JPH0725768B2 - セファロスポリン塩および注射可能な組成物 - Google Patents

セファロスポリン塩および注射可能な組成物

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JPH0725768B2
JPH0725768B2 JP1008776A JP877689A JPH0725768B2 JP H0725768 B2 JPH0725768 B2 JP H0725768B2 JP 1008776 A JP1008776 A JP 1008776A JP 877689 A JP877689 A JP 877689A JP H0725768 B2 JPH0725768 B2 JP H0725768B2
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた貯蔵安定性および水溶解性をもつ新規な
結晶構造を待つ半合成セファロスポリンの２塩酸塩水和
物、即ち結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート２塩酸塩水和物およびこ
れらを含有する混合物に関するものである。
（従来の技術） 油木らの米国特許第4,406,899号は両性イオン型の７−
〔α−（２−アミノチアゾル−４−イル）−α−（Ｚ）
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートを発表し対応する酸付加塩（それは注射
用組成物中両性イオン型で存在する）について述べまた
両性イオン型はセフタジダイムとセフオタキシムよりも
巾広いスペクトル活性を示すとしている。
しかし上記油木らのセフアロスポリンの安定性は注射可
能組成物として僅か数時間であり、両性イオン型は乾燥
粉末でさえ室温において不安定で加温（約45℃およびそ
れ以上）下１週間でさえその活性の30％又はそれ以上を
失なうので特殊な絶縁包装又は冷蔵を要し、包装や貯蔵
においてセフタジダイムやセフオタキシムに比べ劣つて
いる。
油木らは酸付加塩について述べたが、この特許はこれら
の製法について又はこの塩のいづれが乾燥粉末型でよい
安定性をもつかについて述べていない。ケスラーらはAn
timicrobial agento and Chems therapy27巻No2 207−2
16（1985年２月）の“新セフアロスポリン、BMY28142、
と他のブロードスペクトルβ−ラクタム抗生物質の比
較”では硫酸塩について述べているが、この製法および
この塩が乾燥粉末において室温安定性およびよい加温安
定性をもつことは述べていない。
（発明の概要） 本発明は2.5〜7.0重量％の水を含有する結晶性７−〔α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチルピ
ロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート２塩酸塩水和物、2.5〜4.1重量％の水を含有する
結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１−メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート２塩酸塩１水和物、特定のＸ線
回折パターンを示す結晶７−〔α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（１−メチルピロリジニオ）メチル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート２塩酸塩１水和
物、および特定のＸ線回折パターンを示す結晶７−〔α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチルピ
ロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート２塩酸塩１水和物とＬ（＋）リジンとの混合物ま
たはＬ（＋）アルギニンとの混合物を提供する。
本発明の結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート２塩酸塩水和物はその塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩に比べてその貯蔵
安定性及び水溶解性がさらに優れていることが明らかに
された。
７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イル）−α−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレートのある粉末状結晶性酸付加塩が両
性イオン型よりもよい室温安定性とよい加塩安定性をも
つことが発見された。本明細書で“乾燥粉末形”とは70
℃以下の温度、大気圧において乾燥した際の重量損失を
測つて含水量が５重量％以下であるとを意味する。
これらの酸付加塩は硫酸、２硝酸、１塩酸および２塩酸
付加塩およびオルトりん酸付加塩（塩モル当りオルトり
ん酸1.5−２モル、例えばセスキーからジーオルトりん
酸塩の範囲）より成る群からえらばれた７−〔α−（２
−アミノチアゾル−４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロ
リジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートの結晶性塩又はその溶媒和物である。
本明細書で使う“結晶性”とは少なくとも分子のある特
徴的配列を意味する。上記の硫酸、２硝酸、２塩酸およ
びオルトりん酸付加塩は分子の正確な配列をもつて明ら
かに結晶形（偏光顕微鏡のもとで複屈折率で明らかなと
おり）で製造されるが、１塩酸付加塩はその分子配列に
ある規則性がある（偏光顕微鏡のもとで弱い複屈折率で
明白なとおり）がはつきり断定できる配列がなく従つて
わずかな結晶性で製造された。ここで使う“結晶性”は
明瞭な結晶性塩ばかりでなくわずかな結晶性を示す１塩
酸付加塩も包含するものである。
上記酸付加塩は注射可能な水性組成物にしてpH6.0とし
たとき溶液中両性イオンとなる。両性イオンは構造式： をもつ。
上記酸付加塩に単に無菌水を添加して生成した水性組成
物は兎に静脈内投与したとき不快な刺戟を与えまた兎に
筋肉内投与したとき甚しい苦痛感を与える酸性溶液とな
る。硫酸と２硝酸付加塩は溶解度が小さく一般注射用組
成物には不適当である。これらの厄介な特性が上記塩を
水で稀釈したときpH約3.5乃至約７となる割合に製薬上
許容される無毒有機又は無機塩基と物理的混合して使用
し両性イオン活性１乃至400mg/ml、通常250mg/ml（高性
能液体クロマトグラフ、後にHPLCによつて測定）とする
ことによつて解決できることが発見された。
中間体製造用に好ましい塩は結晶性硫酸付加塩である。
その低い水に対する溶解度（25mg/ml）のため晶出させ
たとき媒質水液からの回収率が高くまた純度良好なので
好ましい。
結晶性硫酸付加塩は（ａ）（ｉ）少なくとも１モル当量
の硫酸と（ii）混合物中に25mg/ml以上の濃度となる様
な量の両性イオンを混合し、（ｂ）硫酸付加塩の結晶を
生成しかつ（ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離する工程より
成る方法によつて容易に製造できる。
上記結晶性塩（以後単に上記塩という）は室温において
よい安定性をもちかつ室温１ケ月貯蔵においても力価損
失１％以下（HPLCによる測定）である。これらの塩はま
た加温温度においてもよい安定性をもちかつ45−56℃、
１ケ月貯蔵においても力価損失（HPLCにより測定）15％
以下である。
硫酸付加塩は好ましい塩である。これは45−56℃、１ケ
月貯蔵において力価損失10％以下である。重要なのはこ
の水溶解度が約25mg/mlの様に小さいので、残留損失が
極めて僅かで晶出できることである。
上記２硝酸付加塩も水溶解度が小さく約60mg/mlである
ので水から晶出させる際の残留損失が小さい。
１塩酸、２塩酸およびセスキ−又はジ−オルトりん酸付
加塩は200mg/ml以上の水溶解度をもつので、よい収率を
えるには水からよりも有機溶媒から晶出させるとよい。
つづいて上記塩の製造法について記述する。前記のとお
り上記硫酸付加塩（ａ）（ｉ）少なくとも１モル当量の
硫酸と（ii）混合物中25mg/ml以上の濃度となる様な量
の上記酸に対応する両性イオンを混合し、（ｂ）塩を晶
出させかつ（ｃ）結晶性硫酸付加塩を分離する工程より
成る方法によつて製造される。両性イオンは工程（ａ）
において混合物中約100乃至約200mg/mlの濃度である様
な量で使われ、また工程（ｂ）は有機溶媒の含まれない
水性媒質中で行なうとよい。通常工程（ａ）では２モル
当量を超えない硫酸が使われる。通常工程（ａ）では混
合物中500mg/ml以下の濃度となる様な両性イオンが使わ
れる。
工程（ａ）は硫酸液（例えば1NH2SO4）を激しく撹拌し
ながらこれに固体両性イオンを加えて溶液とするか又は
固体両性イオンを水に溶解しこの溶液を撹拌硫酸にしづ
かに加えて溶液とするかいずれかの方法で溶易に行なう
ことができる。
工程（ｂ）は好ましくは種を入れて晶出させた後２分乃
至２時間スラリーとして行なわれる。この晶出工程は有
機溶媒を含まぬ水性媒質中で行なうとよく、この場合通
常98％以上の純度がえられる。アセトンの様な有機溶媒
の存在は晶出を促進しまた晶出溶質中の生成硫酸付加塩
の溶解度低下によつて収量を増すが、それはまた不純物
も沈澱させるので純度を低下する。工程（ａ）において
両性イオンを混合物中25mg/ml以下の量となる様に使う
ときは適当な回収率をえるのに晶出媒質中に有機溶媒、
好ましくはアセトン、が含まれている必要がある。アセ
トンを使用するときは晶出水性媒質容量当り0.5乃至10
容量のアセトンを使うのが適当である。
工程（ｃ）は結晶を好ましくは真空過により晶出媒質
から分離後、例えばアセトン水混合液と次いでアセトン
単独で洗い、又は0.1N硫酸（例えば1/10容量）と次いで
アセトン（例えば1/4容量）で洗つた後例えば30乃至５
℃で４−20時間真空乾燥するのである。
硫酸付加塩の製造法は両性イオン形に比べ硫酸付加塩の
溶解度が小さいため両性イオン形の精製となり、両性イ
オンを固体として分離せずに両性イオン精製に使用でき
る。生成硫酸付加塩から実質的に純両性イオン（塩基を
含まない）をえる必要があれば、これは水中に塩を溶解
しpH6.5以下において理論量の90−100％量のBa（OH）２
・8H2Oを加えてBaSO4を沈澱させBaSO4を別して両性イ
オンのとけている液を回収し溶液としてそれを使用す
るか又は液を凍結乾燥により又はアセトンを加えて無定
形両性イオンを沈澱させた後真空過して固体を分離し
アセトンで洗い真空乾燥して固体両性イオンをえること
ができる。また硫酸付加塩はイオン交換樹脂、例えばダ
ウエツクスWGR（弱酸性陰イオン交換樹脂）とダウエツ
クスXU−40090.01（強酸性陽イオン交換樹脂）を用いた
後凍結乾燥して遊離塩基に転化できる。
次に結晶性２硝酸付加塩の製法に移る。これは（ｉ）少
なくとも２モル当量の硝酸と（ii）混合物中100mg/ml以
上の濃度となる様な上記塩に対応する両性イオンを混合
した後種晶を入れ又はガラス棒でこすつて晶出させ２−
プロパノールで稀釈し冷却してえられる。結晶性２硝酸
付加塩は過し２−プロパノール−水（50％v/v）、２
−プロパノール、エーテルで順次洗い50℃で２時間真空
乾燥して回収される。
塩酸付加塩は約１モル当量の塩酸に両性イオンをとかし
撹拌しながらアセトンを加え撹拌して晶出させた後例え
ば真空過し結晶を分離しアセトンで洗い真空乾燥して
製造される。また１塩酸付加塩は２塩酸付加塩を塩化メ
チレンに加えてスラリーとし１モル当量のトリエチルア
ミンを加えて１塩酸付加塩スラリーをつくりそれを真空
過し塩化メチレンで洗つて付加塩を分離し真空乾燥し
てえられる。
本発明の結晶性２塩酸付加塩は少なくとも２モル当量の
塩酸中に両性イオンを溶酸後アセトンを加えて晶出させ
た後結晶を真空過分離しアセトンで洗浄し真空乾燥し
て製造される。
結晶性２−オルトりん酸付加塩は少なくとも２モル当量
のりん酸中に両性イオンをとかしアセトンを加えて晶出
させ結晶を例えば真空過分離後先づアセトンで洗い次
いでエーテルで洗い真空乾燥して製造できる。結晶性セ
スキ−オルトりん酸付加塩は上記と同じ方法で製造でき
るが、但し約1.5モル当量のりん酸を使いまた晶出促進
のためメタノールを使うとよい。
上記各塩は無菌水で稀釈しpH3.5−７に緩衝して両性イ
オン１乃至400mg/mlの注射用濃度として注射可能な組成
物に製造できる。適当する緩衝剤には例えばオルトりん
酸３ナトリウム、重炭酸ナトリウム、くえん酸ナトリウ
ム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）リシンおよびＬ
（＋）アルギニンがある。成人筋肉内又は静脈内投与に
は１日合計薬量約750乃至約3000mgを通常分割して投与
すば十分である。
硫酸および２硫酸付加塩は通常の投与用濃度組成物を生
成する程十分とけないので、また各塩はとかしたとき低
pH（1.8−2.5）組成物となり注射すると苦痛をもたらす
ので単に無菌水添加によつて注射用組成物にするのは好
ましくない。前記したとおり本発明の塩を製薬上許容さ
れる通常固体の無毒有機又は無機塩基と物理的に混合し
混合物を水とかし注射可能な両性イオン濃度がHPLCアツ
セイで測定したとき１乃至400mg/ml、例えば両性イオン
活性250mg/mlとなる様とかしpH約3.5乃至約７、好まし
くは約４乃至約６となる割合の混合物とすることによつ
て上記欠点が解決されることが発見された。
物理的混合物中の成分の正確な割合は塩の純度がロツト
毎に変るので塩のロツト毎に変る。成分割合は特定ロツ
ト試料について予め滴定して前記pH範囲内のえらばれた
pHをえる様に決定される。
物理的混合物は固体形態で本発明の安定性塩の便利さに
より容易に貯蔵し輸送できる、また使用直前医師又は看
護婦の水添加によつて簡単に注射可能な組成物とするこ
とが容易である。
物理的混合物は塩と塩基を乾燥大気中で標準混合機を用
い均一混合して製造され、次いでガラスびんその他の容
器にすべて無菌状態でつめるとよい。
混合物に使用する塩基には例えばオルトりん酸３ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、くえん酸ナトリウム、Ｎ−メ
チルグルカミン、Ｌ（＋）リジンおよびＬ（＋）アルギ
ニンがある。Ｌ（＋）リジンとＬ（＋）アルギニンはこ
れらを含む混合物が注射したとき他の塩基を含む混合物
からつくつた組成物よりも動物に与える苦痛が小さい注
射用組成物をつくるので好ましい。Ｌ（＋）アルギニン
は両性イオン活性250mg/ml（HPLCアツセイにより測定）
をもつ組成物とする様混合物を水でうすめてpH3.5−６
となる割合で非常にうまく使われる。
塩類とそれらを含む乾燥物理的混合物は冷凍又は絶縁包
装の必要なく貯蔵できしかも高い力価を保持できる。
製造法のいくつかにおいて出発物質として不安定な両性
イオンが使われる。この製法は油木らの米国特許第4,40
6,899号の実施例１から３に記載されている。油木らの
両性イオンは７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾル−４−イル）アセトアミド−３−
〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレートという。
次の例Ｉ〜例Ｘは参考例であり、例XI〜例XIIIが本発明
を例証する実施例である。
例Ｉ 硫酸付加塩の製造 1NH2SO4（1.59モル当量）10mlを20−26℃において急撹
拌しながら1.5gの両性イオンをしづかに加えた。硫酸付
加塩結晶種を加えて晶出させ結晶物質を30分スラリー化
した。結晶を真空過し50％アセトン／水（v/v）液3ml
で洗つた後アセトン２×5mlで洗い40−50℃で１夜真空
乾燥した。硫酸付加塩の代表的収量は1.3gであつた。
C19H24N6O5S2・H2SO4に対する分析計算値:C,39.44％;H,
4.53％;N,14.52％;S,16.62％;H2O,なし。実測値:C,38.9
1％;H,4.57％;N,14.64％;S,16.71％;H2O,1.42％。
硫酸付加塩の製造 両性イオン1.5gを水5mlにとかした。この撹拌溶液に1MH
2SO45mlをしづかに加え結晶性酸付加塩種を入れて晶出
させ30分間結晶スラリーとした。結晶を真空過して50
％アセトン水溶液（v/v）3mlで洗い次いで5mlのアセト
ンで２回洗い40−50℃で１夜真空乾燥した。硫酸付加塩
の代表的収量は1.3gであつた。
例III （HNO3）２酸付加塩の製造 2N硝酸0.5mlに両性イオン300mgをとかし溶液をガラス棒
でこすり２−プロパノール0.4mlでうすめ冷却した。首
題化合物結晶を集め0.4mlの２−プロパノール−H2O（1:
1）、２−プロパノールおよびエーテルで順次洗つて２
硝酸塩127mgをえた。
分析:C19H24N6O5S2・2HNO3の計算値:C,37.62％;H,4.32
％;N,18.47％;S,10.57％。実測値:C,36.92％;H,4.10％;
N,18.08％;S,10.67％（H2O含量0.90％）。
例IV １塩酸付加塩の製造 1NCHl2.08ml（１モル当量）に20−25℃において両性イ
オン1gを加えた。この液を激しく撹拌しながらアセトン
30mlを15分間にわたり加えて結晶が生成した。１時間撹
拌後真空過して結晶を分離しアセトン10Mlで洗い50℃
において２時間真空乾燥した。結晶性１塩酸塩の代表的
収量は0.9gであつた。
分析:C19H24N6O5S2・HClの計算値:C,41.37％;H,4.75％;
N,15.2％;S,11.63％;Cl,12.86％。実測値:C39.32％;H,
4.88％;N,13.95％;S,11.28％,Cl,12.44％;H2O,4.5％（H
2Oについて補正後C,41.17％;N,14.61％;S,11.82％;Cl,1
3.03％） 例Ｖ ２塩酸付加塩の製造とそれからの１塩酸付加塩の製造 1NHCl 2mlに両性イオン350mgをとかし急速撹拌しながら
５分にわたりアセトン10mlを加え結晶をえた。更に５分
間撹拌をつづけアセトン10mlを追加し30分撹拌した。真
空過してえた結晶をアセトン２×5mlで洗い40−45℃
において24時間真空乾燥した。結晶性２塩酸付加塩の代
表的収量は300mgであつた。
分析:C19H24N6O5S2・2Hlに対する計算値:C,41.38％;H,
4.75％;N,15.2％;S,11.62％;Cl,12.8％。実測値:C,40.7
8％;H,4.98％;N,14.7％;S,11.25％;H2O,1.25％。（H2O
について補正後、C,41.1％;N,14.88％;S,11.39％;Cl,1
1.94％） 上記のとおり製造された２塩酸塩1gを密閉フラスコ中の
20−25℃塩化メチレン20mlに加えスラリーとし更にトリ
エチルアミン0.28mlを15分間にわたり加えた。次いで結
晶を５時間スラリーとした。えた１塩酸塩結晶を真空
過分離し塩化メチレン5mlで２回洗い50℃において２時
間真空乾燥し収量800mgをえた。
例VI ２−オルトりん酸付加塩の製造 144mg/mlH3PO43.4ml（2.2モル当量）中に15℃で両性イ
オン1gをとかした後過して透明液とした。これにアセ
トン12mlを急速撹拌しつつ10分間にわたり加え結晶が生
成した。なお10分間撹拌後10分にわたりアセトン30mlを
追加し更に15分撹拌した。結晶を真空過しアセトン5m
l×２とエーテル5ml×２で洗い16時間高真空乾燥した。
結晶性２−オルトりん酸付加塩の代表的収量は1.1gであ
つた。
分析:C19H24N6O5S2・2H3PO4に対する計算値:C,33.72％;
H,4.47％;N,12.42％。実測値:C,33.43％;H,4.65％;N,1
2.02％;H2O,1.82％（H2Oについて補正後、C,34.0％;N,1
2.2％） 上記のとおりの方法であるのが他のすべての溶媒の代り
にメタノールを使用してセスキ−オルトりん酸付加塩を
製造した。これは製薬に使用するに好ましい塩である。
例VII 加温状態の安定性 組成物を下記温度の乾燥容器内に下記時間貯蔵しその力
価損失又は獲得をHPLC測定して加温安定性をしらべた。
力価獲得は数字頭に＋印をつけて示した。45−56℃で２
−４週間における10％以内の力価損失は室温における２
−３年にわたる10％以内の力価損失を通常示している。
例VIII 物理的混合物試験 結晶性硫酸塩を（ａ）オルトりん酸３ナトリウム、
（ｂ）重炭酸ナトリウム、（ｃ）Ｌ（＋）リシンおよび
（ｄ）Ｌ（＋）アルギニンと混合して物理的混合物をつ
くつた。混合物に水を加えてうすめ両性イオン活性250m
g/ml（HPLCアツセイにより測定したとき）とするときpH
を次のとおりする割合で塩基を加えた。オルトりん酸３
ナトリウム（pHを6.0とする様）；重炭酸ナトリウム（p
Hを6.0とする様）;L（＋）リシン（pHを6.0とする様）;
L（＋）アルギニン（pHを6.0とする様）。注射用組成物
は無菌水で再構成して両性活性イオンがHLC測定におい
て250mg/mlとなる様つくつた。これらは溶解度問題はな
かつた。注射（100mg/kg）は兎に対し筋肉内に行ない苦
痛はしのげるものであつた。アルギニン含有組成物にお
いても僅かの苦痛であつた。
上記塩基との物理的混合物における本発明の他の塩使用
においてもよい溶解度と筋肉内注射の際の適度の苦痛と
いう同じ結果がえられた。
図１は例Ｉ又はIIに記載のとおりつくつた又は結晶形で
臭化カリウムとペレツト化した結晶性硫酸塩の赤外線吸
収スペクトルである。
例Ｉ又はII記載のとおりつくつた７−〔α−（２−アミ
ノチアゾル−４イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレートの
結晶性硫酸塩のＸ線粉末回折パターンは銅ターゲツトＸ
線管、ニツケルフイルターおよびガラス皿に入れた試料
を用いて理学粉末回折計で測定した。走査速度は５乃至
40゜にわたり２゜／分であり図は最大回折角を示す様機
械的に記録した。これから面間隔（ｄ）と相対強度（I/
Io）を計算した。結果を下に示している。ｄ面間隔 I/Io（％） 9.20 100 6.80 50 5.50 28 5.09 22 4.50 38 4.41 44 4.19 63 3.78 38 3.64 44 3.39 25 3.31 31 3.15 47 例IX セスキりん酸塩の製造 水で1:10（v/v）に稀釈された85％りん酸2.2−2.4ml
（2.1−2.2モル当量）を急速撹拌しながら両性イオン0.
70gをとかした。液を孔径0.22−0.45ミクロンの膜フイ
ルターで過し透明液を急撹拌し30−60分間に５乃至
７容量部（15−20ml）のメタノールを加えこの間に結晶
が生じた。急撹拌を1.5乃至２時間つづけた後生成結晶
を真空過した。フイルター上の生成物を先づ1:1（v/
v）メタノール：アセトン混合液６−8mlで洗いケーキを
しつかりフイルター上に保つ様注意し次いでアセトンで
洗い50℃で２時間真空乾燥し収量0.7乃至0.75gをえた。
赤外線説明（図２参照）（IR、KBrペレット）ピーク位置（cm-1） 官 能 基 2800−3400 NH,NH3 +,カルボキシルOH 1780 β−ラクタムＣ＝Ｏ 1680 カルボキシルＣ＝Ｏ 1660 アミドＣ＝Ｏ 1630 Ｃ＝N,C＝Ｃ 1550 アミドOH 980,1040 PO▲＝ ４▼ 加熱に対する作用 示差走査熱量計トレースにおいて171.8℃で発熱を示し
た。
Ｘ線回折パターン 硫酸塩について上記したと同じ方法で理学粉末回折計を
用い前記セスキりん酸塩のＸ線粉末回折パターンを測定
し下の結果をえた。セスキりん酸塩回折パターン ｄ I/Io（％） 11.04 32 9.2 16 7.89 24 7.02 42 6.7 32 5.5 26 4.64 100 4.456 53 4.3 58 3.88 26 3.75 89 3.56 21 3.31 26 3.05 16 NMR説明 （1H90MHz NMR、D2O溶液） 安定性時間−温度 損失％ １日−100℃ 10.9 ３日− 70℃ ０ ７日− 70℃ 1.9 １週− 56℃ 1.0 ２週− 56℃ 1.4 ４週− 56℃ ０ １週− 45℃ ０ ２週− 45℃ 1.4 ４週− 45℃ 0.7 ８週− 45℃ 1.6 １月− 37℃ 2.5 例Ｘ りん酸塩のメタノール晶出法 例Ｉ又はIIに記載のとおり製造した再晶出硫酸塩25gを
1,1,2−トリクロロ−2,2,1−トリフルオロエタン（フレ
オンTF）400mlにとかし溶液をアンバーライトLA−２
（アンバーライトLA−２は水不溶性、有機溶剤可溶性脂
肪族第２級アミンであり、その礦酸塩も有機溶剤可溶性
である）50mlと水50mlと急撹拌で70分処理し相を分け両
性イオンを含む水相を回収し、それを更に40mlのアンバ
ーライトLA−２と処理し、フレオンTF310mlで抽出し、
脱色用炭素と処理し過した。
上記両性イオン水溶液の半分33.5mlを撹拌容器に入れ85
％りん酸1.65mlと処理した。更に85％H3PO41.65mlをメ
タノール90mlと混合しこれを25℃の両性イオン溶液に30
分にわたりしづかに加えた。望むセスキりん酸塩スラリ
ーとし25℃において１時間撹拌した。生成物を吸引過
捕集し無水エタノール30mlと次に塩化メチレン15mlで洗
い45℃で15時間真空乾燥して1.5モル当量のH3PO4を含
み、示差走査熱量計トレーシング、赤外線吸収スペクト
ルおよびＸ線回折パターンに特徴づけられた７−〔α−
（２−アミノチアゾル−４−イル）−α−（Ｚ）−メト
キシアミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レートりん酸塩バイオアツセイ基準で9.80g（72％）を
えた。
例XI 硫酸塩からの２塩酸塩１水和物の製造アミン方法 （ａ）硫酸塩の両性イオンへの転化 アンバーライトLA−2600.5ml（1.332モル）、フレオンT
F4.5および注射用USP水900mlの撹拌混合物に例１に記
載のとおり製造した硫酸塩300g（0.581モル）を加え23
℃で１時間撹拌した。相分離後有機相を水225mlで洗
い、併せた水相をフレオンTF3.6中にアンバーライトL
A−2 421ml（0.933モル）の溶液と23℃において１時間
撹拌した。水相をフレオンTF2×375mlで抽出し残留溶媒
を真空除去した。溶液を脱色用炭30gおよびけい藻土
過助剤24gと処理し固体を真空別し水420mlで洗浄し
た。
（ｂ）両性イオンの２塩酸塩１水化物への転化 上の工程（ａ）からの液を５℃まで冷却し５−９℃の
温度に保ちながら6N塩酸302.4ml（1.82モル）と次にア
セトン3.61を加えた。晶出開始後（この時点で種晶添
加など晶出させる種々の方法を使つてもよい）混合物に
6NHCl216ml（1.3モル）を加えた。混合物を10分撹拌し
更に５−８℃においてアセトン9.02を１時間にわたり
加えた。０−５℃で１時間スラリー化し生成物を過捕
集しアセトン２×750mlで洗い真空45℃で20時間乾かし
恒量となり白色結晶２塩酸塩１水化物259.7g（活性収率
88.6％）をえた。NMRとIRスペクトルによつて構造を確
認した。HPLC分析によつて純度100％であつた。
C19H26N6O5S2Cl2H2Oに対する分析計算値:C,39.93;H,4.9
4;N,14.70;S,11.22;Cl,12.41;H2O,3.15。実測値:C,39.7
0;H,4.80;N,14.64;S,11.12;Cl,12.44;H2O,3.34。
Ｘ線回折パターン 例XIに記載のとおりつくつた結晶性２塩酸塩１水和物の
Ｘ線回折パターンを銅ターゲツトＸ線管、ニツケルフイ
ルターおよびガラス皿に入れた試料を用い理学粉末回折
熱量計で測定した。５−40゜にわたり２゜／分の走査速
度で最大回折角を示す様図を機械的に記録した。これか
ら面間隔ｄと相対強度（I/Io）を計算し次に示す。 ｄ I/Io（％） 10.21 100 8.62 13 6.78 23 6.28 ９ 5.84 ９ 5.12 ４ 5.01 ９ 4.95 ５ 4.74 38 4.62 ４ 4.50 ４ 4.44 ４ 4.26 32 4.10 ４ 3.95 33 3.90 28 3.78 39 3.64 ５ 3.59 13 3.48 10 3.39 15 3.32 10 3.21 10 3.11 10 3.04 ５ 2.99 13 2.93 15 2.76 ５ 2.63 10 2.51 10 2.43 ５ 2.38 ７ 例XII 硫酸塩からの２塩酸塩１水和物の製造樹脂方法 （ａ）硫酸塩の両性イオンへの転化 例Ｉに記載のとおりつくつた硫酸塩300g（0.518モル）
を注射用USP水690ml中にダウエツクスWGR樹脂568.6g
（1.762モル）の機械撹拌懸濁液に加え、この混合物を2
0℃において１時間撹拌した。樹脂は弱塩基性エポキシ
アミン重合体であつた。次いで樹脂を真空別し水２×
288mlで洗つた。液を脱色用炭15gとけい藻土フイルタ
ー7.5gで処理し固体を別し水２×144mlで洗つた。
（ｂ）両性イオンの２塩酸塩１水和物への転化 エ程（ａ）からの液を上記例XI（ｂ）に記載のとおり
転化した。他の弱塩基性水不溶性粒状イオン交換樹脂を
実施例XII（ａ）のダウエツクスWGRの代りに使用でき
る。この例はポリスチレンジビニルベンゼン弱塩基性樹
脂であるバイオラドAG3−X4Aである。
例XIとXIIの前記方法は2.46乃至3.70％、平均3.31％の
含水量をもつ１水和物を通常生成する。化学量論式から
の計算値は3.15％である。P2O5上減圧（0.001mmHg）デ
シケーター中で57℃で５日又は減圧（10mmHg）45℃で２
日乾燥し重量損失はなかつた。56℃３週間貯蔵における
力価損失は0.6％で、例Ｖ記載の無水物（1.25H2O）（56
℃４週貯蔵損失7.2％）に比べて実質的に改良されてい
た。
例XIとXIIの２塩酸塩１水和物を更に熱重量分析（TGA）
と示差走査熱量測定（DSC）によつて検査した。DSC曲線
は196.8℃のピーク温度（発熱）を示した。TGA曲線は4
0.5乃至153.3℃の温度にわたり3.17％の重量損失（水和
水）を示した。理論重量損失は3.15％である。この後者
行動は知られたセフアロスポリン抗生物質の水和物に典
型的なものである。
例XIとXIIに記載の１水和物を70％以上の相対湿度をも
つ空気にさらして水和させ７−〔α−（２−アミノチア
ゾル−４−イル）−α−（Ｚ）メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート２塩酸塩の
２水和物を製造した。水和水２分子は１水和物の場合の
様に２水和物にしつかり保持されないが、元素分析で検
べたとき確実な組成物が均一してえられており、２水和
物はDSC、TGAおよびＸ線粉末回折パターンにより１水和
物とはつきり区別できるのである。
例XIII ２塩酸塩２水和物の製造 例XIIに記載のとおりつくつた２塩酸塩１水和物を相対
湿度80−93％の湿度調節室に入れ25−37℃で２−７日間
おいた。各々の場合２塩酸塩２水和物の生成を分析で検
べた。上記の４試料の分析結果次のとおりである。
例XIIIに記載の２塩酸塩２水和物は乾燥して容易に例XI
とXIIに記載したと同じ２塩酸塩１水和物にすることが
できる。これは真空又はP2O5の様な乾燥剤上で乾燥して
できる。１水和物と２水和物試料の化学的および生物学
的力価測定において加温貯蔵安定性は同一であるが、２
水和物において微量の不溶性粒子生成が認められた。し
たがつて約１重量％までの外来水をもつ１水和物は好ま
しい形である。
２塩酸塩１水和物の加熱安定性及び水溶解性 本発明の結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート２塩酸塩水和物はその塩
酸塩、硫酸塩、硫酸塩またはリン酸塩に比べてその安定
性がさらに優れている。本発明の結晶性２塩酸塩１水和
物は56℃で３週間の貯蔵において少くとも96％の力価を
保持する。これに対して、硫酸塩は56℃で１週間の貯蔵
において95％の力価を保持し、硫酸塩は56℃で１週間の
貯蔵において96.3％の力価を保持し、１塩酸塩は56℃で
１週間の貯蔵において93.6％の力価を保持し、２塩酸塩
は56℃で４週間の貯蔵において92.8％の力価を保持し、
そしてリン酸塩は56℃で２週間の貯蔵において95.0％の
力価を保持するに過ぎない。さらに本発明の結晶性２塩
酸塩水和物は塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩に
比べて以下に述べるような優れた性質を持つ。
（ａ）本発明の２塩酸塩１水和物の水溶解性は硫酸塩お
よび硝酸塩等に比べて著しく大きい。
（ｂ）２塩酸塩１水和物の水溶解性が硫酸塩および硝酸
塩等に比べて著しく大きいので、本発明の化合物はより
多量の治療量をより少ない容量で患者に与えることがで
きる。
（ｃ）本発明の化合物の２塩酸塩１水和物部分は硫酸
塩、硝酸塩またはリン酸塩対応部分よりも生理学的によ
り好ましい。
（ｄ）２塩酸塩１水和物は容易に合成され、且つ医薬に
調製することが容易である。
２塩酸塩１水和物と硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等との間
の前述の重要な相違点は２塩酸塩１水和物の作用効果が
硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等からは予測し得なかったこ
とを明かにしている。
【図面の簡単な説明】
図１は結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート硫酸塩をKBrで稀釈測
定した上記塩の赤外線吸収スペクトル図である。縦軸に
透過率％をとり横軸に波数（cm-1）をとつている。 図２は結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−α−（Ｚ）メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレートセスキりん酸塩をKBr稀
釈し測定したときの上記塩の赤外線吸収スペクトル図で
ある。縦軸に透過率％をとり横軸に波数（cm-1）をとつ
ている。 図３は結晶性７−〔α−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート２りん酸塩をKBrで稀
釈測定した上記塩の赤外線吸収スペクトル図である。縦
軸に透過率％をとり横軸に波数（cm-1）をとつている。 図４は本発明の結晶性７−〔α（２−アミノチアゾル−
４−イル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート２塩酸塩１
水和物の赤外線吸収スペクトル図である。縦軸に透過率
％をとり横軸に波数（cm-1）をとつている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カン マオ シー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13057 イースト シラキユーズ サウス コベン トリーロード 5811 (72)発明者 スーザン ディ ボッテガー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13210 シラキユーズ ジェームズビル アベニュ ー 126 アパートメント アイ‐３ (56)参考文献 特開 昭62−103090（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−219292（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】2.5〜7.0重量％の水を含有する結晶性７−
    〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
    メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
    ルボキシレート２塩酸塩水和物。
  2. 【請求項２】2.5〜4.1重量％の水を含有する結晶性７−
    〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
    メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
    ルボキシレート２塩酸塩１水和物
  3. 【請求項３】下記のＸ線粉末回折パターンをもつ結晶性
    ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
    メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
    ルボキシレート２塩酸塩１水和物。 ｄ I/Io（％） 10.21 100 8.62 13 6.78 23 6.28 ９ 5.84 ９ 5.12 ４ 5.01 ９ 4.95 ５ 4.74 38 4.62 ４ 4.50 ４ 4.44 ４ 4.26 32 4.10 ４ 3.95 33 3.90 28 3.78 39 3.64 ５ 3.59 13 3.48 10 3.39 15 3.32 10 3.21 10 3.11 10 3.04 ５ 2.99 13 2.93 15 2.76 ５ 2.63 10 2.51 10 2.43 ５ 2.38 ７
  4. 【請求項４】下記のＸ線粉末回折パターンをもつ結晶性
    ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
    メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
    ルボキシレート２塩酸塩１水和物とＬ（＋）リジンとの
    物理的混合物。 ｄ I/Io（％） 10.21 100 8.62 13 6.78 23 6.28 ９ 5.84 ９ 5.12 ４ 5.01 ９ 4.95 ５ 4.74 38 4.62 ４ 4.50 ４ 4.44 ４ 4.26 32 4.10 ４ 3.95 33 3.90 28 3.78 39 3.64 ５ 3.59 13 3.48 10 3.39 15 3.32 10 3.21 10 3.11 10 3.04 ５ 2.99 13 2.93 15 2.76 ５ 2.63 10 2.51 10 2.43 ５ 2.38 ７
  5. 【請求項５】下記のＸ線粉末回折パターンをもつ結晶性
    ７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
    （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
    メチルピロリジニオ）メチル〕−３−セフェム−４−カ
    ルボキシレート２塩酸塩１水和物とＬ（＋）アルギニン
    との物理的混合物。 ｄ I/Io（％） 10.21 100 8.62 13 6.78 23 6.28 ９ 5.84 ９ 5.12 ４ 5.01 ９ 4.95 ５ 4.74 38 4.62 ４ 4.50 ４ 4.44 ４ 4.26 32 4.10 ４ 3.95 33 3.90 28 3.78 39 3.64 ５ 3.59 13 3.48 10 3.39 15 3.32 10 3.21 10 3.11 10 3.04 ５ 2.99 13 2.93 15 2.76 ５ 2.63 10 2.51 10 2.43 ５ 2.38 ７
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