KR890000787B1 - 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법
제1도는 실시예 1에서 얻은 분말 X선 회석도(Cuka, 40KV, 45mA)를,
제2도는 실시예 1에서 얻은 목적물의 적외선 흡수 스팩틀(KBr)을 나타냄.
본 발명은 , 7 β[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세타미드]세프-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산(이하 화합물(I)이라 약칭함) 1분자와 HCl 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염 주성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법에 관한 것이다. 화합물(I)은 뛰어난 항균력을 가지고 있으며 [오찌아이, 안게이, 모리모도, 오까라, 마쓰시다저 : 케미컬 앤드 퍼머슈티컬블레틴(chem, pharm, Bull), 25,3115(1977)], 또, 일반적으로 세파로스포린 유도체는 열, 빛, 산, 알카리등에 대하여 불안정한 화합물로서, 그취급(단리, 정제 보존 등)은 세심한 주의를 필요로 하고 있으므로, 본 발명자들은 여러가지로 검토한 결과, 화합물(I)과 HCI 또는 HBr 과를 반응시키면 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염이 얻어지며, 또한 이 결정성염이 취급상 뛰어난 성질을 가지며, 특히 장기간의 보존에 견딜 수 있다는 것을 발견하고, 이것을 기본으로 하여 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 화합물(I)과 HCI 또는 HBr과를 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 1분자의 HCI 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염의 제조법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염은, 화합물(I)과 HCI 또는 HBr 과를 반응시킴으로서 제조된다.
원료인 화합물(I)은, 그대로 혹은 상법에 따라 예를들면 알칼리금속(나트륨, 칼륨, 리튬 등)과의 염, 알카리토류금속(칼슘, 마그네슘등)과의 염, 유기염기(트리에틸아민, 디에틸아민 등)과의 염, 그리고 액분해성 에스테르(실릴에스테르 등) 등으로 유도하여 사용할 수도 있으며, 그중에서도 나트륨염이 편의하게 쓰여진다. 다른쪽의 원료인 HCI 또는 HBr은, 가스상으로 사용하여도 좋지만, 보통은 예를들면 물등의 용매에 녹여서 사용하는 것이 편의하며, 그중에서도 염산(염화수소산)취화수소산이 빈번히 사용된다. 반응은 보통 용매중에서 행하여진다. 용매로서는 물을 사용하는 것이 제일 바람직하나, 그 밖에 물과 유기용매와의 혼합용매를 사용할 수도있다. 유기 용매로서는 예를들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 C1~5알코올, 예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 C3~9케톤, 예를들면, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 아세트니트릴등 물에 용해하는 용매를 사용할 수 있고, 특히 에탄올, 아세톤이 바람직하다. HCI 또는 HBr의 사용량은, 쓰여지는 원료의 형태, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 일반적으로 화합물(I) 1몰에 대해 1/2몰 이상이 쓰여지며, 보통 10몰 이하로서 좋다. 구체적으로로는, 원료의 화합물(I)을 그대로 사용할 경우, 원료 1몰에 대해 HCI 또는 HBr 0.5 내지 10몰 바람직하게는 1 내지 5몰의 비율로서 사용하고, 화합물(I)을 알칼리금속염, 알칼리토류금속염 또는 유기염기염으로 유도하여 사용할 경우는, 원료를 유리의 상태로 변화시키기 위하여 다시 HCI 또는 HBr을 1 내지 2몰 가하는 것이 좋다. 반응온도는 보통 0~40℃, 바람직하게는 10~30℃의온도 범위에서 행하여진다. 반응시간은 쓰여지는 원료의 순도, 및 불순물의 종류에 따라서 다르지만 예를들면 순도 80% 이상의 원료를 사용한 경우는 30분간~24시간 바람직하게는 30분간~16시간이다. 반응생성물은 예를들면 여과, 원심분리 등의 수단에 의하여 채취된다. HCI 또는 HBr의 사용량, 용매의 종류 또는 사용량에 따라 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 1분자와의 결정성염이 생성되는 경우가 있는데, 물과의 접촉 예를들면 물 또는 물과 유기용매의 혼합물로서 세정하므로서, 용이하게 목적물이 얻어진다. 구체적으로는 반응생성물을 여과하여 얻어지는 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 1분자와의 결정성염을, 5~50배양의물 또는 물과 유기용매의 혼합물물로서 세정한다. 혹은 같은양의 물 또는 물과 유기용매의 혼합물 중에서 0~30℃로서 5분~2시간 방치하거나 혹은 교반하면 목적물이 얻어진다. 이것은 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 1분자와의 결정성염이 약한 염기의 산염이므로 과잉의 물 또는 물과 유기용매의 혼합물과 접촉시켰을 경우, 일단 화합물(I)과 HCI 또는 HBr에 해리하고, 이어서 안정된 목적물로 변환시키는 것으로 생각된다.
이리하여 얻어지는 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염은, 물, 유기용매를 결정용매 또는 부착용매로서 함유할 경우가 있는데, 이들도 또 본원 목적물에 포함된다. 이때 함유되는 물의양은 보통 3%이하이며, 함수량이 적을 수록 안정성이 좋다. 예를들면 바람에 의한 건조, 감압하 예를들면, 실리카켈, 무수인산 등의 탈수제에 의한 건조등에 의하여 함수량을 조절할 수가 있으며, 0.05 내지 1%특히 0.1 내지 0.5%의 함수량이 바람직하다. 또, 유기용매가 함유되어 있을 경우에는 필요에 따라 예를들면 수증기를 접촉, 흡수시키는 등에 의하여 제거하여도 좋다.
이리하여 얻어지는 목적화합물은 원소분석 값에서 화합물(I) 1분자에 대하여 2분의 1분자의 HCl 또는 HBr을 갖는다는 것이 확인되며, 현미경, 편광현미경, x선 회석도형 등에 의하여 결정성이라는 것이 확인된다. 그밖에 적외선흡수 스팩틀도에 있어서도 무정형 분말과는 다른 날카로운 피이크가 인정된다. 이와같은 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염은, 매우 안정성이 좋고, 제조, 단리, 정제, 보존 등의 취급에 많은 이점을 가지고 있다.
본 발명의 결정성염은 그대로 경구용의 제재로서 사용하거나, 혹은 무독성인 알칼리 또는 알칼리염 예를들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산3나트륨 등과 함께 증류수 등에 용해시켜 소망의 pH, 이온형, 이온강도로 조정하여 주사용 또는 외용의 제재로서 사용하여도 좋다. 예를들면 목적물의 결정성염 1몰에 대하여 3/4몰량의 탄산나트륨을 용해한 수용액은 예를들면 수술용기구, 병실, 음료수 등의 소독제 등의 외용살균제로서 사용할 수 있을뿐만 아니라, 예를들면 사람, 마우스, 랫트, 개 등의 혼혈동물에 대하여 그람양성균(예를들면, 스타피로콕커스, 오우레우스 staphyococcus aureus 등) 이나 그람양성균(예를들면, 에쉐리히어, 콜리 (Escherichia coli), 크레브지엘라·뉴모니아에 (klebsiella pneumoniae), 푸로테우스, 불가리스 (proteus vulgaris)등에 기인하는 전염성질환의 치료약으로서 근육내주사 혹은 정맥주사에 의해서 투여된다. 수술용 기구의 소독제로서 사용할 경우는, 무용매 상태의 목적물로 환산하여 100r/ml의 수용액을 제조하여 수술용 기구에 살포하면 좋고, 사람 혹은 마우스의 에쉐리히어, 콜리 감염에 의한 뇨로감염증에 대해서는 무용매상태의 목적물로 환산하여 약 2.5~25 mg/kg를 1일 3회로 나누어서 정맥내 주사하면 좋다. 그리고 이들의 제제는, 화합물(I)과 HCI 또는 HBr의 결정성염과 무독성인 알칼리 또는 알칼리염을, 각각 단독 또는 혼합물로서, 경우에 따라서는 불활성기체 충전하에 또는 감압하에 보존하고, 사용할때 멸균 증류수 등으로 용해하는 것이 바람직하다.
[참고예 1]
무용매로서 환산한 목적물의 항균력
(MIC)
항균스팩틀(한천희석법)
스타피로콕커스·오우레우스 FDA 209P 1.56mcg/ml
스타피로콕커스 ·오우레우스 1840 3.13mcg/ml
에쉐리히어·콜리-NIHJ JC-2 0.1mcg/ml
에쉐리히어·콜리0-111 0.024mcg/ml
에쉐리히어·콜리T-7 0.39mcg/ml
크레브지엘라·뉴모니아에 DT 0.024mcg/ml
푸로테우스·불가리스 IFO 3988 0.024mcg/ml
푸로테우스·모르가니이 IFO 3168 0.1mcg/ml
푸로테우스·미라빌리스(Proteus mirabills) GN 4359 0.05mcg/ml
푸로테우스·랫트게리(proteus rettgeri) TN 336O
Figure kpo00001
0.012 mcg/ml
시트로박터·프로인디(citrobacter freundii) GN 1706 0.20mcg/ml
[참고예 2]
화합물(I) 1분자와 HCI 2분의 결정성염 250g(역가)와 무균·무진(無塵)의 탄산나트륨 42.7g을 무균적으로 혼합하여 이를 내용적 12㎖의 무균바이얼에 500㎎(역가)몫으로 충전한 후 50㎜Hg로서 진공상태로 마개로서 봉한다. 이에 증류수 2㎖을 가하여 용해하면 주사용액으로 된다.
[참고예 3]
화합물(I) 1분자와 HCl 2분의 1분자 결정성염 500g(역가)와 무균·무진 탄산나트륨 116.6g을 무균적으로 혼합하여 이를 내용적 28㎖의 무균 바이얼에 1,000㎎(역가)몫으로 충전한 후 50㎜Hg 로서 진공 상태로 마개로서 봉한다. 이에 증류수 2㎖을 가하여 용해하면 주사용 용액으로 된다. 그리고, 본 발명의 화합물(I) 1분자와 HCI 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염은, 그 2-아미노티아졸-4-일기에 있어서 2-아미노티아졸형과 2-이미노티아졸린 형의 상호변이성체 구조를 취할 수 있다고생각된다. 본 발명에서는 이양자를 포함하는 것이지만, 명세서중 에서는 2-아미노티아졸형을 표시하였다.
[실시예 1]
7β-[-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세타미드]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산의 나트륨염 16 5.0g을 물 3.31에 용해하고, 내온 25.5℃로서 저어 섞어가면서 10% HCl 수 0.31을 적가하여 가한다. 적하중, 상기 카르본산이 무색침전물로서 석출하고, 이어서 용해한다. 이 용액을 그대로 1시간 저어 섞으면 무색결정이 석출된다. 결정을 여취하고(여액의 PH는 1.1 이었다), 수세후, 충분히 물을 빼내고, 데시케이터 중에서 실리카켈블루우 존재하 25℃로서 진공펌프를 사용하여 5시간 감압(약 1㎜Hg)건조하고, 진공펌프를 멈춘채 감압상태를 유지하여 24시간 두면 상기 카르본산. 1/2 염산염 154.5g이 얻어진다.
원소분석값 : C16H17N9O5S3·1/2HCl·1/2H2O
계산값 : C : 35.67, H : 3.46, N : 24.40, S : 17.85, C1 : 3.29
실측값 : C : 35.78, H : 3.41, N : 23.46, S : 17.88, C1 : 3.46
카알핏셔(K.F.)법에 의한 수분 실측값 2.1%(계산값 1.7%)
NMR(90 MHz, DMSO-d6중)δ: 3.54, 3.79(각 1H, 더블렛트(doublet), J=18Hz), 3.89(3H, 싱글렛트(singlet)), 3.91(3H, 싱글렛트(singlet)), 4.18, 4.36(각 1H, 더블렛트(doublet), J=13Hz), 5.09(1H, 더블렛트(doublet), J=SHz), 5.71(1H, 콸티트(quarter), J=5.9Hz), 6.80(1H, 싱글렛트(singlet), 9.65(1H, 더블렛트(doublet), J=9Hz)
IR(KBr)cm-1: 1780(β-락탐)
본품은 제1도와 같은 분말 X선 회석도로서 결정성을 나타내고, 회석선(d)는, 9.1Å, 6.7Å, 6.5Å, 5.0Å, 4.1Å, 3.9Å, 3.7Å, 3.5Å, 3.4Å, 3.3Å, 3.2Å로 관찰된다.
본품의 일부를 25℃로서 P2O5상에서, 진공펌프를 사용하여 감압(약 1㎜Hg)하에, 5시간 건조하고, 펌프를 멈춘채 감압상태를 유지하여 16시간 두면 수분은 0.3%(K.F.법)으로 감소된다. 이 화합물의 분말 X선 회석도형 및 IR 스펙틀은 상기 수분 2.1%의 화합물의 그것과 합치된다. 이 화합물을 40℃에서 1개월 방치 했을때의 잔존율은 98% 이상이었다.
[실시예 2]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세타미드]-3-[ (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산 1.00g을 물 18㎖에 현탁하고, 실온(25℃)로서 저어 섞어가면서 10% HCl 수 2㎖을 가한다. 얻어진 용액을 그대로 30분간 저어 섞으면 무색결정이 석출한다. 결정을 여취하고, 수세후, 바람으로 건조하면 상기 카르본산.1/2 염산염 0.73g[수분 3.2%(K.F.법)]이 얻어진다.
본품의 분말 X선 회석도 및 IR 스택틀은 실시예 1에서 얻은 화합물의 그것에 합치한다.
[실시예 3]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세타미드]-3-[( 1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산 0.05g 아세톤 5㎖과 물 1㎖의 혼합용매에 용해하고 실온(23℃)에서 저어 섞으면서 10% HCl 수의 0.15㎖을 가한다. 그대로 1.5시간 저어 섞은후, 석출하는 무색 결정을 여취하여 아세톤으로 세정, P2O5상에서 실온으로 약3시간 감압(약 1㎜Hg)건조하면 상기 카르본산. 1/2염산염 0.23g[수분, 1.8%(K.F.법)]이 얻어진다.
원소분석값 : C16H17N905S3·1/2 HCl·1/2 H2O·1/6(CH3)2CO
계산값 : C : 36.13, H : 3.58, N : 22.98, S : 17.53, C1 : 3.23
실측값 : C : 36.51, H : 3.41, N :23.35, S : 17.51, C1 : 2.81
본품의 NMR 스택틀은 1/6몰의 아세톤을 함유하는 것을 나타냄. 본품의 분말 X선 회석도형 및 IR 스팩틀은 실시예 1에서 얻은 화합물의 그것에 합치한다.
[실시예 4]
7β-[-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세타미드]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산의 나트륨염 0.5 0g을 물 10㎖에 용해하여 실온 (23℃)에서 저어 섞어가면서 48% HBr 수 0.3㎖을 가한다. 석출한 소량의 시럽모양의 물질을 여별하고, 여액을 실온에서 2시간 저어 섞으면 무색결정이 석출한다. 결정을 여취하고 수세후 P2O5상에서 실온으로 약 10시간 감압(약 1㎜Hg)건조하면 상기 카르본산·1/2취화수소산염 0.27g[수분 0.3%(K.F.법)]이 얻어진다.
원소분석값 : C16H17N905S3·1/2 HBr
계산값 : C ; 34.81, H ; 3.20, N ; 22.84, Br ; 7.24
실측값 : C ; 34.71, H ; 3.28, N ; 22.82, Br ; 6.90 IR(KBr)CM-1: 1780(β-락탐(lactam))
본품은 분말 x선 회석도형에 있어서 결정성을 나타냄.
[실시예 5]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세타미드]-3-[( 1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산 0.50g을 물 20㎖에 현탁하고, 실온(23℃)에서 저어 섞어가면서, 48% HBr 수 0.4㎖을 가한다. 소량의 불용 부분을 여취하고, 여액을 실온(23℃)에서 16시간 저어 섞는다. 석출무색결정을 여취하고, 수세후, P2O5상에서 실온으로 약 7시간 감압(약1㎜Hg)건조하면 상기 카르본산·1/2취화수소산염 0.4g[수분 0.5%(K.F.법)]이 얻어진다.
원소분석값 : C16H17N905S3·1/2 HBr
계산값 : C ; 34.81, H ; 3.20, N ; 22.84, Br ; 7.24
실측값 : C ; 34.46, H ; 3.31, N ; 22.60, Br ; 7.39
본품의 분말 X선 회석도형 및 IR 스팩틀은 실시예 4에서 얻은 화합물의그것에 합치한다.
[실시예 6]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세타미드]-3-[( 1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르본산 78.5g을 아세톤 720㎖에 현탁하고, 냉각(5℃)하에 저어 섞으면서 물 72㎖을 가하여 용해한다. 이용액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 아세톤(65㎖)-물(3㎖)의 혼합용매로서 세정한다. 여액과 세액을 합쳐서, 냉각(5℃)하에 저어 섞으면서 12N염산 23㎖을 가하여 그대로 1.5시간 저어 섞은후, 냉각장치를 떼어내고 다시 1.5시간 저어 섞는다. 석출된 무색 결정을 글라스필터로서 여취하고아세톤 500㎖로서 세정한다. 물을 넣은 세기(洗氣)병을 통하여 얻어지는 가습질소, 가스롤, 1.9ℓ 1분-3.3ℓ. 1분의 속도로서 이 결정층에 10시간 통하게 한다. 이 결정(결정의 일부를 취하여 K.F.법으로 수분을 측정했든바 8.9%이었다)를 데시케이터 중에서 실리카겔블루우 존재하에 감압건조하면 상기 카르본산· 1염산염 65.0g이 얻어진다.
원소분석값 : C16H17N905S3·HCl·1.5 H2O
계산값 : C ; 38.42, H ; 3.68, N ; 21.92, S ; 16.73, C1 ; 6.17
실측값 : C ; 33.59, H ; 3.56, N ; 22.16, S ; 16.79, C1 ; 5.94
본품은 수분 4.6%(K.F.법, 계산값 4.7%) 및 아세톤 110ppm을 함유한다.
NMR(90 MHz, DMSO-d6중)δ: 3.57, 3.81(각1H, 더블렛트(doublet), J=18Hz), 3.93(6H, 싱글렛트(singlet), 4.19, 4.38(각 1H, 더블렛트(doublet), J=13Hz, 5.12(1H, 더블렛트(doublet), J=5Hz), 5.73(1H, 콸팃트(quarter), J=5.9Hz), 6.90(1H, 싱글렛트(singlet)), 9.78(1H, 더블렛트(doublet), J=5Hz, IR(KBr)㎝-1; 1770(β-락캄(lactam))
본품은 분말 x선 회석도형에서 결정성을 나타냄. (2),(1)에서 얻은 카르본산· 1염산염 0.02g을 물 2㎖에 현탁하고, 실온(26℃)에서 10분간 저어 섞는다(교반중, 결정형의 변화가 보인다). 얻어지는 결정을 여취하여 수세후, P2O5상에서 약 5시간 감압 (약 1㎜Hg)건조하면 상기 카르본산·1/2염산염 0.17g[수분 0.9%(K.F. 법)]이 얻어진다.
원소분석값 : C16H17N905S3·1/2HCl·1/4 H2O
계산값 : C ; 35.97, H : 3.40, N : 23.59, C1 : 3.32
실측값 : C ; 35.95, H : 3.11, N : 23.49, C1 : 3.08
본품은 분말 X선 회석도형 및 IR스팩틀은 실시예 1에서 얻은 그것과 합치한다.

Claims (1)

  1. (i)(a) 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(z)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-[( 1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실산 1분자와 HCl또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염과 (b) Na2CO3또는 NaHCO3를 혼합하여 얻어지는 혼합제를, (ii)감압하에서 바이알에 충전하고 밀봉함을 특징으로 하는 바이알 제제의 제조방법.
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