PT89474B

PT89474B - Processo para a preparacao de sais de cefalosporina e de composicoes injectaveis que os contem

Info

Publication number: PT89474B
Application number: PT89474A
Authority: PT
Inventors: Murray Arthur Kaplan; Thomas W Hudyma; Robert Alan Lipper; Kun Mao Shih; Susan D Boettger
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-01-19
Filing date: 1989-01-18
Publication date: 1993-12-31
Also published as: DE3901359A1; ATA8589A; GB2213819A; HK72292A; JPH0725768B2; SE505258C2; FI86854C; SG75492G; OA09227A; JPH029885A; FI86854B; FI890213A0; IT8947539A0; CA1298288C; FR2626003B1; DK162054C; GR1001218B; GB2213819B; SK24389A3; SE8900173D0

Description

Os sais de adiçao cristalinos, derivados do 7-[c*-(2-aminotiazol-4-il)-c(-(Z)-metoximino-acetamido J - 3- £( 1 - metil-l-pirrolidínio)-metil2-3-cefem-4-carboxilato, do ácido sulfúrico, do ácido di-nítrico, do ácido mono-cloridrico, do ácido di-clorídrico e do ácido di e sesqui-ortofosfórico sao estáveis mesmo a temperaturas elevadas. 0 sal de adiçao cri£ talino derivado do ácido sulfúrico prepara-se misturando a) pelo menos um equivalente molar de acido sulfúrico com b) iao dipolar numa quantidade tal que a sua concentração na mistura seja superior a 25 mg/ml, provocando a cristalizaçao, separando os cristais, lavando-os e secando-os. Os monocloridratos, dicloridratos e ortofosfatos cristalinos preparam-se dissolvendo o iao dipolar na quantidade apropriada de ácido, provocando a cristalizaçao, mediante adiçao de acetona, e se parando os cristais. Misturas físicas destes sais com determinadas bases em proporçoes que dêm origem a um pH compreendido entre cerca de 3,5 e cerca de 7, quando diluídas com água, permitem a preparaçao de composiçoes injectáveis após d/ luiçao.

-2Referência a pedidos de patentes de invenção relacionadas

Este pedido de patente de invenção é uma continuaçao, em parte, de um pedido copendente de uma patente de in vençao norte-americana N^s 901 088 concedida em 27 de Agosto de

1986, que, por sua vez, e uma continuação, em parte, de um pq dido de patente de invenção norte-americana N^Q 762 235, conce dida em 5 de Agosto de 1985 e actualmente abandonada.

Breve descrição dos gráficos

A figura 1 é um gráfico que representa o espectro de absorçao infravermelho do sulfato cristalino de 7- jcí-(2-ami_ notiazol-4-il)-í(-(Z)-metoximinoacetamido3-3-£(l-metil-l-pirrolidínio)-meti1J-3-cefem-4-carboxila to determinado numa diluição de brometo de potássio correspondente.

A figura 2 é uma representação gráfica do espectro de absorçao infravermelho do sesquifosfato cristalino do 7-[j<-(2-aminotiazol-4-il)-í(-(Z)-metoximinoacetamidoJ-3-£( 1-mç til-l-pirrolidínio)-metilJ-3-cefem-4-carboxilato determinado numa diluição de brometo de potássio correspondente.

A figura 3 representa um gráfico do espectro de absorçao infravermelho do difosfato cristalino do 7-- (2-ami_ notiazol-4-il)-»(-(Z)-metoximinoacetamidoJ-3-^(l-metil-1 -p i r rq lidínio)-metil^-3-cefem-4-carboxilato determinado numa diluição de brometo de potássio correspondente.

A figura 4 representa um gráfico do espectro de absorçao infravermelho do dicloridrato mono-hidratado cristalino do 7-[^-(2-aminotiazol-4-il)-»(-(Z)-metoximinoacetamidoJ-3-£(l-metil-l-pirrolidíno)-metil(]-3-cefem-4-carboxilato.

-3Campo da invenção

A presente invenção diz respeito a sais de cefalosporina semi-sinteticos estáveis a temperaturas elevadas, cuja preparaçao nao consta na literatura da especialidade, para a preparaçao desses sais e às misturas que os contêm.

Antecedentes da invenção

A patente de invenção norte-americana N^Q 406 899 de autoria de Aburaki et al., diz respeito ao 7-[rt-(2-aminotia,zol-4-il)-<A-(Z)-metoximinoacetamido^-3-[(l-metil-l-pirrolidínio)-meti1J-3-cefem-4-carboxilato sob a forma de iao dipolar e menciona os sais de adiçao de ácidos correspondentes (que se encontram sob a forma de iao dipolar em composiçoes injectáveis) e demonstra que a forma iao dipolar exibe um espectro de acçao mais amplo do que a ceftazidima e a cefotaxima.

Contudo, as cefalosporinas citadas antes e descritas por Aburaki et al., sao estáveis apenas durante algumas horas quando incluídas em composiçoes injectáveis e a forma de iao dipolar, mesmo quando se apresenta sob a forma de pó seco, é instável à temperatura ambiente e exibe uma perda de activid£ de de 30% ou superior quando armazenada a temperaturas elevadas (p.ex. , 45° C ou temperaturas superiores), mesmo quando es_ se período é uma semana e, consequentemente, necessita de uma embalagem isoladora especial e/ou refrigeração, o que representa uma desvantagem quanto à armazenagem e embalagem quando se compara com a ceftazidima e o composto cefotaxima.

Embora Aburaki et al. mencionem sais de adiçao de de acido, a patente nao descreve a preparaçao dos mesmos nem

-b/ ' ----y especifica se alguns deles exibe boa estabilidade sob a forma de pó seco. Kessler et al., Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrump -Lactam Antíbiotics , Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 27, N^s 2, pp.207-216, Fevereiro de 1985, mencionam o sulfato mas nao explicam a sua preparaçao nem revelam se este sal é estável à temperatura am biente e a temperaturas elevadas sob a forma de pó seco.

Sumário da invenção

Os autores da presente invenção descobriram que certos sais de adiçao de acido cristalinos derivados do 7-[k-(2-aminotiazol-4-il)-j<í-(Z)-metoximinoacetamido]-3-£(l-metil-l-pirrolidínio)-metilj-3-cefem-4-carboxilato sob a forma de pó seco, exibem excelente estabilidade à temperatura ambiente e maior estabilidade a temperaturas elevadas tendo como termo de comparaçao a forma de iao anfotérico. A expressão sob a forma de pó seco, utilizada na presente invenção, significa um valor de hu_ midade inferior a 5% em peso determinado por perda de peso ou secagem ã pressão atmosférica e a uma temperatura inferior a 70° C.

Estes sais de adiçao de ácido sao sais cristalinos do 7 - [t*-(2-aminotiazol-4-il)-(Á-(Z)-metoxiniinoacetamidoJ-3-£(l-metil-l-pirrolidínio)-metilJ-3-cefem-4-carboxilato escolhidos entre os sais de adiçao de ácido derivados dos ácidos sulfúrico, azótico (di-nitratos) , clorídrico (mono- e di-cloridratos) e sais de adiçao de acido derivados do ácido ortofosforico (1,5 a 2 moles de ácido ortofosfórico/mole de sal, 'p.ex., numa proporção de sais de ácido sesqui- para di-orto-5fosfórico) ou os seus produtos de solvataçao. 0 termo cristã lino utiliza-se na presente invenção para significar, pelo me nos, um arranjo de moléculas até certo ponto característico. Enquanto os sais de adiçao de acido derivados do ácido sulfúrico, di-azótico, di-clorídrico e ortofosfórico descritos na presente invenção se preparam sob uma forma inteiramente cris talina (como se evidenciou por birrefringência utilizando microscópio polarizador) com um arranjo preciso de moléculas, o sal de adiçao do ácido mono-clorídrico preparou-se, apenas, com alguma regularidade no arranjo das suas moléculas (como se evidenciou através da deficiente birrefringência observada por microscópio polarizador) e nao com um previsível arranjo definido e, assim, considera-se deficientemente cristalino. 0 termo cristalino utiliza-se na presente invenção englobando nao apenas os sais inteiramente cristalinos, mas também o sal de adiçao de ácido mono-clorídrico que se apresenta deficientemente cristalino.

Quando os sais de adiçao de ácido, de acordo com a presente invenção se preparam no seio de composiçoes injectáveis aquosas, e se ajusta o pH até 6,0, obtém-se o iao dipolar em solução. 0 iao dipolar apresenta a seguinte estrutura

A utilização do espectro largo do iao dipolar contra vários organismos, bem como das composiçoes aquosas, pre^ paradas a partir dos sais de acordo com a presente invenção,

-6pode observar-se através dos dados apresentados por Aburaki et al. na patente de invenção norte-americana N^Q 4 406 899.

As composiçoes aquosas preparadas a partir dos sais de adiçao de ácido, de acordo com a presente invenção, adiciq nando simplesmente água estéril, fornecem soluçoes ácidas que provocam irritaçao inaceitável quando administradas por via en dovenosa a coelhos e sensaçao de dor inaceitável quando administradas por via intramuscular também a coelhos. Os sais de adiçao do ácido sulfúrico e do ácido di-azótico exibem solubilidades reduzidas e insuficientes para preparar composiçoes injectaveis características. 'Observou-se na presente invenção que estas carecterísticas que levantam objecçoes sao ultrapa^ sadas utilizando os sais em misturas físicas (isto é, uma mis tura de sólidos) com uma base inorgânica ou orgânica nao tóxica, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em proporçoes capazes de fornecer um pH compreendido entre cerca de 3,5 e cerca de 7 mediante diluição com água para se obter uma actividade do iao dipolar compreendida entre 1 mg/ml e 400 mg/ml, normalmente 250 mg/ml (determinado por cromatografia líquida de alta resolução que se designa, na presente invenção, por HPLC).

sal preferido para se utilizar como composto intermédio é o sal cristalino de adiçao do ácido sulfúrico. Prefere-se este sal devido à sua baixa solubilidade em água (25 mg/ /ml) o que permite separá-lo do meio aquoso em que se realizou a cristalizaçao e devido à sua excelente pureza.

sal de adiçao cristalino do ácido sulfúrico, prepara-se facilmente utilizando-se um processo que consiste em

-7a) formar uma mistura de (i) pelo menos 1 equivalente molar de acido sulfurico e (ii) iao dipolar numa quantidade tal que se encontre presente na mistura numa concentração superibr a 25 mg/ml, b) provocar a cristalizaçao do sal de adiçao do ácido sulfúrico e c) isolar o sal de adiçao cristalino do ácido sul. f úr ico .

Descrição detalhada

Os sais cristalinos descritos na presente invenção (referidos na mesma simplesmente como sais de acordo com a pre sente invenção) exibem excelente estabilidade à temperatura ajn biente e uma perda de potência (determinada por HPLC) inferior a 1 % , quando armazenadosdurante um mês a temperatura ambiente. Estes sais exibem também excelente actividade a tempera turas elevadas e uma perda de potência, determinada por HPLC, inferior a 15% quando armazenados durante um mês a uma temperatura compreendida entre 45° e 56° C.

Na presente invenção prefere-se o sal de adiçao do ácido sulfúrico. Exibe uma perda de potência inferior a 10% quando armazenado durante um mês a uma temperatura compreendi, da entre 45° e 56° C. Factor importante é a sua baixa solubilidade na agua, isto é, cerca de 25 mg/ml e, consequentemente, a sua cristalizaçao na agua com perda residual mínima.

sal de adiçao do ácido di-azótico exibe também uma baixa solubilidade na água, isto é, cerca de 60 mg/ml e, consequentemente, fornece também perda residual baixa quando cr is. talizado na água.

Os sais de adiçao do ácido mono- e di-c1orídrico e ses

-8qui- ou di-ortofosfórico exibem solubilidades na água superiores a 200 mg/ml e, consequentemente, cristalizam, de preferêtx cia, no seio de dissolventes orgânicos, em vez de água, o que permite obter bons rendimentos.

Voltamos à preparaçao dos sais de acordo com a presente invenção.

Como se indicou previamente, prepara-se o sal de adi çao do acido sulfúrico utilizando um processo que consiste a) em preparar uma mistura de (i) pelo menos um equivalente molar do ácido sulfúrico e (ii) iao dipolar correspondente ao sal c^L tado antes numa quantidade tal que esteja presente na mistura numa concentração superior a 25 mg/ml, b) em provocar a cristalização e c) em isolar o sal de adiçao cristalino, derivado do ácido sulfúrico. 0 iao dipolar utiliza-se de preferência no passo a) numa quantidade tal que se encontre presente na mistura numa concentração compreendida entre cerca de 100 mg/ml e cerca de 200 mg/ml, rea1izando-se o passo b) no seio de um meio aquoso na ausência de dissolventes orgânicos. Na generalidade, nao se utiliza mais do que dois equivalentes molares de acido sulfúrico no passo a). Na generalidade, no passo a) utiliza-se o iao dipolar numa quantidade tal que este esteja presente na mistura numa concentração inferior a 500 mg/ml.

passo a) também se realiza facilmente adicionando iao dipolar sólido a uma solução de acido sulfúrico (p.ex.ác_i do sulfúrico IN) com agitaçao rápida para se obter uma solução. Alternativamente, pode realizar-se o passo a) dissolvendo o iao dipolar solido em água e adicionando lentamente ácido sulfúrico com agitaçao para se obter uma solução.

-90 passo b) realiza-se induzindo a cristalizaçao de preferência por sementeira e formando depois uma pasta, de pre_ ferência durante 15 minutos a duas horas. Prefere-se realizar esta cristalizaçao em meio aquoso na ausência de dissolventes orgânicos, obtendo-se neste caso purezas superiores a 98%. En_ quanto a presença de dissolventes orgânicos como, p.ex., acetona, favorece a cristalizaçao e aumenta o rendimento diminuindo a solubilidade do sal de adiçao dc ácido sulfúrico for ma do no meio de cristalizaçao, pode também favorecer a precipitação de impurezas dando origem a uma pureza diminuída. Quando se utiliza o iao dipolar no passo a) numa quantidade tal que este se encontre presente na mistura numa quantidade infe^ rior a 25 mg/ml deve incluir-se no meio de cristalizaçao um dissolvente orgânico, de preferência acetona, para se conseguir uma separaçao razoável. Quando se utiliza a acetona as quantidades apropriadas sao 0,5 a 10 volumes por volume de meio de cristalizaçao aquoso.

passo c) realiza-se separando os cristais do meio de cristalizaçao, de preferência por filtraçao sob vácuo, lavando depois, p.ex., com uma mistura acetona/água, e depois com acetona ou com ácido sulfúrico O,1N individualmente (p.ex., 1/10 em volume), depois com acetona (p.ex., 1/4 em volume), se cando depois p.ex., sob vacuo a uma temperatura compreendida entre 30° e 50° C durante quatro a vinte horas.

método, de acordo com a presente invenção, para a preparaçao do sal de adiçao do ácido sulfúrico, permite a purificação do iao dipolar devido ã limitada solubilidade deste sal de adiçao comparada com a do iao dipolar e pode utilizar

-10-se na purificação desse iao sem o isolar sob a forma de um só, lido. Se se pretende obter uma quantidade substancial de iao dipolar puro (base livre) a partir do sal de adiçao do ácido sulfúrico formado, basta dissolver-se o sal na água, adicionar hidróxido de bário octo-hidratado numa quantidade compreendida entre 90 e 100% da teórica, a um pH inferior a 6,5 para precipitar sulfato de bário, filtrar para eliminar o sulfa. to de bário e recuperar o filtrado contendo o iao dipolar d is, solvido e utilizá-lo sob a forma de solução ou isolando o iao anfoterico sólido (base livre) mediante Iiofi1izaçao ou adiçao de acetona para precipitar o iao anfoterico amorfo seguida do isolamento do iao anfoterico sólido por filtraçao sob vácuo, lavagem, p.ex., com acetona e secagem sob vácuo.

Alternativamente, converte-se o sal de adiçao do áci^ do sulfúrico na base livre, utilizando resinas permutadoras de ioes, p.ex., Dowex WGR (uma resina permutadora de anioesdeba ses fracas) e Dowex XU-40090.01 (uma resina permutadora de ca. tioes de ácidos fortes) com liofilizaçao subsequente.

Voltando a preparaçao do sal de adiçao do ácido di-nítrico cristalino, este obtém-se misturando (i) pelo menos dois equivalentes molares de acido azótico e (ii) o iao dipolar correspondente ao citado sal, de tal modo que se encontre presente na mistura numa concentração superior a 100 mg/ml, e induzindo depois a crista1izaçao por sementeira ou fricção com uma vareta de vidro, diluindo com 2—propanol e arrefecendo. Separa-se o sal de adiçao do ácido di-nítrico cristalino por filtraçao, lavagem sequencial, p.ex., com uma mistura de 2-propanol/água (50%, v/v), 2-propanol e éter e secando depois

-11/ no vazio à temperatura de 52°C durante duas horas.

O sal de adição de ácido derivado do ácido clorídrico (mono-cloridrato) prepara-se dissolvendo o ião dipolar em apro ximadamente um equivalente molar do ácido clorídrico e provocando a cristalização mediante adição de acetona com agitação e continuando a agitar depois do que separa os cristais, p. ex., por filtração sob vácuo seguida, p. ex., por lavagem com acetona e secagem sob vácuo. Alternativamente forma-se o sal de adição do ácido mono-clorídrico a partir do sal de adição do ácido di-clorídrico preparando uma pasta de sal de adição do ácido di-clorídrico em cloreto de metileno e adicionando um equivalente molar de trietilamina seguida por uma formação de uma pasta para se obter o sal de adição do ácido mono-clorídri. co que se separa, por ex., por filtração sob vácuo, se lava de pois com cloreto de metileno e se seca sob vácuo.

sal de adição de ácido cristalino di-clorídrico, de acordo com a presente invenção, prepara-se dissolvendo o ião dipolar em, pelo menos, dois equivalentes molares de ácido cio rídrico, provocando depois a cristalização mediante adição de acetona, isolando os cristais, p. ex., por filtração sob vácuo, lavando com acetona e secando sob vácuo.

O sal de adição do ácido cristalino ortofosfórico de acordo com a presente invenção, prepara-se dissolvendo o ião dipolar em, pelo menos, dois equivalentes molares do ácido fos fórico, provocando a cristalização mediante a adição de acetona e separando os cristais, p. ex., por filtração sob vácuo, seguida pela lavagem primeiramente com acetona e depois com éter e finalmente pela secagem sob vácuo. 0 sal de 'adição cristalino

do ácido sesqui-ortofosfórico cristalino forma-se utilizando esta mesma técnica, excepto que se utiliza cerca de 1,5 equq valentes molares de acido fosfórico e de preferência metanol para provocar a cristalizaçao.

Os sais, de acordo com a presente invenção, preparam-se sob a forma de composiçoes injectáveis diluindo com água estéril e tamponada até um pH compreendido entre 3,5 e 7, para se obter uma concentração injectável compreendida entre 1 mg/ml até 400 mg/ml de iao dipolar. Tampões apropriados incluem , p.ex. , o ortofosfato trissódico, o bicarbonato de sódio, o citrato de sódio, a N-metilglucamina, L(+) lisina e a L(+) arginina. Para administrar por via endovenosa ou intra muscular no homem, considera-se suficiente uma dose total cojn preendida entre cerca de 750 e cerca de 3000 mg/dia em doses fraccionadas. Nao é vantajoso preparar os sais, de acordo com a presente invenção, sob a forma de composiçoes injectáveis, adicionando simplesmente água esteril porque os sais de adiçao do ácido sulfúrico e do ácido di-azótico nao sao suficie_n temente solúveis para se obter composiçoes com uma concentração normal para administrar e porque os sais, de acordo com a presente invenção, quando dissolvidos, fornecem composiçoes com um pH muito baixo (1,8-2,5), o que provoca sensaçao de dor aquando da injecção. Tal como se indicou antes, observou-se que estas deficiências sao ultrapassadas preparando os sais , de acordo com a presente invenção, sob a forma de um sólido, isto e, misturando com bases inorgânicas ou orgânicas nao tó_ xicas, normalmente solidas e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em proporçoes capazes de fornecer um pH compre-13! endido entre cerca de 3,5 e cerca de 7, de preferência entre cerca de 4 e cerca de 6, após a diluição da mistura com água para se obter uma concentração injectável compreendida entre 1 mg/ml até 400 mg/ml de iao dipolar, p.ex., actividade de 250 mg/ml de iao dipolar determinada por HPLC .

As proporçoes exactas dos ingredientes na mistura física variam de lote para lote do sal, uma vez que a pureza do sal também é variável. As proporçoes dos ingredientes esta belecem-se para cada lote mediante uma pré-titulaçao de uma amostra, obtendo-se um pH escolhido entre os valores citados antes.

Esta mistura física é facilmente armazenada e tranç portada sob a forma sólida, o que constitui uma vantagem sob o aspecto da estabilidade dos sais, de acordo com a presente iji vençao, e e facilmente convertida numa composição injectável me. diante a adiçao de agua, por exemplo, por um médico ou por uma enfermeira, exactamente na altura em que se pretende utilizar.

Prepara-se a mistura física homogeneizando o sal e a’base numa mistura uniforme, p.ex., utilizando um misturador convencional em uma atmosfera anidra e acondiciona-se depois de preferência numa ampola ou outro recipiente sempre sob condiçoes assépticas.

As bases que se podem utilizar na mistura, sao,

p.ex., o ortofosfato trissodico, o carbonato de hidrogénio e sodio, o nitrato de sodio, a N-metilglucamina, a L( + ) lisina e a L( + ) arginina. As bases preferidas sao a L.( + ) lisina e a L(+) arginina, uma vez que as misturas contendo estes com postos sao reconstituídas, obtendo-se composiçoes injectáveis

-147 f ’ que provocam nos animais dores menos intensas do que as compo siçoes derivadas de misturas contendo outras bases. A L(+) ar_ ginina utiliza-se, de preferência, numa proporção capaz de for_ necer um pH compreendido entre 3,5 e 6 após diluição da mistu ra com água, obtendo-se uma composição com uma actividade em iao dipolar de 250 mg/ml que se determina por HPLC .

Os sais, de acordo com a presente invenção, e as mis_ turas físicas anidras que os contêm, podem armazenar-se sem re_ frigeraçao ou utilização de embalagens isoladoras continuando, mesmo assim, a conservar uma potência elevada.

Em muitas das composiçoes, de acordo com a presente invenção, utiliza-se o iao dipolar instável como material ini_ ciai. A preparaçao deste iao se encontra descrita nos Exemplos 1 a 3 da patente de invenção norte-americana N^Q 4 406 899 de autoria de Aburaki et al.

Aburaki et al., designam o iao dipolar por 7 - £( Z ) -2-metoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamidcQ-3-[(1-metil-l-pirrolidínio)-metilJ-3-cefem-4-carboxilato.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

Exemplo I

Preparaçao do sal de adiçao do ácido sulfúrico

A uma temperatura compreendida entre 20° e 26° C adi_ ciona-se lentamente 1,5 g de iao dipolar a 10 ml (1,59 equiva lentes molares) de acido sulfúrico IN agitado energicamente. Obtem-se uma solução. Induz-se depois a cristalizaçao mediante sementeira com um sal de adiçao do ácido sulfúrico cristalino e forma-se uma pasta da massa cristalina durante 30 minu

-15tos. Separam-se depois os cristais por filtraçao sob vácuo, la_ vam-se com 3 ml de uma mistura de acetona/água (V/V) a 50% e com 2 x 5 ml de acetona e seca-se sob vácuo durante toda a noi_ o o te, a uma temperatura compreendida entre 40 e 50 C.

Na generalidade, obtém-se 1,3 g do sal de adiçao do acido sulfúrico.

Análise elementar para C,„H„.N,O_rS_n· H„SO,:

24 6 5 2 24

Calculado:	c,	39,44%; H, 4,53%; N,	14,52%;
	s,	16,62%; H₂0, -;
Encontrado:	C,	38,91%; H, 4,57%; N,	14,64%;
	s,	16,71%; H₂0, 1,42%.
		Exemplo II
Preparaçao de	sal	de adiçao do acido sulfúrico
Dissolve-se	1,5	g de iao dipolar em	5 ml de

Adiciona-se lentamente 5 ml de ácido sulfúrico 1M a esta solu çao com agitaçao. Induz-se depois a cristalizaçao mediante sq menteira com sal de adiçao de ácido cristalino e forma-se uma pasta com a massa cristalina durante 30 minutos. Separam-se de_ pois os cristais por filtraçao sob vácuo, lavam-se com 3 ml de uma mistura de acetona/água (V/V) a 50% e com 2 x 5 ml de ace tona e seca-se sob vácuo durante toda a noite a uma temperatu ra compreendida entre 40° e 50° C.

Obtém-se, na generalidade, 1,3 g de sal de adiçao do ácido sulfurico.

. . ./16

-16f* < >

Preparaçao do sal de adiçao do ácido azótico

Exemplo III

Dissolvem-se 300 mg de iao dipolar em 0,5 ml do azótico 2N. Agita-se esta solução com uma vareta de de áci vidro, dilui-se com 0,4 ml de 2-propanol e arrefece-se. Separa-se o composto do título cristalino e lava-se depois com 0,4 ml de

uma mistura de 2-propanol	e água	(1:1), 2-propanol e,
com éter, obtendo-se	127	mg do di	-nitrato.
Análise elementar para	^C19^H24^N6°5^S2'	. 2HN0₃:
Calculado:	c,	37,62%;	H, 4,32%; N,	18,47%;
	s,	10,57%.
Encontrado :	c,	36,92%;	H, 4,10%; N,	18,08%;
	s,	10,67%;	teor em água,	0,90%.
		Exemp1o	IV

depois,

Preparaçao do sal de adiçao do ácido clorídrico (monoc1oridra to)

Dissolve-se 1 g de iao dipolar em 2,08 ml (1 equiva lente molar) de acido clorídrico IN, a uma temperatura compre, endida entre 20' e 25 C. Adicionam-se 30 ml de acetona com agitaçao rapida durante 15 minutos, formando-se os cristais. Continua-se a agitaçao durante mais uma hora. Separam-se os cristais por filtraçao sob vácuo, lavam-se com 10 ml de aceto „ , o na e secam-se sob vacuo a temperatura de 50 C durante duas hg ras .

Na generalidade, obtém-se 0,9 g do monocloridrato cristalino .

r

Análise elementar para ^^g^24^6^5^2 ' ^:

Calculado: C,41,37%; H, 4,75%; N, 15,2%;

S, 11,63% ; Cl, 12,86%.

Encontrado :	c,	39,32%; H,	4,88%; N,	13,95%;
	s,	11,28%; Cl	, 12,44%;	H	₂0, 4,5%.
(Corre cçao	relativamente	ao teor	em	água:
	c,	41,17%; N,	14,61%;	s,	11,82%;
	Cl,	13,03%) .
		Exemplo V
Preparaçao de um	sal	de adiçao	do acido	cloridrico e

preparaçao do monocloridrato a partir do primeiro

Dissolve-se 350 mg de iao dipolar em 2 ml de ácido clorídrico IN. Adiciona-se à solução resultante 10 ml de acetona com agitaçao rápida e durante o intervalo de 5 minutos, obtendo-se cristais. Continua-se a agitaçao durante mais cinco minutos. Adiciona-se depois mais 10 ml de acetona e continua-se a agitaçao durante 30 minutos. Separam-se os cristais por filtraçao sob vacuo, lavam-se com 2 x 5 ml de acetona e se o cam-se sob vacuo a uma temperatura compreendida entre 40 e o

' C durante 24 horas.

Na generalidade, obtem-se 200 mg de sal de adiçao do ácido clorídrico (dicloridrato) cristalino.

Análise elementar para

Calculado: C,

41,38%;

^C19^H24^N6°5^S2 ·

H, 4,75%; N

2HC1 :

15,2%;

11,62%;

Cl, 12,8%.

Encontrado: C

40,78%;

H, 4,98%; N

14,7%;

11,25%;

H₂0, 1,25%.

(Valores cor-18ι rígidos relativamente ao teor em água:

C, 41,1%; N, 14,88%; S,ll,39%; Cl, 11,94%) o o

A uma temperatura compreendida entre 20 e 25 Ce utilizando um recipiente fechado, forma-se com 1 g do diclori_ drato preparado antes uma pasta em 20 ml de cloreto de metil£ no e adiciona-se durante 15 minutos 0,28 ml de trietilamina. Forma-se depois uma massa cristalina durante 5 horas. Separam -se os cristais de monocloridrato resultantes por filtraçao sob vácuo, lavam-se com 5 ml de cloreto de metileno e secam, - o

-se sob vacuo durante duas horas, a temperatura de 50' C.

Na generalidade obtém-se 800 mg do produto.

Exemplo VI

Preparaçao do sal de adiçao do ácido ortofosfórico (di-ortofosfato) o

A temperatura de 15 C dissolve-se 1 g de iao dipolar em 3,4 ml de 144 mg/ml (2,2 equivalentes molares) de ácido fosfórico. Filtra-se de um modo apropriado a solução resu_l tante, obtendo-se uma solução límpida. Â solução límpida adicionam-se 12 ml de acetona, agitando energicamente e durante um período de 10 minutos, observando-se a formaçao de cristais. Continua-se a agitaçao durante 10 minutos. Adicionam-se depois 30 ml de acetona durante 10 minutos e continua-se a agitaçao durante mais 15 minutos. Separam-se os cristais por filtraçao sob vácuo, lavam-se com 2x5 ml de acetona e 2 x 5 ml de eter e secam-se sob vacuo elevado durante 16 horas.

Para este tipo de preparaçao obtém-se, na generalidade, 1,1 g de sal de adiçao do ácido di-ortofosfórico cristã

Análise elementar para C,„H„,N,0_cS„. 2H„PO,:

^r 19 24 6 5 2 34

lino .

Calculado:	C, 33,72%; H, 4,47%; N, 12,42%;
Encontrado:	C, 33,43%; H, 4,65%; N, 12,02%;
	H₂0, 1,82%.

(Correcçao relativamente ao teor em água:

C, 34,0%; N, 12,2%).

Para se obter o sesqui-ortofosfa to utiliza-se a téc_ nica descrita antes excepto que se utiliza de preferência me tanol em vez de todos os outros dissolventes. Este sal é mui to útil para utilizar em farmácia.

Exemplo VII

Estabilidade a temperaturas elevadas

Determinaram-se as estabilidades a temperaturas el£ vadas armazenando as composiçoes em recipientes secos a determi_ nadas temperaturas durante periodos como os que se citam no quadro seguinte. As perdas ou aumentos de potência determinaram-se por HPLC. Um aumento de potência em percentagem indica_ -se utilizando um sinal de mais (+) a anteceder o numero. Uma perda de potência inferior a 10% durante duas a quatro semanas a uma temperatura compreendida entre 45° e 46° C indica, na ge_ neralidade, uma perda de potência inferior a 10% durante um pe riodo compreendido entre 2 a 3 anos à temperatura ambiente.

.../20

Forma		PERDA EM %
0 45 C	O 0 56 C 100 C
1	(semana 2	is) 4	6	( 1	semanas 2	) 4	(dias) 1
Iao dipolar	37	51	71	-	57	-	-	100
Sulfato	2,4 a +5	3	+ 5	1,4	5 a +6	+ 3	0 a +6	0-10
Di-nitrato	8,8	3,4	0,68	10,3	3,7	2,4	-	-
Cloridrato	4,8	2,3	6,0	6,4	6,4	-	-	-
Di-cloridrat	o 0	-	7,4	-	0	-	7,2	12,4
Di-Fosfato	0	3,0	1,0	-	2,7	5,0	-	-

Exemplo VIII

Ensaios das misturas físicas

Preparam-se misturas físicas contendo um sal cristã lino do ácido sulfurico com a.) ortofosfato trissódico, _b) car, bonato de hidrogénio e sódio, cj L( + ) lisina e d.) L( + ) argini. na. Adicionaram-se estas bases em proporçoes capazes de fornecer um pH após diluição de mistura com água que permita uma ac tividade do iao dipolar de 250 mg/ml, calculada por HPLC, isto e, adicionaram-se as bases citadas antes em quantidades tais que se obteve um pH de 6,0.

-21As composiçoes injectaveis prepararam-se mediante re constituição com água estéril até obtenção de uma actividade do iao dipolar de 250 mg/ml determinada por HPLC. Nao se observaram problemas de solubilidade. As injecçoes (100 mg/Kg) administraram-se por via intramuscular a coelhos provocando do. res nos limites aceitáveis. A dor menos intensa conseguiu-se com a composição contendo arginina.

Obtiveram-se resultados similares de solubilidade ejx celente e aceitáveis quanto à dor administrando injecçoes intramusculares de outros sais, de acordo com a presente invenção, sob a forma de misturas físicas com as bases citadas antes.

A figura 1 representa o espectro de absorçao infravermelho do sulfato cristalino preparado de acordo com a técnica descrita nos Exemplos I ou II, cujos cristais se incluíram em graos mediante a adiçao de brometo de potássio.

modelo de difracçao dos raios-X do sulfato cristã lino do 7-]c<-(2-aminotiazol-4-il)-c<-(Z)-metoximinoacetarnidoJ-3-£(l-metil-l-pirrolidínio)-metilJ-3-cefem-4-carboxilato pre parado de acordo com a técnica descrita nos Exemplos I ou II, determinou-se com um difractómetro de RIGAKU POWDER , utilizar^ do um tubo de raios-X em cobre, um filtro de níquel e acondicionando a amostra numa placa de vidro. A velocidade de explg raçao foi de 2 ² por minuto, entre os limites de 5 ² a 40², ten do-se registado mecanicamente um gráfico que permite observar os ângulos de difracçao máxima. A partir deste gráfico calcularam-se os espaçamentos (d) e as intensidades relativas (I/I ) bujos valores se podem observar na lista seguinte.

espaçamento d (A)	I-/I
	O
9,20	100
6,80	50
5,50	28
5,09	22
4,50	38
4,41	44
4 , 19	63
3,78	38
3,64	44
3,39	25
3,31	31
3, 15	47

Exemplo IX

Preparaçao do sesquifosfato

Dissolve-se 0,70 g do iao dipolar com agitaçao rápi^ da em 2,2 a 2,4 ml (2,1 a 2,2 equivalentes molares) de ácido fosfórico a 85% que se diluiu a 1:10 (V/V) com água. Mediante uma filtraçao através de uma membrana filtrante com um poro compreendido entre 0,22 e 0,45, obteve-se uma solução límpida. Adicionou-se ao filtrado 5 a 7 partes em volume (15 a 20 ml) de metanol, agitando rapidamente durante 30 a 60 minutos. Os cristais formaram-se durante esta operaçao, tendo-se continua, do a agitaçao rapida durante 1,5 a 2 horas. Separou-se o produto cristalino por filtraçao sob vácuo. Lavou-se o produto sobre um filtro, utilizando-se inicialmente^ó a 8 ml de uma mistura de metanol/acetona (1:1), (V/V), tendo em atençao que se deve manter o bolo sobre o qual se apresenta o filtrado com pacto e depois com acetona. Seca-se o produto sob vácuo du-23-

rante duas horas à temperatura de 50° C.

Obtém-se, na generalidade, 0,7 a 0,75 g.

Interpretação do espectro infravermelho (ver figura 2) (I.V., pastilha de brometo de potássio)

Posição do pico (cm ©

2800-3400

1780

1680

1660

1630

1550

980,1040

Grupo funcional

NH,ΝΗ^⁺,carboxilo 0H

5-lactama C=0

Carboxilo C=0

Amida C=0

C=N,C=C

Amida 0H ^P04 ⁼

Comportamento quando submetido a aquecimento

No esboço obtido utilizando um calorimetro de expL· o raçao diferencial, pode observar-se a 171,8 C uma libertação de calor.

Modelo de difracçao pelos raios-X modelo de difracçao pelos raios-X do sesquifosfato citado antes determinou-se utilizando o difractómetro de RIGAKU e utilizando a técnica descrita antes para o sulfato, obtendo-se os seguintes resultados:

. ../24

-24Modelo de difracçao do sesquífosfato i/I (%)

----o

11,04	32
9,2	-	16
7,89	-	24
7,02	-	42
6,7	-	32
5,5	-	26
4,64	-	100
4,456	-	53
4,3	-	58
3,88	-	26
3,75		89
3,56	-	21
3,31	-	26
3,05	-	16

Interpretação do espectro de RMN (¼ 90 MHz RMN, solução de D2O)

.../25

Desvio químico ( ppm (5 vs . TSP)	Descrição	Integral	Designação
2,0-2,4	Mui t i ple to	4	14CH₂, 14'CH₂
3,04	Singuleto	3	12CH₃
3,3-3,6	Multipleto	5	2CH, 13CH₂, 13'CH₂
3,94	Du b1e t o	1	2CH
4,12	Singuleto	3	20CH₃
4,12	Dubleto	1	11CH
4,8	Du b1e t o	1	11CH
5,42	Dubleto	1	6CH
5,88	Dubleto	1	7CH
7,21	Singuleto	1	18CH

Estabilidade

Tempo/Temperatura		Perda em %
1	dia ;	0 100	C		10,9
3	dias ;	o 70	C	__	0
7	dias;	o 70	c	—	1,9
1	semana;	56°	c	-	1,0
2	semanas;	56°	c	-	1,4
4	semanas;	56°	c	-	0
1	semana;	45°	c	-	0
2	semanas;	45°	c	-	1,4
4	semanas;	45°	c	-	0,7
8	semanas;	45°	c	-	1,6
1	mês ;	37°	c	-	2,5

. . /26

Análise elementar (percentagem em peso)

	Encontrado	Determinado no produto anidro	Teórico (Sesquifosfa to)
c	35,44	36,3	36,4
H	4,66	4,41	4,7
N	12,88	13,2	13,4
h₂o	2,29*	-	monoidrato = 2,8% H_Q0
H„P0 . 3 4	23,06	23,6	23,6

Método de K.arl Fischer

Exemplo X

Cristalizaçao do fosfato no metanol

Em 400 ml de l,l,2-tricloro-2,2,l-trifluoroetano (Freon TF) dissolvem-se 25 g do sulfato recristalizado preparado de acordo com os Exemplos I ou II citados antes e trata-se a solução resultante com 50 ml de Amberlite LA-2 (Amberli^ te LA-2 é uma amina secundária alifática, solúvel nos dissolventes orgânicos e insolúvel na água, cujos sais derivados de ácidos minerais sao também solúveis nos dissolventes orgânicos) e 50 ml de agua. Agita-se a mistura energicamente durante 70 minutos, depois do que se separam as fases e se isola o iao dipolar contido na fase aquosa que se trata depois com

ma i s	40 ml de Amberlite LA-2, se extrai com mais 310 ml	de
Freon	TF , se	trata com carvao para	eliminar	a coloraçao	e	se
filtra .
	N um	recipiente munido de	agitador	introduz-se	meta-
de da	solução	aquosa citada antes	contendo o	iao dipolar	t	i s-
to é	33,5 ml	e trata-se com 1,65	ml de ácido fosfórico	a	85%

-27/

I

Mistura-se mais 1,65 ml de acido fosforico a 85% com 90 ml de metanol e adiciona-se lentamente a solução resultante, durante 30 minutos, a solução aquosa contendo o iao dipolar, à tejn peratura de 25° C. Forma-se uma pasta do sesqui-fosfato preten_ dido e continua-se a agitaçao durante uma hora à temperatura o de 25 C. Separa-se depois o produto mediante filtraçao por sucção, lava-se com 30 ml de etanol absoluto e depois com 15 ml de cloreto de metileno e seca-se sob vácuo durante 15 horas ã temperatura de 45° C, obtendo-se 9,80 g (rendimento 72% com ba^ se num doseamento biológico) do fosfato de 7-[k-(2-aminotiazol-4-il)-<<-(Z)-metoximinoacétamido]-3-[(l-metil-l-pirrolidínio)-meti1-3-cefem-4-carboxilato contendo 1,5 equivalentes mo leculares de acido fosfórico e caracterizado pelo gráfico obtido utilizando um calorímetro de exploração diferencial, pelo espectro de absorçao infravermelho e pelo modelo de difrac^ çao pelos raios-X, citados antes.

Exemplo XI

Preparaçao do dicloridrato mono-hidratado a partir do sulfato - Processo da amina (a) Conversão do sulfato em iao dipolar

A uma mistura agitada de 600,5 ml (1,332 moles) de Amberlite LA-2, 4,5 1 de Freon TF e 900 ml de água para injec_ táveis USP adicionou-se 300 g (0,581 mole) do sulfato prepara do no Exemplo I e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 23° C. Após a separaçao das fases lava-se a camada orgânica com 225 ml de água e agita-se as fases aquosas reunq das com uma solução de 421 ml (0,933 mole) de Amberlite LA-2

em 3,6 I de Freon TF durante 1 hora à temperatura de 23 C. E_x trai-se a fase aquosa com 2 x 375 ml de Freon TF e elimina-se o dissolvente residual sob vacuo. Trata-se a solução com 30 g de carvao para eliminar a cor e 24 g de terra de infusóriosco mo adjuvante de filtraçao, separa-se o sólido por filtraçao sob vácuo e lava-se com 420 ml de água.

(b) Conversão do iao dipolar em dicloridrato mono-hidratado.

Arrefece-se o filtrado obtido em (a) até à temperatura de 5 °C. Mantendo a temperatura compreendida entre 5° e 9° C adiciona-se 302,4 ml (1,82 moles) de uma solução aquosa de ácido cloridrico 6N e depois 3,61 1 de acetona com agitaçao. Quando se observa o início da crista1izaçao (nesta altura é conveniente recorrer a diversos meios para induzir a cris talizaçao como, por exemplo, o da sementeira) trata-se a mistura com 216 ml (1,3 moles) de uma solução aquosa de ácido cl£ ridrico 6N. Agita-se depois a mistura durante 10 minutos e tra_ ta-se com mais 9,02 1 de acetona que se adiciona durante 1 Iw ra a uma temperatura compreendida entre 5° e 8° C. Agita-se a pasta resultante durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C e separa-se o produto por filtraçao, lava-se com 2 x 750 ml de acetona e seca-se sob vácuo, à temperatura de 45° C, até peso constante durante aproximadamente 20 horas. Obtém-se 259,7 g (rendimento 88,6%) de dicloridrato mo no-hidratado sob a forma de cristais brancos. Os espectros de

RMN e no I.V. confirmam a estrutura atribuída; por HPLC deter, minou-se uma pureza de 100%.

-29Análise elementar para CgH₂^N^O^S₂C1₂ H₂0:

Calculado: C, 39,93; H, 4,94; N, 14,70; S, 11,22;

Cl, 12,41; Η_?0, 3,15;

Encontrado: C, 39,70; H, 4,80; N, 14,64; S, 11,12;

Cl, 12.44; H₂0, 3,34.

Modelo de difracçao pelos raios X

Com um difractómetro de RIGAKU utilizando um tubo de raios-X em cobre, um filtro de níquel e acondicionando a amos, tra numa placa de vidro determinou-se o modelo de difracçao p_e los raios-X do dicloridrato cristalino mono-hidratado preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo XI. A velocidade de exploração foi de 2^Q/minuto entre os limites de 5 a 40°, tendo-se registado mecanicamente um gráfico que permite obse_r var os ângulos de difracçao máxima. A partir deste gráfico ca_l cularam-se os espaçamentos (d) e as intensidades relativas Cl—I ) que se podem observar na lista seguinte:

Difracçao pelos Raios X do dicloridrato m o no--hidratado

d. I/I_q (%)

10,21	100
8,62	13
6,78	23
6,28	9
5,84	9
5,12	4
5,01	9
4,95	5

Difracçao pelos Raios X

do dicloridrato monoidratado (cont
d^			I/I (%) ----o
4,74			38
4,62			4
4,50			4
4,44			4
4,26			32
4,10			4
3,95			33
3,90			28
3,78			39
3,64			5
3,59			13
3,48			10
3,39			15
3,32			10
3,21			10
3,11			10
3,04			5
2,99			13
2,93			15
2,76			5
2,63			10
2,51			10
2,43			5
2,38			7
	Exemplo	XII
Preparaçao	do dicloridrato	monoidratado
a partir do	sulfato -	Processo da resina

(a) Conversão do sulfato em iao dipolar

A uma suspensão agitada mecanicamente de 568,6 g

-31(1,762 moles) de resina Dowex WGR em 690 ml de agua para injec_ taveis USP adiciona-se 300 g (0,518 mole) do sulfato preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo I e agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 20° C. A resina é um polímero constituído por uma epoxiamina e uma base fraca. Após o período de agitaçao separa-se a resina por filtraçao sob vá, cuo e lava-se com 2 x 288 ml de água. Trata-se o filtrado com 15 g de carvao para eliminar a cor e 7,5 g de terra de infuso, rios como adjuvante de filtraçao depois do que se eliminam os solidos por filtraçao e se lavam com 2 x 144 ml de água.

(b) Conversão do iao dipolar em dicloridrato monoidratado

Utilizando a técnica descrita antes na alínea (b) do Exemplo XI converte-se o filtrado preparado em (a). A resina Dowex WGR utilizada na alínea (a) do Exemplo XII pode ser subg tituída por outras resinas de permuta-iónica especiais insolg veis em agua e de bases fracas. Neste exemplo utiliza-se a Bio -Rad AG3-X4A que é uma resina de base fraca derivada do divinilbenzeno e do polistireno.

As técnicas descritas antes nos Exemplos XI e XII fornecem por rotina monoidratos com um teor em água compreendido entre 2,46 e 3,70% (valor médio 3,31%).O valor calculado a partir da fórmula estequiométrica é 3,15%. Uma secagem durante 5 dias num exsicador contendo pentóxido de fósforo, à temperatura de 57° C e à pressão reduzida de 0,001 mm de Hg ou durante 2 dias, à temperatura de 45° C e à pressão reduzida de 10 mm de Hg nao provocou diminuição do peso. Quanto à estabilidade do produto observou-se que uma armazenagem duran. te 3 semanas à temperatura de 56° C produziu uma perda de po-

tência de 0,6%, um valor substancialmente mais favorável quan do o termo de comparaçao é o composto anidro (1,25% de água) descrito no Exemplo V da presente invenção (perda de 7,2% em 4 semanas à temperatura de 56° C).

dicloridrato mono-hidratado preparado nos Exemplos XI e XII caracterizou-se ainda por análise termogravimétrica (TGA) e por calorimetria de exploração diferencial (DSC). A curva obtida por DSC caracteriza-se por uma temperatura coro respondente ao pico inicial (emissão de calor) de 196,8 C. A curva obtida por TGA caracteriza-se por uma perda no peso (agua de hidrataçao) de 3,17% quando a temperatura está como o , preendida entre 40,5 e 153,3 C. A perda de peso teórica e de 3,15%. Este ultimo comportamento é característico dos hidratos das cefalosporinas conhecidas.

dicloridrato do 7-(k-(2-aminotiazol-4-il)-X-(Z)-metoxominoacetamido] - 3-[(l-metil-l-pirrolidínio)-metil]-3-cefem-4-carboxilato di-hidratado prepara-se por hidrataçao do mono-hidrato' descrito nos Exemplos XI e XII mediante contac_ to com uma humidade relativa superior a 70%. Embora a moléc_u la secundária de água de hidrataçao nao se encontre tao firme mente ligada como no caso do mono-hidrato., obtém-se de um modo uniforme uma composição consistente como se verificou por aná_ lise elementar, podendo ainda o di-hidrato distinguir-se do iw no-hidrato por DSC, TGA e modelo de difracçao pelos raios-X.

Exemplo XIII

Preparaçao do dicloridrato di-hidratado

Numa câmara de humidade controlada cujos valores pa_ ra a humidade relativa nao excedam os limites de 80 e 93% e para a temperatura 25° a 37° C colocou-se durante um período compreendido entre 2 e 7 dias dic1orato mono-hidratado prepara do de acordo com a técnica descrita no Exemplo XII. A formação do dicloridrato di-hidratado foi, para cada caso, demonstrada analiticamente. Para 4 amostras preparadas de acordo com a técnica citada antes obtiveram-se os resultados analíticos seguintes:

Resultados analíticos ao dicloridrato di-hidratado

Número da amostra

Análise	Valor teórico	8-1B	12-2	28-1	28-2
Carbono	38,71	38,76	38,64	38,74	38,53
Hidrogénio	5,13	5,03	4,96	4,79	4,77
Azoto Enxof re	14,26 10,88	14,22	14,19	14,24 10,66	14,18 10,22
Cloro	12,03	11,90	11,84	12 , 12	11,90
Água*(%)	6,11	6,16	6,99	6,34	6,11
DSC	captaçao de calor°C	81,6	84,6	85,6	84,6
TGA (perda	perda de calor°C em peso, % )	187,8	188,5	187,8	185,7
	25-68° C	2,1	2,3	2,9	3,2
	68-180°C	3,4	3,5	3,1	3,1
	Total	5,5	5,8	6,0	6,3

* Método de Karl Fisher dicloridrato di-hidratado descrito no Exemplo XIII pode secar-se facilmente obtendo-se o mesmo dicloridrato monO.-hj^ -dratado descrito nos Exemplos XI e XII. Isto consegue-se por secagem sob vácuo ou num exsicador sobre pentóxido de fósforo.

-34/ A estabilidade durante a armazenagem a temperaturas elevadas, como se verificou mediante determinação biológica e química da potência das amostras, foi similar quer para o mono-hidrato quer para o di-hidrato, mas a formaçao de vestígios de partículas insolúveis observou-se no di-hidrato. Deste modo, o mono -hidrato contendo até cerca de 1% em peso de água acidental é a forma preferida (conteúdo total de água cerca de 2,5 a 4,1%). Este material quando armazenado à temperatura de 56° C durante 3 semanas conserva pelo menos uma potência de 96%.

Claims

1.- Processo para a preparação de sais cristalinos, esta^zveis a temperaturas elevadas, do 7-/θ< -(2-aminotiazol-4-i 1)-&(- (Z) -metoxiiminoacetamido _7-3-Zj1-metil-1 -pirrolidínio) -metil _7-3-cefem-4-carboxilato escolhidos entre sais de adição do ácido sulfúrico, do ácido nítrico (di-nitratos), do ácido clorídrico (monoe di-cloridratos) e do ácido ortofosfõrico contendo 1,5 a 2 equivalentes molares desse ácido, ou dos seus produtos de solvatação, caracterizado pelo facto:

(A) para a preparação de sais de adição do ácido sulfúrico, (a) de se preparar uma mistura de (1) pelo menos um equivalente molar de ácido sulfúrico e (2) ião anfotérico correspondente ao sal citado antes, ' (b) de se provocar a cristalização do sal de adição do ácido sulfúrico, desde que esta se realize na presença de um dis solvente orgânico guando o ião anfotérico se encontra presente na mistura em uma concentração inferior a 25 mg/ml, e (c) de se isolar o sal de adição do ácido sulfúrico sob a forma cristalina;

(B) para a preparação de sais de adição do ácido nítrico (di-nitratos) , (a) de se preparar uma mistura de (1) pelo menos dois equivalentes molares de ácido azótico e (2) ião anfotérico correspondente ao sal citado antes, (b) de se provocar a cristalização do sal de adição do ácido nítrico, desde que esta se realize na presença de um dissolvente orgânico quando o ião anfotérico se encontra presente na mistura em uma concentração superior a 100 mg/ml, e (c) de se isolar o sal de adição do ácido nítrico (di-nitrato) sob a forma cristalina;

(C) para a preparação de sais de adição do ácido clorídrico, (a) de se preparar uma mistura de (1) aproximadamente 1 equivalente molar (mono-cloridrato) ou pelo menos dois equivalentes molares (di-cloridratos) de ácido clorídrico e (2) ião anfotérico correspondente ao sal citado antes, (b) de se provocar a cristalização do sal de adição do ácido clorídrico na presença de um dissolvente orgânico, e (c) de se isolar o sal de adição do ácido clorídrico (mono- oú di-cloridratos) sob a forma cristalina;

(D) para a preparação de sais de adição do ácido ortofosfõrico, (a) de se preparar uma mistura de (1) pelo menos dois equivalentes molares (di-ortofosfatos) ou aproximadamente 1,5 equivalentes molares (sesqui-ortofosfatos) de ácido ortofosfõrico e (2) ião anfotérico correspondente ao sal citado antes, (b) de se provocar a cristalização do sal de adição do ácido fosfórico na presença de um dissolvente orgânico, e (c) de se isolar o sal de adição do ácido fosfórico (di- ou sesqui-ortofosfato) sob a forma, cristalina.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar sais cristalinos escolhidos entre sais de adição do ácido sulfúrico, do ácido clorídrico (mono- e di-cloridrato) e do ácido ortofosfõrico ou os seus produtos de solvatação.

3. - Processo para a preparação de uma mistura física contendo um sal preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar uma base inorgânica ou orgânica não tóxica e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em proporções capazes de proporcionar um pH compreendido entre aproximadamente 3,5 e aproximadamente 7 mediante diluição da mistura com água até ã concentração injectável.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se misturar o sal e a base em proporções capazes de fornecer um pH compreendido entre aproximadamente 4 e aproximadamente 6 mediante diluição da mistura com água até ã concentracção injectável.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como base a L(+)lisina.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como base a L(+)arginina.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a fase (b) da preparação (A) em um meio aquoso isento de dissolventes orgânicos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase (a) da preparação (A) uma quantidade tal de ião anfotérico que a sua concentração na mistura é inferior a 500 mg/ml.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase (a) da preparação (A) uma quantidade tal de ião anfotérico que a sua concentração na mistura é superior a 25 mg/ml.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracteri9- zado pelo facto de se utilizar na fase (a) da preparaçao (A) uma quantidade tal de ião anfotérico que a sua concentração na mistura está compreendida entre cerca de 100 mg/ml e cerca de 200 mg/ml.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o sulfato do 7-/X, -(2-aminotiazol-4-il)

- 1-pirrolidmio) -metil_/~3alino, exibir o seguinte moVi_o

100 com a reivindicação 1, caracte(2-aminotiazol-4-il)- ^-1-metilpirrolidínio)-metil_7~3-(Z)-rnetoxiiminoacetamido-3-/_ 1-meti -cefem-4-carboxilato, no estado cris delo de difracção dos raios X: