CZ281602B6 - Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281602B6 CZ281602B6 CS89243A CS24389A CZ281602B6 CZ 281602 B6 CZ281602 B6 CZ 281602B6 CS 89243 A CS89243 A CS 89243A CS 24389 A CS24389 A CS 24389A CZ 281602 B6 CZ281602 B6 CZ 281602B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alpha
- methyl
- acid
- crystalline
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- -1 (1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl Chemical group 0.000 title claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- HVFLCNVBZFFHBT-KTNPMIOTSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[N+]2(CCCC2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC HVFLCNVBZFFHBT-KTNPMIOTSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- LRAJHPGSGBRUJN-YSRWFGJSSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[N+]2(CCCC2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC LRAJHPGSGBRUJN-YSRWFGJSSA-N 0.000 claims 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 12
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ZENBJBDRSHGKHS-ZHFWRQHCSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate dihydrate dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[N+]2(CCCC2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC ZENBJBDRSHGKHS-ZHFWRQHCSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešením jsou krystalické adiční soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou sírovou, dvěma molekulami kyseliny dusičné, jednou nebo dvěma molekulami kyseliny chlorovodíkové a 1,5 až 2 molárními ekvivalenty kyseliny orthofosforečné nebo solváty těchto adičních solí, stálé při vyšší teplotě. Řešení rovněž spočívá ve způsobu výroby těchto látek a ve farmaceutických prostředcích s antibiotickým účinkem, které tyto látky obsahují.
ŕ
Description
Krystalické adiční soli 7-/alfa-(2~aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/“3“/(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká stálých semisyntetických solí cefalosporinu, jejichž výroba nebyla dosud v literatuře popsána, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Aburaki a další popisují v US patentovém spisu č. 4 406 899 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylát ve formě amfoterního iontu a uvádějí také odpovídající adiční soli s kyselinami, které jsou rovněž přítomny v roztoku pro injekční podání jako amfoterní ionty, přičemž současně prokazují, že tyto amfoterní ionty mají širší spektrum účinnosti než ceftazidim a cefotaxim.
Avšak cefalosporinové soli podle svrchu uvedeného patentového spisu jsou v prostředku pro injekční podání stálé ve formě amfoterního iontu pouze několik hodin a ve formě suchého prášku jsou nestálé i při teplotě místnosti, takže ztrácejí až 30 % i více své účinnosti, zejména při skladování při vyšší teplotě, například 45 ’C a výše již za týden, takže je zapotřebí zvláštních izolovaných obalů a/nebo uchovávání za studená, což je velká nevýhoda ve srovnání s ceftazidinem a cefotaxinem.
Uvedený patentový spis sice uvádí adiční soli s kyselinami, avšak neuvádí, jak je možno tyto soli získat a rovněž neuvádí, zda je některá z těchto solí stálá ve formě suchého prášku. V publikaci Kessler a další, Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrum β-Lactam Antibiotics, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, sv. 27, č. 2, str. 207 - 216, únor 1985, se uvádí sulfát, avšak neuvádí se, jak se tato sůl vyrábí, ani zda je stálá při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě ve formě suchého prášku.
Nyní bylo prokázáno, že některé krystalické soli 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio )-methyl]-3-cefem-4-karboxylátu, a to adiční soli s kyselinami ve formě suchého prášku, mají velmi dobrou stálost při teplotě místnosti a zlepšenou stálost při vyšší teplotě ve srovnání s amfoterní formou. Pod pojmem suchý prášek se rozumí obsah vody nižší než 5 % hmotnostních při měření ztráty váhy při sušení za atmosférického tlaku a při teplotě nižší než 70 °C.
Těmito adičními solemi s kyselinami jsou krystalické soli 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylátu ze skupiny solí s kyselinou sírovou, dusičnou, chlorovodíkovou, může jít o soli s obsahem jedné nebo dvou molekul kyseliny a také o soli s kyselinou ortofosforečnou, které obsahují 1,5 až 2 mol kyseliny ortofosforečné na 1 mol soli, jde tedy o přítomnost 1,5 až 2 molekul
-1CZ 281602 B6 kyseliny na 1 molekulu karboxylátu, může jít také o solváty. Pod pojmem krystalický se rozumí alespoň určité charakteristické uspořádání molekul. V případě adičních solí s kyselinou sírovou, dvěma molekulami kyseliny dusičné nebo chlorovodíkové a s kyselinou ortofosforečnou jde o čistě krystalické formy, jak je možno prokázat dvoj lomem v polarizačním mikroskopu, sůl má přesné uspořádání molekul, adiční sůl s jednou molekulou kyseliny chlorovodíkové byla připravena při získání pouze částečné pravidelnosti v uspořádání molekul, jak je rovněž možno prokázat v polarizačním mikroskopu a jde tedy o špatně krystalickou sůl. Pojem krystalický v tomto případě zahrnuje tedy nejen čistě krystalické soli, avšak také adiční soli, které spadají pod pojem špatně krystalických solí, jako je tomu například v případě soli s obsahem jedné molekuly kyseliny chlorovodíkové.
Adiční soli s kyselinami v případě, že se zpracují na vodné injekční prostředky a jejich pH se upraví na hodnotu 6,0, vytvářejí v roztoku amfoterní ion. Tento ion má strukturu
H.
C00
Široké spektrum použitelnosti amfoterního iontu proti různým organismům a tím i použití vodných prostředků, získaných z těchto solí, je popsáno v US patentovém spise č. 4 406 899.
Vodné prostředky, které jsou připraveny z adičních solí s kyselinami prostým přidáním sterilní vody, jsou kyselé roztoky, které vyvolávají nepřijatelné podráždění při nitrožilním podání králíkům a nepřijatelnou bolest při intramuskulárním podání králíkům. Soli s kyselinou sírovou a s dvěma molekulami kyseliny dusičné mají sníženou rozpustnost, která není dostatečná pro získání typických prostředků pro injekční podání. Bylo prokázáno, že tyto nevhodné vlastnosti je možno překonat tak, že se uvedené soli užijí ve formě fyzikální směsi (tj. ve formě směsi pevných látek) s farmaceuticky přijatelnou netoxickou organickou nebo anorganickou bází tak, aby výsledná hodnota pH byla 3,5 až 7 po zředění vodou a koncentrace amfoterního iontu byla 1 mg/ml až 400 mg/ml, obvykle 250 mg/ml, při průkazu vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC).
Výhodnou solí pro použití k výrobě meziproduktu je krystalická adiční sůl s kyselinou sírovou. Tato sůl je výhodná z toho důvodu, že její nízká rozpustnost ve vodě, která je 25 mg/ml, umožňuje vysoký výtěžek z vodného prostředí při krystalizaci a současné dostatečnou čistotu.
-2CZ 281602 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří krystalické adični soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou sírovou, dvěma molekulami kyseliny dusičné, jednou nebo dvěma molekulami kyseliny chlorovodíkové a 1,5 až 2 molárnimi ekvivalenty kyseliny ortofosforečné, nebo solvát těchto adičních soli, stálé při vyšší teplotě.
Krystalickou adični sůl s kyselinou sirovou je možno snadno získat tak, že se
a) vytvoří směs
i) alespoň jednoho molárního ekvivalentu kyseliny sírové a ii) amfoterního iontu tak, aby byl ve směsi přítomen v koncentraci vyšší než 25 mg/ml,
b) vyvolá se krystalizace adični soli a
c) krystalická adični sůl se izoluje.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem, vhodný pro injekční podání po rozpuštění ve vodě, vyznačený tím, že jako svou složku obsahuje krystalickou adični sůl spolu s netoxickou, z farmaceutického hlediska přijatelnou organickou nebo anorganickou bází v množství, zajišťujícím po rozpuštění ve vodě pH 3,5 až 7.
Krystalické soli mají velmi dobrou stálost při teplotě místnosti a ztráta účinnosti těchto soli při stanovení vysokotlakou kapalinovou chromatografii je méně než 1 % při skladováni po dobu 1 měsíce při teplotě místnosti. Tyto soli mají také dobrou stálost při vyšších teplotách, ztráta účinnosti je méně než 15 % v případě, že jsou skladovány měsíc při teplotě 45 až 56 ’C, jak bylo rovněž prokázáno vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Adični sůl s kyselinou sírovou je z těchto soli nejvýhodnější. Tato sůl ztrácí méně než 10 % své účinnosti v případě, že je 1 měsíc skladována při teplotě 45 až 56 °C. Důležitá je její nízká rozpustnost ve vodě, která je přibližně 25 mg/ml, takže je možno nechat sůl vykrystalizovat z vody s minimálními ztrátami.
Adični sůl se dvěma molekulami kyseliny dusičné má rovněž nízkou rozpustnost ve vodě, přibližně 60 mg/ml, a je proto také výhodné ji nechat krystalizovat z vody.
Soli, které obsahují jednu, dvě molekuly kyseliny chlorovodíkové nebo 1 a 1/2 nebo 2 molekuly kyseliny ortofosforečné, mají rozpustnost ve vodě vyšší než 200 mg/ml a je proto výhodnější nechat je krystalizovat z organických rozpouštědel a nikoliv z vody, protože tímto způsobem je možno dosáhnout lepších výtěžků.
Dále bude popsán způsob přípravy uvedených solí.
-3CZ 281602 B6
Jak již bylo uvedeno, je možno připravit sůl kyseliny sírové tak, že se a) vytvoří směs i) alespoň jednoho molárního ekvivalentu kyseliny sírové a ií) amfoterního iontu, odpovídajícího uvedené soli v takovém množství, aby jeho podíl byl alespoň 25 mg/ml, b) vyvolá se krystalizace a c) krystalická adiční sůl s kyselinou sírovou se izoluje. Amfoterní ion se ve stupni a) s výhodou užije v takovém množství, aby jeho koncentrace ve směsi byla v rozmezí 20 mg/ml až 200 mg/ml, stupeň b) se provádí ve vodném prostředí, prostém organického rozpouštědla. Obvykle se ve stupni a) užívá nejvýše 2 molárnich ekvivalentů kyseliny sírové. Amfoterní ion se ve stupni a) obvykle užívá v takovém množství, aby jeho množství ve směsi bylo nejvýš 500 mg/ml.
Stupeň a) se snadno provádí tak, že se přidá pevný amfoterní ion k roztoku kyseliny sírové, například s koncentrací IN za energického míchání k vytvoření roztoku. Stupeň a) je možno provádět také tak, že se pevný amfoterní ion rozpustí ve vodě a za stálého míchání se pomalu přidává kyselina sírová za vzniku výsledného roztoku.
Stupeň b) se provádí tak, že se vyvolá krystalizace, například přidáním očkovacího materiálu za vzniku suspenze, s výhodou v průběhu 15 minut až 2 hodin. Je výhodné tuto krystalizaci provádět ve vodném prostředí, prostém organického rozpouštědla, v tomto případě je možno běžně dosáhnout čistoty vyšší než 98 %. Přítomnost organického rozpouštědla, například acetonu, urychluje krystalizaci a zvyšuje výtěžek snížením rozpustnosti vzniklé adiční soli s kyselinou sírovou v krystalizačnim prostředí, avšak podporuje také vysrážení nečistot, což má za následek sníženou čistotu výsledného produktu. V případě, že amfoterní ion je užit ve stupni a) v množství, které zajišťuje jeho přítomnost ve směsi v množství nižším než 25 mg/ml, je nutno užít organické rozpouštědlo, s výhodou aceton, v krystalizačnim prostředí, aby bylo možno dosáhnout dostatečné vysokého výtěžku. V případě, že se užívá aceton, je vhodné jej užít v množství 0,5 až 10 objemových dílů na 1 objemový díl vodného prostředí, v němž se provádí krystalizace .
Stupeň c) se provádí tak, že se krystaly oddělí od krystalizačního prostředí, s výhodou filtrací za sníženého tlaku, načež se promyjí například směsí acetonu a vody a pak pouze acetonu nebo 0,1 N roztokem kyseliny sírové, který se použije v množství 1/10 objemu, a pak znovu acetonem v množství 1/4 objemu, načež se materiál usuší například ve vakuu při teplotě 30 až 50 C po dobu 4 až 20 hodin.
Způsob tvorby adiční soli s kyselinou sírovou je vlastně čištěním amfoterního iontu, protože rozpustnost adiční soli s kyselinou sírovou je omezená ve srovnání s formou amfoterního iontu, způsob je tedy možno užít k čištění amfoterního iontu bez jeho izolace v pevné formě. V případě, že je žádoucí získat v podstatě čistý amfoterní ion z vytvořené adiční soli s kyselinou sírovou, je možno rozpustit sůl ve vodě, pak se přidá Ba(0H)2>8 H20 v množství 90 až 100 % teoretického množství při pH nižším než 6,5 k vysrážení síranu barnatého, který se odfiltruje, čímž se získá filtrát s rozpuštěným amfoterním iontem, který je možno použít ve formě roztoku, nebo je možno amfoterní ion izolo
-4CZ 281602 B6 vat v pevné formě lyofilizací nebo přidáním acetonu k vysrážení amorfního amfoterního iontu s následnou izolací filtrací ve vakuu, promytím například acetonem a usušením ve vakuu. Jinak je možno adiční sůl s kyselinou sírovou převést na volnou bázi také při použití iontoměničové pryskyřice, například při použití prostředku Dowex WGR (slabě zásaditá aniontoměničová pryskyřice) a Dowex XU-40090.01 (silně kyselá kationtoměničová pryskyřice) s následnou lyofilizací.
Adiční sůl se dvěma molekulami kyseliny dusičné je možno získat tak, že se smísí i) alespoň dva molární ekvivalenty kyseliny dusičné a ii) amfoterní ion, odpovídající uvedené soli tak, aby jeho množství ve směsi bylo vyšší než 100 mg/ml, načež se vyvolá krystalizace přidáním očkovacího materiálu nebo třením skleněnou tyčinkou, pak se směs zředí 2-propanolem, a zchladí. Krystalická adiční sůl se dvěma molekulami kyseliny dusičné se izoluje například filtrací a postupným promytím například směsí 2-propanolu a vody v objemovém poměru 1:1, 2-propanolem a etherem s následným usušením ve vakuu při teplotě 50 ’C po dobu dvou hodin.
Adiční sůl s 1 molekulou kyseliny chlorovodíkové je možno připravit tak, že se rozpustí amfoterní ion v přibližné jednom molárním ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové a pak se vyvolá krystalizace přidáním acetonu za míchání a směs se ještě dále míchá, načež se krystalický materiál izoluje například filtrací ve vakuu s následným promytím acetonem a usušením ve vakuu. Adiční sůl s jednou molekulou kyseliny chlorovodíkové je také možno získat z adiční soli s 2 molekulami kyseliny chlorovodíkové tak, že se adiční sůl s 2 molekulami kyseliny chlorovodíkové uvede do suspenze v methylenchloridu a přidá se 1 molární ekvivalent triethylaminu za vzniku suspenze, z níž je možno izolovat adiční sůl s jednou molekulou kyseliny chlorovodíkové, například filtrací ve vakuu s následným promytím methylenchloridem a usušením ve vakuu.
Krystalická adiční sůl se 2 molekulami kyseliny chlorovodíkové se připravuje tak, že se rozpustí amfoterní ion v alespoň dvou molárních ekvivalentech kyseliny chlorovodíkové, pak se vyvolá krystalizace přidáním acetonu a krystalky se izolují například krystalizací ve vakuu, promytím acetonem a usušením ve vakuu.
Krystalická adiční sůl se dvěma molekulami kyseliny ortofosforečné se připraví tak, že se amfoterní ion rozpustí v alespoň dvou molárních ekvivalentech kyseliny fosforečné, krystalizace se vyvolá přidáním acetonu a krystalky se izolují například filtraci ve vakuu s následným promytím nejprve acetonem a pak etherem s následným usušením ve vakuu. Krystalická adiční sůl s obsahem
1,5 molekuly kyseliny ortofosforečné se získá stejným způsobem s tím rozdílem, že se užije 1,5 molárního ekvivalentu kyseliny fosforečné a s výhodou se užije methanol k podpoře krystalizace.
Soli, získané uvedeným způsobem, je možno zpracovat na prostředky pro injekční podání zředěním sterilní vodou a přidáním pufru na pH 3,5 až 7, čímž vznikne prostředek s koncentrací 1 až 400 mg/ml amfoterního iontu. Vhodným pufrem pro toto použití je například ortofosforečnan sodný, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglukamin, L(+)lysin a L(+)arginin. V případě
-5CZ 281602 B6 nitrosvalového nebo nitrožilního podání dospělému člověku se obvykle podává 750 až 3000 mg takto získané soli denně, rozděleno na dílčí dávky.
Uvedené soli nemají být zpracovány na injekční prostředky pouhým přidáním sterilní vody, protože adični soli s kyselinou sírovou a se dvěma molekulami kyseliny dusičné nejsou dostatečně rozpustné k vytvoření prostředků s běžnou koncentrací pro podání a také proto, že při rozpuštění vzniká velmi nízké pH 1,8 až 2,5, které vyvolává bolest v místě injekce. Jak již bylo uvedeno, bylo zjištěno, že tyto obtíže je možno překonat tak, že se vytvoří fyzikální směs s farmaceuticky přijatelnými, pevnými netoxickými organickými nebo anorganickými bázemi tak, aby bylo dosaženo pH v rozmezí 3,5 až 7, s výhodou 4 až 6 při zředění vodou na obsah 1 mg/ml až 400 mg/ml amfoterniho iontu, například 250 mg/ml, jak bylo prokázáno vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Přesný poměr jednotlivých složek ve fyzikální směsi se může měnit od případu k případu, protože se mění také čistota soli. Poměr složek se stanoví pro příslušnou šarži předběžnou titrací odebraného vzorku tak, aby bylo dosaženo pH ve svrchu uvedeném rozmezí.
Fyzikální smés je možno snadno skladovat a dopravovat v pevné formě vzhledem ke stálosti adičních solí a je také možno ji snadno převádět na prostředky pro injekční podání prostým přidáním vody těsně před použitím.
Fyzikální směs se připraví důkladným promísením adični soli a příslušné báze například při použiti standardního míchacího zařízení v bezvodé atmosféře, získaná směs se pak plni do lékovek nebo jiných vhodných nádobek za aseptických podmínek.
Z bází pro uvedené použití je možno užít ortofosforečnan sodný, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglukamin, L(+)lysin, L(+)arginin. L(+)lysin a L(+)arginin jsou výhodné, protože směsi s obsahem těchto látek se rekonstituují za vzniku prostředků pro injekční podání, při jejichž použití vzniká menší bolestivost než při použití ostatních bázi. L(+)arginin je velmi výhodný v množství, při němž je zajištěno pH 3,5 až 6, protože v tomto případě je možno vhodně dosáhnout obsahu amfoterniho iontu 250 mg/ml, jak je možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Svrchu uvedené soli a v podstatě suché fyzikální směsi s jejich obsahem je možno skladovat bez zmrazení nebo izolovaného obalu při zachováni vysoké účinnosti.
V několika prostředcích bylo užito jako výchozího materiálu nestálého amfoterniho iontu, jehož příprava byla popsána v příkladech 1 až 3 US patentového spisu č. 4 406 899, kde se připravený amfoterní ion uvádí jako 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-karboxylát.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech.
-6CZ 281602 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby adiční soli s kyselinou sírovou
1,5 g amfoterního iontu se pomalu přidá za energického míchání k 10 ml IN kyseliny sírové (1,59 molárního ekvivalentu) při teplotě 20 až 26 ’C. Vznikne roztok, v němž se vyvolá krystalizace přidáním malého podílu krystalické adiční soli s kyselinou sírovou a směs se nechá krystalizovat půl hodiny. Pak se krystaly oddělí filtrací ve vakuu, promyjí se 3 ml směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1:1a dvakrát vždy 5 ml acetonu, načež se suší ve vakuu přes noc při teplotě 40 až 50 C.
Tímto způsobem se získá 1,3 g adiční soli s kyselinou sírovou.
Analýza pro C19H24N6°5S2’H2SO4: vypočteno: C 39,44, H 4,53, N 14,52, S 16,62, H2O 0 %; nalezeno: C 38,91, H 4,57, N 14,64, S 16,71, H20 1,42 %
Příklad 2
Způsob výroby adiční soli s kyselinou sírovou
1,5 g amfoterního iontu se rozpustí v 5 ml vody. Pak se pomalu za míchání k získanému roztoku přidá 5 ml 1M kyseliny sírové. Pak se vyvolá krystalizace přidáním malého množství krystalické adiční soli s kyselinou sírovou a krystalizace se nechá probíhat půl hodiny. Pak se krystalky oddělí filtraci ve vakuu, promyjí se 3 ml směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 1 a pak ještě dvakrát vždy 5 ml acetonu, načež se suší ve vakuu přes noc při teplotě 40 až 50 ’C.
Tímto způsobem se získá 1,3 g adiční soli s kyselinou sírovou.
Příklad 3
Příprava adiční soli s dvěma molekulami kyseliny dusičné
300 mg amfoterního iontu se rozpustí ve 2 N kyseliny dusičné (0,5 ml). Roztok se tře skleněnou tyčinkou, pak se zředí přidáním 0,4 ml 2-propanolu a zchladí. Krystalická výsledná látka se oddělí a postupně se promyje 0,4 ml směsi 2-propanolu a vody v poměru 1:1, 2-propanolem a pak etherem, čímž se získá 127 mg výsledné soli.
Analýza pro C19H24N6°5S2-2HNO3: vypočteno: C 37,62, H 4,32, N 18,47, S 10,57 %;
nalezeno: C 36,92, H 4,10, N 18,08, S 10,67 %;
obsah vody 0,90 %.
-7CZ 281602 B6
Příklad 4
Způsob výroby adiční soli s jednou molekulou kyseliny chlorovodíkové g amfoterního iontu se rozpustí ve 2,08 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 molární ekvivalent) při teplotě 20 až 25 °C. Pak se za energického míchání v průběhu 15 minut přidá 30 ml acetonu, čímž dojde k tvorbě krystalů. Směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se krystaly izolují filtrací ve vakuu, promyjí se 10 ml acetonu a pak se suší ve vakuu 2 hodiny při teplotě 50 ’C.
Tímto způsobem se získá 0,9 g krystalického monohydrochloridu.
Analýza pro C19H24N6°5S2-HC1: vypočteno: C 41,37, H 4,75, N 15,2, S 11,63, Cl 12,86 %;
nalezeno: C 39,32, H 4,88, N 13,95, S 11,28, Cl 12,44 %; H2O 4,5 %.
po opravě na přítomnost vody: C 41,17, N 14,61, S 11,82, Cl 13,03.
Příklad 5
Způsob výroby dihydrochloridu a příprava monohydrochloridu z takto získaného dihydrochloridu
350 mg amfoterního iontu se rozpustí ve 2 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. K výslednému roztoku se přidá 10 ml acetonu za energického míchání v průběhu 5 minut, čímž dojde ke tvorbě krystalů. Směs se ještě 5 minut míchá, načež se přidá ještě 10 ml acetonu a smés se dále míchá ještě 1/2 hodiny. Pak se krystaly izolují filtrací ve vakuu, dvakrát se promyjí vždy 5 ml acetonu a pak se suší ve vakuu 24 hodin při teplotě 40 až 45 °C.
Tímto způsobem se získá 300 mg krystalického dihydrochloridu.
Analýza pro C19H24N6°5S2·2HC1: vypočteno: C 41,38, H 4,75, N 15,2, S 11,62, Cl 12,8 %;
nalezeno: C 40,78, H 4,98, N 14,7, S,ll,25, H20 1,25 %; oprava na přítomnost vody: C 41,1, N 14,88, S 11,39, Cl 11,94 %.
g dihydrochloridu, připraveného svrchu uvedeným způsobem, se uvede do suspenze ve 20 ml methylenchloridu při teplotě 20 až 25 ’C v uzavřené nádobě a v průběhu 15 minut se přidá 0,28 ml triethylaminu. Krystalická hmota se pak míchá ještě 5 hodin, výsledné krystalky monohydrochloridu se pak izolují filtraci ve vakuu, dvakrát se promyjí vždy 5 ml methylenchloridu a pak se suší 2 hodiny ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek je 800 mg.
-8CZ 281602 B6
Příklad 6
Způsob výroby adiční soli se dvěma molekulami kyseliny ortofosforečné g amfoterního iontu se rozpustí ve 3,4 ml roztoku, který obsahuje 144 mg/ml, tj. 2,2 molárního ekvivalentu kyseliny fosforečné při teplotě 15 ’C. Výsledný roztok se zfiltruje k vyčeření a k čirému roztoku se přidá za energického míchání v průběhu 10 minut 12 ml acetonu, čímž dojde ke tvorbě krystalků. Směs se míchá ještě 10 minut, pak se v průběhu 10 minut přidá ještě 30 ml acetonu a směs se míchá ještě 15 minut. Krystalky se oddělí filtrací ve vakuu, dvakrát se promyjí vždy 5 ml acetonu a pak ještě dvakrát vždy 5 ml etheru, načež se vysuší ve vysokém vakuu po dobu 16 hodin.
Tímto způsobem se získá 1,1 g krystalické adiční soli se 2 molekulami kyseliny ortofosforečné.
Analýza pro C19H24N6°5S2 * 2H3PO4:
vypočteno: C 33,72, H 4,47, N 12,42, %;
nalezeno: C 33,43, H 4,65, N 12,02, H2O 1,82 %. Oprava na přítomnost vody: C 34,0, N 12,2 %.
Adiční sůl s 1,5 molekulou kyseliny ortofosforečné je možno vytvořit stejným způsobem jako svrchu, s tím rozdílem, že místo všech ostatních rozpouštědel se s výhodou užije methanol. Získaná sůl je velmi vhodná pro farmaceutické použití.
Příklad 7
Stálost solí při vyšších teplotách
Stálost solí při zvýšené teplotě byla stanovena skladováním prostředků s jejich obsahem v suchém stavu při teplotách a po dobu, která bude dále uvedena, přičemž byly vysokotlakou kapalinovou chromatografii stanoveny ztráty účinnosti nebo její přírůstek. Přírůstek účinnosti v procentech je znázorněn znaménkem + před číslicí. V případě, že se ztrácí méně než 10 % účinnosti v průběhu 2 až 4 týdnů při teplotě 45 až 56 ’C, je obvykle možno usuzovat, že se ztrácí méně než 10 % účinnosti při skladování prostředku po dobu 2 až 3 let při teplotě místnosti.
-9CZ 281602 B6
| Ztráta v procentech | ||||||||
| 45 'C (týdnu) | 56 *C (týdny) | 100 -c (dny) | ||||||
| Forma | 1 | 2 | 4 | 6 | 1 | 2 | 4 | 1 |
| Amfoterní ion | 37 | 51 | 71 | - | 57 | - | - | 100 |
| H2SO4 sul | 2,4 až +5 | 3 | +5 | 1,4 | 5 až +6 | +3 | 0 až +6 | 0-10 |
| (HNO3)2 sůl | 8,8 | 3,4 | 0,68 | 10,3 | 3,7 | 2,4 | - | - |
| hydrochlorid | 4,8 | 2,3 | 6,0 | 6,4 | 6,4 | - | - | - |
| dihydrochlorid | 0 | - | 7,4 | - | 0 | - | 7,2 | 12,4 |
| (H3PO4)2 sůl | 0 | 3,0 | 1,0 | - | 2,7 | 5,0 | - | - |
Příklad 8
Zkoumání fyzikálních směsí
Fyzikální směsi byly vytvořeny z krystalické adiční soli s kyselinou sírovou s a) ortofosforečnanem sodným, b) hydrogenuhličitanem sodným, c) L(+) lysinem a d) L(+) argininem. Tyto báze byly přidány v takovém množství, aby bylo dosaženo při zředění směsi požadovaného pH při množství amfoterního iontu 250 mg/ml, jak bylo stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií následujícím způsobem: Ortofosforečnan sodný k dosažení pH 6,0, hydrogenuhličitan sodný k dosažení pH 6,0, L(+) lysin k dosažení pH 6,0 a L(+) arginin k dosažení pH 6,0. Prostředky pro injekční podání byly získány rekonstrukcí sterilní vodou na obsah amfoterního iontu 250 mg/ml, jak bylo prokázáno vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Prostředek se dobře rozpouštěl. Injekce v dávce 100 mg/kg byly podávány nitrosvalově králíkům, bolestivost byla v přijatelných mezích. Nejmenší bolestivost byla vyvolávána prostředkem, který obsahoval arginin.
Obdobné výsledky byly v případě rozpustnosti a přijatelné bolestivosti při nitrosvalově injekci získány také při použití směsi dalších solí se svrchu uvedenými bázemi.
Na obr. 1 je znázorněno spektrum krystalického sulfátu, připraveného způsobem podle příkladu 1 nebo přikladu 2, sloučenina byla peletizována v krystalické formě s bromidem draselným. Na ose úseček je znázorněn vlnočet, na ose pořadnic propustnost pro světlo v procentech.
Difrakce v rtg-záření pro krystalický sulfát 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxy-iminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylátu, připravený způsobem podle
-10CZ 281602 B6 příkladu 1 nebo 2 byla stanovena příslušným zařízením (Rigaku Powder Diffractometer) při použití měděné katody, niklového filtru, vzorek byl uložen do skleněné misky. V rozmezí 5 až 40° bylo postupováno rychlostí 2 za minutu a mechanicky byly zaznamenávány výsledky k průkazu maximální difrakce. Pak byly vypočítány hodnoty d a relativní intenzity I/Io, které jsou uvedeny v následující tabulce.
hodnota d (1010m m)
9,20
6,80
5.50
5,09
4.50
4,41
4,19
3,78
3,64
3,39
3,31
3,15
100
Příklad 9
Způsob výroby seskvifosfátu
0,70 g amfoterního iontu se rozpustí za energického míchání ve 2,2 až 2,4 ml 85% kyseliny fosforečné (2,1 až 2,2 molárního ekvivalentu) po jejím zředění vodou při objemovém poměru kyseliny a vody 1 : 10. Roztok se vyčeří filtrací přes membránový filtr s velikostí pórů 0,22 až 0,45 μια. K filtrátu se přidá za energického míchání v průběhu 30 až 60 minut 5 až 7 objemových dílů methanolu, tj. 15 až 20 ml. V průběhu tohoto přidávání se počnou tvořit krystalky, smés se energicky míchá ještě 1,5 až 2 hodiny. Krystalický produkt se pak izoluje filtraci ve vakuu a na filtru se promyje nejprve 6 až 8 ml směsi methanolu a acetonu v objemovém poměru 1 : 1 tak, aby se nerozrušil filtrační koláč, a pak ještě acetonem. Produkt se suší 2 hodiny ve vakuu při teplotě 50 *C, čímž se získá 0,7 až 0,75 g výsledného produktu.
Spektrum v infračerveném světle pro tuto sůl ve formě pelet v bromidu draselném je znázorněno na obr. 2. Na ose úseček je znázorněn vlnočet, na ose pořadnic extinkce. Spektrum obsahuje následující maxima:
-11CZ 281602 B6
Poloha vrcholu (cm“1)
Funkční skupina
| 2800 - 3400 | NH, NH3 +, OH karboxylu |
| 1780 1680 1660 1630 1550 | C - 0 β-laktamu C - 0 karboxylu C - 0 amidu C = N, C = C OH amidu |
| 980, 1040 | po4““ |
Chování při zahřívání
K exotermní reakci dochází při sledování v diferenciálním kalorimetru při teplotě 171,8 “C.
Difrakce v rtg-záření
Difrakce rtg-záření byla měřena stejným způsobem jako svrchu a ve stejném zařízení jako v případě adiční soli s kyselinou sírovou s následujícími výsledky:
Difrakce pro seskvifosfát d (1010m m) I/Io (%)
| 11,04 | - | 32 |
| 9,2 | - | 16 |
| 7,89 | - | 24 |
| 7,02 | - | 42 |
| 6,7 | - | 32 |
| 5,5 | - | 26 |
| 4,64 | - | 100 |
| 4,456 | - | 53 |
| 4,3 | - | 58 |
| 3,88 | - | 26 |
| 3,75 | - | 89 |
| 3,56 | - | 21 |
| 3,31 | - | 26 |
| 3,05 | - | 16 |
NMR spektrum (1H 90 MHz, D2O)
-12CZ 281602 B6
| Chemický posun (ppm vs. TSP) | popis | množství | označení |
| 2,0 - 2,4 | multiplet | 4 | 14CH2, 14’CH2 |
| 3,04 | singlet | 3 | 12CH3 |
| 3,3 - 3,6 | multiplet | 5 | 2CH, 13CH2, 13'CH2 |
| 3,94 | dublet | 1 | 2CH |
| 4,12 | singlet | 3 | 20CH3 |
| 4,12 | dublet | 1 | UCH |
| 4,8 | dublet | 1 | UCH |
| 5,42 | dublet | 1 | 6CH |
| 5,88 | dublet | 1 | 7CH |
| 7,21 | singlet | 1 | 18CH |
| Stálost | |||
| čas | teplota | ztráta v % | |
| 1 den | 100 -c | 10,9 | |
| 3 dny | 70 ’C | 0 | |
| 7 dnů | 70 ’C | 1,9 | |
| 1 týden | 56 *C | 1,0 | |
| 2 týdny | 56 C | 1,4 | |
| 4 týdny | 56 ’C | 0 | |
| 1 týden | 45 ’C | 0 | |
| 2 týdny | 45 ’C | 1,4 | |
| 4 týdny | 45 ’C | 0,7 | |
| 8 týdnů | 45 ’C | 1,6 | |
| 1 měsíc | 37 'C | 2,5 | |
| Elementární analýzy | (procenta hmotnostní) | ||
| nalezeno v sušině | teoretické množství |
(seskvifosfát)
| C | 35,44 | 36,3 | 36,4 |
| H | 4,66 | 4,41 | 4,7 |
| N | 12,88 | 13,2 | 13,4 |
| h2° | 2,29x | - | monohydrát, 2,8% |
| h3po4 | 23.06 | 23.06 | 23,6 |
| x Podle Karla | Fischera |
-13CZ 281602 B6
Příklad 10
Krystalizace fosfátové soli z methanolu
Překrystalovaná sulfátová sůl, připravená způsobem podle příkladu 1 nebo 2, se užije jako výchozí látka. 25 g této soli se rozpustí ve 400 ml 1,1,2-trichlor-2,2,1-trifluorethanu (Freon TF) a na roztok se působí 50 ml pryskyřice Amberlit LA-2 (jde o ve vodě nerozpustný, v organických rozpouštědlech rozpustný alifatický sekundární amin, jehož soli s anorganickými kyselinami jsou rovněž rozpustné v organických rozpouštědlech) a 50 ml vody. Směs se energicky míchá 70 minut, pak se fáze oddělí a vodná fáze s obsahem amfoterního iontu se izoluje a pak se zpracovává přidáním dalších 40 ml Amberlitu LA-2, směs se extrahuje dalšími 310 ml prostředku Freon TF, smísí s aktivním uhlím a zfiltruje.
Polovina množství tohoto vodného roztoku amfoterního iontu, tj. 33,5 ml se uloží za míchání do nádoby a přidá se 1,65 ml 85% kyseliny fosforečné. Další podíl 1,65 ml 85% kyseliny fosforečné se smísí s 90 ml methanolu a směs se přidá pomalu v průběhu 30 minut při teplotě 25 ’C k vodnému roztoku amfoterního iontu. Vytvoří se suspenze požadovaného seskvifosfátu a tato suspenze se míchá ještě 1 hodinu při teplotě 25 ’C. Pak se produkt oddělí filtraci za odsávání, promyje se 30 ml absolutního ethanolu, pak ještě 15 ml methylenchloridu, načež se suší 15 hodin ve vakuu při teplotě 45 ’C, čímž se získá 9,80 g (72 %) adiční soli 7-[a-(2-aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou fosforečnou s obsahem 1,5 molekulárního ekvivalentu kyseliny fosforečné, tato sůl má odlišné hodnoty absorpčního spektra v infračerveném světle, odlišné hodnoty při difrakci rtg-záření a odlišné kolorimetrické reakce.
Příklad 11
Způsob výroby monohydrátu dihydrochloridu ze sulfátu při použití aminu
a) Přeměna sulfátu na amfoterní ion
300 g (0,581 mol) sulfátu, připraveného způsobem podle příkladu 1 se přidá za stálého mícháni ke směsi 600,5 ml (1,332 mol) Amberlitu LA-2, 4,5 litrů Freonu TF a 900 ml vody pro injekční podání a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 23 C. Po oddělení fází se organická vrstva promyje 225 ml vody, vodné fáze se spojí a míchají se v roztoku s 421 ml (0,933 mol) Amberlitu LA-2 a 3,6 litru Freonu TF 1 hodinu při teplotě 23 °C. Pak se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 375 ml Freonu TF a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K roztoku se přidá 30 g aktivního uhlí a 24 g infuzoriové hlinky jako pomocného prostředku pro filtraci a pak se pevný podíl oddělí filtrací ve vakuu a promyje se 420 ml vody.
b) Přeměna amfoterního iontu na monohydrát dihydrochloridu
Filtrát z odstavce a) se zchladí na teplotu 5 °C. Pak se přidá 302,4 ml (1,82 mol) kyseliny chlorovodíkové ve formě 6N vodného roztoku a pak ještě 3,61 litrů acetonu, přičemž se teplo
-14CZ 281602 B6 ta udržuje v rozmezí 5 až 9 *C. Jakmile dojde ke krystalizaci (v této fázi může být vhodné použití různých prostředků k vyvolání krystalizace, například přidání očkovacího materiálu), přidá se 216 ml, 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové (1,3 mol). Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se přidá v průběhu 1 hodiny při teplotě v rozmezí 5 až 8 ’C ještě 9,02 litru acetonu. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C, pak se výsledný produkt oddělí filtrací, dvakrát se promyje vždy 750 ml acetonu a suší se ve vakuu 20 hodin při teplotě 45 ’C až do stálé hmotnosti. Tímto způsobem se ve výtěžku 88,6 % získá 259,7 g monohydrátu dihydrochloridu jako bílá pevná krystalická látka. NMR spektrum a spektrum v infračerveném světle potvrzují předpokládanou strukturu této látky. Chromatografii bylo prokázáno, že čistota výsledné látky byla 100 %.
Analýza pro C19H26N6°5S2C12 H20: vypočteno:c 39,93, H 4,94, N 14,70, S 11,22, Cl 12,41, H2O 3,15 %; nalezeno: C 39,70, H 4,80, N 14,64, S 11,12, Cl 12,44, H2O 3,34 %. Difrakce rtg-záření
Difrakce byla v případě krystalického monohydrátu dihydrochloridu prováděna stejným způsobem jako v příkladu 11 při použití téhož zařízení, měděné katody, niklového filtru a skleněné misky pro vzorek. V rozmezí 5 až 40’ bylo postupováno rychlostí 2’ za minutu a výsledek byl mechanicky zaznamenáván ke zjištění úhlu maximální difrakce. Ze získaných hodnot bylo vypočítáno d a relativní intenzita I/IQ.
Tyto hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:
Difrakce rtg-záření pro monohydrát dihydrochloridu
| (10”10m m) | Vio ' |
| 10,21 | 100 |
| 8,62 | 13 |
| 6,78 | 23 |
| 6,28 | 9 |
| 5,84 | 9 |
| 5,12 | 4 |
| 5,01 | 9 |
| 4,95 | 5 |
| 4,74 | 38 |
| 4,62 | 4 |
| 4,50 | 4 |
| 4,44 | 4 |
| 4,26 | 32 |
| 4,10 | 4 |
| 3,95 | 33 |
| 3,90 | 28 |
| 3,78 | 39 |
| 3,64 | 5 |
| 3,59 | 13 |
| 3,48 | 10 |
| 3,39 | 15 |
-15CZ 281602 B6 d (10_10m m)
3,32
3,21
3,11
3,04
2,99
2,93
2,76
2,63
2,51
2,43
2,38
I/Io (%)
Přiklad 12
Způsob výrobu monohydrátu dihydrochloridu ze sulfátu při použití pryskyřice
a) Přeměna sulfátu na amfoterní ion
300 g (0,518 mol) sulfátu, připraveného způsobem podle přikladu 1, se přidá za mechanického míchání k suspenzi 568, 6 g (1,762 mol) pryskyřice Dowex WGR v 690 ml vody pro injekční podání a smés se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C. Použitá pryskyřice je slabé bázický polymer epoxyaminu. Po určité době míšení se pryskyřice oddělí filtrací ve vakuu a dvakrát se promyje vždy 288 ml vody. K filtrátu se přidá 15 g aktivního uhlí a 7,5 g infuzoriové hlinky jako pomocného prostředku pro filtraci a pak se pevný podíl odstraní filtrací a dvakrát se promyje vždy 144 ml vody.
b) Přeměna amfoterního iontu na monohydrát dihydrochloridu
Filtrát ze stupně a) se převede na monohydrát dihydrochloridu stejným způsobem jako v příkladu 11. Jinak je možno v příkladu 12 a) použít místo uvedené iontoméničové pryskyřice i jinou zásaditou, ve vodé nerozpustnou iontoměničovou pryskyřici ve formě částic, například Bio-Rad AG3-X4A, což je slabě zásaditá divinylbenzenpolystyrenová pryskyřice.
Způsoby podle příkladu 11 a 12 je možno získat monohydrát s obsahem vody 2,46 až 3,70 %, v průměru 3,31 %. Hodnota, vypočítaná ze stechiometrického vzorce, je 3,15. Při sušení při teplotě 50 “C za sníženého tlaku 0,13 Pa oxidem fosforečným 5 dnů nebo při tlaku 266 Pa při teplotě 45 °C 2 dny nedochází k žádné ztrátě hmotnosti. Při skladováni po dobu 3 týdnů při teplotě 56 ’C dojde ke ztrátě účinnosti o 0,6 %, což je podstatné zlepšení ve srovnání s produktem z příkladu 5, který obsahuje 1,25 % vody. Tento produkt ztrácí po 4 týdnech při teplotě 56 °C již 7,2 % své účinnosti.
Monohydráty dihydrochloridů z příkladů 11 a 12 byly dále charakterizovány pomocí termogravimetrické analýzy (TGA) a diferenciální kalorimetrií (DSC). Křivka DSC je charakterizována exotermním vrcholem při teplotě 196,8 “C. Křivka TGA je charakterizována ztrátou hmotnosti o 3,17 % (hydratační vada) v teplotním
-16CZ 281602 B6 rozmezí 40,5 až 153,3 °C. Teoretická ztráta hmotnosti je 3,15 %. Toto chování sloučeniny je typické pro hydráty známých cefalosporinových antibiotik.
Dihydrát 7-[a-( 2-aminothiazol-4-yl )-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylát dihydrochloridu se připravuje hydratací monohydrátu, popsaného v příkladech 11 a 12 vystavením vzduchu s relativní vlhkostí vyšší než 70 %. I když druhá molekula hydratační vody není v dihydrátu přidržována tak jako v monohydrátu, získá se přece uniformní sloučenina, jak je možno prokázat elementární analýzou, mimoto je možno dihydrát odlišit od monohydrátu také analýzou DSC, TGA a difrakcí v rtg-záření.
Příklad 13
Příprava dihydrátu dihydrochloridu
Monohydrát dihydrochloridu, připravený způsobem podle příkladu 12, se uloží do komory s řízenou relativní vlhkostí 80 až 93 % při teplotě 25 až 37 'C na 2 až 7 dnů. Ve všech případech bylo možno analýzou prokázat tvorbu dihydrátu dihydrochloridu.
Uvedeným způsobem byly připraveny čtyři vzorky, které byly užity k získání následujících analytických výsledků:
Analytické výsledky pro dihydrát dihydrochloridu
| analyzovaný předmět | teoretická hodnota | 8-1B | číslo 12-2 | vzorku 28-1 | 28-2 |
| uhlík | 38,71 | 38,76 | 38,64 | 38,74 | 38,53 |
| vodík | 5,13 | 5,03 | 4,96 | 4,79 | 4,77 |
| dusík | 14,26 | 14,22 | 14,19 | 14,24 | 14,18 |
| síra | 10,88 | 10,66 | 10,22 | ||
| chlor | 12,03 | 11,90 | 11,84 | 12,12 | 11,90 |
| voda* | 6,11 | 6,16 | 6,99 | 6,34 | 6,11 |
| DSC | endotermní ’C | 81,6 | 84,6 | 85,6 | 84,6 |
| exotermní 0 C | 187,8 | 188,5 | 187,8 | 185,7 | |
| TGA | |||||
| (% ztráty | |||||
| hmotnosti) | 25-68 ’C | 2,1 | 2,3 | 2,9 | 3,2 |
| 68-180 *C | 3,4 | 3,5 | 3,1 | 3,1 | |
| celkem | 5,5 | 5,8 | 6,0 | 6,3 |
* Podle Karla Fischera
Dihydrát dihydrochloridu, popsaný v příkladu 13, je možno snadno sušit za vzniku monohydrátu dihydrochloridu tak, jak byl popsán v příkladech 11 a 12. Toho je možno dosáhnout sušením ve vakuu nebo při použití desikantu, například oxidu fosforečného. Skladovatelnost při vyšší teplotě se měří chemickou a biologickou účinnosti a je podobná pro monohydrát i dihydrát, avšak v případě dihydrátu byla pozorována tvorba nepatrných množství nerozpustných částic. Z toho je možno uzavřít, že monohydrát, který nese do 1 % hmotnostního vody navíc, je výhodnou formou (celkový obsah
-17CZ 281602 B6 vody je přibližně v rozmezí 2,5 až 4,1 %). Při skladováni tohoto materiálu po 3 týdny při teplotě 56 ’C se uchová alespoň 96 % účinnosti.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalické adiční soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa- (Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou sírovou, dvěma molekulami kyseliny dusičné, jednou nebo dvěma molekulami kyseliny chlorovodíkové a 1,5 až 2 molárnimi ekvivalenty kyseliny ortofosforečné nebo solváty těchto adičních solí, stálé při vyšší teplotě.
- 2. Krystalická adiční sůl 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-l-pyrrolidiniojmethyl/-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou sírovou podle nároku 1 s následujícími hodnotami difrakce v rtg-záření:d (10~10mm) I/Io (%)9,206,865.505,094.504,414,19
- 3,783,643,393,313,151003. Krystalická adiční sůl 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(l-methylpyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou fosforečnou podle nároku 1 s následujícími hodnotami difrakce rtg-záření:d (10”10mm)I/Io (%)
11,04 32 9,2 16 7,89 24 7,02 42 6,7 32 5,5 26 4,64 100 4,456 53 4,3 58 3,88 26 3,75 89 -18CZ 281602 B6 d (10“10mm)3,563,313,05I/Io (%) - 4. Krystalický monohydrát dihydrochloridu 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methylpyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu podle nároku 1 s následujícími hodnotami difrakce v rtg-záření:d (10“10mm) I/Io (%)
10,21 100 8,62 13 6,78 23 6,28 9 5,84 9 5,12 4 5,01 9 4,95 5 4,74 38 4,62 4 4,50 4 4,44 4 4,26 32 4,10 4 3,95 33 3,90 28 3,78 39 3,64 5 3,59 13 3,48 10 3,39 15 3,32 10 3,21 10 3,11 10 3,04 5 2,99 13 2,93 15 2,76 5 2,63 10 2,51 10 2,43 5 2,38 7 - 5. Způsob výroby krystalických adičních solí 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou sírovou, dvěma molekulami kyseliny dusičné, jednou nebo dvěma molekulami kyseliny chlorovodíkové a 1,5 až 2 molárními ekvivalenty kyseliny ortofosforečné nebo solvátů těchto adičních soli, stálých při vyšší teplotě podle nároku 1, vyznačující se tím, že se-19CZ 281602 B6a) tvoří směs i) alespoň jednoho molárního ekvivalentu kyseliny a ii) amfoterního iontu, odpovídajícího této soli,b) vyvolá se krystalizace adiční soli s kyselinou, přičemž je-li amfoterní ion ve směsi přítomen v koncentraci méně než 25 mg/ml, krystalizace se provádí za přítomnosti organického rozpouštědla, ac) krystalická adiční sůl s kyselinou se izoluje.
- 6. Způsob podle nároku 5, pro výrobu krystalické adiční soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/—3—/(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyl/—3-cefem—4-karboxylátu s kyselinou sírovou, vyznačující se tím, že se jako kyselina užije kyselina sírová.
- 7. Způsob podle nároku 5 a 6, vyznačující se tím, že stupeň b) se provádí ve vodném prostředí, prostém organického rozpouštědla.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se amfoterní ion ve stupni a) užije v takovém množství, že je ve směsi přítomen v množství nejvýše 500 mg/ml.
- 9. Způsob podle nároku 5 a 6, vyznačující se tím, že se amfoterní ion ve stupni a) užije v takovém množství, že je ve směsi přítomen v množství vyšším než 25 mg/ml.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se amfoterní ion ve stupni a) užije v takovém množství, že je ve směsi přítomen v rozmezí 100 až 200 mg/ml.
- 11. Způsob podle nároku 5 pro výrobu krystalické adiční soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/—3-/(1-methylpyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinou fosforečnou, vyznačující se tím, že se jako kyselina užije kyselina fosforečná.
- 12. Způsob podle nároku 6 pro výrobu krystalického monohydrátu dihydrochloridu 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(l-methylpyrrolidinio)methyl/-3-cefem-4karboxylátu, vyznačující se tím, že se jako kyselina užije kyselina chlorovodíková.
- 13. Farmaceutický prostředek s antibiotickým účinkem, vhodný pro injekční podání po rozpuštění ve vodě, vyznačuj ící se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje krystalickou adiční sůl podle nároku 1 spolu s netoxickou, z farmaceutického hlediska přijatelnou organickou nebo anorganickou bází v množství, zajišťujícím po rozpuštění ve vodě pH 3,5 až 7.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/144,899 US4910301A (en) | 1985-08-05 | 1988-01-19 | Cefepime cephalosporin salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ24389A3 CZ24389A3 (en) | 1996-08-14 |
| CZ281602B6 true CZ281602B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=22510643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS89243A CZ281602B6 (cs) | 1988-01-19 | 1989-01-13 | Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910301A (cs) |
| JP (1) | JPH0725768B2 (cs) |
| KR (1) | KR950003612B1 (cs) |
| AT (1) | AT399878B (cs) |
| AU (1) | AU615509B2 (cs) |
| BE (1) | BE1002749A5 (cs) |
| CA (1) | CA1298288C (cs) |
| CY (1) | CY1663A (cs) |
| CZ (1) | CZ281602B6 (cs) |
| DD (2) | DD283397A5 (cs) |
| DE (1) | DE3901359A1 (cs) |
| DK (1) | DK162054C (cs) |
| EG (1) | EG18749A (cs) |
| ES (1) | ES2012948A6 (cs) |
| FI (1) | FI86854C (cs) |
| FR (1) | FR2626003B1 (cs) |
| GB (1) | GB2213819B (cs) |
| GR (1) | GR1001218B (cs) |
| HK (1) | HK72292A (cs) |
| HU (1) | HU205940B (cs) |
| IE (1) | IE67447B1 (cs) |
| IT (1) | IT1229528B (cs) |
| LU (1) | LU87432A1 (cs) |
| NL (1) | NL192266C (cs) |
| NZ (1) | NZ227605A (cs) |
| OA (1) | OA09227A (cs) |
| PT (1) | PT89474B (cs) |
| SE (1) | SE505258C2 (cs) |
| SG (1) | SG75492G (cs) |
| SK (1) | SK281768B6 (cs) |
| YU (1) | YU221188A (cs) |
| ZA (1) | ZA89407B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| DE68917574T2 (de) * | 1988-12-27 | 1994-12-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reinigungsverfahren für 1,2-Bis(nicotinamido)propan. |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| TW232695B (cs) * | 1992-07-24 | 1994-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| US5391729A (en) * | 1992-09-08 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt |
| US5401842A (en) * | 1992-09-08 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| JPH0840907A (ja) | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| US20070111980A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| US8151846B2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-04-10 | Center Line Wheel Corporation | Wheel having inner bead-lock |
| AR077320A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-08-17 | Intervet Int Bv | Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| CN103304580B (zh) * | 2013-06-09 | 2014-07-09 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| AU2016367284C1 (en) | 2015-12-10 | 2018-09-20 | Naeja-Rgm Pharmaceuticals Ulc | Cephem compounds, their production and use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| FR2457295A1 (fr) * | 1979-05-25 | 1980-12-19 | Glaxo Group Ltd | Composes intermediaires pour la preparation de cephalosporines |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4751295A (en) * | 1984-04-09 | 1988-06-14 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4749694A (en) * | 1984-04-26 | 1988-06-07 | Merck & Co., Inc. | Novel lysine esters used as absorption |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
-
1988
- 1988-01-19 US US07/144,899 patent/US4910301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 YU YU02211/88A patent/YU221188A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-12 NZ NZ227605A patent/NZ227605A/en unknown
- 1989-01-13 SK SK243-89A patent/SK281768B6/sk unknown
- 1989-01-13 CZ CS89243A patent/CZ281602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-01-16 ES ES8900146A patent/ES2012948A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 FI FI890213A patent/FI86854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 GR GR890100025A patent/GR1001218B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 IT IT8947539A patent/IT1229528B/it active
- 1989-01-18 PT PT89474A patent/PT89474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 CA CA000588576A patent/CA1298288C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 LU LU87432A patent/LU87432A1/fr unknown
- 1989-01-18 HU HU89185A patent/HU205940B/hu unknown
- 1989-01-18 SE SE8900173A patent/SE505258C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 BE BE8900051A patent/BE1002749A5/fr active
- 1989-01-18 ZA ZA89407A patent/ZA89407B/xx unknown
- 1989-01-18 KR KR1019890000493A patent/KR950003612B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 DD DD89325118A patent/DD283397A5/de unknown
- 1989-01-18 OA OA59509A patent/OA09227A/xx unknown
- 1989-01-18 DD DD89333774A patent/DD284807A5/de unknown
- 1989-01-18 DE DE3901359A patent/DE3901359A1/de active Granted
- 1989-01-18 IE IE14489A patent/IE67447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 FR FR8900553A patent/FR2626003B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 AT AT0008589A patent/AT399878B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 NL NL8900111A patent/NL192266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 EG EG2189A patent/EG18749A/xx active
- 1989-01-18 DK DK020789A patent/DK162054C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 GB GB8901073A patent/GB2213819B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 JP JP1008776A patent/JPH0725768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 AU AU28623/89A patent/AU615509B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-07-24 SG SG754/92A patent/SG75492G/en unknown
- 1992-09-24 HK HK722/92A patent/HK72292A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1663A patent/CY1663A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281602B6 (cs) | Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| KR930003121B1 (ko) | 세팔로스포린염의 제조방법 | |
| EP0303223B1 (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds | |
| AU621040B2 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| AU672056B2 (en) | Cephalosporin salts and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20090113 |