tem uma má influência nos pacientes.

A proporção preferencial do sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável para o composto cefem (ll) ou um seu sal de adição de ácido é 1:5 ^e 10:1 por taxa de mole, que é escolhida dependendo das espécies de ácido carbónico, do composto cefem (ll) e do seu sal de a— dição de ácido.

Particuiarmente, a proporção apropriada do sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável, em relação ao sal de adição de ácido do composto cefem (ll) é tal que a taxa do sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável para o sal He adição de acido do composto cefem (II) se encontra substancialmente na gama de 0,5:1 a 4:1 equivalentes e, de preferência, 1:1 a 3:1, equivalentes.

Segue-se que a base monoacídica, tal como hidrocarbonato de sódio ó normalmente utilizada numa propor ção de 0,5 a 4 moles, de preferência de 1 a 2 moles por mole do sal de adição monoácido do composto cefem (ll) no caso de a basicidade do ácido ser 1. E segue—se também que a base diacídica tal como carbonato de sódio é normalmente empregada na gama de 0,25 a 2 moles, de preferência 0,5 a 1 mole por mole de sal de adição monoácido do composto cefem (ll), no caso de a basicidade do ácido ser 1.

A composição antibiótica do presente invento ó produzida através da mistura de cristais do composto cefem(ll) ou do seu sal de adição de ácido com um sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável por meios convencionais. Neste processo de mistura, podem também ser incorporados certos outros aditivos farmacêuticos conhecidos, incluindo anestésicos locais, tais como cloridrato de lidocaína, cloridrato de mepivacaina, e semelhantes. A com posição assim produzida é habitualmente embalada de maneira antiséptica em frascos.

⁶⁰.⁰⁷⁸ -8 0. ÍSS8

JL/PE-1Ó10 '

Embora a dosagem do ingrediente activo da composição antibiótica solúvel em agua do presente invento varie, dependendo da idade e condição do paciente, provou-se que uma dose média única de cerca de 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto (II) numa base de composto anidro (li) de acordo com o presente invento, era eficaz para o tratamento de doenças infecciosas provocadas por microrganismos patogénicos.

Em geral podem administrar-se diariamente quantidades entre 1 e 6.000 mg por peso corpóreo.

Na presente composição antibiótica solúvel em água, o sal de adição de ácido do composto cefetn (li) é preferível para um componente da presente composição antibiótica solúvel em água, porque a taxa de dissolução da composição compreende o sal de adição de ácidos dos compostos cefem (li) é mais rápida do que a composição que compreende o composto cefem (li) livre correspondente.

composto cefem (li) ou um seu sal e os seus cristais podem ser pre, arados de acordo com os processos descritos na preparação mencionada a seguir nesta descrição ou nas publicações conhecidas de Patentes Europeias acima referidas.

Durante a investigação dos inventores sobre a composição antibiótica solúvel em água anteriormente referida, verificaram que alguns tipos de sais dos novos com postos cefem derivados do composto cefem (li) são formados numa solução aquosa da referida composição. E, como resultado da sua investigação contínua, os inventores tiveram sucesso na preparação de sais solúveis em água dos novos compostos cefem do presente invento.

Os sais (i) dos novos compostos cefem podem ser representados como se segue:

Sais (i) do novo composto cefem compreen—

60.078

JL/PE-l6lO

dendo catiões e aniões da fórmula:

em que R e R sâo, cada um, como acima se definiu.

Relativamente as definições dos símbolos

2

R e R , podem ser exemplificadas as mesmas que as referidas para o composto cefem (li).

Os sais (i) dos novos compostos cefem poderr ser preparados por um processo que é ilustrado no esquema seguinte:

ou um seu sal

em que os sais (i) dos novos catiões e aniões da fórmula:

C0₂ na presença de uma base, ou sal de ácido carbónico compostos cefem compreendem

60.078 jl/pe-i6io

em que R e R são, cada um, tal como se definiu acima.

Catiões apropriados podem ser catiões farmaceuticamente aceitáveis, tais como catiões de um metal alcalino (por exemplo catiâo de sódio, catiâo de potássio, etc.), catiões de um metal alcalino terroso (por exemplo catiâo de cálcio, catiâo de magnésio, etc.), aniões de amónio, etc. e o catiâo farmaceuticamente aceitavel mais a— propriado é o catiâo de sódio.

No caso de o catiâo ser muitivalente, forma normalmente um sal com um número equivalente de aniões para a valência do catiâo.

Deve ainda notar-se que os vários tipos de sais pode ser formado devido à presença de dois iões carbo— xilato na molécula dos sais (i) de que são objecto. Quando um dos dois iões carboxilato forma um sal com um catiâo, o outro ião carboxilato pode formar um sal intramolecular com , 2 um ião heteronio de R .

Além disso, os dois iões carboxilato podem simultaneamente formar sais com catiões e, neste caso, o ião heteronio forma um sal com um anião a partir de uma base que se utiliza num processo da sua preparação, processo para preparar os sais objecto (i) é explicado em pormenor a seguir:

Os sais objecto (i) podem ser preparados fazendo reagir o composto (li) ou um seu sal com dióxido de carbono na presença de uma base ou com sal de ácido carbónico .

60.078

JL/PE-lólO

-8 OSS3

Um sal apropriado do composto de partida (li) é um sal convencional não tóxido farmaceuticamente aceitável e podem incluir um sal inorgânico, por exemplo, um sal de metal tal como um sal de metal alcalino (por exemplo sal de sódio, sal de potássio, etc.) e um sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc.), sal de amónio, etc., um sal orgânico, por exemplo um sal de amina orgânico (por exemplo, sal de triínetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de procaina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletileno-diamina, sal de N-metilglucamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal tris(hidroximetilamino.) metano , sal de feniletilbenzilamina, sal de dibenziletilenodiamina, etc.), etc.; sal de ácido sulfónico ou car boxílico orgânico (por exemplo formato, acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, benzenosulfonato, t iluenosulfonato, etc.); um sal de ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.); um sal com um ácido amino básico ou acidico (por exemplo, arginina, ácido aspartico, ácido glutâmico, lisina, etc.) e semelhantes.

Pode fornecer—se dióxido de carbono em vários estados, tais como gelo seco, gás de ácido carbónico, etc.

Nesta reacção, os catiões podem ser dos que são farmaceuticamente aceitáveis fornecidos por uma base utilizada na preparação dos saus objecto (i) e a base preferida é um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de metal alcalino terroso (por exemplo dihidróxido de magnésio, dihidróxido de cálcio) os acima referidos sais de metal alcalino ou alcalino terroso de um ácido fraco (por exemplo, hidrocarbonato de sódio, hidrocarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, etc.),

60.078 jl/pe-i6io

ΙΩΛΟ ou qualquer outra base que ssja capaz de fornecer catiões farmaceuticamente aceitáveis.

Um sal de ácido carbónico apropriado utilizado nesta reacção pode ser o mesmo que aqueles dados para o sal de ácido carbónico farmaceuticamente aceitável na com posição antibiótica solúvel em água.

A reacção é habitualmente efectuada num sol. vente convencional tal como água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, tetracloreto de carbono, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido ou qualquer outro solven te orgânico que não influencie adversamente a reacção. Entre os solventes podem utilizar-se solventes hidrofílicos numa mistura com água.

A temperatura de reacção não é crítica e a reacção ê habitualmente efectuada sob arrefecimento até aquecimento.

Os sais (i) objecto do presente invento são novos compostos que exibem uma elevada actividade antibacteriana e enitoem o crescimento de uma vasta variedade de microrganismos patogénicos incluindo bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e, alem disso, possuem mais elevadas solubilidades em água quando comparados com os compostos correspondentes aminotiadiazol livre e são, portanto, úteis como agentes antimicrobianos. Para fins terapêuticos, os sais de acordo com o presente invento podem ser utilizados na forma de uma preparação farmacêutica convencional que contem os referidos sais como um ingrediente activo, em mistura com um portador farmaceuticamente aceitável tal como um excipiente sólido ou líquido orgânico ou inorgânico para administração oral, parentérica ou externa. As pre paraçães farmacêuticas podem ser na forma sólida tal como cápsulas, tabelettes, drageias, unguentos ou supositó12

60.078 jl/pe-i6io

rios, ou na forma líquida tal como solução, suspensão ou emulsão. Se se desejar, podem ser incluídas nas preparações acima referidas substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes molhantes ou emulsionantes, tampões e outros aditivos utilizados vulgarmente, tais como lactose, es tearato de magnésio, terra alba, sucrose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, oleo de amendoim, óleo de oliva, manteiga de cacau, etileno glicol e semelhantes.

Se bem que a dosagem dos sais varie dependendo da idade e condição do paciente, provou-se que uma dose média única de 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg é eficaz para tratar doenças infecciosas provocadas por microorganismos patogénicos. Em geral, podem administrar-se diariamente quantidades entre 1 mg e cerca de 6000 mg por peso corpóreo ou mesmo mais.

As formas de realização preferidas dos sais (i) objecto do presente invento e o composto cefem (li) são como se segue:

catiâo é um catião de sódio;

r! é alquilo (C^-C^) (mais preferivelmente metilo, etilo ou propilo) ou alquenilo (C^-C^) (mais preferivelmente alilo):

_z

R é um grupo da fórmula:

e z X

R^J é hidrogénio ou carbamoilo.

60.078 jl/pe-i6io

Agora e para ilustrar a utilidade da composição de acordo com o presente invento, foram conduzidos ensaios de dissolução para os vários tipos de composições cujos resultados são ilustrados a seguir.

Nos ensaios de dissolução, Preparação e Exemplos a seguir mencionados,

Composto A significa:

Cristal de dihidrato cloridrato carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-(l-piridinio)me til-3-cefem-4 (isómero sin),

Composto B significa:

Cristal de cloridrato carboxilato de 7-/ 2-alilc> xiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin),

Composto C significa:

Cristal de carboxilato de 7-/ 2-aliloximino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido7-3(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin),

Composto D significa:

Cristal de sulfato carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoximinoacetamido/-3-(1-piridinio)me ti1-3-cefem-4 (isómero sin) ,

Composto E significa:

Cristal de carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,414

60.078 jl/pe-i6io

-tiadiazol-3-il)-2-me toximinoace tamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin)

Composto F significa:

Cristal de hemisulfato carboxilato de 7-/ 2-aliloximino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido7-3-(1-piridinio)me til-3-cefem-4 (isómero sin),

Composto G significa:

Cristal de sulfato carboxilato de 7-/ 2-aliloximino-2-(5-amino-l,2₎4-tiadiazo1-3-il) acetamido7-3-(1-piridinio)me til-3-cefem-4 (isómero sin)

Ensaios de Dissolução (Amostras de Ensaios)

As preparações farmacêuticas obtidas de acordo com os exemplos 1 a 11 que contêm as quantidades seguintes dos ©mpostos A a E e sal de ácido carbónico, foram utilizadas como Amostras de Ensaios (l) a (ll) respectivamente .

Amostra de Ensaio (l): Composto A

Carbonato de sódio

Amostra de Ensaio (2):

Composto A

Hidrocarbonato de sódio mg

9,3 mg mg

7,3 mg

60.078 jl/pe-i6io

Amostra de Ensaio (3)í Composto A

Carbonato de potássio mg mg

Amostra de Ensaio (4):

Composto A 50 mg

Hidrocarbonato de potássio 17,4mg

Amostra de Ensaio (5)í

Composto A

Hidrocarbonato de sodio

Amostra de Ensaio (6):

Composto A

Carbonato de amónio

Amostra de Ensaio (7)

Composto A

Hidrocarbonato de amónio

Amostra de Ensaio (8):

Composto (b)

Carbonato de sódio

Amostra de Ensaio (9)í Composto C

Hidrocarbonato de sódio

Amostra de Ensaio (10):

Composto D mg l4,6 mg mg 18,9 mg mg

13.8 mg mg

11.9 mg mg mg

8,4 mg

60.078 jl/pe-i6io

Hidrocarbonato cie sódio mg

Amostra de Ensaio (ll):

Composto E

Hidrocarbonato de sódio mg 8,8 mg

Como comparação, as seguintes amostras de referência foram também ensaiadas:

Amostra de Referência (l): Composto C

Amostra de Referência (2): Composto B

Amostra de Referência (3): Composto E

Amostra de Referência (4): Composto D mg nç mg mg / Processo de Ensaio/

A velocidade de dissolução das amostras de ensaio foram observadas após a adição de água destilada às referidas amostras de ensaio, à temperatura ambiente, respectivamente. Em particular proporcionaram-se concentrações do composto cefem (li) nas amostras de ensaio dissolvidas .

60.078 _ -- jl/pe-1610 -3 0 788 Quadro 1
	Volume de água destilada(ml,	Velocidade de Dissolução (Concentração)
Amostra de Ensaio (l)	0,25	< 1 minuto (20 > v/a)
Amostra de Ensaio (2)	0,25	5 1 minuto (20 % v/a)
Amostra de Ensaio (3)	0,25	< 1 minuto (20 % v/a)
Amostra de Ensaio (4)	0,25	Ç 1 minuto (20 % v/a)
Amostra de Ensaio (5)	0,05	4 1 minuto (100 % v/a)
Amostra de Ensaio (6)	0,25	5 1 minuto (20 v/a)
Amostra de Ensaio (7)	0,25	4 1 minuto (20 % v/a)
Amostra de Ensaio (8)	0,25	/ 1 minuto (20 % v/a)
Amostra de Ensaio (9)	0,25	< Algumas horas ^_ (20 % v/a)
9Cl Amostra de referência (l)	0,25	ligeiramente solúvel
«2 Amostra de referência (2)	0,25	ligeiramente solúvel
Nota.... - 18 -

60.078

JL/PE-lólO

^:CÒ

Quadro 1 (Cont.)

Nota:

z z

1: A concentração máxima desta amostra dissolvida em água foi de 4,07 % (v/a).

* 2: A concentração máxima desta amostra dissolvida em água foi de 8,28 (v/a).

Quadro 2

	Volume de água destilada (ml)	Velocidade de Dissolução (Concentração)
Amostra de Ensaio (ΐθ)	0,25	£ 1 minuto (20 % v/a)
Amostra de Ensaio (ll)	0,25	5 A algumas horas (20 % v/a)
*3 Amostra de Referência (3)	0,25	Ligeiramen te solúvel
*4 Amostra de Referência (4)		Ligeiramente solúvel

Nota:

3: A concentração máxima desta amostra dissolvida em água foi de 2 ^aí (v/a) *4: A concentração máxima desta amostra dissolvida em água foi de 10 / (v/a).

- 19 60.078 jl/pe-i6io

E, alem disso, tendo em vista a ilustração da utilidade dos sais (i) dos novos compostos cefem, relativamente ao sal representativo deste invento, os dados de ensaio na actividade antibacteriana in vitro, são representados como se segue:

Sal de Ensaio

Carboxilato de Sodio 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-carboxi Latoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)ace tamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4- (isómero sin)

Processo de Ensaio

A actividade anti-bacteriana in vitro foi determinada pelo processo de diluição de placa de agar de duas pregas, tal como a seguir descrito.

Uma colheita de uma cultura nocturna de teste de esforço em caldo de trifticase-soja (lO de células viáveis por ml) foi riscada em agar de infusão de núcleo (HI-agar) que continha concentrações graduadas de sal de en saio e a concentração inibitória mínima (CIM) foi expressa em termos de Aig/ml após incubação a 37°C durante 20 horas.

Resultado de Ensaio

MIC ((Ug/ml)

Estirpe de Ensaio	Sal de Ensaio
P. aeruginosa 26	0,390

As preparações e Exemplos seguintes são dados com o fim de ilustrarem o presente invento.

- 20 60.078

JL/PE.lólO

Preparação 1

A uma solução de 1,4-diazabiciclo/ 3,2,2/nonano (2,75 g) numa mistura de tetrabidrofurano (40 ml) e água (20 ml) adicionou-se cianato de potássio (2,65 g) á temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH 5,0 com ácido clorídrico concentrado e agitada a 50°C durante 40 minutos. A mistura foi despejada em solução aquosa de hidróxido de potássio. A solução aquosa resultante foi extraí da com clorofórmio. 0 extracto foi seco sobre carbonato de potássio anidro e evaporado até à secura em vácuo. 0 resíduo cristalino foi recristalizado a partir de éter dietilo para dar 4-carbamoilo-1,4-diazabiciclo/ 3,2,2/rionano (898,5 mg).

p.f. : 125 2 130°C IV (Nujol): 1640, 15&5 cm

RMN (CDC1 , J ) : 1,50-2,30 (4H, m), 2,90-3,40 (6H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,05 (IH, m), 4,73 (2H, m)

Massa: m/z 169 (M⁺)

Preparação 2

l) A uma solução misturada de diclorometano (l.OOO ml) e tetrahidrofurano (200 ml) foi adicionado cloreto de carboxilato de 2-(5-amino-1,2,4—tiadiazo1-3-il)-2-(metoximino)acetil (isómero sin) (64 g) e cloridrato de benzidril 7-amino-3-clorometil-3-cefem-4 (100 g) a -15°C. A mistura foi agitada a -15°C durante 1 hora. A mistura de reacção foi despejada em água arrefecida com gelo e neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada em vácuo. 0 resíduo foi triturado com diisopropil éter para dar carboxilato de benzidrilo 7-/ 2-(5-ami21

60.078 jl/pe-i6io

-8 AGÍHSSS no-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoace tamido7-3-clorometil-3-cefem-4 (isómero sin) (l3O,5 g)

RMN (DMSO-dg, J : 3,2-3

4,43	(2H
5,97	(1H
(1H,	s) ,
(2H,	s) ,

(2H, m) , 3,93 (3H, s),

s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00

7,20-7,70 (10H, m), 8,17

9,70 (lH, d, J=8Hz)

2) A uma solução de carboxilato de benzidrilo

7-/ 2- ( 5-a mino-1,2 , 4- tiadiazol-3-ϋ ) -2-me toxiiminoace tamido7-3-clorometil-3-cefem (isómero sin) (3 g) em diclorometano (6 ml) e anisola (3 ml) adicionou-se, gota a gota ácido trifluoroacético (6 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura foi despejada numa mistura gelada de éter diisopropílo e n-hexano (l:l, v/v). Os precipitados foram recolhidos através de filtração e secos sob pressão reduzida para dar trifluoroacetato de ácido car boxílico 7-/ 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-clorometil-3-cefem-4 (isómero sin) (2,50 g)

IV (Nujol) : 1770, 1630, l600 cm“

RMN (DMSO-dg, J : 3,63 (2H, m), 3,93 (3H, s),

4,57 (2H, s), 5,18 (lH, d, J=5Hz),

5,83 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,10 (2H, largo s), 9,55 (lH, d, J=8Hz)

Preparação 3

A uma solução de trifluoroacetato de ácido carboxílico 7—/ 2—(5—amino—1,2,4—tiadiazol—3—il)—2—me — toxiiminoacetamido/-3—clorometil-3-cefem-4 (isómero sin) (l,03 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) adicionou-se 4-carbamoil-1,4-diazabiciclo/ 3,2,2/nonano (800 mg) a 0°C. A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0°C. A mistura

60.078 jl/pe-i6io

foi despejada em acetato de etilo (l50 ml). Os precipitados foram recolhidos através de filtração e secos sob pressão reduzida. 0 sólido foi dissolvido em água (50 ml) e cromatografado em resina de adsorção não iónica Diaion HP-20 (Marca registada, fabricante: Mitsubishi Chemical Industries) (40 ml) eluindo com álcool isopropílico a 5 % em água. As fracções desejadas foram recolhidas e liofilizadas para dar carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoace tamido/-3-/ 4-carbamoil-l,4-d iazabiciclo/ 3»2,2/-nonan-l-ilio/metil-3-cefem (isómero sin) (359 g).

pf: l40°C (decomposição)

IV (Nujol):	1770, I66O, l6l0 cm
RMN (DMSO-dg,	) : 2,70-4,50	(17H,	m), 3,92
	(3H, s), 5,15	(1H, d	, J=5Hz), 5,50
	-6,10 (3H, m),	8,10	(2H, s), 9,50
	(1Η, d, J=8Hz)
Massa : m/z	566 (M⁺)
Preparação 4
A uma	solução de carboxilato	de 7-/2-(5-

-amino-1,2,4-tiadiazo1-3-il)-2-me toxiiminoacetamido/-3-/” 4-carbamoil-l, 4-diazabiciclo/ 3,2,2/nonan-l-ilio/metil-3-cefem-4 (isómero sin) (8,03 g) ^em água (8,03 ml) adicionou—se ácido sulfúrico (8,03 ml ) a temperatura ambiente. A solução foi deixada repousar durante uma hora. Os cristais isentos de cor foram recolhidos através de filtração, lavados com água fria e acetona e secos sobre pentóxido fosforoso para dar cristais isentos de cor de sulfato de 7-/^_2-(5-amino-l,2,4-tiadiazo1-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-/ 4-carbamoil-l,4-diazabiciclo/ 3,2,2/-nonan?l-ilio) metil-3-cef ern-4 (isómero sin) (6,18 g) .

60.078

JL/PE-l6lO

E8S

p.f. : lSO°C (decomposição)

IV (Nujol): 1795, 1645, 154o cm¹

RMN (D₂0, cf) : 7,05-2,70 (4H, m), 3,30-4,40 (13H, m), 4,10 (3H, s), 5,35 (IH, d, J=5Hz), 5,85 (lH, d, J=5Hz)

Preparação 5

Os cristais do composto seguinte foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao da Preparação

4.

Sulfato carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-me toxiiminoace tamido7-3-(4-carbamo i 1-1— quinoclidina)metil-3— cefem—4.

p.f.: 17O-175°C (decomposição)

IV (Nujol) : 1800, I66O, 1620, 1550 cm'¹

RMN (DMSO—dg g ) : 1,70-2,40 (6H, m), 3,00-4,80 (10H, m), 3,95 (3H, s), 5,28 (IH, d, J=5Hz), 5,90 (lH, dd, J=5Hz,

8Hz), 7,0-7,5 (211, m), 8,13 (211,

s), 9,60 (lH, d, J=8llz)

Preparação 6

l) A uma suspensão de carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazo1-3-i1)acetamido7-3-(1—piridinio)metil-3-cefem-4—carboxilato (isómero sin) (6,87 g) em água (200 ml) adicionou-se ácido clorídrico IN (l7,5 ml) a temperatura ambiente.

A solução aquosa foi liofilizada para dar um pó isento de cor (6,4 g). 0 pó foi dissolvido em água (6,4 ml) e a solução foi deixada repousar durante 3 horas à temperatura ambiente.

60.078 jl/pe-i6io

Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água fria e secos sobre pentóxido fosforoso em vácuo para dar uma mistura de cristais isentos de cor de anidrido e dihidrato de cloridrato carboxilato de 7—/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiad iazo 1-3-H)acetamido/ -3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (2,10 g).

p.f.: 175°C (decomposição)

IV (Nujol): 1755, 1705, 1655, I6O5 cm^-1

RMN (DMSO-dg, : 3,37, 3,6θ (2H, ABq, J=l8Hz),

4,63 (2H, m), 5,00-5,27 (3H, m), 5,40 (lH, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, rn) , 8,00-8,40 (4H, m) ,

8,67 (lH, t, J=8Hz), 9,10 (lH, d,

J=5Hz), 9,60 (lH, d, J=8Hz)

Análise elementar

Verificado: C, 43,13; H, 3,88; N 17,76;

S, 11,85; Cl, 6,25;

2) A mistura dos cristais de anidrido e dihl drato cloridrato carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4 -1 iadiazol-3-ϋ ) ace tamido/-3 - (1-pir idinio ) me til-3-cefem-4 (isómero sin) (2g) foi deixada repousar durante três dias em nitrato de potássio aquoso saturado para dar os cristais de dihidrato cloridrato carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)ace tamido7-3-(1-piridinio )metil-3-cefem-4 (isómero sin) (2,07 g)·

p.f. 175°C (decomposição)

IV (Nujol): 1755, 1705,

RMN (DMSO-d₆,J: 3,37,

1655, 1605 cm

3,60 (2H, ABq, J=l8Hz), 4,63 (2H, m), 5,00 -5,27 (3H, m),

60.078 jl/pe-i6io

-8 SSO. iES8

5,40 (1H, m), 5,60 (2H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 8,00-8,4θ (4H, m),

8,67 (1H, t, J=8Hz), 9,10 (1H, d,

J=5Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

Teor de água: 6,69 $ (Método de Ivarl-Fischer)

Preparação 7

Uma solução de carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-(1-pridxnio)metil3-cefem-4- (isómero sin) (2 g) em ácido sulfúrico 2N (21 ml) foi liofilizada para dar pé. 0 pé foi dissolvido em água (2,4l ml), e a solução foi deixada repousar durante 12 horas a 5°C.

Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos ao ar para dar cristais isentos de coi de sulfato de carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-me toxiiminoa cetamido7-3-(1-piridinio)me t il-3-cefem—4 (isómero sin) (0,65 g).

IV (Nujol) : 1788, l64O, 1538 cm^-1

RMN (D O, J ) : 8,98 (2H, d, J=6Hz) , 8,63 (lH, t,

J=7Hz), 8,14 (2H, t, J=6,Hz), 5,96 (1H, d, J=5Hz), 5,89-5,32 (2H, dd,

J=15Hz), 5,34 (lH, d, J=5Hz), 4,08 (3H, s), 3,86-3,38 (2H, dd, J=l8Hz)

Preparação 8

Os cristais de dihidrato cloridrato de carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazo1-3 —il)acetamido7-3—(1—piridinio)-me til-3—cefem-4 (isómero sin) (lO g) foram secos sobre pentóxido fosforoso sob pressão reduzida para dar os cristais de cloridrato carboxilato

60.078 jl/pe-i6io de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,^-tiadiazol-3-il)acetamido7-3-( 1-piridinio ) me til —3-cefern—9 (isómero sin (9,9 g).

p.f. : 175°C (decomposição)

IV (Nujol)

3900, 3275,

1700, 166O,

3175, 2200, 1790,

IO25, 1015 cm¹

RMN (DMSO-dg, J·) : 3,97 (2H, m) , 9,63 (2H, m) ,

5,00-5,27 (3H, m) , 5,90 (lH, m), (5,60 (2H, m) , 5,70-6,20 (2H, m)

8,00-8,90 (9H, m), 8,67 (lH, t,

J=8Hz), 9,10 (lH, d, J=5Hz), 9,60 (lH, d, J=8Hz)

Preparação 9

Os cristais de dihidrato cloridrato carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,9-tiadiazol-3-il)-2-propiloxiiminoacetarnido7-3- (1-piridinio) metil-3-cefern-9 ( isómero sin) foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 6.

IV (Nujol) :

RMN (D₂0-Na0D

I76O, 1705, I66O, I615, I59O,

1590, I52O cm¹ çf ) i 0,90 (3H, t, J=8Hz), 1,70 (2H, m), 3,17, 3,63 (2H, ABq,

J=l8Hz), 9,20 (2H, t, J=8Hz),

5,23 (IH, d, J=5Hz), 5,28, 5,55 (2H, ABq, J=15Hz), 5,85 (IH, d,

J=5Hz), 8,00 (2H, t, J=7Hz), 8,50 (lH, t, J=7Hz), 8,90 (2H, d, J= = 7Hz)

Teor de água: 7,99 / (Método de Karl-Fisher)

60.078 jl/pe-i6io

Preparação 10 carboxilato de 7-/~2-Aliloxiimino-2-(5amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (9,1 g) foi dissolvido com água (l8 ml), A solução repousou durante 4 horas à temperatura am bien te.

Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água fria e secos sobre pentóxido fosforoso em vácuo para dar cristais de cor do composto acima referido.

p.f. : 205-210°C (decomposição)

IV (Nujol) : 1795, 1660, 1640, 1620 cm'¹

RMN (DMSO-dg-D 0, tf) : 3,02, 3,46 (2H, j=l8Hz),

4,62 (2H, m) , 5,06 (lll, d, J=5Hz),

5,10-5,50 (4lí, rn), 5,71 (iH, d, J=5Hz), 5,80-6,00 (IH, m), 7,94 (2H, t, J=6Hz), 8,44 (lH, t, J= =6Hz), 8,90 (lH, d, J=6Hz)

Oreoaração 11 carboxilato de 7-/ 2-(5-Amino-l,7,4-tiadiazol-3—il) —2—me to x i iminoa ce t amido/-3- (1—pir idini o ) me til-3— cef ein-4 (isómero sin) (2 g) foi dissolvido em água (l ml) e a solução repousou durante 1 hora num refrigerador para dar cristais isentos de cor. A filtração e lavagem com acetona seguida de éter deu cristais isentos de cor do composto acima.

IV (Nujol) 1780, I67O, l6l0 cm¹

RMN (DMS0-d₆-D_Q0, tf) : 9,30 (2H, d, J=6Hz),

8,6l (lH, t, J=7Hz), 8,14

60.078 jl/pe-i6io

(2H, t, J=7Hz), 5,80-5,53 (2H, m) ,

5,30-5,03 (2H, m), 3,93 (3H, s),

3,67-2,97 (2H, dd, J=17ílz)

Preparação 12

l) 0 carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido/-3-(1-piridinio)-metil-3-cefem-4 (isómero sin) (4 g) foi dissolvido em ácido sulfúrico 0,2 Ν (40 ml). A mistura foi liofilizada para dar hemisulfato de carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino—2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido7-3-(l-piridinio)me-

til-3-cefem-4 (isómero	sin)	(^,1	g) ·
IV (Nujol) :	1770,	i64o,	1620 cm^_1
RMN (DMSO-dg,	cf) : 3,20, 4,60 (2U 5,10 (lH (lH, m), 8Hz), 8 (lH, t, J=7Hz),	3,50 (2H, ABq, J=l8Hz), , m), 5,00-5,60 (4H, m), , d, J=5Hz), 5,70-6,10 5,77 (1H, dd, J=5Hz, ,00-8,30 (4H, m), 8,60 J=7Hz), 9,15 (2H, d, 9,55 (1H, d, J=8Hz)

2) Os cristais do hemisulfato de carboxilato de 7-/~2-aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-(1-piridinio)me ti1—3-cefem-4 (isómero sin) foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao da preparação 10.

RMN (DMSO-dg, J' ) : 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=l8Hz),

4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m),

5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,70-6,10 (1H, m), 5,77 (lH, dd, J=5Hz,

8Hz), 8,00-8,30 (4H, m), 8,6o (lH, t, J=7Hz), 9,15 (2H, d,

60.078 jl/pe-i6io

J=7Hz), 9,55 (III, d, J=8Hz)

-(5-amino-l,2,4-tiad iazol-3-il)-ace tamido/-3-(1-piridinio)-meti1-3-cefem-4 (isómero sin) (5 g) foi dissolvido em ácido sulfúrico 1M (5 ml) â temperatura ambiente. Adicionou-se álcool isopropílico (50 ml) à mistura. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com álcool isopropílico e secos sobre sulfato fosforoso em vácuo para dar os cristais de hemisulfato de carboxilato de 7-/

-aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-(1-piridinio) metil-3-ceferr,-4 (solvato de álcool isopropílico /2 ) (isómero sin) (5 g)· lico /2 ) (isómero sin

IV (Nujol): 1775, 1640, 1620 cm

RMN (DMSO-dg, J ):

1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,23

3,70 (2H, ABq, J=l8 Hz), 4,00 (0,5H, m), 4,70 (2H, m), 5,00-5,50 (5H, tn), 5,50-6,20 (211, m) 8,07 (2H, t, J=7Hz), 8,57 (lH, t, J=8Hz) , 8,93 (2H, d, J=7Iíz), (lH, d, J=Hz)

Preparação 13

1) carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido/-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (4 g) foi dissolvido em ácido sulfurico 0,4N (40 ml). A mistura foi liofilizada para dar sulfato de carboxilato de 7-/”2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-(1-piridinio)meti1-3-cefem-4 (isómero sin) (4,20 g).

IV (Nujol)í 1770, 1640, 1620 cm'

60.078

JL/PE-lólO

RMN (DMSO-d₆, ): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=l8Hz),

4,60 (2H, ra), 5,00-5,60 (4H, m),

5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,70-6,10 (IH, m), 5,77 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz)

8,00-8,30 (4H, m), 8,60 (lH, t,

J=7Hz), 9,15 (2H, d, J=7Hz),

9,55 (IH, d, J=8Hz)

2) Os cristais de sulfato de carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 10.

RMN (DMSO-d₆ J): 3,20, 3,50 (2H, ABq, J=l8 Hz),

4,60 (2H, m), 5,00-5,60 (4H, m),

5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,70-6,10 (lH,

m), 5,77 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz),

8,00-8,30 (4H, m) , 8,60 (lH, t,

J=7Hz), 9,15 (2H, d, J=7Hz), 9,55 (lH, d, J=8Hz)

Preparação l4 carboxilato de 7-^~2-Aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (4 g) foi dissolvido em ácido clorídrico 0,2 N (40 ml). A mistura foi liofilizada para dar cloridrato carboxilato de 7-^~2-aliloxiimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazo1-3-11)acetamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (4,0 g) .

IV (Nujol): 1770, l66o, l6l0 cm

RMN (DMSO-d₆, J*): 3,30, 3,63 (2H, ABq, J=l8 Hz),

4,60 (2H, m), 4,70-5,70 (8H,

m), 5,70-6,10 (lH, m), 8,0031

60.078

JL/PE-l6lO

-8,4O (4H, m), 8,60 (lH, t, J=7Hz),

9,20 (2H, d, J=6Hz), 9,60 (lH, d,

J=8Hz)

Exemplo 1

Componentes Equivalente molar

Composto A 1

Carbonato de sódio 1

Os componentes acima referidos foram misturados assepticamente e a mistura asséptica foi embalada em frascos secos esterilizados para obter uma preparação farmacêutica para injecção.

As preparações farmacêuticas para injecção que compreendem os componentes seguintes foram obtidas de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 1.

Exemplo 2

Componentes

Composto A

Hidrocarbonato de sódio

Exemplo 3

Componentes

Composto A

Carbonato de potássio

Exemplo 4

Componentes

Composto A

Hidrocarbonato de potássio

Equivalente molar

60.078 jl/pe—ι6ιο

-EhftO.O'

Exemplo 5

Componentes

Composto A

Hidrocarbonato de sódio

Equivalente molar

Exemplo 6

Componentes

Composto A

Carbonato de amónio

Equivalente molar

Exemplo 7

Componente s

Composto A

Hidrocarbonato de amónio

Equivalente molar

Exemplo 8

Componentes

Composto B

Carbonato de sódio

Equivalente molar

Exemplo 9

Componentes

Composto C

Hidrocarbonato de sódio

Exemplo 10

Equivalente molar

Componentes

Composto D

Hidrocarbonato de sódio

- 33 Equivalente molar

60.078 jl/pe-i6io

Equivalente molar

Exemplo 11

Componentes

Composto E

Hidrocarbonato de sódio

Exemplo 12

Componentes

Composto F

Hidrocarbonato de sódio

Equivalente molar

Exemplo 13

Componentes

Composto G

Hidrocarbonato de sódio

Equivalente molar

Preparações do sais dos Novos Compostos Cefem

Exemplo l4

_N---C-CONH® /7 ^ir

OCONH</ N ¹¹

cooQ .Na ch₂-ch=ch₂

- 34 60.078

JL/PE-lólO

A uma solução de carboxilato 7-/~2-aliloxi/ mino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (l,15 g) θπι acetona aquosa a 50 $ (9,2 ml) adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (l93 mg) e gelo seco (4,4 g) à temperatura ambiente.

A mistura foi agitada num tubo vedado durante 5 horas. A acetona foi removida sob pressão reduzida. A solução residual foi cromatografada em resina de adsorção não iónica Diaion HP-2O (Marca registada, fabricante:Mitsubishi Chemical Industries) eluindo com água. As fracçães desejadas foram recolhidas e liofilizadas para dar carboxilato de sódio 7-/~2-aliloxiimino-2-(5-carboxilatoamino-1^ ,4-tiadiazol-3-il)acetamido7-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómeto sin) (500 mg).

IV (Nujol): 3500-3100, 1765, I66O, I6IO, 1530 cm

RMN (DMSO-d₆, J~): 4,6 (2H, m), 5,10 (lH, d, J= 5Hz), 5,2 (2H, m), 5,33 e 5,53 (2H, ABq, J=12Hz), 5,76 (lH, dd,

J=5Hz, 8Hz), 5,8-6,2 (lH, m),

8,10 (2H, t, J=6Hz), 8,55 (lH, m),

9,40 (3H, m), 10,1 (lH, largo s)

Massa FAB : m/z 569 (M + l)

Exemplo 15

C-CONH

- 35 60.078

JL/PE-lólO

C-CONH .,'^S\

Ν·

OCONH

\

O \

CH

-N

I ©

COO

Θ .Na

Obteve-se carboxilato de sódio 7-/ 2-(5-carboxilatoamino-1, 2,4-tiadiazol-3-il)-2-raetoxiiminoacetamido7-3-/”4-carbamoil-l,^-diazabiciclo^ 3,2,27nonan-l-ilio7-met±l-3-cefem-4 (isómero sin) (463 mg) fazendo reagir sulfato carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido7-3-/ 4-carbamoil-l,4-diazabiciclo/”3»2,2 7^nonan~l“ill°7^me'*^:ll^-3~^ce^^em”^ (isómero sin) (l g) com hidrocarbonata de sódio (379 ^mg) θ gelo seco (4 g) de acordo com um processo semelhante ao do Exeni pio 14.

p.f. : l40°C (decomposição)

IV (Nujol) : 1770, ΐ66θ, 1620 cm^-1

RMN (D₂0, J*); 2,0-2,6 (4H, m), 2,8-3,20 (lH, m),

3,25-4,25 (12H, m), 4,10 (3H, s)

5,35 (IH, d, J=5Hz), 5,90 (lH, d,

J=5Hz)

RMN (DMSO-d₆, £ )j 1,80-2,30 (4h, m), 2,70-4,40 (13H, m), 3,92 (3H, s), 5,10 (IH, d, J=5Hz), 5,70 (lH, m),

6,12 (2H, m), 9,50 (lH, m), 9,90 (IH, s)

- 36 60.078

JL/PE—l6lO h₂n

N

Exemplo l6

Θ

OCONH

Obteve-se carboxilato de sódio 7-/^_2-(5-carboxilatoamino-1, 2,4-tiadiazo1-3-il)-2-metoxiiminoacetamido7-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (550 mg), fazendo reagir carboxilato de 7-^~2-(5-amino-1,2,4—tiadiazol—3—il)-2—metoxiiminoacetamido/—3—(1—piri— dinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (2,09 g) com hidrocarbonato de sódio (l,ll g) e gelo seco (8,36) de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 14.

IV (Nujol) : 1755 cm'¹

RMN (DMS0-d₆, J): 9,78 (lH, s), 9,47 (2H, d, J=

6Hz), 8,59 (lH, t, J=7Hz), 8,16 (2H, t, J=6Hz), 5,82-5,03 (3H, m),

5,06 (lH, d, J=7Hz), 3,86 (3H, s)

3,63-2,92 (2H, dd, J=l8Hz)

- 37 6ο.ογ8

JL/PE-lólO

Exemplo 17

N-7Γ,>4,7

CH.

2H₂O

Cl

A uma mistura de dihidrato cloridrato carboxilato de 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3—(1-piridinio)me til-3-cefem-4 (isómero sin) (50 tng) e hidrocarbonato de sódio (l4,6 mg), adicionou-se água (0,25 ml) à temperatura ambiente. Gerou-se dioxido de carbono e a mistura tornou-se uma solução homogénea.

A solução foi sujeita a cromatografia líquida de elevado desempenho.Foi efectuada uma solução utilizando uma coluna (4 mm0 x 25 cm) com Lichrosorb RP-18” (Marca registada, fabricante; Merk & Co) como portador e uma mistura de acetonitrilo e tampão de fosfato l6,4 mM (pH 7) (lí9 V/v) como uma fase móvel sob uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto.

Detectou-se carboxilato de sódio 7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-carboxilatoimino-1,2,4-tiadiazo1-3-il)-acetamido/-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin)

- 38 60.078

JL/PE-l6lO munitorizando com um detector UV a 254 nm.

Exemplo 18

Preparou-se carboxilato de sódio 7-/ 2-(5-carboxilatoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamidp7“3-(l-pii'idinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) reagindo sulfato carboxilato de 7-/^_2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-(1-piridinio)meti1-3-cefem-4 (isómero sin) (50 mg) e detectou-se hidrocarbonato de sódio (22 mg) de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17.

- 39 60.078

JL/PE-1610

Exemplo 19

COO

Θ

OCONH

Obteve-se carboxilato de sódio 7-/ 2-(5-carboxilatoamino-1,2,4-tiadiazo1-3-il)-3-propiloxiiminoacetamido7-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (l4l,5 mg) reagindo dihidrato cloridrato carboxilato de 7-/^_2-(5-araino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-propiloxiiminoacetamido7-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (lOO mg) e hidrocarbonato de sódio (29 mg) de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17·

RMN (DMSO-d^, J) : 0,87 (3H, t, J=8Hz), 1,63 (2H, m), 3,04, 3,56 (2H, ABq,

J=17Hz), 4,02 (2H, t, J=6Hz),

5,05 (lH, d, J=5Hz), 5,17, 5,68 (2H, ABq, J=13Hz), 8,10 (3H, m),

8,53 (lH, t, J=8Hz), 9,40 (2H, m)

9,38 (IH, s)

60.078

JL/PE-l6l0

Exemplo 20

A uma suspensão de cristais de sulfato carboxilato de 7-f_ 2-(5-aniinò-l, 2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido7-3-(4-carbamoi1-1-quinuclidinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (500 mg) em acetona aquosa a 50% ,(:4 ml) adicionou-se hirirocarbonato de sódio (323 mg) à temperatura ambiente. Fez-se borbulhar na mistura gás de ácido carbónico, durante quatro horas e diluiu-se com água. A mistura resultante foi cromatografada em resina de adsorção não iónica Diaion HP 20 (50 ml), eluindo com água. As fracções desejadas foram recolhidas e liofilizadas para dar carboxilato de sódio 7-/ 2-(5-carboxilatoamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido7-3-(4-carbamoil-l-quinuclidinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) (239,6 mg).

IV (Nujol): 1765, 1650, l6l0, 1530 cm”¹

4l -8

RMN (DMSO-d₆, _r_f ) : 1,70-2,20 (6H, m), 3,0-4,0 (10H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,67 (IH, m),

7,00-7,50 (2H, m) , 9,25-9,65 (IH,

m), 9,98 (IH, s)

60.078 jl/pe-i6io

Exemplo 21

Preparou-se carboxilato de sódio l-(_ 2-(5-carboxilatoamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-aliloxiiminoacetamido7-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin), fazendo reagir hemisulfato carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-aliloxi±minoacetamido7-3-(1-piridinio )metil-3-cefem-4 (isómero sin) (50 mg) e hidrocarbonato de sódio (l5,3 ^mg) ^e detectou-se de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17.

- 42 60.078

JL/PE-l6lO

-8 ACO. Icóo

Exemplo 22

CH,

H₂SO

Preparou-se carboxilato de sódio 7-/~2-( 5-carboxilatoainino-l, 2,4-ti adi azol-3-i 1) -2-aliloxiiminoacetamido7-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) reagindo sulfato darboxilato de 7-^^-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-aliloxiiminoacetamido7-3-(1-piridinio)metil—3—cef em-4— (isómero sin) (50 mg) e hidrocarbonato de sódio (21 mg) e detectou-se de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17.

Exemplo 23 h₂n

CH₂-CH=CH₂ ©

CH₂-N

HCl

- 43 60.078

JL/PE-lôlO

Preparou-se carboxilato de sódio 7-/~2(5-carboxilatoamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-aliloxiiminoacetamido7-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4 (isómero sin) reagindo cloridrato carboxilato de 7-/ 2-(5-amino-l,2,4- tiadiazol-3-ϋ) -2-aliloxiiminoace tamido7-3- ( 1-piridinio ) -metil-3-cefem-4 (isómero sin) (50 mg) e hidrocarbonato de sódio (l5,6 mg) e detectou—se de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 17.

depósito dos primeiros pedidos para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 10 de Agosto de 1987; 14 de Setembro de 19θ7; 26 de Outubro de 1987; l8 de Dezembro de 1987 θ 22 de Janeiro de 1988, sob os N°s 8718905, 8721567, 8725051, 8729574 e 8801423.

Claims

— REIVINDICAÇÕES —

1- - Processo para a preparação de uma composição antibiótica solúvel em água, caracterizado por compreender cristais ou cristais de mistura do composto cefem da fórmula seguinte:

C-CONH h₂n coo em que R e um é um resíduo de um hidro carboneto alifático que pode ter substituinte(s) apropriado(s) e heterónio alquilo (inferior), ou um seu sal de adição de acido e um sal de acido carbonico farmaceuticamente aceitável.
2? — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto cefem se encontrar numa forma do sal de adição de ácido.
3- - Processo de acordo com a reivindicação , caracterizado por a proporção do sal de adição .de ácido do composto cefem para o sal de acido carbónico ser de 1:0,5 a 1:4 equivalentes.
4? — Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a proporção do sal de adição de ácido do composto cefem para o sal de ácido carbónico ser de 1:1 a 1:3 equivalentes.
5- - Processo de acordo com a reivindicação

- 45 -8 liGO. -to inferior

4, caracterizado por R ser alquilo inferior ou alcenilo in2 ferior, R ser 1-piridiniometilo e o sal de acido carbonico farmaceuticamente aceitável ser hidrocarbonato de metal alcalino ou carbonato de metal alcalino.
6? - Processo de acordo com a reivindicação

5, caracterizado por R^1- ser alilo ou propilo.
7- - Processo de acordo com a reivindicação

6, caracterizado por o sal de adição de ácido do composto cefem ser cloridrato de 7-/ 2-alilosimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol- 3-il)-acetamido7-3-(1-piridinio)metil-3-cefem-4-carboxalato (isómero sin) ou o seu dihidrato.
8^ - Processo de acordo com a reivindicação

7, caracterizado por o hidrocarbonato de metal alcalino ser hidrocarbonato de sódio e por a proporção do sal de adição de ácido do composto cefem para hidrocarbonato de sodio ser 1:1 equivalente.
9? - Processo de acordo com as reivindicações precedentes para a preparação de um sal quo compreende um catião (catiões) e um anião da fórmula:

OCONH

C-CONH

COO

OR em que R^ é um resíduo de um hidrocarboneto alifático que pode ter substituinte(s) apropriado(s) ,

2 z

R é um heterónio alquilo (inferior), caracterizado por se fazer reagir um composto cefem da fór—

- 46 60.078 jl/pe-i6io

-3 âGu. 833 mula:

Ν’ h₂n_

-C-C0NH

N

í.

COO

1 2 em que R e R sSo como acima definido ou um seu sal, com dióxido de carbono na presença de uma base ou com sal de ácido carbónico.
10- - Processo de acordo com a reivindicação 9, que compreende um sal, caracterizado por possuir um anião representado pela fórmula seguinte:

Θ

OCONH_

N // em que R é alquilo inferior ou alcenilo inferior e

1-piridiniometilo, quiniclidiniometilo ou um grupo da fórmula:

-ch₂-:

•NxX^J.

podendo cada um dos quais conter carbamoilo.
11* - Processo de acordo com a reivindica·

60.078

JL/PE—l6l0 ção 10, caracterizado por compreender um sal em que R é 1—piridiniometilo, e o catipao é um metal alcalino.
12? - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender um sal de carboxilato de sódio

7-/ 2-aliloxiimino-2-(5-carboxilatoamino-1,2,4-tiadiazo1-3-il)acetamido/-3-(1-piridinio)metilo-3-cefem-4- (isómero sin).
13- - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender um sal de carboxilato de sódio

7-/ 2- ( 5-carboxilatoaniino-l ,2,4-tiadiazol—3-il)—2—propiloxi-iminoacetamido7-3-(1—piridinio)metil-3— —cefem—4 (isómero sin).