KR880000181B1 - 세팔로스포린 유도체의 결정성염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 결정성염의 제조방법
제1도는 실시예 1에서 얻은 분말 X선회절도.
제2도는 실시예 1에서 얻은 목적물의 적외선 흡수스펙트럼.
본 발명은 7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
Figure kpo00001
)―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산(이하 화합물(I) 이라 약칭함) 1분자와 HCl 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염의 제조법에 관한 것이다.
화합물(I)은 뛰어난 향균력을 가지고 있다 [Ochiai, Aki, Morimoto, Okada and Matsushita : Chemical and Pharmaceutical Bulletin
Figure kpo00002
, 3115(1977)].
일반적으로 본 화합물 및 기타세팔로스포린 유도체는 열, 빛, 산, 알칼리 등에 대하여 불안정하므로, 그 취급(분리, 정제, 보존 등)은 세심한 주의를 필요로하고 있다. 이와 관련하여 본 발명자들은 여러가지로 검토한 결과, 화합물(I)과 HCl 또는 HBr과를 반응시키면 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성염이 얻어지며, 이와 같이 형성된 결정성 2분의 1산염의 안정성이 크다는 것을 발견하였다. 본 발명자는 이와 같은 발견을 기본으로 하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 2 분의 1분자와의 결정성 2분의 1산염은, 화합물(I) 또는 그의 염 또는 에스테르와 HCl 또는 HBr과를 반응시킴으로서 제조된다.
화합물(I)은 유리형태 그대로, 또는 예를 들면 알칼리금속(나트륨, 칼륨, 리튬 등)과의 염, 알칼리토금속(칼슘, 마그네슘 등)과의 염, 유기염기(트리에틸아민, 이데틸아민 등)와의 염, 또는 용이하게 분해할 수 있는 에스테르(실릴 에스테르 등) 등으로 통상적인 방법에 의해 전환시킨 다음 사용할 수 있다. 특히, 나트륨염이 사용하기 편리하다. 다른 원료인 HCl 또는 HBr은 가스상으로 사용하여도 좋지만, 보통은 예를 들면 물 등의 용매에 용해시켜 사용하는 것이 편리하다. 따라서, 염산과 브롬산이 통상 사용된다. 반응은 일반적으로 용매중에서 행하여진다. 용매로서는 물을 사용하는 것이 제일 바람직하나, 그 밖에, 물과 유기용매와의 혼합용매를 사용할 수도 있다. 유기용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n―프로판올, 이스프로판을 등의 C1~5알코올; 예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 C2~9케톤; 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 아세트니트릴 등 물에 용해하는 용매를 사용할 수 있고, 특히 에탄올, 아세톤이 바람직하다. HCl 또는 HBr의 사용량은, 쓰여지는 원료의 형태, 용매의 종류등에 따라 다르지만, 일반적으로 화합물(I)1몰에 대해 2분의 1몰 이상이 쓰여지며, 보통 10몰 이하로서 사용하는 것이 좋다.
구체적으로는, 원료 화합물(I)을 유리형태로 사용할 경우, 원료 화합물(I) 1몰에 대해 HCl 또는 HBr 0.5 내지 10몰 바람직하기로는 1 내지 5몰의 비율로서 사용하고, 화합물(I)을 알칼리금속염, 알칼리토금속염 또는 유기염기염으로 유도하여 사용할 경우는, 원료를 유리형태로 변환시키기 위하여 다시 HCl 또는 HBr을 1 내지 2몰 가하는 것이 좋다. 반응 온도는 보통 0 내지 40℃, 바람직하기로는 10 내지 30℃의 온도범위에서 행하여진다. 반응시간은 원료의 순도, 및 불순물의 종류에 따라서 다르다. 화합물(I) 또는 그의 염 또는 에스테르의 순도가 예를들어 80% 이상인 경우에 반응시간은 30분 내지 24시간이고, 바람직하기로는 30분간 내지 16시간이다.
반응 생성물은, 예를 들면 여과, 원심분리 등의 수단에 의하여 분리될 수 있다. HCl 또는 HBr의 사용량, 용매의 종류 또는 사용량에 따라 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 1분자와의 결정성염이 생성되는 경우가 있다. 이와 같은 경우에 원하는 생성물은 물과의 접촉, 예를 들면 물 또는 물과유기용매의 혼합물로서 세정하므로서 용이하게 얻어진다. 구체적으로는, 반응생성 물을 여과하여 얻어지는 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 1분자와의 결정성염을 5 내지 50배양의 물 또는 물과 유기용매의 혼합물로서 세정하거나, 같은 양의 물 또는 물과 유기용매의 혼합 물 중에서 0 내지 30℃로서 5분 내지 2시간 방치하거나 교반하면 목적물이 얻어진다. 이것은 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 1분자와의 결정성염이 약한 염기의 염이므로 과량의 물 또는 물과 유기용매의 혼합물과 접촉시켰을 경우, 염이 일단 화합물(I)과 HCl 또는 HBr로 해리하고, 이어서 안정된 목적물로 변환시키는 것으로 생각된다.
이리하여 얻어지는 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성 2분의 1산염은 물 및/또는 유기용매를 결정용매 또는 부착용매로서 함유할경우가 있는데, 이들 염도 본원 목적물에 포함된다. 이때 함유되는 물의 양은 보통 3%이하이며, 함수량이 적을수록 안정성이 좋다. 수분 함량은 예를 들면 공기에 의한 건조, 감압하 예를 들면 실리카겔, 오산화인 등의 탈수제에 의한 건조 등에 의하여 조절할 수가 있다. 바람 직한 수분 함량은 0.05 내지 1%이고, 특히 0.1 내지 0.5%의 함수량이 바람직하다. 유기용매가 함유되어 있을 경우에는, 필요에 따라 예를 들면 습윤 가스 또는 공기를 접촉시키는 등에 의하여 제거하여도 좋다.
이리하여 얻어지는 목적 화합물은 원소분석값에서 화합물(I) 1분자에 대하여 2분의 1분자의 HCl 또는 HBr을 갖는다는 것이 확인되며, 현미경, 편광현미경, X선회절분석 등에 의하여 결정성이라는 것이 확인된다. 그밖에, 결정의 적외선 흡수스펙트럼에 있어서도 무정형분말과는 다른날카로운 피이크가 나타난다. 이와 같은 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성 2분의 1산염은 매우 안정성이 좋고 건조시켜도 결정형이 변화되지 않을 뿐만 아니라 물에 거의 용해되지 않기 때문에 장기간 보존할 수 있는 등의 많은 장점을 가지고 있다.
본 발명의 결정성 2분의 1산염은, 그대로 경구용의 제제로서 사용하거나, 혹은 무독성인 알칼리 또는 알칼리염 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산 3 나트륨 등과 함께 증류수 등에 용해시켜 소망의 pH, 이온형, 이온 강도로 조정하여 지사용 또는 외용의 제제로서 사용하여도 좋다. 예를 들면, 결정성 2분의 1산염 1 몰에 대하여 3/4 몰량의 탄산나트륨을 용해한 수용액은, 예를 들면 수술용기구, 병실, 음료수 등의 소독제등의 외용살균제로서 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 예를 들면 사람, 생쥐, 쥐, 개등의 온혈동물에 대하여 그람양성균(예를 들면, 스타필로코쿠스아우레우스(Sstphylococcus aureus) 등)이나 그람 음성균(예를 들면, 에스케리키아콜리(Escherichia coli), 크레브지엘라뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 푸로테우스 불가리스(Proteus Vulgaris)등)에 기인하는 전염성질환의 치료약으로서 근육내주사 혹은 정맥주사에 의해서 투여된다. 수술용기구의 소독제로서 사용할 경우는, 무용매상태의 목적물로 환산하여 100r/ml의 수용액을 제조하여 수술요 기구에 살포하면 좋고, 사람 혹은 생쥐의 에스케리키아콜리 감염에 의한 요로감염 증에 대해서는 무용매상태의 목적물로 환산하여 약 2.5 내지 25mg/kg를 1일 3회로 나누어서 정맥내주사하면 좋다. 그리고, 이들의 제제는, 화합물(I)과 HCl 또는 HBr의 결정성염과 무독성인 알칼리 산화물 또는 알칼리염을, 각각 단독 또는 혼합물로서, 경우에 따라서는 불활성 기체중전하에 또는 감압하에 보존하고, 사용할 때 멸균 증류수 등으로 용해하는 것이 바람직하다.
하기 참고예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 기술하려는 의도이고, 결코 본원발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서는 하기의 약자가 사용된다.
마이크로그람=mcg 밀리그람=mg
그람=g 밀리리터ml
리터=ℓ 피센트=%
분=min 백만당 부수=ppm
킬로볼트=KV 밀리암페어=mA
옹그스트롱=Å 헤르쯔=Hz
메가헤르쯔=MHz 디메틸술폭시드=DMSO
적외선스펙트럼=IR 핵자기공명스펙트럼=NMR
카알―피셔법=K. F.
참고예 1, 무용매로서 환산한 목적물의 향균력(최소 억제농도)
향균 스펙트럼(한천 희석법)
스타필로코쿠스 아우레우스 FDA 209P : 1.56mcg/ml
스타필로코쿠스 아우레우스 1840 : 3.13mcg/ml
에스케리키아콜리 NIHJ : 2 : 0.1mcg/ml
에스케리키아콜리 O―111 : 0.024mcg/ml
에스케리키아콜리 T―7 : 0.39mcg/ml
크레브지엘라뉴모니아에 DT : 0.024mcg/ml
푸로테우스 불가리스 IFO 3988 : 0.024mcg/ml
푸로테우스 모르가니이 IFO 3168 : 0.1mcg/ml
푸로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) GN 4359 : 0.05mcg/ml
푸로테우스 렛트게리(Proteus rettgeri) TN336 :
Figure kpo00003
0.012mcg/ml
시트로박터프로인디(Citrobacter freundii) GN 1706 : 0.20mcg/ml
참고예 2
화합물(I) 1몰과 HCl 2분의 1몰의 결정성 2분의 1산염 250g(역가)과 무균의 순수한 탄산나트륨 42.7g을 무균적으로 혼합하여 이를 내용적 12ml의 무균 바이얼에 500mg(역가) 몫(alipuot)으로 충전한 후 50mmHg로서 진공상태로 마개로서 밀봉한다. 각 바이엘 내용량에 증류수 2ml을 가하여 용해하면 주사용액으로 된다.
참고예 3
화합물(I) 1몰과 HCl 2분의 1몰의 결정성 2분의 1산염 500g(역가)과 무균의 순수한 탄산나트륨 116.6g을 무균적으로 혼합하여 이를 내용적 28ml의 무균 바이얼에 1,000mg(역가) 몫으로 충전한 후 50mmHg로서 진공상태로 마개로서 밀봉한다. 각 바이엘 내용량에 증류수 2ml을 가하여 용해하면 주사용 용액으로 된다.
그리고, 본 발명의 화합물(I) 1분자와 HCl 또는 HBr 2분의 1분자와의 결정성 2분의 1산염은 2―아미노티아졸―4―일기에 있어서 2―아미노티아졸형과 2―이미노티아졸린 형의 호변이성체구조(tautomeric structure)를 취할 수 있다고 생각된다. 본 발명에서는 이 양자를 포함하는 것이지만, 명세서 중에서는 2―아미노티아졸형을 표시하였다.
[실시예 1]
7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
Figure kpo00004
)―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산의 나트륨염 165.0g을 물 3.3ℓ에 용해하고, 용액을 25.5℃에서 교반하면서 10% HCl 수용액 0.3ℓ을 적가한다. 적가중, 상기 카르복실산이 무색침전물로서 석출하고, 이어서 용해한다. 이 용액을 그대로 1시간 동안 교반하면 무색결정이 석출한다. 결정을 여취하고(모액의 pH는 1.1 이었다). 수세후, 충분히 물을 빼내고, 대시케이터중에서 실리카겔(블루우) 존재하 25℃에서 진공펌프를 사용하여 5시간 감압(약 1mmHg) 건조하고, 감압상태를 유지하여 24시간 두면 상기 카르복실산―1/2HCl 154.5g 이 얻어진다.
원소분석값(C16H17N9O5S3·1/2HCl·1/2H2O)
계산값 : C, 35, 67; H, 3.46; N, 24.40; S, 17.85; Cl, 3.29
실측값 : C, 35, 78; H, 3.41; N, 23.46; S, 17.88; Cl, 3.46
수분함량(K. F.) : 2.1%)계산값 1.7%)
NMR(90MHz, DMSO―d6)δ: 3.54, 3.79(각 1H,d, J=18Hz), 3.89(3H,s), 3.91(3H, s), 4.18, 4.36(각 1H, d, J=13Hz), 5.09(각 1H, d, J=5Hz), 5.71(1H, qr, J=5.9Hz), 6.80(1H, s), 9.65(1H, d, J=9Hz).
IR(KBr)cm-1: 1780(β―락탐)(제2도)
생성물의 분말 X선 회절도로서 결정성을 나타내고, 회절선(d)는, 9.1Å, 6.7Å, 6.5Å, 5.0Å, 4.1Å, 3.9Å, 3.7Å, 3.5Å, 3.4Å, 3.3Å, 3.2Å로 관찰된다.
생성물의 일부를 25℃에서 P2O5상에서, 진공 펌프를 사용하여 감압(약 1mmHg)하에, 5시간 건조하고, 감압 상태를 유지하여 16시간 두면 수분은 0.3%(K. F.)로 감소된다. 이 화합물의 분말 X선 회절도 및 IR 스펙트럼은 상기 수분2.1%의 화합물의 그것과 일치된다. 이 화합물을 40℃에서 1개월 방치했을때의 잔존율은 98% 이상이었다.
[실시예 2]
7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
Figure kpo00005
)―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산 1.00g을 물 18ml에 현탁하고, 25℃에서 교반하면서 10%HCl 수용액 2ml를 가한다. 얻어진 용액을 이온도에서 30분간 교반하면 무색 결정이 석출한다. 결정을 여취하고, 수세후, 공기중에서 건조하면 상기 카르복실사―1/2 HCl 0.73g〔수분 함량 3.2%(K. F.)〕이 얻어진다.
본 화합물의 분말 X선회절도 및 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 화합물의 그것과 일치한다.
[실시예 3]
7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
Figure kpo00006
)―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산 0.50g을 아세톤 5ml과 물 1ml의 혼합용매에 용해한다. 23℃에서 교반하면서 10% HCl 수용액 0.15ml을 가한다. 혼합물을 그대로 1.5시간 교반한 후, 생성되는 무색결정을 여취하여 아세톤으로 세정하고 P2O5상에서 실온으로 약 3시간 감압(약 1mmHg) 건조한다. 상기 절차에 의하여 카르복실산―1/2HCl 0.23g〔수분 함량 1.8%〕이 얻어진다.
원소분석값(C16H17N9O5S3·1/2HCl·1/2H2O. 1/6(CH3)2CO)
계산값 : C, 36,137; H, 3.58; N, 22.98; S, 17.53; Cl, 3.23
실측값 : C, 36, 51; H, 3.41; N, 23.35; S, 17.51; Cl, 2.81
생성물의 NMR 스펙트럼은 1/6몰의 아세톤으로 용매화되었다는 것을 나타낸다. 생성물의 분말 X선 회절도 및 IR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 화합물의 그것과 일치한다.
[실시예 4]
7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
Figure kpo00007
)―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산의 나트륨염 0.50g을 물 10ml에 용해시킨다. 이 용액을 23℃에서 교반하면서 48% HBr 수용액 0.3ml을 가한다. 석출한 소량의 레진 모양의 물질을 여별하고, 여액을 23℃에서 2시간 교반하면 무식 결정이 석출된다. 결정을 여취하고 수세후 P2O5상에서 23℃에서 약 7시간 감압(약 1mmHg) 건조하면 상기 카르복실산―1/2 HBr 0.40g〔수분 함량 0.5%(K. F.)〕이 얻어진다.
원소분석값(C16H17N9O5S3·1/2HBr)
계산값 : C, 34, 81; H, 3.20; N, 22.84; Br, 7.24
실측값 : C, 34, 71; H, 3.28; N, 22.82; Br, 6.90
IR(KBr)cm-1: 1780(β―락탐)
생성물의 분말 X선 회절도는 결정성을 나타낸다.
[실시예 5]
7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
Figure kpo00008
)―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산 0.50g을 물 20ml에 현탁하고, 현탁액을 23℃에서 교반하면서, 48% HBr 수용액 0.4ml을 가한다. 소량의 불용부분을 여취하고, 여액을 23℃에서 16시간 교반한다. 생성된 무색 결정을 여취하고, 수세 후, P2O5상에서 23℃에서 약 7시간 감압(약 1mmHg) 건조하면 상기 카르복실산―1/2 HBr 0.40g〔수분 함량 0.5%(K. F.)〕이 얻어진다.
원소분석값(C16H17N9O5S3·1/2HBr)
계산값 : C, 34, 81; H, 3.20; N, 22.84; Br, 7.24
실측값 : C, 34, 46; H, 3.31; N, 22.60; Br, 7.39
생성물의 분말 X선 회절도 IR 스팩트럼은 실시예 4에서 얻은 화합물의 그것과 일치한다.
[실시예 6]
(1)7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
Figure kpo00009
)―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산 78.5g을 아세톤 720ml에 현탁하고, 5℃로 냉각 및 교반하면서 물 72ml을 가한다. 이 용액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 아세톤(65ml)과 물(3ml)의 혼합용매로서 세정한다. 여액과 세액을 합쳐서, 5℃로 냉각 및 교반하면서 12N HCl 23ml을 가한다. 혼합물을 1.5시간 교반한 후, 냉각장치를 떼어내고, 1.5시간 더 교반한다. 생성된 무색결정을 글라스필터로서 여취하고 아세톤 500ml로서 세정하낟. 물을 넣은 병을 통하여 질소가스를 통과시켜 얻어지는 가습질소가스를, 1.9ℓ/분 내지 3.3ℓ/분의 속도로서 이 결정층에 10시간 통하게 한다. 이 결정(결정의 일부를 취하여 K. F. 법으로 수분을 측정한 결과 8.9% 이었다.)를 데시케이터 중에서 실리카겔(블루우) 존재하에 감압건조한다. 상기 절차에 의해 카르복실산―1 염산염 65.0g이 얻어진다.
원소분석값(C16H17N9O5S3·HCl·1.5H2O)
계산값 : C, 33,42; H, 3.68; N, 21.92; S, 16.73; Cl 6.17
실측값 : C, 33,59; H, 3.56; N, 22.16; S, 16.79; Cl 5.94
생성물은 수분 4.6%(K. F. 계산값 4.7%), 및 아세톤 110ppm을 함유한다.
NMR(90MHz, DMSO―d6)δ: 3.57, 3.81(각 1H,d, J=18Hz), 3.93(6H,s), 4.19, 4.38(각 1H, d, J=13Hz), 5.12(각 1H, d, J=5Hz), 5.73(1H, qr, J=5.6Hz), 6.90(1H, s), 9.78(1H, d, J=5Hz).
IR(KBr)cm-1: 1770(β―락탐)
생성물은 분말 X선 회절도에서 결정성을 나타낸다.
(2) (1)에서 얻은 카르복실산―1 염산염 0.20g을 물 2ml에 현탁하고, 현탁액을 26℃에서 10분간 교반한다(교반중, 결정형의 변화가 보인다). 얻어지는 결정을 여취하여 수세 후, P2O5상에서 약 5시간 감압(약 1mmHg) 건조한다. 상기 절차에 따라 상기 카르복실산―1/2 HCl 0.17g〔수분 함량 0.9%(K. F. )〕이 얻어진다.
원소분석값(C16H17N9O5S3·1/2HCl·1.4H2O)
계산값 : C, 35,97; H, 3.40; N, 23.59; Cl 3.32
실측값 : C, 35,95; H, 3.11; N, 23.49; Cl 3.08
생성물의 분말 X선 회절도 및 IR 스팩트럼은 실시예 1에서 얻은 그것과 일치한다.

Claims (1)

  1. 7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
    Figure kpo00010
    )―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산 또는 그의 염 또는 에스테르와 HCl 또는 HBr을 1: 0.5 내지 10 몰(단, 염의 경우 1 : 1.5 내지 12몰)의 비율로, 물 또는 물과 유기용매의 혼합 용매중에서 반응시키고, 필요에 따라 다시 생성물을 물과 접촉시킴을 특징으로 하는 7β―[2―(2―아미노티아졸―4―일)―(
    Figure kpo00011
    )―2―메톡시이미노아세타미도]―3―[(1―메틸―1H―테트라졸―5―일) 티오메틸] 세프―3―엠―4―카르복실산 1분자와 HCl 또는 HBr 2분의 1분자와 결정성염의 제조법.
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