FI86854B - Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86854B FI86854B FI890213A FI890213A FI86854B FI 86854 B FI86854 B FI 86854B FI 890213 A FI890213 A FI 890213A FI 890213 A FI890213 A FI 890213A FI 86854 B FI86854 B FI 86854B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- crystalline
- water
- salt
- zwitterion
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- -1 alpha-(Z)-methoxyiminoacetamido Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 62
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
j 86854
Menetelmä kiteisten kefalosporiinisuolojen hydraattien valmistamiseksi
Keksintö koskee lämpöstabiilien puolisynteettisten 5 kefalosporiinisuolojen hydraattien valmistusta.
Aburaki et. ai., US-patenttijulkaisu nro 4 406 899, ovat kuvanneet 7-[a-( 2-aminotiatsol-4-yyli )-α-( Z )-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)-metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatin sen kahtaisionimuodossa ja mai-10 nitsevat vastaavia happoadditiosuoloja (jotka sisältyvät kahtaisionimuodossa ruiskeena annettaviin koostumuksiin) sekä osoittavat, että kahtaisionin aktiivisuusalue on laajempi kuin keftatsidiimin tai kefotaksiimin.
Edellä mainitut Aburakin et. ai. kefalosporiinit 15 ovat kuitenkin ruiskeena annettavina koostumuksina stabii leja vain muutaman tunnin ja kahtaisionimuoto on kuivana jauheenakin epästabiili huoneen lämpötilassa ja menettää aktiivisuudestaan 30 % tai enemmän, korkeissa lämpötiloissa (esim. 45 °C ja yli) varastoituna jo viikossa, minkä 20 vuoksi tarvitaan lämpöeristetty erikoispakkaus ja/tai jäähdytys, jolloin tuote on pakkauksen ja varastoinnin osalta epäedullinen keftatsidiimiin ja kefotaksiimiin verrattuna.
Vaikka Aburaki et. ai. mainitsevat happoadditio-25 suolat, patenttijulkaisussa ei esitetä näiden valmistusta eikä mainita, omaako mahdollisesti jokin näistä suoloista hyvän stabiilisuuden kuivana jauheena. Kessler et. ai., "Comparison of a New Cephalosporin. BMY 28142, with Other Broad-Spectrum β-Lactam Antibiotics", Antimicrobial 30 Agents and Chemotherapy, 27:2 (1985) 207-216, mainitsevat sulfaattisuolan, mutta eivät kuvaa sen valmistusta eivätkä esitä tämän suolan olevan stabiili huoneen lämpötilassa tai omaavan hyvän stabiilisuuden korkeissa lämpötiloissa kuivana jauheena.
35 On todettu, että 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-a- ( Z )-metoksi-iminoasetamido] -3- [ (1-metyyli-l-pyrrolidinio) - 2 86854 metyyi]-3-kefeemi-4-karboksylaatin tiettyjen kiteisten happoadditiosuolojen solvaatit omaavat kuivana jauheena erinomaisen stabiilisuuden huoneen lämpötilassa sekä paremman stabiilisuuden korkeissa lämpötiloissa kuin kahta-5 isionimuoto ja vastaava vedetön muoto. Ilmaisulla "kuiva jauhe" tarkoitetaan tässä yhteydessä, että kosteuspitoisuus on alle 5 paino-% mitattuna painohäviöstä kuivattaessa ilmakehänpaineessa alle 70 °C:n lämpötilassa.
Keksinnön kohteena on menetelmä 7-(a-(2-aminotiat-10 sol-4-yyli )-a-( Z )-metoksi-iminoasetamido] -3- [ (1-metyyli-pyrrolidino)metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteisen dihydrokloridimonohydraatin ja -dihydraatin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että (A) vastaava kah-taisioni muutetaan kiteiseksi dihydrokloridimonohydraa-15 tiksi vesipitoisen kloorivetyhapon ja asetonin avulla, minkä jälkeen (B) haluttaessa muodostetaan kiteinen dihyd-rokloridi-dihydraatti hydratoimalla näin saatu monohyd-raatti. Ilmaisulla "kiteinen" tarkoitetaan tässä yhteydessä ainakin jollakin tavalla tunnusomaista molekyylijär-20 jestystä. Dikloorivetyhappoadditiosuolat valmistetaan sel västi kiteisessä muodossa (minkä osoittaa kahtaistaittei-suus polarisaatiomikroskoopissa) ja ne omaavat täsmällisen molekyylijärjestyksen. Ilmaisulla "kiteinen" ei tarkoiteta tässä kuitenkaan ainoastaan selvästi kiteisiä suoloja, 25 vaan myös "heikosti" kiteytyvää monokloorivetyhappoaddi- tiosuolaa.
Formuloitaessa happoadditiosuoloja rikki-, dityp-pi-, monokloorivety- ja dikloorivetyhappoadditiosuolat sekä orto-fosforihappoadditiosuolat vesipohjaisiksi ruis-30 keena annettaviksi koostumuksiksi ja säädettäessä liuoksen pH 6,0:aan ne tuottavat liuokseen kahtaisionin. Kahtaisio-nin rakenne on: N—C—C0NH—j— no-chs coo© 3 86854
Kahtaisionimuodon ja siten suoloista valmistettujen vesipohjaisten koostumusten laajaa käyttöaluetta eri mikro-organismeja vastaan osoittavat Aburakin et. ai., US-patenttijulkaisussa 4 406 899, esittämät tiedot.
5 Edullinen suola valmistusvälituotteena käytettä väksi on kiteinen rikkihappoadditiosuola. Se on edullinen, koska sen liukoisuus veteen on alhainen (25 mg/ml), mikä mahdollistaa vesipohjaisesta väliaineesta kiteytettäessä korkean saannon sekä tuotteen korkean puhtausas-10 teen.
Kiteinen rikkihappoadditiosuola valmistetaan kätevästi menetelmällä, jossa eri vaiheina a) muodostetaan i) ainakin yhden mooliekvivalentin rikkihappoa ja ii) kah-taisionin seos, jossa kahtaisionia on läsnä vähintään pi-15 toisuuden 25 mg/ml tuottava määrä, b) aikaansaadaan rikki- happoadditiosuolan kiteytyminen, ja c) eristetään kiteinen rikkihappoadditiosuola.
Kuvio on graafinen esitys 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli ) -a- (Z ) -metoksi-iminoasetamido] -3- [ (1-metyyli-l-pyrro-20 lidinio)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteisen sul- faattisuolan infrapuna-absorptiospektristä mitattuna suolan kaiiumbromidilaimennoksesta.
Kuvio 2 on graafinen esitys 7-[a-(2-aminotiatsol- 4-yyli) - a- (Z) -metoksi-iminoasetamido] - 3- [ (1 -metyyli -1-pyr-25 rolidinio)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteisen seskvifosfaattisuolan infrapuna-absorptiospektristä mitattuna suolan kaliumbromidilaimennoksesta.
Kuvio 3 on graafinen esitys 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli )-α-( Z)-metoksi-iminoasetamido] -3- [ (1-metyyli-1-pyr-30 rolidinio )metyyli] -3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteisen di- fosfaattisuolan infrapuna-absorptiospektristä mitattuna suolan kaliumbromidilaimennoksesta.
Kuvio 4 on graafinen esitys 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli )-α-( Z )-metoksi-iminoasetamido] -3- [ (1-metyyli-l-pyr-35 rolidinio )metyyli] -3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteisen di- hydrokloridimonohydraatin infrapuna-absorptiospektristä.
4 86854
Mainitut kiteiset suolat omaavat erinomaisen sta-biilisuuden huoneen lämpötilassa ja menettävät tehostaan (HPLC:n avulla määritettynä) alle 1 %:n varastoitaessa kuukauden ajan huoneen lämpötilassa. Nämä suolat omaavat 5 niinikään erinomaisen stabiilisuuden korkeissa lämpötiloissa ja menettävät tehostaan (HPLCrn avulla määritettynä) alle 15 % varastoitaessa kuukauden ajan 45-56 °C:ssa.
Lähtöaineena keksinnön mukaisten hydraattien valmistuksessa käytetään edullisesti rikkihappoadditiosuolaa. 10 Se menettää tehostaan alle 10 % varastoitaessa sitä kuukauden ajan 45-56 °C:ssa. Erityisesti sen liukoisuus veteen on alhainen, eli noin 25 mg/ml, minkä vuoksi kiteytettäessä se vedestä jäännöshäviö on minimaalinen.
Monokloorivety- ja dikloorivetyhappoadditiosuolojen 15 vesiliukoisuudet ylittävät 200 mg/ml, minkä vuoksi ne kiteytetään hyvien saantojen saamiseksi edullisesti orgaanisista liuottimista, eikä vedestä.
Lähtöaineena käytettävä rikkihappoadditiosuola valmistetaan menetelmän avulla, jossa eri vaiheina a) muodos-20 tetaan i) ainakin yhden mooliekvivalentin rikkihappoa ja ii) mainittua suolaa vastaavan kahtaisionin seos, jossa kahtaisionia on läsnä vähintään pitoisuuden 25 mg/ml tuottava määrä, b) aikaansaadaan kiteytyminen ja c) eristetään kiteinen rikkihappoadditiosuola. Edullisesti kahtaisionia 25 käytetään vaiheessa a) määrä, joka tuottaa sen pitoisuudeksi seoksessa noin 100 mg/ml - noin 200 mg/ml, ja vaihe b) suoritetaan orgaanista liuotinta sisältämättömässä vesipohjaisessa väliaineessa. Tavallisesti vaiheessa a) ei käytetä enempää kuin korkeintaan kaksi mooliekvivalenttia 30 rikkihappoa. Tavallisesti kahtaisionia käytetään vaiheessa a) määrä, joka tuottaa sen loppupitoisuudeksi seoksessa alle 500 mg/ml.
Vaihe a) suoritetaan kätevästi joko lisäämällä kiinteä kahtaisioni rikkihappoliuokseen (esim. IM rikki-35 happo) samalla nopeasti sekoittaen, jolloin saadaan liuos, t.
5 86854 tai vaihtoehtoisesti vaihe a) voidaan suorittaa liuottamalla kiinteä kahtaisioni veteen ja lisäämällä rikkihappo siihen hitaasti sekoittamalla liuoksen saamiseksi.
Vaihe b) suoritetaan saattamalla kiteytyminen al-5 kuun, edullisesti alkiokiteen avulla, minkä jälkeen seosta lietetään edullisesti 15 minuutista 2 tuntiin. Tämä kiteyttäminen suoritetaan edullisesti vesipohjaisessa väliaineessa, joka ei sisällä orgaanista liuotinta, jolloin päästään yleensä yli 98 %:n puhtausasteisiin. Vaikka or-10 gaanisen liuottimen kuten asetonin läsnäolo edistää kiteytymistä sekä kasvattaa saantoa alentamalla muodostuneen rikkihappoadditiosuolan liukoisuutta kiteytysväliainee-seen, se saattaa niinikään edistää alentuneeseen puhtaus-asteeseen johtavien epäpuhtauksien kiteytymistä. Jos kah-15 taisionia käytetään vaiheessa a) määrä, joka tuottaa sen pitoisuudeksi seoksessa alle 25 mg/ml, kiteytysväliaineen tulee sisältää orgaanista liuotinta, edullisesti asetonia, tyydyttävän saannon saamiseksi. Asetonia käytettäessä on tarkoituksenmukaista käyttää sitä määrä 0,5 - 10 tilavuut-20 ta vesipohjaisen kiteytysväliaineen yhtä tilavuutta kohden.
Vaihe c) suoritetaan erottamalla saadut kiteet ki-teytysväliaineesta, edullisesti tyhjösuodatuksen avulla, minkä jälkeen kiteet pestään esim. asetoni/vedellä ja sit-25 ten pelkästään asetonilla, tai 0,1 M rikkihapolla (esim. 1/10-tilavuus) ja sitten asetonilla (esim. 1/4-tilavuus), ja kuivataan lopuksi esim. kuivaamalla tyhjössä 30-50 °C:ssa 4-20 tuntia.
Tässä kuvatulla menetelmällä rikkihappoadditiosuo-30 lan muodostamiseksi aikaansaadaan kahtaisionin puhdistuminen, koska rikkihappoadditiosuolan liukoisuus kahtaisioni-muotoon verrattuna on rajallinen, ja menetelmää voidaan käyttää kahtaisionin puhdistamiseksi sitä kiinteänä aineena eristämättä. Haluttaessa saada muodostetusta rikkihap-35 poadditiosuolasta oleellisesti puhdasta kahtaisionia (va- 6 86854 paa emäs) tämä voidaan aikaansaada liuottamalla saatu suola veteen, lisäämällä Ba(OH2). 8H20: ta määrä, joka on 90-100 % tarvittavasta teoreettisesta määrästä bariumsulfaa-tin (BaS04) saostamiseksi pH:ssa alle 6,5, poistamalla ba-5 riumsulfaatti suodattamalla sekä ottamalla talteen suodos liuenneine kahtaisioneineen, minkä jälkeen suodosta käytetään liuoksena tai kiinteä kahtaisioni (vapaa emäs) eristetään kylmäkuivaarnalla suodos tai lisäämällä siihen asetonia amorfisen kahtaisionin saostamiseksi, mitä seuraa 10 kiinteän kahtaisionin eristys tyhjösuodatuksen avulla, pesu esim. asetonilla ja lopuksi kuivaus tyhjössä. Vaihtoehtoisesti rikkihappoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käyttäen ioninvaihtohartsia, esim. Dowex WGR (heikosti emäksinen anioninen ioninvaihtohartsi) tai Dowex 15 XU-40090.01 (voimakkaasti hapan kationinen ioninvaihto hartsi) ja kylmäkuivataan sitten.
Monokloorivetyhappoadditiosuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni noin yhteen mooliekvivalenttiin kloo-rivetyhappoa ja saattamalla kiteytyminen alkuun lisäämällä 20 asetonia samalla sekoittaen ja jatkaen sekoittamista, minkä jälkeen saadut kiteet erotetaan, esim. tyhjösuodatuksen avulla, ja pestään sitten asetonilla sekä kuivataan tyhjössä. Vaihtoehtoisesti monokloorivetyhappoadditiosuola muodostetaan dikloorivetyhappoadditiosuolasta liettämällä 25 dikloorivetyhappoadditiosuolaa metyleenikloridissa ja li säämällä yksi mooliekvivalentti trietyyliamiinia, minkä jälkeen seosta lietetään monokloorivetyhappoadditiosuolan muodostamiseksi, ja saatu suola eristetään esim. tyhjösuodatuksen avulla ja pestään sitten metyleenikloridilla ja 30 kuivataan tyhjössä.
Kiteinen dikloorivetyhappoadditiosuola valmistetaan liuottamalla kahtaisioni ainakin kahteen mooliekvivalenttiin kloorivetyhappoa, minkä jälkeen kiteytyminen aikaansaadaan asetonia lisäämällä ja saadut kiteet eristetään 35 esim. tyhjösuodatuksen avulla ja pestään asetonilla sekä kuivataan tyhjössä.
7 86854
Keksinnön mukaisista suoloista muodostetaan ruiskeena annettavia koostumuksia laimentamalla steriilillä vedellä ja puskuroimalla pH:hon 3,5-7 kahtaisionin ruiskeena annettavan pitoisuuden 1 mg/ml - korkeintaan 5 400 mg/ml saamiseksi. Sopivia puskuroimisaineita ovat esi merkiksi trinatrium-orto-fosfaatti, natriumvetykarbonaat-ti, natriumsitraatti, N-metyyliglukamiini, L(+)-lysiini ja L(+)-arginiini. Täysikasvuiselle henkilölle lihaksen- tai laskimonsisäisenä ruiskeena annettavaksi kokonaisannostuk-10 seksi noin 750 mg - noin 3000 mg päivässä annoksiin jaettuna on yleensä riittävä.
Keksinnön mukaisista suoloista ei edullisesti muodosteta ruiskeena annettavia koostumuksia yksinkertaisesti steriiliä vettä lisäämällä, koska keksinnön mukaiset suo-15 lat suoraan tuottavat liuotettuina hyvin alhaisen pH:n (1,8 - 2,5) omaavia koostumuksia, jotka ruiskeena annettuina aiheuttavat kiputuntemuksia. Nämä huonot puolet vältetään muodostamalla keksinnön mukaisista suoloista fysikaalisia, eli kiinteitä, seoksia farmaseuttisesti hyväk-20 syttävien, tavallisesti kiinteiden, ei-myrkyllisten orgaanisten tai epäorgaanisten emäksien kanssa seosaineosien määräsuhteissa, jotka tuottavat pH:n noin 3,5 - noin 7, edullisesti noin 4 - noin 6, laimennettaessa seosta vedellä kahtaisionin ruiskeena annettavaan pitoisuuteen 25 1 mg/ml - korkeintaan 400 mg/ml, esim. kahtaisioniaktiivi- suuteen 250 mg/ml HPLC:n mukaan.
Fysikaalisen seoksen ainesosien täsmälliset mää-räsuhteet vaihtelevat suolaerästä toiseen, koska suolan puhtausaste vaihtelee erästä toiseen. Aineosien määräsuh-30 teet jollekin nimenomaiselle erälle määritetään esititraa-malla näyte valittuun, edellä mainitulla alueella olevaan pH-arvoon.
Fysikaalinen seos varastoidaan ja kuljetaan vaikeuksitta kiinteässä muodossa, jolloin hyödynnetään suo-35 lojen stabiilisuus, minkä jälkeen se muutetaan kätevästi 8 86854 ruiskeena annettavaksi koostumukseksi yksinkertaisesti vettä lisäämällä, mikä tapahtuu esimerkiksi hoitajan tai lääkärin toimesta juuri ennen käyttöä.
Fysikaalinen seos valmistetaan sekoittamalla suola 5 ja emäs yhtenäiseksi seokseksi, esim. käyttämällä tavallista sekoitinta kuivassa ilmatilassa, minkä jälkeen se täytetään edullisesti ampulleihin, tai muihin pakkauksiin koko ajan aseptisissa olosuhteissa toimien.
Seoksessa käytettäviä emäksiä ovat esimerkiksi tri-10 natrium-orto-fosfaatti, natriumvetykarbonaatti, natrium- sitraatti, N-metyyliglukamiini, L(+)-lysiini ja L(+)-argi-niini. Edullisia ovat L(+)-lysiini ja L(+)-arginiini, sillä näitä sisältäviä seoksia ruiskeena annettaviksi koostumuksiksi rekonstatuoitaessa saadaan koostumuksia, jotka 15 ruiskutettaessa aiheuttavat koe-eläimissä vähemmän kipu tuntemuksia kuin muita emäksiä sisältävistä seoksista saadut kokoonpanot. L(+)-arginiinia käytetään erittäin edullisesti määräsuhteessa, joka tuottaa pH:n 3,5-6 seosta vedellä laimennettaessa kahtaisioniaktiivisuuden 250 mg/ml 20 (HPLC:n mukaan määritettynä) käsittävän kokoonpanon saamiseksi .
Suolat sekä niitä sisältävät oleellisesti kuivat fysikaaliset seokset voidaan varastoida ei-jäähdytettyyn tilaan tai lämpöeristämättömässä pakkauksessa ja silti 25 säilyttää niiden korkea teho.
Useissa keksinnön mukaisissa valmistuksissa käytetään lähtöaineena epästabiilia kahtaisionia. Tämän valmistusta kuvataan Aburakin et. ai. US-patenttijulkaisun 4 406 899 esimerkeissä 1-3. Aburaki et. ai. viittaavat 30 kyseiseen kahtaisioniin yhdistenimellä 7-[(Z)-2-metoksi- imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido]-3-[(1-metyyli-1-pyrrolidinium)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatti.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä .
35 9 86854
Esimerkki I
Rikkihappoadditiosuolan valmistus (lähtöaine) 1,5 g kahtaisionia lisätään hitaasti 10 ml:aan voimakkaasti sekoitettua 1 M rikkihappoa (1,59 mooliekvi-5 valenttia) 20-26 °C:ssa, jolloin saadaan liuos.
Kiteytyminen saatetaan sitten alkuun lisäämällä alkiokiteeksi kiteistä rikkihappoadditiosuolaa, minkä jälkeen kiteytyvää massaa lietetään 0,5 tunnin ajan. Sitten kiteet erotetaan tyhjösuodatuksen avulla, pestään 3 ml:11a 10 50 % asetoni/vettä (v/v) sekä kahdella 5 ml:n erällä ase tonia ja kuivataan tyhjössä 40-50 °C:ssa yön yli.
Tavanomainen saanto on 1,3 g rikkihappoadditiosuolaa. Koostumusanalyysi:
Laskettu C19H24N605S2.H2S04:lle 15 C 39,44 H 4,53 N 14,52 S 16,62 H20 - %
Todettu: C 38,91 H 4,57 N 14,64 S 16,71 H20 1,42 % C 41,17 N 14,61 S 11,82 Cl 13,03).
Esimerkki II (vedetön muoto, vertailuyhdiste) 20 Dihydrokloridihappoadditiosuolan valmistus sekä monohydrokloridihappoadditiosuolan valmistus siitä 350 mg kahtaisionia liuotetaan 2 ml:aan 1 N kloori-vetyhappoa. Saatuun liuokseen lisätään 10 ml asetonia samalla nopeasti sekoittaen kaikkiaan 5 minuutin ajan, minkä 25 jälkeen lisätään vielä 10 ml asetonia ja sekoitetaan 0,5 tuntia. Kiteet otetaan talteen tyhjösuodatuksen avulla, ne pestään kahdella 5 ml:n erällä asetonia ja kuivataan tyhjössä 40 - 45 °C:ssa 24 tunnin ajan.
Tavanomainen saanto on 300 mg kiteistä dihydroklo-30 ridihappoadditiosuolaa. Koostumusanalyysi:
Laskettu C19H24N605S2.2HCl:lle: C 41,38 H 4,75 N 15,2 S 11,62 Cl 12,8 %
Todettu: C 40,78 H 4,98 N 14,7 S 11,25 H20 1,25 35 (Korjattuna H20-pitoisuuden suhteen: C 41,1 N 14,88 S 11,39 Cl 11,94).
10 86854
Valmistetaan 1 g dihydrokloridisuolaa kuten edellä on kuvattu ja lietetään se 20 mitään metyleenikloridia 20-25 °C:ssa tiiviisti suljetussa pullossa, minkä jälkeen 0,28 ml trietyyliamiinia lisätään 15 minuutin aikana. Sit- 5 ten kiteytyvää massaa lietetään 5 tunnin ajan. Saadut mo-nohydrokloridikiteet eristetään sitten tyhjösuodatuksen avulla, ne pestään kahdella 5 ml tn erällä metyleenikloridia sekä kuivataan tyhjössä 50 °Ctssa 2 tunnin ajan. Tavanomainen saanto on 800 mg.
10 Stabiilisuudet korkeissa lämpötiloissa
Stabiilisuudet korkeissa lämpötiloissa määritettiin varastoimalla valmisteita kuivissa säilytysastioissa vaihtelevissa lämpötiloissa alla ilmoitetun pituisia aikajaksoja, minkä jälkeen määritettiin tehohäviöt tai -li- 15 säykset HPLCtn avulla. Tehon prosentuaalinen lisäys on osoitettu lukua edeltävällä +-merkillä. Alle 10 %:iin jäävä tehohäviö 2-4 viikon aikana 45 - 56 °C:ssa vastaa yleensä alle 10 %:n tehohäviötä 2-3 vuodessa huoneen lämpötilassa.
20
25 45°C 56°C 100°C
(viikkoa) (viikkoa)" (päivää)
Muoto 1 2 46124 1 kahtais- ioni 37 51 71 - 57 - - 100 30--------- *,S0, -suola 2,4 — +5 3 +5 1.4 5 — +6 +3 0 — +6 0-10 2 4 iCl-suola 4j8 2^3 6^0 6.4 6,4 - (HCl)2-suola 0 “ 7j4 “ 0 - 7^2 12^4 35 --------- 11 86854
Esimerkki III
Dihydrokloridimonohydraatin valmistus sulfaatti-amiinimenetelmän mukaan a) Sulfaatin muuttaminen kahtaisioniksi 5 Sulfaattisuola valmistetaan kuten on kuvattu esi merkissä I, ja sitä otetaan 300 g (0,581 mol), joka lisätään sekoitettuun seokseen, jossa on Amberlite LA-1 -valmistetta (600,5 ml, 1,332 mol), Freon-TF:ää (4,5 litraa) sekä injisointivettä USP (900 ml), minkä jälkeen saatua 10 seosta sekoitetaan tunnin ajan 23 °C:ssa. Muodostuneet faasit erotetaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä (225 ml), saadut vesifaasit yhdistetään ja niitä sekoitetaan liuoksessa, jossa on Amberlite LA-2 -valmistetta (421 ml, 0,933 mol) Freon-TF:ssä (3,6 litraa), tun-15 nin ajan 23 °C:ssa. Vesifaasia uutetaan Freon-TF:llä (2 x 375 ml), minkä jälkeen saadusta uutteesta poistetaan liuotin tyhjössä haihduttamalla. Liuosta käsitellään val-kaisuhiilellä (30 g) sekä lisätään piimaasuodatusapuainet-ta (24 g), minkä jälkeen saatu kiinteä aine otetaan tyhjö-20 suodatuksen avulla talteen ja pestään vedellä (420 ml).
b) Kahtaisionin muuttaminen dihydrokloridimonohyd-raatiksi
Osassa a) saatu suodos jäähdytetään 5 °C:seen. Sitten siihen lisätään kloorivetyhapon vesiliuosta (6 N, 25 302,4 ml, 1,82 mol) ja sen jälkeen asetonia (3,61 litraa) pitäen lämpötila 5-9 °C:ssa. Kiteytymisen käynnistyttyä (kiteytymisen alkuun saattamiseksi saattaa tässä vaiheessa olla edullista käyttää eri keinoja, kuten alkiokiteen lisääminen) seokseen lisätään kloorivetyhapon vesiliuosta 30 (6 N, 216 ml, 1,3 mol). Seosta sekoitetaan sitten 10 mi nuutin ajan, minkä jälkeen lisätään vielä asetonia (9,02 litraa) tunnin ajan pitäen lämpötila 5-8 °C:ssa. Lietettä sekoitetaan tunnin ajan 0-5 °C:ssa, minkä jälkeen tuote otetaan suodattamalla talteen, se pestään asetonilla 35 (2 x 750 ml) sekä kuivataan tyhjössä 45 °C:ssa vakiopainoon i2 86854 (20 tunnin kuivaus). Dihydrokloridimonohydraatti saadaan valkeana kiteisenä kiinteänä aineena (259,7 g, aktiivi-suussaanto 88,6 %). Oletettu rakenne varmistettiin runr- ja IR-spektrillä, ja puhtausaste oli HPLC:n mukaan 100 %.
5 Koostumusanalyysi:
Laskettu C19H26N605S2C12H20:1 le C 39,93; H 4,94 N 14,70 S 11,22 Cl 12,41 H20 3,15
Todettu; C 39,70 H 4,80 N 14,64 S 11,12 Cl 12,44 10 H20 3,34 Röntgensädedi f fraktioj akauma Näin valmistetun kiteisen dihydrokloridimonohydraa-tin röntgensädediffraktiojakauma määritettiin valmistajan Rigaku jauhediffraktiometrin avulla käyttäen kuparisen 15 varauselektrodin käsittävää röntgensädeputkea, nikkelisuo- datinta sekä lasiastiaan sijoitettua näytettä. Pyyhkäisy-nopeus oli 2°/min välillä 5°-40°, ja tulos rekisteröitiin mekaanisesti maksimidiffraktiokulmat osoittavaksi kartaksi. Tästä laskettiin d) hilavälit ja suhteelliset intensi-20 teetit (I/I0), jotka esitetään alla; f! l3 86854 Röntgensäde-jauhediffraktio Dihydrokloridimonohydraatti 5 d IJT^ (*) 10,21 100 8 62 13 6 78 23 6,28 9 5:84 9 5,12 4 10 5,01 9 4 95 5 4;74 38 4 62 4 4,50 4 4,44 4 4,26 32 15 4.10 4 5 3 95 33 3 90 28 3 78 39 3.64 5 3,59 13 3 48 10 3 39 15 20 3 32 10 3 21 10 3 11 10 3j04 5 2,99 13 2r93 15 2,76 5 ?5 2,63 10 ö 2 51 10 2,43 5 2,38 7
Esimerkki IV
Dihydrokloridimonohydraatin valmistus sulfaatti-30 hartsimenetelmän mukaan a) Sulfaatin muuttaminen kahtaisioniksi Esimerkissä I kuvatulla tavalla valmistettua sulfaattisuolaa (300 g, 0,518 mol) lisätään mekaanisesti sekoitettuun suspensioon, jossa on Dowex WGR -hartsia 35 ( 568,6 g, 1,762 mol) injisointivedessä USP (690 ml), ja 14 86854 saatua seosta sekoitetaan tunnin ajan 20 °C:ssa. Kyseinen hartsi on heikosti emäksinen epoksiamiinipolymeeri. Sekoituksen päätyttyä hartsi poistetaan tyhjösuodatuksen avulla ja pestään vedellä (2 x 288 ml). Suodosta käsitellään val-5 kaisuhiilellä (15 g) sekä lisätään piimaasuodatusapuainet-ta (7,5 g), minkä jälkeen kiintoaines otetaan talteen suodattamalla ja pestään vedellä (2 x 144 ml).
b) Kahtaisionin muuttaminen dihydrokloridimonohyd-raatiksi 10 Osassa a) edellä saatu suodos edelleenkonvertoidaan samaan tapaan kuin kuvattu edellä esimerkissä III b). Esimerkissä IV a) Dowex WGR voidaan korvata jollakin muulla veteen liukenemattomalla heikosti emäksisellä hiukkasja-koisella ioninvaihtohartsilla. Tässä esimerkissä käytetään 15 Bio-Rad AG3-X4A -hartsia, joka on heikosti emäksinen poly-styreenidivinyylibentseenihartsi.
Esimerkkien III ja IV edellä kuvatuissa menettelyissä saadaan tavanomaisesti monohydraattia, jonka vesi-pitoisuus on 2,46 - 3,70 %, ja on keskimäärin 3,31 %.
20 Stoikiometrisestä kaavasta laskettu arvo on 3,15 %. Kuivattaessa 57 °C:ssa eksikaattorissa alipaineessa (0,001 mmHg) fosforipentoksidilla 5 päivän ajan, tai 45 °C:ssa alipaineessa (10 mmHg) 2 päivän ajan ei tapahdu pai-nohäviötä. Varastointistabiilisuuden osalta 3 viikon va-25 rastointi 56 °C:ssa aiheutti 0,6 %:n tehohäviön, jolloin varastointistabiilisuus siis parani huomattavasti verrattuna keksinnön esimerkissä II kuvattuun anhydraattiin (1,25 % H20; 7,2 %:n tehohäviö 4 viikossa 56 °C:ssa).
Esimerkkien III ja IV dihydrokloridimonohydraattia 30 karakterisoitiin edelleen lämpögravimetrisen analyysin (TGA) sekä differentiaalipyyhkäisykalorimetrisen analyysin (DSC) avulla. DSC-kuvaajalle on tunnusomaista 196,8 °C:n lähtöpiikkilämpötila (eksotermi). TGA-kuvaajalle on tunnusomaista 3,17 %:n painohäviö (hydratointivettä) lämpöti-35 la-alueella 40,5 ° - 153,3 °C. Teoreettinen painohäviö on 15 86854 3,15 %. Jälkimmäinen käyttäytyminen on tyypillistä tunnettujen kefalosporiiniantibioottien hydraateille.
7-( a-( 2-aminotiatsol-4-yyli ) -a- ( Z ) -metoksi-imino-asetamido]-3-[(1-metyyli-l-pyrrolidinio)metyyli]-3-kefee-5 mi-4-karboksylaatti-dihydrokloridin dihydraatti valmiste taan hydratoimalla esimerkeissä III ja IV kuvattua raono-hydraattia altistamalla se yli 70 %:n suhteellisen kosteuden omaavalle ilmalle. Vaikka jälkimmäinen hydratoiva ve-simolekyyli ei ole dihydraatissa sitoutunut yhtä kiinteäs-10 ti kuin monohydraatin vesimolekyyli, saadaan alkuaineana
lyysin mukaan tasaisesti yhtenäinen koostumus, ja dihydraatti kyetään erottamaan monohydraatista edelleen DSC:n, TGAtn ja röntgensädediffraktiojakauman perusteella. Esimerkki V
15 Dihydroklorididihydraatin valmistus
Esimerkissä IV kuvatulla tavalla valmistettu dihyd-rokloridimonohydraatti sijoitetaan 2-7 päiväksi säädettävään kosteuskammioon, jossa suhteellinen kosteus on 80-93 % ja lämpötila 25-37 °C. Kussakin valmistuksessa di-20 hydroklorididihydraatin muodostuminen varmistettiin ana lyysien avulla. Edellä kuvatulla tavalla valmistetusta 4 näytteestä saatiin seuraavat analyysitulokset: Dihydroklorididihydraatin analyysitulos: - 25 Teor. Näytenumero , , ... arvo
Analyytti 8-IB 12-2 28-1 28-2
Hiili 38 71 38,76 38.64 38,74 38.53 ^ety. 5,13 5,03 4 96 4f.79 4 77 TYPPI 14,26 14,22 14 19 14 24 14 18
Rikkr 10 88 10 66 10 22 30 Kloori 12,03 11,90 11,84 12 12 11 90
Vesi-% 6,Ui0 6,16 6,99 6 34 6 11 DSC endotermi QC 81 6 84,6 85 6 84 6 eksotermi C 187,8 188,5 187,8 18517 TGA (painohäviö-%) r 1 , aöj,/ 25-68°c 2,1 2 3 2,9 3,2 68-180°c 3Ja 3 3 3,'l 3 1 35 kokonainpainoh. 5,5 5,8 6,0 6,3 * Karl Fischer -menetelmä 16 86854 Näin valmistettu dihydroklorididihydraatti voidaan helposti kuivata esimerkeissä III ja IV kuvatuksi dihydro-kloridimonohydraatiksi. Tämä voidaan suorittaa kuivaamalla tyhjössä tai kuivausainetta, kuten fosforipentoksidia 5 käyttäen. Näytteen varastointistabiilisuus korkeissa lämpötiloissa sen kemiallisen ja biologisen tehon perusteella mitattuna oli monohydraatille ja dihydraatille samankaltainen, mutta dihydraatin kohdalla oli muodostunut hiven-määriä ei-liukoisia hiukkasia. Tämän mukaisesti korkein-10 taan noin 1 paino-%:n vapaata vettä käsittävä monohydraat-ti on edullinen muoto (kokonaisvesipitoisuus noin 2,5 - 4,1 %). Varastoitaessa tällaista tuotetta 56 °C:ssa 3 viikon ajan se säilyttää tehostaan vähintään 96 %.
Claims (4)
1. Menetelmä 7-(α-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyyli-pyrrolidinio)raetyy- 5 li)-3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteisen dihydrokloridimo-nohydraatin ja -dihydraatin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että (A) vastaava kahtaisioni muutetaan kiteiseksi dihydrokloridimonohydraatiksi vesipitoisen kloo-rivetyhapon ja asetonin avulla, minkä jälkeen (B) halut- 10 taessa muodostetaan kiteinen dihydrokloridi-dihydraatti hydratoimalla näin saatu monohydraatti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[a-(2-aminotiatsol-4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyylipyrro- 15 lidinio)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteinen di- hydrokloridihydraatti, joka sisältää 2,5 - 7,0 paino-% vettä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[a-(2-aminotiatsol- 20 4-yyli)-α-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(1-metyylipyrro- lidinio)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteinen di-hydrokloridimonohydraatti, joka sisältää 2,5 - 4,1 paino-% vettä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- '25 n e t t u siitä, että valmistetaan 7-[a-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-a-(Z)-metoksi-iminoasetamido]-3-[(l-metyylipyrro-lidinio)metyyli]-3-kefeemi-4-karboksylaatin kiteinen di-hydrokloridimonohydraatti, jolla on seuraavat röntgen-diffraktioarvot jauhemuodossa: ie 86854 Röntgensäde-jauhediffraktiojakauma Dihydrokloridimonohydraatti d I/IQ (%) 5 10,21 100 8.62 13 6.78 23 6,28 9 5,84 9 10 5,12 4 5,01 9 4.95 5 4,74 38 4.62 4 15 4,50 4 4,44 4 4,26 32 4.10 4 3.95 33 20 3,90 28 3.78 39 3,64 5 3,59 13 3,48 10 25 3,39 15 3,32 10 3,21 10 3.11 10 3,04 5 30 2,99 13 2,93 15 2,76 5 2.63 10 2,51 10 35 2,43 5 2,38 7 l< i9 86854
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14489988 | 1988-01-19 | ||
| US07/144,899 US4910301A (en) | 1985-08-05 | 1988-01-19 | Cefepime cephalosporin salts |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890213A0 FI890213A0 (fi) | 1989-01-16 |
| FI890213A FI890213A (fi) | 1989-07-20 |
| FI86854B true FI86854B (fi) | 1992-07-15 |
| FI86854C FI86854C (fi) | 1992-10-26 |
Family
ID=22510643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890213A FI86854C (fi) | 1988-01-19 | 1989-01-16 | Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910301A (fi) |
| JP (1) | JPH0725768B2 (fi) |
| KR (1) | KR950003612B1 (fi) |
| AT (1) | AT399878B (fi) |
| AU (1) | AU615509B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002749A5 (fi) |
| CA (1) | CA1298288C (fi) |
| CY (1) | CY1663A (fi) |
| CZ (1) | CZ281602B6 (fi) |
| DD (2) | DD284807A5 (fi) |
| DE (1) | DE3901359A1 (fi) |
| DK (1) | DK162054C (fi) |
| EG (1) | EG18749A (fi) |
| ES (1) | ES2012948A6 (fi) |
| FI (1) | FI86854C (fi) |
| FR (1) | FR2626003B1 (fi) |
| GB (1) | GB2213819B (fi) |
| GR (1) | GR1001218B (fi) |
| HK (1) | HK72292A (fi) |
| HU (1) | HU205940B (fi) |
| IE (1) | IE67447B1 (fi) |
| IT (1) | IT1229528B (fi) |
| LU (1) | LU87432A1 (fi) |
| NL (1) | NL192266C (fi) |
| NZ (1) | NZ227605A (fi) |
| OA (1) | OA09227A (fi) |
| PT (1) | PT89474B (fi) |
| SE (1) | SE505258C2 (fi) |
| SG (1) | SG75492G (fi) |
| SK (1) | SK281768B6 (fi) |
| YU (1) | YU221188A (fi) |
| ZA (1) | ZA89407B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| EP0376185B1 (en) * | 1988-12-27 | 1994-08-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for purification of 1,2-bis(nicotinamido)propane |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5698703A (en) * | 1991-09-10 | 1997-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
| IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| US5594129A (en) * | 1991-09-10 | 1997-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| CA2099692C (en) * | 1992-07-24 | 2003-09-30 | Gary M. F. Lim | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| US5391729A (en) * | 1992-09-08 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt |
| US5401842A (en) * | 1992-09-08 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| JPH0840907A (ja) | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
| WO2005094800A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | A co-precipitated cefepime composition and process for preparation thereof |
| US20070111980A1 (en) * | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| ITMI20060422A1 (it) * | 2006-03-09 | 2007-09-10 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento diretto per la produzione del dicloridrato di un amminoacido |
| US8151846B2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-04-10 | Center Line Wheel Corporation | Wheel having inner bead-lock |
| AR077320A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-08-17 | Intervet Int Bv | Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| CN103304580B (zh) * | 2013-06-09 | 2014-07-09 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| WO2017096472A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. | Cephem compounds, their production and use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| IT1145686B (it) * | 1979-05-25 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Intermedi per la preparazione di antibiotici cefalosporinici e procedimento per prepararli |
| US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| US4751295A (en) * | 1984-04-09 | 1988-06-14 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4749694A (en) * | 1984-04-26 | 1988-06-07 | Merck & Co., Inc. | Novel lysine esters used as absorption |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| US4791196A (en) * | 1986-09-26 | 1988-12-13 | Sankyo Company Limited | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt |
-
1988
- 1988-01-19 US US07/144,899 patent/US4910301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 YU YU02211/88A patent/YU221188A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-12 NZ NZ227605A patent/NZ227605A/en unknown
- 1989-01-13 SK SK243-89A patent/SK281768B6/sk unknown
- 1989-01-13 CZ CS89243A patent/CZ281602B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-01-16 ES ES8900146A patent/ES2012948A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 FI FI890213A patent/FI86854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 IT IT8947539A patent/IT1229528B/it active
- 1989-01-17 GR GR890100025A patent/GR1001218B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 LU LU87432A patent/LU87432A1/fr unknown
- 1989-01-18 FR FR8900553A patent/FR2626003B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 EG EG2189A patent/EG18749A/xx active
- 1989-01-18 DD DD89333774A patent/DD284807A5/de unknown
- 1989-01-18 HU HU89185A patent/HU205940B/hu unknown
- 1989-01-18 CA CA000588576A patent/CA1298288C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 DK DK020789A patent/DK162054C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AT AT0008589A patent/AT399878B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 KR KR1019890000493A patent/KR950003612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 OA OA59509A patent/OA09227A/xx unknown
- 1989-01-18 GB GB8901073A patent/GB2213819B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-18 DD DD89325118A patent/DD283397A5/de unknown
- 1989-01-18 PT PT89474A patent/PT89474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 IE IE14489A patent/IE67447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 ZA ZA89407A patent/ZA89407B/xx unknown
- 1989-01-18 DE DE3901359A patent/DE3901359A1/de active Granted
- 1989-01-18 NL NL8900111A patent/NL192266C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 BE BE8900051A patent/BE1002749A5/fr active
- 1989-01-18 SE SE8900173A patent/SE505258C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008776A patent/JPH0725768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 AU AU28623/89A patent/AU615509B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-07-24 SG SG754/92A patent/SG75492G/en unknown
- 1992-09-24 HK HK722/92A patent/HK72292A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1663A patent/CY1663A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86854B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt. | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| FI76094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. | |
| KR930003121B1 (ko) | 세팔로스포린염의 제조방법 | |
| AU621040B2 (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| JPH0613525B2 (ja) | 新結晶性セフタジジン、その製造方法および医薬製剤 | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| FI62311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |