LU87432A1 - Sels de cephalosporine,melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Description
V > "Sels de céphalosporine, mélanges contenant ces sels et procédé de préparation du sel d'addition d'acide sulfurique".
La présente invention a essentiellement pour 5 objet des sels de céphalosporine semi-synthétiques, stables à la température, et dont la préparation n'a pas été décrite dans la littérature.
Elle vise encore la préparation de tels sels, ainsi que les mélanges contenant ces sels.
10 Aburaki et autres, dans le brevet américain
No. 4 406 899 décrivent le 7-β?(-(2-aminothiazol-4-yl)-0^- (Z)-méthoxyminoacétamido] -3-[(1-méthyl-l-pyrrolidinio) méthyl]-3-céphem-4-carboxylate sous la forme zwitterion, et mentionnent des sels d'addition 15 d'acide correspondant (qui sont présents sous la forme zwitterion dans des compositions injectables), et il est également décrit dans ce brevet que la forme zwitterion présente une activité à spectre plus large que le ceftazidime et le cefotaxime.
20 Cependant, les céphalosporines ci-dessus mentionnées de Aburaki et autres sont stables seulement pendant quelques heures sous la forme de compositions injectables et la forme zwitterion même sous la forme d'une poudre sèche est instable à la tempé-25 rature ambiante et perd 30 % ou plus de son activité au stockage à des températures élevées (par exemple 45°C et plus) pendant une semaine, et nécessite par conséquent un conditionnement isolé spécial et/ou une réfrigération, ce qui représente par conséquent 30 un désavantage sur le plan du stockage et du conditionnement comparativement au ceftazidime et au céfotaxime.
Bien que Aburaki et autres mentionnent des sels d'addition d'acide, le brevet ne décrit pas * 35 comment ceux-ci sont préparés ou bien quel est 2 celui, s'il en est un, de ces sels, qui présente une bonne stabilité sous la forme de poudre sèche. Kessler et autres, dans l'article "Comparaison d'une nouvelle céphalosporine, BMY 28142, avec d'autres 5 antibiotiques ß-lactam à large spectre", Antimi-crobial Agents an Chemotherapy, vol. 27, No. 2, pp. 207-216, Février 1985 mentionnent le sel de sulfate, mais ne décrivent pas comment préparer celui-ci ou bien ne décrivent pas que ce sel 10 présente une stabilité à la température ambiante et une bonne stabilité à température élevée sous forme de poudre sèche.
Dans la description qui va suivre, on se reportera aux dessins annexés, dans lesquels : 15 - la figure 1 est une représentation graphi que du spectre d'absorption infra-rouge du sel cristallin de sulfate de 7-[C5(-(2-aminothiazol-4-yl)-o{ -(Z ) -méthoxyiminoacétamidoj -3-Q1-méthyl-l-pyrroli-dinio)méthyl3-3-céphem-4-carboxylate, mesurée sur 20 une dilution KBr de ce sel ; - la figure 2 est une représentation graphique du spectre d'absorption infra-rouge du sel cristallin de sesquipbosphate de 7- D’H 2-aminothia-zol-4-yl ) - Pf - ( Z ) -méthoxyiminoacétamidoj -3- Q( lmé- 25 thyl-l-pyrrolidinio)méthyl3-3-céphem-4-carboxylate, mesurée sur une dilution KBr de ce sel ; - la figure 3 est une représentation graphique du spectre d'absorption infra-rouge du sel cristallin de diphosphate de 7- GX-( 2-aminothiazol- 30 4-yl)-0( - (ZÎ-méthoxyiminoacétamido^-S-Ql-méthyl- l-pyrrolidinio)méthyl3-3-céphem-4-carboxylate, mesurée sur une dilution KBr de ce sel ; et - la figure 4 est une représentation graphique du spectre d'absorption infra-rouge du
35 monohydrate cristallin de dichlorhydrate de 7-ßK
J * 3 -(2-aminothiazol-4-yl)-0( -(Z)-méthoxyiminoacé-tamidcQ-3- [( l-méthyl-l-pyrrolidinio)méthylJ-3-céphem-4-carboxylate.
Il a été trouvé selon la présente invention 5 que certains sels d'addition d'acide cristallins de 2-amino thiazol-4-yl ) -0^ - ( Z ) -méthoxyimino-acétamido]-3- £(lméthyl-l-pyrrolidinio)méthyl]l-3-cé-phem-4-carboxylate sous forme d'une poudre sèche, présentent une excellente stabilité à la température 10 ambiante et présentent une stabilité supérieure aux températures élevées comparativement à la forme zwitterion. L'expression "forme poudre sèche" telle qu'utilisée présentement signifie une teneur en humidité de moins de 5 % en poids, la mesure étant 15 effectuée sur la perte de poids lors d'un séchage à la pression atmosphérique et à une température de moins de 70°C.
Ces sels d'addition d'acide sont les sels cristallins de 7-[o( -(2-aminothiazol-4-yl)-0(-(Z)-20 méthoxyiminoacétamido]-3-[(lméthyl-l-pyrrolidinio)-méthylJ-3-céphem-4-carboxylate choisis parmi le groupe comprenant les sels d'addition d'acide sulfurique, di-nitrique, monochlorhydrique et dichlorhy-drique et les sels d'addition d'acide orthophospho-25 rique (1,5-2 moles d'acide orthophosphorique par mole de sel, par exemple une gamme de sels d'acides allant de l'acide sesqui-orthophosphorique à l'acide di-orthophosphorique), ou encore les solvatés de ces sels. L'expression "cristallin" utilisée présente-30 ment signifie au moins un certain arangement caractéristique des molécules. Bien que les présents sels d'addition d'acide sulfurique, di-nitrique, di-chlorhydrique et orthophosphorique soient préparés sous une forme nettement cristalline (comme 35 prouvé par biréfringence sous microscope polarisant) avec un arrangement précis des molécules, le sel k > 4 d'addition d'acide monochlorhydrique a été préparé seulement avec une certaine régularité dans l'arrangement de ses molécules (comme prouvé par biréfringence faible sous microscope polarisant), et ne 5 présente pas un arrangement prévisible précis de sorte qu'il est "faiblement" cristallin.
L'expression "cristallin" telle qu'utilisée présentement englobe non seulement les sels nettement cristallins mais également le sel d'addition d'acide 10 monochlorhydrique apparaissant "faiblement" cristallin.
Les sels d'addition d'acide de cette invention, lorsqu'ils sont sous forme de compositions aqueuses injectables et ajustés à pH 6, 15 donnent le zwitterion en solution. Le zwitterion présente la structure suivante : 2 \o^h3 foo® 2 L'efficacité à spectre large contre divers organismes, de la forme zwitterion, et par conséquent des compositions aqueuses obtenues à partir 20 des sels, est décrite par Aburaki et autres dans le brevet américain No. 4 406 899.
Les compositions aqueuses réalisées à partir des présents sels d'addition d'acide simplement par l'addition d'eau stérile, donnent des solutions 25 acides qui provoquent une irritation non acceptable t » 5 après administration par voie intraveineuse à des lapins et provoquent une sensation douloureuse et inacceptable après administration intramusculaire à des lapins. Les sels d'addition d'acide sulfurique 5 et di-nitrique présentent des solubilités réduites qui sont insuffisantes pour des compositions injectables typiques. Il a été trouvé que ces inconvénients sont éliminés par utilisation des sels de l'invention suivant un mélange physique (c'est-à-10 dire un mélange de produits solides) avec une base minérale ou organique non toxique et pharmaceuti-quement acceptable suivant des proportions donnant un pH d'environ 3,5 à environ 7 après dilution avec de l'eau, pour donner une activité du zwitterion 15 comprise entre 1 mg/ml et 400 mg/ml, normalement 250 mg/ml (comme déterminé par chromatographie liquide haute performance, ci-après appelée HPLC).
Le sel préféré utilisé comme produit intermédiaire pour la fabrication est le sel d'addition 20 d'acide sulfurique cristallin. On préfère ce sel parce que sa faible solubilité dans l'eau (25 mg/ml) permet une récupération élevée à partir du milieu aqueux après cristallisation, et une bonne pureté.
Le sel d'addition d'acide sulfurique 25 cristallin est immédiatement préparé par un procédé qui comprend les étapes suivantes : (a) formation d'un mélange (i) d'au moins un équivalent molaire d'acide sulfurique et (ii) de zwitterion suivant une quantité telle qu'il est présent dans le mélange à 30 une concentration supérieure à 25 mg/ml ; (b) cristallisation du sel d'addition d'acide sulfurique, et (c) isolement du sel d'addition d'acide sulfurique cristallin.
L'invention sera maintenant décrite en 35 détail dans ce qui suit.
, > 6
Les sels cristallins de l'invention (qui seront appelés simplement sels dans ce qui suit) présentent une excellente stabilité à la température ambiante et présentent une perte de puissance ou 5 d'efficacité (comme déterminé par HPLC), de moins de 1 % après stockage pendant un mois à la température ambiante. Ces sels présentent également une excellente stabilité aux températures élevées et présentent une perte de puissance (comme déterminé 10 par HPLC) de moins de 15 % après stockage pendant un mois à 45-56°C.
Le sel d'addition d'acide sulfurique est un sel préféré selon cette invention. Il présente une perte de puissance de moins de 10 % après stockage 15 pendant un mois à 45-56°C. Il est très important de remarquer qu'il présente une faible solubilité dans l'eau, c'est-à-dire environ 25 mg/ml, et est par conséquent cristallisé à partir de l'eau avec des pertes résiduelles minimisées.
20 Le sel d'addition d'acide di-nitrique pré sente également une faible solubilité dans l'eau, c'est-à-dire environ 60 mg/ml, et procure par conséquent également une faible perte résiduelle après cristallisation à partir de l'eau.
25 Les sels d'addition d'acide monochlorhydri que, dichlorhydrique et sesqui- ou di-orthophospho-rique présentent des solubilités dans l'eau supérieures à 200 mg/ml, et sont par conséquent cristallisées de préférence à partir de solvants 30 organiques, plutôt qu'à partir d'eau, afin d'obtenir de bons rendements.
On décrira maintenant la préparation des sels de l'invention.
Comme indiqué précédemment, le sel 35 d'addition d'acide sulfurique est préparé par un procédé consistant à (a) former un mélange (i) d'au 7 : moins un équivalent molaire d'acide sulfurique et (ii) de zwitterion correspondant audit sel suivant une quantité telle qu'il soit présent dans le mélange suivant une concentration supérieure à 25 mg/ml, 5 (b) provoquer la cristallisation, et (c) isoler le sel d'addition d'acide sulfurique cristallin. De préférence, le zwitterion est utilisé dans la phase (a) suivant une quantité telle qu'il est présent dans le mélange à une concentration comprise entre 10 environ 100 mg/ml et environ 200 mg/ml, et la phase (b) est réalisée dans un milieu aqueux dépourvu de solvant organique. Normalement, pas plus de 2 équivalents molaires d'acide sulfurique sont utilisés dans la phase (a). Normalement, le 15 zwitterion est utilisé dans l'étape (a) suivant une quantité telle qu'il est présent dans le mélange à une concentration moindre que 500 mg/ml.
La phase (a) est facilement réalisée soit en ajoutant du zwitterion solide à la solution d'acide 20 sulfurique (par exemple H2S04 IN) avec agitation rapide pour former une solution. Alternativement, la phase (a) peut être réalisée en disolvant du zwitterion solide dans l'eau et en ajoutant lentement de l'acide sulfurique avec agitation pour former une 25 solution.
La phase (b) est réalisée par amorçage de la cristallisation, de préférence par ensemencement, et ensuite par délayage ou transformation en une bouillie, de préférence pendant un temps compris 30 entre 15 minutes et 2 heures. On préféré que cette cristallisation soit réalisée dans un milieu aqueux dépourvu de solvant organique, et dans un tel cas, des puretés supérieures à 98 % sont normalement obtenues. Bien que la présence d'un solvant organi-35 que, tel que l'acétone, stimule la cristallisation et augmente le rendement par abaissement de la 8 solubilité du sel d'addition d'acide sulfurique formé dans le milieu de cristallisation, il peut également entraîner la précipitation des impuretés, ce qui donne une pureté diminuée. Lorsque le zwit-5 terion est utilisé dans la phase (a) suivant une quantité telle qu'il est présent dans le mélange dans une quantité moindre que 25 mg/ml, un solvant organique, de préférence l'acétone, doit être inclus dans le milieu de cristallisation pour permettre une - 10 récupération raisonnable. Lorsque l'acétone est utilisée, elle est approximativement utilisée suivant des quantités de 0,5 à 10 volumes par volume de milieu aqueux de cristallisation.
La phase (c) est réalisée par séparation des 15 cristaux à partir du milieu de cristallisation, de préférence par filtration sous vide, puis par lavage par exemple avec un mélange acétone/eau suivi par un lavage à l'acétone seule ou à l'acide sulfurique 0,1 N (par exemple suivant un rapport en volume 20 1/10) ce après quoi on effectue un lavage à l'acétone (par exemple suivant un rapport en volume 1/4), et ensuite on effectue un séchage, par exemple un séchage sous vide à 30-50°C pendant 4-20 heures.
Le procédé de l'invention pour former le sel 25 d'addition d'acide sulfurique procure la purification de la forme zwitterion en raison de la solubilité limitée du sel d'addition d'acide sulfurique comparativement à la forme zwitterion, et peut être utilisé pour purifier le zwitterion sans l'isoler 30 sous la forme d'un solide. Si on désire obtenir du zwitterion sensiblement pur (base libre) à partir du sel d'addition d'acide sulfurique formé, ceci peut être réalisé en dissolvant le sel dans l'eau, en ajoutant BaiOH)^» δΗ^Ο suivant une quantité théo-35 rique de 90-100 % à un pH de moins de 6,5 pour précipiter BaS04, en effectuant une filtration pour ί j 9 éliminer le BaS04 et récupérer le filtrat contenant le zwitterion qui y est dissout, et en l'utilisant sous la forme d'une solution ou en isolant le zwitterion solide (base libre) par lyophylisation ou 5 par adjonction d'acétone pour précipiter le zwitterion amorphe, ce après quoi on isole le zwitterion solide par filtration sous vide, on effectue un lavage par exemple avec de l'acétone, et on effectue un séchage sous vide. Alternativement, le sel 10 d'addition d'acide sulfurique est transformé en la base libre en utilisant des résines échangeuses d'ions , par exemple, les résines connues sous la dénomination Dowex WGR (résines échangeuses d'anions base faible) et Dowex XU-40090.01 (résines échangeu-15 ses de cations acide fort) avec lyophilisation subséquente.
Revenant maintenant à la préparation du sel d'addition d'acide di-nitrique cristallin, celui-ci est obtenu en mélangeant (i) au moins deux équiva-20 lents molaires d'acide nitrique et (ii) du zwitterion correspondant audit sel de façon qu'il soit présent dans le mélange suivant une concentration supérieure à 100 mg/ml, et en provoquant ensuite la cristallisation par ensemencement ou frottement avec 25 une tige de verre, puis on effectue une dilution avec du 2-propanol et un refroidissement. Le sel d'addition d'acide di-nitrique cristallin est récupéré par exemple par filtration, lavage séquenciel, par exemple avec du 2-propanol-H20 30 (vol/vol 50%), du 2-propanol, et de l'éther, et ensuite séchage sous vide à 50°C pendant 2 heures.
Le sel d'addition d'acide mono-chlorhydrique selon l'invention est préparé en dissolvant du zwitterion dans approximativement un équivalent 35 molaire d'acide chlorhydrique et en provoquant la cristallisation par ajout d'acétone avec agitation 10 et continuation de l'agitation, ce après quoi on isole les cristaux, par exemple par filtration sous vide suivie par un lavage avec de l'acétone et un séchage sous vide. Alternativement, le sel d'addi-5 tion d'acide mono-chlorhydrique est formé à partir du sel d'addition d'acide di-chlorhydrique par formation d'une bouillie du sel d'addition d'acide di-chlorhydrique dans du chlorure de méthylène, et on ajoute un équivalent molaire de triéthylamine, 10 puis on réalise une bouillie ou un délayage pour former le sel d'addition d'acide mono-chlorhydrique qui est isolé, par exemple, par filtration sous vide, ce après quoi on effectue un lavage avec du chlorure de méthylène et un séchage sous vide.
15 Le sel d'addition d'acide di-chlorhydrique cristallin selon l'invention est préparé en dissolvant du zwitterion dans au moins deux équivalents molaires d'acide chlorhydrique, puis on provoque la cristallisation en ajoutant de l'acétone et ensuite 20 on isole les cristaux par exemple par filtration sous vide, lavage avec de l'acétone et séchage sous vide.
Le sel d'addition d'acide di-orthophospho-rique cristallin selon l'invention est préparé en 25 dissolvant le zwitterion dans au moins deux équivalents molaires d'acide phosphorique, puis on provoque la cristallisation en ajoutant de l'acétone, et on isole les cristaux par filtration sous vide par exemple, suivie d'un lavage d'abord 30 avec de l'acétone et ensuite avec de l'éther, puis on effectue un séchage sous vide. Le sel cristallin d'addition d'acide sesqui-othophosphorique est formé par cette même méthode sauf qu'environ 1,5 équivalent molaire d'acide phosphorique est utilisé, 35 et du méthanol est utilisé de préférence pour favoriser la cristallisation.
11
Les sels selon cette invention sont transformés en compositions injectables par dilution avec de l'eau stérile et tamponnage jusqu'à un pH de 3,5-7 pour former une concentration injectable de 5 lmg/ml jusqu'à 400 mg/ml de zwitterion. Les agents tampon appropriés comprennent, par exemple, l'orthophosphate de trisodium, le bicarbonate de sodium, le citrate de sodium, la N-méthylglucamine, la L(+) lysine et la L(+) arginine. Pour l'administration 10 intraveineuse ou intramusculaire à un être humain adulte, une dose totale d'environ 750 à environ 3000 mg par jour en doses divisées est normalement suffisante.
Les sels de l'invention ne sont pas 15 transformés d'une manière désirable en compositions injectables simplement par l'addition d'eau stérile parce que les sels d'addition d'acide sulfurique et di-nitrique ne sont pas suffisamment solubles pour former des compositions de concentration normale 20 pour l'administration, et parce que les sels, lorsqu'ils sont dissous, donnent des compositions à très faible pH (1,8-2,5) qui procurent une sensation douloureuse à l'injection. Comme indiqué ci-dessus, il a été trouvé que ces inconvénients sont éliminés 25 en réalisant les sels de l'invention suivant un mélange physique, c'est-à-dire solide, avec des bases minérales ou organiques non toxiques normalement solides et pharmaceutiquement acceptables suivant des proportions telles qu'on obtienne un pH 30 compris entre environ 3,5 et environ 7, de préférence entre environ 4 et environ 6, après dilution du mélange avec de l'eau pour former une concentration injectable de 1 mg/ml à 400 mg/ml de zwitterion, par exemple une activité zwitterion de 35 250 mg/ml comme déterminé par test HPLC.
12
Les proportions exactes dans le mélange solide varient d'un lot de sel à l'autre étant donné que la pureté du sel varie d'un lot à l'autre. Les proportions d'ingrédients sont établis pour un lot 5 particulier par prétitrage par rapport à un échantillon de façon à obtenir un pH choisi dans l'intervalle ci-dessus mentionné.
Le mélange physique peut être facilement stocké et transporté sous forme solide en tirant 10 avantage de la stabilité des sels de l'invention, et il peut être facilement transformé en une composition injectable simplement par addition d'eau, par exemple par une infirmière ou un médecin juste avant l'utilisation.
15 Le mélange physique est préparé par mélange du sel et de la base suivant un mélange uniforme, par exemple en utilisant un appareil de mélange standard sous atmosphère sèche, et le mélange est ensuite introduit dans un flacon ou autre récipient, 20 dans un état aseptique.
Les bases utilisables dans le mélange comprennent par exemple l'orthophosphate de triso-dium, le bicarbonate de sodium, le citrate de sodium, la N-méthylglucamine, la L(+) lysine et la 25 L( + ) arginine. La L( + ) lysine et la L( + ) arginine sont préférées étant donné que les mélanges les contenant sont reconstitués pour donner des compositions injectables qui, à l'injection, procurent moins de douleur chez les animaux que les composi-30 tions dérivées de mélanges contenant d'autres bases. La L(+) arginine est d'une manière très préférable, utilisée suivant une proportion apte à donner un pH de 3,5-6 après dilution du mélange avec de l'eau, et cela pour procurer une composition avec une activité 35 de zwitterion de 250 mg/ml (comme déterminé par chromatographie HPLC).
13
Les sels de l'invention et les mélanges physiques sensiblement secs les contenant peuvent être stockés sans réfrigération ou emballage isolé, et cela tout en retenant encore une puissance 5 élevée.
Dans plusieurs préparations selon l'invention, le zwitterion instable est utilisé comme matériau de départ. La préparation de celui-ci est décrite dans les exemples 1 à 3 de Aburaki et 10 autres dans le brevet américain No. 4 406 899. Aburaki et autres décrivent le zwitterion comme étant un 7- £(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido-3- [_( 1-méthyl-l-pyrrolidinium) méthylé --3-céphem-4-carboxylate.
15 L'invention sera mieux illustrée dans les exemples qui suivent.
EXEMPLE I
Préparation du sel d'addition d'acide sulfurique.
1,5 g de zwitterion est ajouté lentement à 20 10 ml de H2S04 in agité rapidement (1,59 équivalent molaire) à 20-26°C. Une solution est obtenue. La cristallisation est ensuite provoquée par ensemencement avec du sel d'addition d'acide sulfurique cristallin et la masse cristalline est transformée 25 en bouillie pendant 0,5 heure. Les cristaux sont ensuite séparés par filtration sous vide, lavés avec 3 ml d'un mélange acétone/eau 50 % (V/V) et avec deux fractions de 5 ml d'acétone, et séchés sous vide à 40-50°C pendant toute une nuit.
30 On a obtenu comme rendement typique 1,3 g de sel d'addition d'acide sulfurique. Analyses :
Calculé pour CigH24N6°5S2’H2S04 : %C, 39,44 ; %E, 14 4,53 ; %N, 14,52 ; %S, 16,62 ; %H^0, aucun. Trouvé : %C, 38,91 ; %H, 4,57 ; %N, 14,64 ; %S 16,71 ; %H20, 1,42.
EXEMPLE II
5 Préparation du sel d'addition décide sulfurique.
1,5 g de zwitterion est dissous dans 5 ml d'eau. 5 ml de H2S04 IM sont lentement ajoutés à cette solution avec agitation. La cristallisation est ensuite provoquée par ensemencement avec du sel 10 d'addition d'acide cristallin et la masse cristalline est convertie en bouillie pendant 0,5 heure.
Les cristaux sont ensuite séparés par filtration sous vide, lavés avec 3 ml d'un mélange acétone/eau 50 % (V/V) et avec deux fractions de 5 ml d'acétone, 15 et séchés sous vide à 40-50°C pendant toute une nuit.
Le rendement typique obtenu est de 1,3 g de sel d'addition d'acide sulfurique.
EXEMPLE III
20 Préparation du sel d'addition d'acide (HNO^)^.
300 mg de zwitterion sont dissous dans de l'acide nitrique 2N (0,5 ml). La solution est frottée avec une tige de verre, diluée avec du 2-propanol (0,4 ml) et refroidie. Le composé cristal-25 lin du titre est recueilli et est séquentiellement lavé avec 0,4 ml de 2-propanol H20 (1:1), du 2-propanol et ensuite de l'éther pour donner 127 mg du sel dinitrate.
15
Analyse : calculé pour cigH24N6°5S2’2HN03 : %C, 37,62 ; %H, 4,32 ; %N, 18,47 ; %S, 10,57.
Trouvé:%C, 36,92 ; %H, 4,10 ; %N, 18,08 ; %S 10,67 ; (teneur H20 0,90%).
5 EXEMPLE IV
Préparation du sel d'addition d’acide de monochlorhydrate.
1 g de zwitterion est dissous dans 2,08 ml de HCl IN (1 équivalent molaire) à 20-25°C. Trente 10 ml d'acétone sont ajoutés avec agitation rapide pendant une période de 15 minutes ce qui forme les cristaux. L'agitation est continuée pendant 1 heure. Les cristaux sont isolés par filtration sous vide, lavés avec 10 ml d'acétone et séchés sous vide à 15 50°C pendant 2 heures.
Un rendement typique obtenu est de 0,9 g de sel monochlorhydrate cristallin.
Analyse : calculé pour ci9H24N6°5S2’HC1 : %C, 41,37 ; %H, 4,75 ; %N, 15,2 ; %S, 11,63 ; %C1, 20 12,86. Trouvé : %C, 39,32 ; %H, 4,88 ; %N, 13,95 ; %S 11,28 ; %C1, 12,44 ; %H20, 4,5 ; (corrigé pour H20 : %C, 41,17 ; %N, 14,61 ; %S, 11,82 ; #01, 13,03).
EXEMPLE V
25 Préparation du sel d'addition d'acide de dichlorhydrate et préparation du sel d'addition d'acide de monochlorhydrate à partir de celui-ci.
16 350 mg de zwitterion sont dissous dans 2 ml de HC1-1N. 10 ml d'acétone sont ajoutés à la solution résultante, avec une agitation rapide et pendant un intervalle de 5 minutes, grâce à quoi les 5 cristaux se forment. L'agitation est continuée pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite 10 ml supplémentaires d'acétone sont ajoutés et l'agitation est effectuée pendant 0,5 heure. Les cristaux sont éliminés par filtration sous vide, lavés avec 10 deux fractions de 5 ml d'acétone et séchés sous vide à 40-45°C pendant 24 heures.
Un rendement typique obtenu est 300 mg de sel d'addition d'acide de dichlorhydrate cristallin.
Analyse : calculé pour cigH24N605S2’2HC1 : 15 %C, 41,38 ; %H, 4,75 ; %N, 15,2 ; %S, 11,62 ; %C1,
12,8. Trouvé : %C, 40,78 ; %H, 4,98 ; %N, 14,7 ; %S
11,25 ; %H20, 1,25. (corrigé pour H20 : %C, 41,1 ; %N, 14,88 ; %S, 11,39 ; %C1, 11,94).
1 g de sel dichlorhydrate préparé comme 20 ci-dessus est transformé en bouillie dans 20 ml de chlorure de méthylène à 20-25°C dans un flacon étanche et 0,28 ml de triéthylamine est ajouté pendant un intervalle de 15 minutes. La masse cristalline est ensuite mise en état de bouillie 25 pendant 5 heures. Les cristaux de monochlorhydrate résultants sont ensuite isolés par filtration sous vide, lavés avec deux fractions de 5 ml de chlorure de méthylène et séchés sous vide à 50°C pendant 2 heures. Un rendement typique obtenu est 800 mg.
17
EXEMPLE VI
Préparation du sel d'addition d'acide di-orthophosphorique.
Ig de zwitterion est dissous dans 3,4 ml de 5 144 mg/ml de H^PO^ (2,2 équivalents molaires) à 15°C. La solution résultante est convenablement filtrée pour la clarifier. 12 ml d'acétone sont ajoutés à la solution clarifiée, avec agitation rapide et pendant une période de 10 minutes grâce à quoi les 10 cristaux se forment. L'agitation est continuée pendant 10 minutes. Ensuite 30 ml d'acétone sont ajoutés pendant une période de 10 minutes, et l'agitation est continuée pendant 15 minutes supplémentaires. Les cristaux sont recueillis par filtration 15 sous vide, lavés avec deux fractions de 5 ml d'acétone et deux fractions de 5 ml d'éther, puis séchés sous vide élevé pendant 16 heures.
Un rendement typique pour ce type de préparation était de 1,1 g de sel d'addition d'acide 20 di-orthophosphorique cristallin.
Analyse : calculé pour pour C^gHg^NgO^Sjj, 2H3P04 : %C, 33,72 ; %H, 4,47 ; %N, 12,42. Trouvé : %C, 33,43 ; %H, 4,65 ; %N, 12,02 ; %H20, 1,82. (corrigé pour Η,,Ο : %C, 34,0 ; %N, 12,2).
25 Le sel d'addition d'acide sesqui-orthophos- phorique est formé comme décrit ci-dessus sauf que le méthanol est préférablement utilisé à la place de tous les autres solvants. Ce sel est un sel désirable pour une utilisation sous la forme d'une dose 30 pharmaceutique.
EXEMPLE VII
18
Stabilités aux températures élevées.
Les stabilités à la température élevée ont été déterminées par stockage des préparations dans 5 des récipients secs à des températures et pendant des périodes de temps comme indiqué ci-dessous, et les gains ou pertes de puissance furent déterminés par chromatographie HPLC. Un gain de puissance en pourcent est indiqué par un signe plus à côté du 10 chiffre. Une perte de puissance de moins de 10% sur une période de 2 à 4 semaines à 45-56°C est habituellement significative d'une perte de puissance de moins de 10% sur une période de 2-3 années à la température ambiante.
19
perte en pourcentage 45°C 56°C 100°C
(semaines) (semaines) (jours)
Forme 1 2 î 4 6 1 24 1 5 zwitterion 37 51 71 - 57 100 sel HgSO^ 2,4 à +5 3 +5 1,4 5 à +6 +3 0 à +6 0-10 sel (HN03)2 8,8 3,4 0,68 10,3 3,7 2,4 - sel HCl 4,8 2,3 6 6,4 6,4 - - sel (HC1)2 0 - 7,4 - 0 - 7,2 12,4 10 sel (H3P04)2 0 3 1 - 2,7 5 - -
EXEMPLE VIII
Essai des mélanges physiques.
Des mélanges physiques furent réalisés à partir de sel d'addition d'acide sulfurique cristal-15 lin avec (a) de l'orthophosphate de trisodium, (b) du bicarbonate de sodium, (c) de la L(+) lysine, et (d) de la L(+) arginine. Les bases furent ajoutées s suivant des proportions aptes à donner des pH après
dilution du mélange avec de l'eau pour donner une 20 activité de zwitterion de 250 mg/ml (comme déterminé par essai chromatographique HPLC), et cela comme suit : orthophosphate de trisodium (pour donner un . pH de 6) ; bicarbonate de sodium (pour donner un pH
20 de 6) ; L(+) lysine (pour donner un pH de 6) ; L(+) arginine (pour donner un pH de 6). Des compositions injectables furent réalisées par reconstitution avec de l'eau stérile pour donner une activité de 5 zwitterion de 250 mg/ml comme déterminé par essai HPLC. Il n'y eût pas de problèmes de solubilité. Des injections (100 mg/kg) furent réalisées par voie intramusculaire sur des lapins avec des seuils de douleurs acceptables. La douleur la moindre fut 10 obtenue avec une composition contenant de l'arginine.
Des résultats similaire de bonne solubilité et de douleur acceptable après injection intramusculaire sont obtenus avec l'utilisation des autres 15 sels de l'invention suivant des mélanges physiques avec les bases ci-dessus.
La figure 1 est le spectre d'absorption infra-rouge du sel de sulfate cristallin préparé comme décrit dans les exemples I ou II et mis en 20 comprimés sous forme cristalline avec du bromure de potassium.
Le diagramme de rayons X de la poudre du sel de sulfate cristallin de 7- C<* -(2-aminothiazol-4-yl ) -0( - ( Z ) -mé thoxyiminoacétamido] -3- £( 1-méthyl-l-25 pyrrolidinio)méthyl}-3-céphem-4-carboxylate préparé comme décrit dans l'exemple I ou II fut déterminé avec un Diffractomètre de Poudre Rigaku en utilisant un tube à rayons X avec cible de cuivre, un filtre de nickel, et l'échantillon étant contenu 30 dans une capsule de verre. La vitesse de balayage était de 2 degrés/minute sur l'intervalle compris entre 5 degrés et 40 degrés, et un diagramme fut enregistré mécaniquement pour montrer les angles de diffraction maximum. A partir de ceci, les espace- 21 ments (d) et les intensités relatives (I/XQ) furent calculés. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous.
O
Espacement d (A) I/Iq (%) 5 9,20 100 6,80 50 5.50 28 5,09 22 4.50 . 38 10 4,41 44 4,19 63 3,78 38 3,64 44 3,39 25 15 3,31 31 3,15 47
EXEMPLE IX
Préparation du sel sesquiphosphate.
0,70 g de zwitterion fut dissous avec 20 agitation rapide dans une quantité de 2,2 à 2,4 ml d'acide phosphorique 85 % (2,1 à 2,2 équivalents molaires) qui a été dilué avec de l'eau (1:10 v/v). La solution est clarifiée par filtration dans un filtre à membrane ayant des dimensions de pores de 25 0,22-0,45 micron. De 5 à 7 parties en volume (15-20 ml) de méthanol furent ajoutées au filtrat avec agitation rapide pendant une période de 30 à 60 minutes. Les cristaux se sont formés pendant cette opération, et l'agitation rapide fut continuée 30 pendant 1,5 à 2 heures. Le produit cristallin est 22 récupéré par filtration sous vide. Le produit est lavé sur le filtre d'abord avec de 6 à 8 ml d'un mélange méthanol : acétone 1:1 (v/v) en prenant soin de maintenir un gâteau de filtre très compact, et 5 ensuite avec de l'acétone. Le produit est séché sous vide à 50°C pendant 2 heures ; rendement typique : 0,7 à 0,75 g.
Interprétation infra-rouge (voir figure 2) (comprimés KBr, IR) 10 valeur pic (cm *) Groupe fonctionnel 2800-3400 NH, NH3+, 0H carboxyle 1780 C=0 ß-iactam 1680 C=0 carboxyle 1660 C=0 amide
15 1630 C=N, C=C
1550 0H Amide 980,1040 P04=
Tenue au chauffage
Un pic exothermique est visible à 171,8°C 20 dans le diagramme obtenu au calorimètre à balayage différenciel.
Diagramme de diffraction aux rayons X
Le diagramme de poudre et de rayons X du sel de sesquiphosphate précédent fut mesuré dans un 25 diffractomètre de poudre rigaku de la même manière que décrit ci-dessus à propos du sel de sulfate, avec les résultats suivants : 23
Diagramme de rayons X sesquiphosphate JL I/IQ (%) 11,04 - 32 9.2 - 16 5 7,89 - 24 7.02 - 42 6,7 - 32 5.5 - 26 ' 4,64 - 100 10 4,456 - 53 4.3 - 58 3,88 - 26 3,75 - 89 3,56 - 21 15 3,31 - 26 3.05 - 16
Interprétation RMN
(½ 90 MHz RMN, solution D^O) 29 Âoœ3 «H'8'"'2 12\ /^16 S^18 CK 4| 11 13 10 00" 24 Déplacement chimique (ppm &/TSP) Description nombre Attribution 2,0-2,4 Multiplet 4 14CH2> 14'CH2 3,04 Singlet 3 12CH3 5 3,3-3.,6 Multiplet 5 2CH,13CH2,13'CH2
3,94 Doublet 1 2CH
4.12 Singlet 3 20CH3
4.12 Doublet 1 11CH
4,8 Doublet 1 11CH
10 5,42 Doublet 1 6CH
5,88 Doublet 1 7CH
7,21 Singlet 1 18CH
Stabilité
Temps-température perte % 15 1 jour ; 100°C - 10,9 3 jours ; 70°C - 0 7 jours ; 70°C - 1,9 1 semaine ; 56°C - 1,0 2 semaines ; 56°C - 1,4 20 4 semaines ; 56°C - 0 1 semaine ; 45°C - 0 2 semaines ; 45°C - 1,4 4 semaines ; 45°C - 0,7 8 semaines ; 45°C - 1,6 25 1 mois ; 37°C - 2,5 25
Analyse élémentaire (pourcent en poids) trouvé base sèche théorie (sesquiphosphate) C 35,44 36,3 36,4 H 4,66 4,41 4,7 5 N 12,88 13,2 13,4
H^O 2,29* - monohydrate = 2,8% H^O
HgPC^ 23,06 23,6 23,6 * Méthode Karl Fischer
EXEMPLE X
10 Cristallisation par le méthanol du sel de phosphate.
Du sel de sulfate recristallisé, préparé comme décrit dans l’exemple I ou II ci-dessus, (25g) est dissous dans 400 ml de l,l,2-trichloro-2,2,l-trifluoro- éthane (Fréon TF) et la solution est 15 traitée avec 50 ml d'amberlite LA-2 (l'amberlite LA-2 est une amine secondaire aliphatique, soluble dans les solvants organiques et insoluble dans l'eau, dont les sels d'acide minérals sont également solubles dans les solvants organiques), et 50 ml 20 d'eau. Après agitation vigoureuse du mélange pendant 70 minutes, les phases sont séparées et la phase aqueuse contenant le zwitterion est récupérée à la suite d'un traitement de celui-ci avec une quantité supplémentaire de 40 ml d'amberlite LA-2, une 25 extraction avec 310 ml additionnels de fréon TF, un traitement avec du carbone de décoloration et une filtration.
26
Une moitié de la solution aqueuse précédente du zwitterion, 33,5 ml en volume, fut disposée dans un récipient agité et traitée avec 1,65 ml d'acide phosphorique 85 %. Une quantité supplémentaire de 5 1,65 ml de Hg PO^ 85% est mélangée avec 90 ml de métbanol et lentement ajoutée à la solution de zwitterion aqueuse pendant 30 minutes à 25°C. Une bouillie du sel de sesquiphosphate désiré se forme, et l'agitation est continuée à 25°C pendant 1 heure. 10 Le produit est ensuite recueilli par filtration-aspiration, lavé avec 30 ml d'éthanol absolu, et ensuite avec 15 ml de chlorure de méthylène, et séché sous vide à 45 degrés pédant 15 heures, pour donner 9,80 g (72 % sur la base d'un bioessai) de 15 sel phosphate de 7-[o(-(2-aminothiazol-4-yl)-OV -( Z )-méthoxyiminoacétamido]-3-£(1-méthyl- l-pyrrolidinio)méthyl-3-cépbem-4-carboxylate, contenant 1,5 équivalent moléculaire de HgP04 et caractérisé par le tracé du calorimètre à balayage 20 différentiel, le spectre d'absorption infra-rouge et le diagramme de rayons X présentement donnés.
EXEMPLE XI
Préparation du monohydrate de dichlorhydrate à partir du sulfate - procédé amine.
25 (a) transformation du sulfate en zwitterion
Le sel de sulfate préparé comme décrit dans l'exemple I, 300 g (0,581 mole), est ajouté à un mélange agité d'amberlite LA-2 (600,5 mL, 1,332 mole), de fréon TF (4,5 L) et d'eau pour 30 l'injection, USP (900 mL) et le mélange est agité 1 heure à 23°C. Après une séparation de phases, la couche organique est lavée avec de l'eau (225 mL) et les phases aqueuses combinées sont agitées avec une 27 solution d'amberlite LA-2 (421 mL, 0,933 mole) dans du fréon TF (3,6 L) pendant 1 heure à 23°C. La phase aqueuse est extraite avec du fréon TF (2 x 375 mL) et le solvant résiduel éliminé sous vide. La solu-5 tion est traitée avec du carbone décolorant (30 g) et avec l'aide d'un filtre en terre d'infusoires (24 g), et le produit solide fut éliminé par filtration sous vide et lavé avec de l'eau (420 mL).
(b) transformation du zwitterion en monohydrate de 10 dichlorhydrate
Le filtrat de la partie (a) ci-dessus est refroidi à 5°C. De l'acide chlorhydrique aqueux (6 N ; 302,4 mL, 1,82 mole) puis de l'acétone (3,61 L) sont ensuite ajoutés tout en maintenant une 15 température de 5-9°C. Après que la cristallisation commence (divers moyens pour provoquer la cristallisation peuvent être désirables à ce stade, tels que l'ensemencement), le mélange est traité avec de l'acide chlorhydrique aqueux (6 N ; 216 mL, 1,3 20 mole). Le mélange est ensuite agité pendant 10 minutes, et traité avec une quantité supplémentaire d'acétone (9,02 L) par addition pendant 1 heure à 5-8°G. La bouillie est agitée pendant 1 heure à 0-5°C et le produit recueilli par filtration, lavée 25 avec de l'acétone (2 x 750 mL), et séchée sous vide jusqu'à poids constant à 45°C (20 heures). Le monohydrate de dichlorhydrate est obtenu sous la forme d'un produit solide cristallin blanc (259,7 g, rendement d'activité 88,6 %). Les spectres IR et RMN 30 ont confirmé la structure attribuée ; la pureté après analyse HPLC était de 100 %.
Analyse : calculé pour C^gHggNgOgSgClgHgO * 39,93 ; %H, 4,94 ; %N, 14,70 ; %S, 11,22 ; %C1, 12,41 ; %H20, 3,15. Trouvé : %C, 39,70 ; %H, 4,80 ; 35 %N, 14,64 ; %$ 11,12 ; °/oCl, 12,44 ; ^HgO, 3,34.
28
Diagramme de rayons X
Les diagramme de diffraction au rayons X du monohydrate de dichlorhydrate cristallin préparé comme décrit dans l'exemple précédent XI, fut 5 déterminé avec un diffractomètre de poudre Rigaku en utilisant un tube à rayons X avec cible de cuivre, un filtre de nickel et l'échantillon était contenu dans une capsule en verre. La vitesse de balayage était de 2°/min, et cela sur un intervalle de 10 balayage 5-40°, et un diagramme fut enregistré mécaniquement pour montrer les angles de diffraction maximum. A partir de ceci, les espacements (d) et les intensités relatives (I/Iq) furent calculés et sont donnés ci-après : 29
Diagramme poudre rayons X Monohydrate de dichlorhydrate d I/IQ (%) 10,21 100 5 8,62 13 6,78 23 6,28 9 5,84 9 5,12 4 10 5,01 9 4.95 5 4,74 38 4.62 4 4.50 4 15 4,44 4 4,26 32 4.10 4 3.95 33 3,90 28 20 3,78 39 3,64 5 3,59 13 3,48 10 3,39 15 25 3,32 10 3,21 10 3.11 10 3,04 5 2,99 13 30 2,93 15 2,76 5 2.63 10 2.51 10 2,43 5 35 2,38 7 30
EXEMPLE XII
Préparation du monohydrate de dichlorhydrate à partir du sulfate - procédé résine.
(a) transformation du sulfate en zwitterion 5 Le sel de sulfate préparé comme décrit dans l'exemple I, (300g, 0,518 mole), est ajouté à une suspension agitée mécaniquement de résine Dowex WGR (568,6 g, 1,762 moles) dans de l'eau pour injection, USP (690 mL) et le mélange fut agité pendant 1 heure 10 à 20°C. La résine est un polymère d'époxyamine à base faible. Après la période de mélange, la résine est éliminée par filtration sous vide et lavée avec de l'eau (2 x 288 mL). Le filtrat est traité avec du carbone de décoloration (15g) et avec l'aide d'un 15 filtre à terre d'infusoires (7,5 g), et les produits solides sont ensuite enlevés par filtration et lavés avec de l'eau (2 x 144 mL).
(b) transformation du zwitterion en monohydrate de dichlorhydrate 20 Le filtrat de (a) ci-dessus est transformé de la même façon que décrit dans l'exemple XI (b) ci-dessus. D'autres résines échangeuses d'ion à particules insolubles dans l'eau et base faible peuvent être utilisées à la place de la résine Dowex 25 WGR dans l'exemple XII (a). Dans cet exemple on utilise une résine base faible de polystyrène divinylbenzene, qui est connue sous la dénomination Bio-Rad AG3-X4A.
Les méthodes précédentes des exemple XI et 30 XII peuvent produire d'une façon courante du monohydrate présentant une teneur en eau dans l'intervalle 2,46 % à 3,70 % avec une valeur moyenne de 3,31 %. La valeur calculée pour la formule 31 stoechiométrique est de 3,15 %. Le séchage à 57°C dans un dessicateur à pression réduite (0,001 mm Hg) sur P2°5 pendant 5 jours ou à une pression réduite (10 mm Hg) à 45°C pendant 2 jours permet de n'avoir 5 aucune perte en poids. La stabilité de stockage à 56°C pendant 3 semaines a fait apparaître une perte de puissance de 0,6 % et fut par conséquent sensiblement améliorée si on la compare à celle de l'anhydrate (1,25 % H^O) décrit dans l'exemple V 10 ci-dessus (perte de 7,2 % en 4 semaines à 56°C).
le monohydrate de dichlorhydrate des exemples XI et XII fut en outre caractérisé par analyse thermogravimétrique (TGA) et par calori-métrie à balayage différentiel (DSC). La courbe DSC 15 est caractérisée par un pic de température (exothermique) de 196,8°C. La courbe TGA est caractérisée par une perte en poids (eau d'hydratation) de 3,17 % sur l'intervalle de températures 40,5° à 153,3°C. La perte en poids théorique est de 3,15 %. Cette 20 dernière donnée est typique des hydrates des antibiotiques de céphalosporine connus.
Le dihydrate de dichlorhydrate de 7- [p(-(2-aminothiazol-4-yl)-0(,-(Z)-méthoxyiminoacétamido^ -3-£( l-méthyl-l-pyrrolidinio)méthyl]I-3-céphem-4-carbo-25 xylate est préparé par hydratation du monohydrate décrit dans les exemples XI et XII par exposition à de l'air présentant une humidité relative en excès de 70 %. Bien que la seconde molécule d'eau d'hydratation ne soit pas maintenue dans le dihydrate d'une 30 façon aussi tenace que dans le cas du monohydrate, une composition consistante comme déterminé par analyse élémentaire est uniformément obtenue, et le dihydrate peut être en outre distingué du monohydrate par DSC, DGA, et diagramme de diffraction de 35 poudre aux rayons X.
EXEMPLE XIII
32
Préparation du dihydrate de dichlorhydrate
Le monohydrate de dichlorhydrate préparé comme décrit dans l'exemple XII est placé dans une 5 chambre à humidité contrôlée, et cela à une humidité relative 80-93 % et à 25-37°C pendant une période de 2 à 7 jours. Dans chaque exemple, la formation du dihydrate de dichlorhydrate fut établie par analyse. Quatre échantillons préparés comme décrit ci-dessus 10 ont révélé les résultats analytiques suivant.
Résultats analytiques pour le dihydrate de dichlorhydrate
Analyte Valeur numéro d'échantillon théorique 8-1B 12-2 28-1 28-2
Carbone 38,71 38,76 38,64 38,74 38,53 15 Hydrogène 5,13 5,03 4,96 4,79 4,77
Azote 14,26 14,22 14,19 14,24 14,18
Soufre 10,88 10,66 10,22
Chlore 12,03 11,90 11,84 12,12 11,90
Eau*# 6,11 6,16 6,99 6,34 6,11 20 DSC endothermique °C 81,6 84,6 85,6 84,6 exothermique °C 187,8 188,5 187,8 185,7 TGA (% de perte en poids) 25-68°C 2,1 2,3 2,9 3,2 68-180°C 3,4 3,5 3,1 3,1 25 Total 5,5 5,8 6,0 6,3 * Méthode Karl Fisher
Le dihydrate de dichlorhydrate décrit dans l'exemple XIII peut être facilement séché pour donner le même monohydrate de dichlorhydrate décrit 33 dans les exemples XI et XII. Ceci peut être fait par séchage sous vide ou sur un agent de dessication tel que PgOg. La stabilité au stockage aux températures élevées, telle que mesurée par la puissance biolo-5 gique et chimique de l'échantillon, fut similaire pour le monohydrate et le dihydrate, mais la formation de traces de particules insolubles fut observée avec le dihydrate. Par conséquent, le monohydrate comportant jusqu'à environ 1 % en poids 10 d'eau adventice est la forme préférée (teneur totale en eau ca. 2,5-4,1 %). Un tel matériau, lorsqu'il est stocké à 56°C pendant 3 semaines présente au moins une rétention de puissance de 96 %.
Bien entendu, l'invention n'est nullement 15 limitée aux modes de réalisation et exemples décrits.
Elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celle-ci sont effectuées suivant son 20 esprit.
Claims (19)
1. Sels cristallins stables à la température de 7-[<k-( 2-aminothiazol-4-yl ) -<x- ( Z ) -méthoxyiminoacéta- 5 mido]-3-[(l-méthyl-l-pyrrolidinio)méthyl]-3-céphem-4- carboxylate, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant les sels d'addition d'acide sulfurique, di-nitrique, monochlorhydrique et dichlor-hydrique, et les sels d'addition d'acide orthophospho-10 rique contenant 1,5-2 équivalents molaires de H^PO^, ou les produits de solvatation de ces sels.
2. Sels cristallins suivant la revendication 1, caractérisé.s en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant les sels d'addition d'acide sulfuri- 15 que, monochlorhydrique, dichlorhydrique et orthophos-phorique, ou les produits de solvatation de ces sels.
3. Sel cristallin suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est le sel d'addition d'acide sulfurique. 20
4 - Sel cristallin suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le sulfate cristallin de 7-[pç- ( 2-aminothiazol-4-yl ) -oC- ( Z ) -méthoxyiminoacé-tamido]-3-[ (1-méthyl-l-pyrrolidinio ) méthyl ]-3-céphem-4-carboxylate, présentant le diagramme suivant de dif-25 fraction de poudre aux rayons X: O espacement d (A) I/IQ (%) 9,20 100 6,86 50 5.50 28 30 5,09 22 4.50 38 4,41 44 4,19 63 3,78 38 35 3,64 44 35 3,39 25 3.31 31 3,15 47
5. Sel cristallin suivant l'une quelconque 5 des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu’il est le sel d'addition d'acide orthophosphorique ou un hydrate de ce sel.
6. Sel cristallin suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est le phosphate cristallin 10 de 7-[oc-(2-aminothiazol-4-yl)-OC-(Z)-méthoxyiminoacé-tamido]-3-[ (l-méthyl-l-pyrrolidinio)méthyl]-3-céphem-4-carboxylate, présentant le diagramme suivant de diffraction de poudre aux rayons X: d (Â) I/IQ (%) 15 11,04 32 9.2 15 7,89 24 7.02 42 6,7 32 20 5,5 26 4,64 100 4,456 53 4.3 58 3,88 26 25 3,75 89 3,56 21 3.31 26 3,05 16
7. Sel cristallin suivant l'une quelconque 30 des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est le dichlorhydrate de 7-[V-(2-aminothiazol-4-yl)-0t-(Z)-méthoxyiminoacétamido]-3-[(1-méthyl-l-pyrrolidinio)-méthyl]-3-céphem-4-carboxylate.
8. Sel cristallin suivant la revendication 35 7,caractérisé en ce qu'il est l'hydrate contenant 2,5% • ) 36 à 7,0% en poids d'eau.
9. Sel cristallin suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est le monohydrate contenant 2,5% à 4,1% en poids d'eau.
10. Sel cristallin suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il présente le diagramme suivant de diffraction de poudre aux rayons X. * Diffraction poudre rayons X monohydrate de dichlorhydrate 10 d (î) I/IQ (%) 10,21 100 8,62 13 6.78 23 6,28 9 15 5,84 9 5,12 4 5,01 9 4,95 5 4,74 38 20 4,62 4 4,50 4 4,44 4 4,26 32 4.10 4 25 3,95 33 3,90 28 3.78 39 3,64 5 3,59 13 30 3,48 10 3,39 15 3,32 10 3,21 10 3.11 10 35 3,04 5 * , * 37 2,99 13 2,93 15 2,76 5 2,63 10 5 2,51. 10 2,43 5 2,38 7
11. Mélange physique du sel suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé 10 en ce qu'il contient une base minérale ou organique non toxique et pharmaceutiquement acceptable suivant des proportions aptes à donner un pH d'environ 3,5 à environ 7 après dilution du mélange avec de l'eau jusqu'à obtenir une concentration injectable. 15
12 - Mélange physique suivant la revendica tion 11, caractérisé en ce que le sel et la base sont présents suivant des proportions aptes à donner un pH d'environ 4 à environ 6 après dilution du mélange avec de l'eau jusqu'à obtenir une concentration in-20 jectable.
13. Mélange physique suivant l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que la base est la L(+) lysine.
14. Mélange physique suivant l'une quelcon-25 que des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que la base est la L(+) arginine.
15. Procédé de préparation du sel d'addition d'acide sulfurique cristallin de 7-[<*-(2-amino-thiazol-4-yl ) -oÇ- ( Z ) -méthoxyiminoacétamido]-3-[ ( 1-mé thyl- 30 1 — pyrrolidinio)méthyl]-3-*céphem-4-carboxylate, carac térisé en ce qu'il consiste à (a) former un mélange de (i) au moins 1 équivalent molaire d'acide sulfurique et (ii) de zwitterion correspondant audit sel, 35 (b) provoquer la cristallisation du sel * 38 d'addition d'acide sulfurique, à la condition que lorsque le zwitterion est présent dans le mélange à une concentration de moins de 25 mg/ml, la cristallisation soit réalisée en présence d'un solvant organi-5 que, et (c) isoler le sel d'addition d'acide sulfurique cristallin.
16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'étape (b) est réalisée à l'aide 10 d'un milieu aqueux dépourvu de solvant organique.
17. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que le zwitterion est utilisé dans l'étape (a) suivant une quantité telle qu'il est présent dans le mélange à 15 une concentration inférieure à 500 mg/ml.
18. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que la quantité de zwitterion utilisée dans l'étape (a) est telle qu'il est présent dans le mélange à une concentration 20 supérieure à 25 mg/ml.
19. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que le zwitterion est utilisé dans l'étape (a) suivant une quantité telle qu'il est présent dans le mélange à 25 une concentration comprise entre environ 100 mg/ml et environ 200 mg/ml.
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